JOURNAL READING

“Anemia in patients with Covid‐19: pathogenesis and

clinical significance”

Dosen Pembimbing :
dr. Herawaty Purba Sigumonrong, Sp.PD

Disusun Oleh :
Silvia Emy Raras Sakti
2017730112

KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT DALAM

RUMAH SAKIT UMUM DAERAH SEKARWANGI
FAKULTAS KEDOKTERAN DAN KESEHATAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH JAKARTA
PERIODE 13 JUNI – 21 AGUSTUS 2022
 KATA PENGANTAR

Dengan memanjatkan puji syukur kehadirat Allah SWT atas segala limpahan rahmat
dan karunia-Nya kepada penyusun sehingga dapat menyelesaikan tugas Journal Reading
mengenai “Anemia in patients with Covid‐19: pathogenesis and clinical significance”
Pada kesempatan ini penyusun menyampaikan terima kasih yang tulus kepada semua
pihak yang telah memberikan bantuan dalam penyusunan tugas ini khususnya kepada dr.
Herawaty Purba Sigumonrong, Sp.PD selaku pembimbing pada Journal Reading ini.
Penyusun menyadari bahwa dalam proses penulisan tugas ini masih jauh dari
kesempurnaan baik materi maupun cara penulisannya. Namun demikian, penyusun telah
berupaya dengan segala kemampuan dan pengetahuan yang dimiliki sehingga dapat selesai
dengan baik dan oleh karenanya, penyusun dengan rendah hati dan dengan tangan terbuka
menerima masukan, saran dan usul guna penyempurnaan tugas ini.
Penulis berharap semoga Journal Reading ini dapat bermanfaat bagi siapapun yang
membacanya.

Sekarwangi, Juli 2022

Penulis

2
3
 DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR ............................................................................................................. 2

ABSTRAK ................................................................................................................................ 5

BAB I ........................................................................................................................................ 6

PENDAHULUAN .................................................................................................................... 6

BAB II ....................................................................................................................................... 7

PASIEN DAN METODE ........................................................................................................ 7

Desain studi .......................................................................................................................... 7

Investigasi pasien ................................................................................................................. 7

Analisis statistic.................................................................................................................... 7

BAB III ..................................................................................................................................... 9

HASIL ....................................................................................................................................... 9

Gejala umum pasien studi .................................................................................................. 9

Covid 19 dan Anemia ........................................................................................................ 10

BAB IV ................................................................................................................................... 14

DISKUSI ................................................................................................................................. 14

DAFTAR PUSTAKA ............................................................................................................ 17

4
 Anemia pada pasien dengan Covid-19: patogenesis dan
signifikansi klinis

Judul : Pasien Anemia dengan COVID-19: Patogenesis dan Signifikansi klinis

Sumber : Clinical and Experimental Medicine (2021) 21:239–246
https://doi.org/10.1007/s10238-020-00679-4
Penulis : Gaetano Bergamaschi, Federica Borrelli de Andreis, Nicola Aronico, Marco
Vincenzo Lenti, Chiara Barteselli, Stefania Merli, Ivan Pellegrino, Luigi Coppola,
Elisa Maria Cremonte, Gabriele Croce, Francesco Mordà, Francesco Lapia , Sara
Ferrari , Alessia Ballesio , Alessandro Parodi , Francesca Calabretta , Maria Giovanna
Ferrari , Federica Fumoso , Antonella Gentile , Federica Melazzini , Antonio Di
Sabatino.
Disetujui : 8 Januari 2021

ABSTRAK
Pasien COVID-19 biasanya datang dengan penyakit saluran napas bagian bawah, meskipun
keterlibatan sistem organ lain biasanya menjadi aturan. Manifestasi hematologi seperti
trombositopenia dan penurunan jumlah limfosit dan eosinofil sangat lazim pada COVID-19
dan memiliki signifikansi prognostik. Namun, hanya sedikit data yang tersedia tentang
prevalensi dan signifikansi anemia pada COVID-19. Dalam sebuah studi observasional, kami
menyelidiki prevalensi, patogenesis, dan signifikansi klinis anemia di antara 206 pasien dengan
COVID-19 pada saat dirawat di rumah sakit di unit Penyakit Dalam. Prevalensi anemia adalah
61% pada COVID-19, dibandingkan dengan 45% pada kelompok kontrol yang terdiri dari 71
pasien dengan temuan klinis dan laboratorium yang menunjukkan COVID-19, tetapi tes usap
nasofaring negatif untuk RNA SARS-CoV-2 (p = 0,022 ). Kematian lebih tinggi pada pasien
positif SARS-CoV-2. Pada COVID-19, wanita memiliki konsentrasi hemoglobin yang lebih
rendah daripada pria dan prevalensi anemia sedang/berat yang lebih tinggi (25% berbanding
13%, p = 0,032). Dalam kebanyakan kasus, anemia ringan dan karena peradangan, kadang-
kadang dikaitkan dengan kekurangan zat besi dan/atau vitamin. Penentu konsentrasi
hemoglobin termasuk: tingkat sedimentasi eritrosit, kolinesterase serum, feritin dan konsentrasi
protein dan jumlah penyakit kronis yang mempengaruhi setiap pasien. Konsentrasihemoglobin
tidak berhubungan dengan kelangsungan hidup secara keseluruhan, sebaliknya dipengaruhi
oleh lebar distribusi sel darah merah, umur, laktat dehidrogenase dan rasio tekanan oksigen

5
parsial arteri terhadap fraksi oksigen inspirasi. Kesimpulannya, hasil kami menyorotianemia
sebagai manifestasi umum pada COVID-19. Meskipun anemia tidak secara langsung
mempengaruhi kematian, biasanya terjadi pada pasien lanjut usia, pasien lemah dan dapat
mempengaruhi kualitas hidup mereka secara negatif.
Kata Kunci : COVID-19 · Anemia · Tekanan parsial oksigen/konsentrasi oksigen · Lebar
distribusi sel darah merah · Anemia peradangan

6
 BAB I

PENDAHULUAN

Abnormalitas hematologi, seperti trombositopenia, penurunan jumlah limfosit darah

tepi dan eosinofil dengan peningkatan rasio polimorfonuklear terhadap limfosit adalah ciri
umum penyakit virus corona baru 2019 (COVID-19), terutama pada kasus yang lebih parah [1-
7] . Hingga saat ini, tidak ada laporan yang secara khusus membahas penyelidikan anemia pada
COVID-19, dengan penentuan prevalensi, patogenesis, dan signifikansi prognostiknya. Hasil
dari seri kasus yang diterbitkan seringkali bertentangan, dengan beberapa makalah melaporkan
konsentrasi hemoglobin (Hb) yang serupa pada pasien yang selamat dan mereka yang
meninggal karena infeksi SARS-CoV-2 [1], atau di unit perawatan intensif (ICU) dibandingkan
dengan pasien non-ICU [5], sedangkan yang lain melaporkan kadar Hb yang lebih rendah pada
pasien dengan penyakit yang lebih parah [8]. Laporan kasus terbarumenggambarkan hubungan
COVID-19 dengan anemia hemolitik autoimun (AHA), termasuk satu kasus penyakit aglutinin
dingin AHA, tetapi kasus AHA pada COVID-19 mungkin jarang terjadi, dan masih belum
diketahui apakah AHA prevalensi lebih tinggi pada COVID-19 dibandingkan pada populasi
umum [10, 11].
Di sisi lain, peradangan sistemik adalah aturan dalam COVID-19; dalam beberapa
kasus, berkembang menjadi kondisi seperti limfohistiositosis hemofagositosis sekunder,
ditandai dengan hiperinflamasi, kerusakan sel endotel dengan gangguan sistemik
mikrosirkulasi dan angiogenesis, dan sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS) yang, bagi
banyak pasien, mewakili penyebab akhir kematian [12-16]. Peradangan sangat mempengaruhi
eritropoiesis melalui mekanisme yang berbeda, sebagian ditopang oleh metabolisme besi
abnormal yang dimediasi oleh produksi berlebih interleukin (IL)-6 dan sebagian karena sitokin
pro-inflamasi, seperti interferon-γ, IL-1, IL-33 dan faktor nekrosis tumor (TNF)-α [17, 18].
Yang terakhir memberikan efek penghambatan pada progenitor eritroid dan sel-sel prekursor
dan dapat mengurangi umur eritrosit [19-23]. Gangguan ini sering menyebabkan
perkembangan anemia inflamasi, bentuk paling umum kedua anemia di seluruh dunia dan,
mungkin, yang paling umum di antara pasien rawat inap di negara-negara industri. Mengingat
pentingnya proses inflamasi yang terkait dengan COVID-19 dan perannya dalam patogenesis
anemia, kami menyelidiki prevalensi anemia, dengan korelasi klinis dan biologisnya, pada
pasien COVID-19 pada saat rawat inap di Bagian Penyakit Dalam. unit Institusi kami.

7
 BAB II

PASIEN DAN METODE

Desain studi
Dalam studi observasional ini, kami menganalisis data dari 206 pasien yang dirawat di
Unit Penyakit Dalam Institusi kami dengan diagnosis COVID-19 yang dikonfirmasi
laboratorium antara 1 Maret 2020, dan 11 April 2020. Sebagai perbandingan, 71 pasien yang
dirawat di rumah sakit tersebut. Unit yang sama dengan gambaran klinis (demam, gagal napas),
pencitraan rontgen dada (pneumonia interstisial bilateral) dan temuan laboratorium
(peningkatan konsentrasi serum laktat dehidrogenase (LDH), protein C-reaktif, D-dimer dan
feritin dengan limfopenia dan eosinopenia) sangat menunjukkan COVID-19, tetapi dengan
minimal dua tes usap nasofaring negatif untuk RNA SARS-CoV-2, juga diselidiki sebagai
kontrol. Studi ini disetujui oleh komite etik lokal dan dilakukan sehubungan dengan deklarasi
Helsinki. Data klinis rutin dikumpulkan dalam format anonim; dengan demikian, penelitian ini
dibebaskan dari kebutuhan untuk mengambil persetujuan tertulis tertentu.
Investigasi pasien
Sebagian besar pasien datang ke Unit Gawat Darurat karena demam terus-menerus
dan/atau sesak napas, sering dikaitkan dengan gagal napas. Berdasarkan tes laboratorium
masuk, kami menentukan prevalensi dan patogenesis anemia dan hubungannya dengan hasil
dan temuan klinis dan laboratorium lainnya. Pasien diklasifikasikan sebagai anemia jika
Hb<130 g/L pada pria dan <120 g/L pada wanita; anemia ringan didefinisikan oleh Hb 95 g/L,
anemia sedang oleh 80≤Hb<95 g/L, anemia berat oleh Hb<80 g/L [24]. Anemia defisiensi besi
didiagnosis jika feritin serum <30 mcg/L; dengan feritin serum 30 mcg/L tetapi 100 mcg/L dan
saturasi transferin < 20% diagnosisnya adalah defisiensi besi disertai inflamasi; feritin serum
> 100 mcg/L dengan saturasi transferin <20% didefinisikan sebagai anemia inflamasi [17, 25].
Laju filtrasi glomerulus diperkirakan menggunakan persamaan Kolaborasi Epidemiologi
Penyakit Ginjal Kronis (CKD-EPI) [26]. Penentuan beban penyakit individu pasien sebelum
indeks rawat inap didasarkan pada jumlah kondisi kronis yang berbeda yang mempengaruhi
setiap pasien [27].
Analisis statistic
Data dianalisis dengan statistik deskriptif dan hasilnya dilaporkan sebagai mean dan
SD atau median and interquartile range (IQR), tergantung pada distribusi nilai masing-masing
variabel; perbedaan antar kelompok diuji dengan uji-t Student atau uji Mann-Whitney U.
Variabel kategori disajikan sebagai proporsi dan dibandingkan dengan uji Chi-square. Korelasi

8
dianalisis dengan koefisien korelasi Pearson atau Spearman dan dengan regresi berganda dalam
kasus analisis multivariat. Data kelangsungan hidup ditampilkan sebagai Kaplan–Meier
Survival Plots dan dianalisis dengan model bahaya proporsional Cox. Semua tes dua sisi;
perbedaan dan korelasi dianggap signifikan jika p < 0,050.

9
 BAB III

HASIL
Gejala umum pasien studi
Tabel 1 menunjukkan parameter demografi dan laboratorium utama pasien yang
diselidiki dalam penelitian ini, membandingkan subjek dengan COVID-19 yang dikonfirmasi
laboratorium dan subjek dengan tes usap nasofaring negatif. Saat masuk rumah sakit, kelompok
dengan diagnosis COVID-19 yang dikonfirmasi ditandai dengan konsentrasi Hb yang lebih
rendah, prevalensi anemia keseluruhan yang lebih tinggi dan anemia sedang/berat (OR 1,88,
95% CI 1,09-3,24, untuk anemia keseluruhan dan 4,16). , 95% CI 1,39-15,68, untuk anemia
sedang/berat), penurunan jumlah trombosit dan lebih banyak gangguan fungsi ginjal (Tabel 1).
Inflamasi dan indeks terkait eritropoiesis tidak berbeda secara signifikan antara kedua
kelompok. Setelah tindak lanjut rata-rata selama 22 hari (IQR 8–49 hari), kematian lebih
rendah untuk pasien negatif RNA SARS-CoV-2 dibandingkan dengan pasien dengan diagnosis
COVID-19 yang dikonfirmasi (OR 0,52, 95% CI 0,29–0,94, p = 0,0332; Gambar 1a).

10
Covid 19 dan Anemia
Analisis selanjutnya dibatasi untuk pasien dengan COVID-19 yang dikonfirmasi di
laboratorium. Prevalensi global anemia adalah 61% dan perempuan memiliki konsentrasi Hb
lebih rendah daripada laki-laki (112 ± 22 g/L vs 122 ± 22 g/L, p <0,001), meskipun proporsi
subjek dengan anemia tidak berbeda antara jenis kelamin. (Meja 2). Anemia ringan (Hb 95
g/L) pada 91 dari 126 subjek anemia (72%), dan anemia sedang/berat lebih banyak terjadi pada
perempuan (18 dari 72 perempuan berbanding 17 dari 134 laki-laki, OR 2.294, 95% CI 1,098–
4,795, p = 0,032); usia tidak mempengaruhi keparahan anemia (data tidak ditampilkan).

11
 Gambar 2 menunjukkan patogenesis anemia pada rangkaian pasien saat ini. Pada 93%
kasus, konsentrasi feritin serum di atas 100 mcg/L (> 300 mcg/L pada 75% pasien), biasanya
berhubungan dengan saturasi transferin di bawah 20% dan jumlah retikulosit yang tidak
memadai untuk derajat anemia. (indeks retikulosit < 2% pada semua kecuali satu pasien);
semua bersama-sama, pengamatan ini menunjukkan bahwa sebagian besar kasus anemia
disebabkan oleh peradangan. Hanya satu subjek yang memiliki feritin serum < 30 mcg/L, yang
menunjukkan defisiensi besi absolut sebagai mekanisme utama anemia, sedangkan 7% pasien
anemia memiliki feritin 30 serum 100 mcg/L, dengan saturasi transferin < 20%, ekspresi besi
defisiensi yang berhubungan dengan inflamasi.
Dari 57 pasien dengan anemia yang konsentrasi serum vitamin B12 dan folatnya
tersedia, 13 memiliki kekurangan vitamin; dari jumlah tersebut, 11 memiliki anemia terkait
inflamasi (saturasi transferin < 20% dengan serum ferritin > 100 mcg/L) dan satu memiliki
kombinasi anemia defisiensi besi dan anemia inflamasi.
Pasien dengan anemia memiliki jumlah komorbiditas yang lebih tinggi (Tabel 2),
sedangkan proporsi pasien dengan pengobatan antikoagulan atau antiplatelet saat masuk rumah
sakit tidak berbeda antara kedua kelompok (53 dari 126 anemia dibandingkan dengan 38 dari
80 non- pasien anemia, p = 0,474).

Beberapa parameter laboratorium berkorelasi dengan Hb (Tabel 3); pada analisis

multivariat, bagaimanapun, hanya laju sedimentasi eritrosit, konsentrasi protein serum total,
kolinesterase, logaritma feritin serum dan jumlah penyakit kronis yang mempengaruhi setiap
pasien mempertahankan korelasi yang signifikan (koefisien regresi berganda R = 0,792). Tidak
ada hubungan yang ditemukan antara anemia atau konsentrasi Hb dan neutrofil-ke-limfosit
atau rasio trombosit-limfosit (data tidak ditampilkan).

12
 Anemia tidak berpengaruh pada kelangsungan hidup secara keseluruhan (Gbr. 1b
menunjukkan kurva kelangsungan hidup Kaplan-Meier untuk pasien anemia dan non-anemia)
dan ukuran hasil lainnya termasuk transfer ke ICU dan / atau kematian selama rawat inap dan
kematian dalam waktu satu bulan dari rumah sakit penerimaan. Regresi kelangsungan hidup
bahaya proporsional Cox, sebaliknya, menunjukkan bahwa lebar distribusi sel darah merah
(RDW), bersama dengan usia, LDH dan rasio tekanan oksigen parsial terhadap fraksi oksigen
inspirasi (PaO2/FiO2) dalam darah arteri, adalah prediktor independen kematian (Tabel 4).
Satu-satunya hasil klinis yang menunjukkan korelasi terbalik yang signifikan dengan Hb
adalah lama rawat inap untuk wanita yang bertahan hingga keluar (r = 0,393, p = 0,010 pada
wanita vs. r = 0,001, p = 0,987 pada pria).

13
 Dalam waktu 1 minggu sejak masuk rumah sakit, Hb lebih lanjut menurunkan rata-rata
7 g/L pada pasien positif SARS-Cov-2, penurunan ini lebih nyata pada pasien non-anemia
dibandingkan dengan pasien anemia (11 g/L, vs. g/L, p = 0,008).

14
 BAB IV

DISKUSI

Saat masuk rumah sakit di unit Penyakit Dalam Institusi kami, anemia mempengaruhi
61% pasien COVID-19, dibandingkan dengan prevalensi 45% yang diamati pada subjek
kontrol dengan gambaran klinis dan laboratorium yang serupa, tetapi swab nasofaring COVID-
19 negatif , yang diterima pada periode yang sama. Sebagian besar kasus anemia terkait
COVID-19 disebabkan oleh peradangan, seperti yang ditunjukkan oleh konsentrasi feritin
serum normal/tinggi yang dikombinasikan dengan penurunan saturasi transferin dan oleh
peningkatan indeks inflamasi seperti laju sedimentasi eritrosit dan protein C-reaktif sensitivitas
tinggi di sebagian besar negara. kasus. Saturasi transferin yang rendah dan indeks retikulosit
<2,0 menunjukkan bahwa defisiensi besi fungsional, karena retensi besi makrofag, dan respons
sumsum tulang yang tidak memadai terhadap anemia merupakan faktor utama yang
berkontribusi terhadap perkembangan anemia.
COVID-19 umumnya dikaitkan dengan koagulopati yang telah disarankan untuk
mewakili kombinasi koagulasi intravaskular diseminata tingkat rendah dan mikroangiopati
trombotik paru lokal dan mungkin berkontribusi terhadap anemia melalui hemolisis
intravaskular [28]. Namun, dalam seri kami, tidak adanya korelasi Hb dengan bilirubin,
korelasi positif yang lemah dengan LDH (yang kehilangan signifikansi pada analisis
multivariat), bersama dengan indeks retikulosit yang rendah dan prevalensi trombositopenia
yang rendah (jumlah trombosit <100 × 109/L ditemukan pada 18 dari 206 pasien positif SARS-
CoV-2) mengesampingkan peran hemolisis dan/atau mikroangiopati trombotik sebagai faktor
yang berkontribusi dalam sebagian besar kasus anemia terkait COVID-19.
Kekurangan zat besi dan vitamin, baik terisolasi atau terkait dengan peradangan,
terdeteksi pada kurang dari 10% pasien COVID-19 dengan anemia; Namun, definisi kami
tentang defisiensi besi dengan atau tanpa peradangan, berdasarkan konsentrasi feritin serum
100 mcg/L dan saturasi transferin <20%, mungkin terlalu membatasi untuk pasien COVID-19
di mana feritin serum sering meningkat tajam karena "hiperinflamasi", sehingga menyebabkan
meremehkan prevalensi defisiensi besi. Saat masuk rumah sakit, tidak ada kasus anemia akibat
perdarahan yang diamati meskipun, seperti yang dilaporkan sebelumnya, lima pasien dari seri
ini kemudian mengalami anemisasi parah dari perdarahan ulkus peptikum saat menjalani
tromboprofilaksis dengan heparin terfraksionasi [29].

15
 Dari parameter hematologi yang termasuk dalam hitung darah lengkap, hanya RDW
yang memiliki signifikansi prognostik, peningkatan RDW mewakili faktor risiko independen
untuk kematian. Pengamatan serupa telah dilaporkan pada COVID-19 oleh Wang et al. [8] dan
Foy dkk. [30], yang menemukan bahwa nilai RDW yang lebih tinggi dikaitkan dengan
COVID-19 yang lebih parah dan peningkatan angka kematian, pada penyakit jantung, sepsis,
dan pada pasien yang sakit kritis [31-36]. Meskipun mekanisme yang mendasari terkait
peningkatan RDW dengan penyakit kritis dan kematian tidak jelas, telah disarankan bahwa
peradangan sistemik, stres oksidatif, disfungsi ginjal dan malnutrisi merupakan mekanisme
patogenetik umum yang mengarah pada peningkatan RDW dan perjalanan penyakit yang lebih
parah. [33]; semua faktor ini adalah ciri umum dari COVID-19 yang parah.
Pasien yang dijelaskan dalam penelitian ini lebih tua dari subjek COVID-19 tipikal
yang diselidiki dalam penelitian lain, usia rata-rata adalah 71 tahun dibandingkan dengan
median 41-65 tahun dalam seri pasien COVID-19 yang dirawat di rumah sakit yang diterbitkan
sebelumnya [1-7, 37]. Akibatnya, hasil kami mungkin melebih-lebihkan prevalensi anemia
pada COVID-19 di rumah sakit. Usia yang lebih tua merupakan faktor risiko yang terkenal
untuk anemia; prevalensi anemia lanjut usia hingga 12% pada subyek 65 tahun atau lebih yang
tinggal di masyarakat dan 47% pada penghuni panti jompo dan sering ditandai dengan
peradangan tingkat rendah [38-44]. Eksaserbasi peradangan oleh badai sitokin yang terjadi
selama infeksi SARS-CoV-2 dapat menjelaskan tingginya prevalensi anemia yang ditemukan
dalam penelitian kami, meskipun kami tidak dapat menunjukkan pengaruh usia terhadap
konsentrasi Hb. Selain itu, usia yang lebih tua merupakan faktor risiko untuk perjalanan infeksi
SARS-CoV-2 yang lebih parah [45, 46] dan mungkin menyebabkan tingkat kematian yang
tinggi yang dilaporkan dalam penelitian ini (38% pada satu bulan sejak masuk rumah sakit).
Kesimpulannya, data kami menunjukkan bahwa anemia adalah temuan umum dan
persisten pada COVID-19 selama rawat inap di luar ICU. Mengingat dampak anemia terhadap
kualitas hidup [44, 47], masalah ini tidak dapat diabaikan dan patogenesis anemia harus
diselidiki dan pengobatan dilakukan bila memungkinkan. Mengingat biaya yang tinggi, risiko
efek samping dan kekurangan suplai darah, masalah yang menjadi lebih serius selama pandemi
COVID-19, transfusi sel darah merah pada COVID-19 harus digunakan sesuai dengan strategi
manajemen darah yang efektif dan upaya harus diarahkan untuk mengurangi prevalensi dan
keparahan anemia [48]. Karena anemia defisiensi besi dapat diobati secara efektif tanpa
transfusi sel darah merah, kriteria yang ketat dan akurat yang mendefinisikan defisiensi besi
dan eritropoiesis terbatas besi pada COVID-19, terutama selama fase penyakit
“hiperinflamasi”, harus ditetapkan. Semoga, bersama dengan strategi pengobatan yang muncul

16
[49], diagnosis yang benar dan pengobatan defisiensi besi yang efektif akan mengurangi beban
klinis anemia pada COVID-19.

17
 DAFTAR PUSTAKA

1. Zhou M, Qi J, Li X, et al. The proportion of patients with throm- bocytopenia in three human-
susceptible coronavirus infec- tions: a systematic review and meta-analysis. Br J
Haematol. 2020;189:438–41.

2. Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of

2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet.
2020;395:507–13.
3. Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical characteristics of 138 hos- pitalized patients with 2019
novel coronavirus-infected pneumo- nia in Wuhan China [published online ahead print,
2020 Feb 7]. JAMA. 2020;323:1061–9.
4. Sun DW, Zhang D, Tian RH, et al. The underlying changes and predicting role of peripheral
blood inflammatory cells in severe COVID-19 patients: a sentinel? Clin Chim Acta.
2020;508:122–9.
5. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel
coronavirus in Wuhan, China [published correc- tion appears in Lancet. 2020 Jan 30].
Lancet. 2020;395:497–506.
6. Sheng L, Wang X, Tang N, Meng F, Huang L, Li D. Clinical characteristics of moderate and
severe cases with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective study. Clin Exp Med
[published online ahead print, 2020 Sep 19]. 2020. https://doi.org/10.1007/ s10238-
020-00662-z.
7. Gavriatopoulou M, Korompoki E, Fotiou D, et al. Organ-spe- cific manifestations of
COVID-19 infection. Clin Exp Med. 2020;20:493–506.
8. Wang C, Deng R, Gou L, et al. Preliminary study to identify severe from moderate cases of
COVID-19 using combined hema- tology parameters. Ann Transl Med. 2020;8:593.
9. Zagorski E, Pawar T, Rahimian S, Forman D. Cold agglutinin autoimmune haemolytic
anaemia associated with novel coronavi- rus (COVID-19) [published online ahead of
print, 2020 May 27]. Br J Haematol. 2020. https://doi.org/10.1111/bjh.16892.
10. Lazarian G, Quinquenel A, Bellal M, et al. Autoimmune haemo- lytic anaemia associated
with COVID-19 infection. Br J Haema- tol. 2020;190:29–31.
11. Lopez C, Kim J, Pandey A, Huang T, DeLoughery TG. Simultane- ous onset of COVID-
19 and autoimmune haemolytic anaemia. Br J Haematol. 2020;190:31–2.
12. Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, et al. Pulmonary vas- cular endothelialitis,
thrombosis, and angiogenesis in Covid-19. N Engl J Med. 2020;383:120–8.
13. Hariri L, Hardin CC. Covid-19, angiogenesis, and ARDS endo- types. N Engl J Med.
2020;383:182–3.
14. Riphagen S, Gomez X, Gonzalez-Martinez C, Wilkinson N, Theo- charis P.
Hyperinflammatory shock in children during COVID-19 pandemic. Lancet.
2020;39:1607–8.
15. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, et al. Endothelial cell infection and endotheliitis in
COVID-19. Lancet. 2020;395:1417–8.

18
16. Goshua G, Pine AB, Meizlish ML, et al. Endotheliopathy in COVID-19-associated
coagulopathy: evidence from a single-centre, cross-sectional study. Lancet Haematol.
2020;7:e575–82.
17. Weiss G, Goodnough LT. Anemia of chronic disease. N Engl J Med. 2005;352:1011–23.
18. Ganz T. Anemia of inflammation. N Engl J Med. 2019;381:1148–57.
19. Orsini M, Chateauvieux S, Rhim J, et al. Sphingolipid-mediated inflammatory signaling
leading to autophagy inhibition converts erythropoiesis to myelopoiesis in human
hematopoietic stem/pro- genitor cells. Cell Death Differ. 2019;26:1796–812.
20. Libregts SF, Gutiérrez L, de Bruin AM, et al. Chronic IFN-γ pro- duction in mice induces
anemia by reducing erythrocyte life span and inhibiting erythropoiesis through an IRF-
1/PU.1 axis. Blood. 2011;118:2578–88.
21. Means RT Jr, Dessypris EN, Krantz SB. Inhibition of human erythroid colony-forming
units by interleukin-1 is mediated by gamma interferon. J Cell Physiol. 1992;150:59–
64.
22. Swann JW, Koneva LA, Regan-Komito D, Sansom SN, Powrie F, Griseri T. IL-33
promotes anemia during chronic inflammation by inhibiting differentiation of erythroid
progenitors. J Exp Med. 2020;217:e20200164. https://doi.org/10.1084/jem.20200164.
23. Zoller EE, Lykens JE, Terrell CE, et al. Hemophagocytosis causes a consumptive anemia
of inflammation. J Exp Med. 2011;208:1203–14.
24. WHO. Haemoglobin concentrations for the diagnosis of anae- mia and assessment of
severity. Vitamin and mineral nutrition information system. World health organization;
Geneva, Swit- zerland: 2011. WHO/NMH/NHD/MNM/11.1.
25. Bergamaschi G, Di Sabatino A, Albertini R, et al. Prevalence and pathogenesis of anemia
in inflammatory bowel disease. Influence of anti-tumor necrosis factor-alpha treatment.
Hae- matologica. 2010;95:199–205.
26. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al. A new equation to estimate glomerular filtration
rate [published correction appears in Ann Intern Med. 2011 Sep 20;155(6):408]. Ann
Intern Med. 2009;150:604–12.
27. Friedman B, Jiang HJ, Elixhauser A, Segal A. Hospital inpatient costs for adults with
multiple chronic conditions. Med Care Res Rev. 2006;63:327–46.
28. Levi M, Thachil J, Iba T, Levy JH. Coagulation abnormalities and thrombosis in patients
with COVID-19. Lancet Haematol. 2020;7:e438–e40d.
29. Melazzini F, Lenti MV, Mauro A, De Grazia F, Di Sabatino A. Peptic ulcer disease as a
common cause of bleeding in patients with coronavirus disease 2019. Am J
Gastroenterol. 2020;115:1139–40.
30. Foy BH, Carlson JCT, Reinertsen E, et al. Association of red blood cell distribution width
with mortality risk in hospital- ized adults with SARS-CoV-2 infection. JAMA Netw
Open. 2020;3:e2022058.
31. Pascual-Figal DA, Bonaque JC, Redondo B, et al. Red blood cell distribution width predicts
long-term outcome regardless of anaemia status in acute heart failure patients. Eur J
Heart Fail. 2009;11:840–6.
32. Sangoi MB, Da Silva SH, da Silva JE, Moresco RN. Relation between red blood cell
distribution width and mortality after acute myocardial infarction. Int J Cardiol.
2011;146:278–80.

19
33. Kim CH, Park JT, Kim EJ, et al. An increase in red blood cell distribution width from
baseline predicts mortality in patients with severe sepsis or septic shock. Crit Care.
2013;17(6):R282 (Published 2013 Dec 9).
34. Bazick HS, Chang D, Mahadevappa K, Gibbons FK, Christo- pher KB. Red cell
distribution width and all-cause mortality in critically ill patients. Crit Care Med.
2011;39:1913–21.
35. Wang F, Pan W, Pan S, Ge J, Wang S, Chen M. Red cell distri- bution width as a novel
predictor of mortality in ICU patients. Ann Med. 2011;43:40–6.
36. Hunziker S, Celi LA, Lee J, Howell MD. Red cell distribu- tion width improves the
simplified acute physiology score for risk prediction in unselected critically ill patients.
Crit Care. 2012;16:R89. https://doi.org/10.1186/cc11351.
37. Colaneri M, Bogliolo L, Valsecchi P, et al. Tocilizumab for treatment of severe COVID-
19 patients: preliminary results from SMAtteo COvid19 REgistry (SMACORE).
Microorgan- isms. 2020;8(5):695. https://doi.org/10.3390/microorganisms8 050695.
38. Guralnik JM, Eisenstaedt RS, Ferrucci L, Klein HG, Woodman RC. Prevalence of anemia
in persons 65 years and older in the United States: evidence for a high rate of
unexplained anemia. Blood. 2004;104:2263–8.
39. Tettamanti M, Lucca U, Gandini F, et al. Prevalence, incidence and types of mild anemia
in the elderly: the “Health and Anemia” population-based study. Haematologica.
2010;95:1849–56.
40. Bach V, Schruckmayer G, Sam I, Kemmler G, Stauder R. Preva- lence and possible causes
of anemia in the elderly: a cross-sec- tional analysis of a large European university
hospital cohort. Clin Interv Aging. 2014;9:1187–96.
41. Artz AS, Xue QL, Wickrema A, et al. Unexplained anaemia in the elderly is characterised
by features of low grade inflammation. Br J Haematol. 2014;167:286–9.
42. Ferrucci L, Semba RD, Guralnik JM, et al. Proinflammatory state, hepcidin, and anemia in
older persons. Blood. 2010;115:3810–6.
43. den Elzen WP, de Craen AJ, Wiegerinck ET, Westendorp RG, Swinkels DW, Gussekloo
J. Plasma hepcidin levels and ane- mia in old age. The Leiden 85-Plus Study.
Haematologica. 2013;98:448–54.
44. Wouters HJCM, van der Klauw MM, de Witte T, et al. Association of anemia with health-
related quality of life and survival: a large population-based cohort study.
Haematologica. 2019;104:468–76.
45. Tabata S, Imai K, Kawano S, et al. Clinical characteristics of COVID-19 in 104 people
with SARS-CoV-2 infection on the Diamond Princess cruise ship: a retrospective
analysis [pub- lished online ahead print, 2020 Jun 12]. Lancet Infect Dis.
2020;20:1043–50.
46. Hung IF, Cheng VC, Li X, et al. SARS-CoV-2 shedding and sero-conversion among
passengers quarantined after disembarking a cruise ship: a case series [published online
ahead of print, 2020 Jun 12]. Lancet Infect Dis. 2020;S1473–3099(20):30364–9. https
://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30364-9.
47. Stoltzfus RJ. Iron deficiency: global prevalence and consequences. Food Nutr Bull.
2003;24(4 Suppl):S99–103.

20
48. Baron DM, Franchini M, Goobie SM, et al. Patient blood manage- ment during the COVID-
19 pandemic: a narrative review. Anaes- thesia. 2020;75:1105–13.
49. Gavriatopoulou M, Ntanasis-Stathopoulos I, Korompoki E, et al. Emerging treatment
strategies for COVID-19 infection. Clin Exp Med. 2020.
https://doi.org/10.1007/s10238-020-00671-y.

21