VERIFIKASI UJI

MUTU PRODUK
 BIOVAIBILITAS

Bioavailabilitas (ketersediaan hayati) ialah

jumlah relatif (persentase) dari obat yang
masuk ke sirkulasi sistemik sesudah
pemberian obat dalam sediaan tertentu,
serta kecepatan peningkatan kadar obat
dalam sirkulasi sistemik.
 Biovaibilitas absolut

Suatu angka yang menunjukkan rasio

ketersediaan hayati suatu obat yang diberikan
ekstravaskular terhadap intravaskular, dapat
diukur dengan membandingkan AUC produk
yang bersangkutan setelah pemberian oral
dan intavena (iv)
 Biovaibilitas Relatif

Suatu ukuran yang menunjukkan

perbandingan kecepatan dan derajat
suatu sediaan obat mencapai sirkulasi
sistemik terhadap sediaan lain yang
digunakan sebagai pembanding.
Contoh soal
Biovaibilitas obat yang baru diteliti pada 8 orang sukarelawan. Tiap sukarelawan
menerima satu tablet oral 200 mg, 5 mL larutan oral yang setara dengan dosis 200
mg, atau injeksi IV bolus tunggal mengandung 50 mg obat. Cuplikan plasma
diperoleh secara berkala sampai 48 jam setelah pemberian obat, kemudian
ditetapkan konsentrasinya.

Tentukan BA absolut dan BA relatif dari obat tersebut !

 1. Biovaibilitas absolut

𝐴𝑈𝐶 𝑜𝑟𝑎𝑙 𝑥 𝐷𝑜 𝑖𝑣
𝐹 𝑎𝑏𝑠𝑜𝑙𝑢𝑡 =
𝐴𝑈𝐶 𝑖𝑣 𝑥 𝐷𝑜 𝑜𝑟𝑎𝑙
89,5 𝑥 50
=
37,8 𝑥 200
4,475
=
7,560

= 0,59
◊ F<1 , BA absolut kurang dari 1 artinya absorpsi obat tidak sempurna
 2. Biovaibilitas relatif

𝐴𝑈𝐶 𝑎 𝑥 𝐷𝑜 𝑏
𝐹 𝑟𝑒𝑙𝑎𝑡𝑖𝑓 =
𝐴𝑈𝐶 𝑏 𝑥 𝐷𝑜 𝑎

89,5 𝑥 200
=
86,1 𝑥 200
17.900
=
17.220

= 1,039
◊ F>1 , BA relatif lebih dari 1 artinya BA relatif tablet terhadap larutan tidak
bermakna
 BIOEKIVALENSI

Dua produk farmasetik dikatakan BIOEKIVALEN jika kedua produk tersebut

dalam dosis, rute pemberian dan bentuk sediaan yang sama, diteliti
dengan kondisi eksperimental yang sama akan memberikan BA yang
sama
 Metode uji bioekivalensi

• Uji BA komparatif
• Uji farmakodinamik komparatif
• Uji disolusi komparatif (disolusi terbanding)
Uji BA komparatif

 Membandingkan nilai bioavaibilitas obat

 Dikatakan BE jika nilai BA sama atau hampir sama
 Uji farmakodinamik komparatif

• Produk obat bukan larutan non sistemik : untuk nasal, okular, dermal,
rektal, vaginal, dll
• Pada kasus tertentu untuk sediaan non sistemik diperlukan
pengukuran kadar obat dalam darah untuk uji keamanan ,melihat
absorbsi obat yang tidak diinginkan
 Uji disolusi terbanding

Produk farmasetik dengan kekuatan zat aktif yang berbeda dan diproduksi
oleh industri yang sama bila memenuhi ketentuan sbb :
a. Komposisi sama
b. Uji BE telah dilakukan untuk salah satu kekuatan dosis
c. Farmakokinetika linier
d. Ada perubahan kecil dalam formula atau proses pembuatan Zat yang
termasuk BCS kelas 1
Zat yang termasuk BCSkelas 2 dan 3 dengan syarat tertentu
 Faktor similaritas

• Bila kedua profil disolusi identik, f2 = 100

• Perbedaan rata-rata 10% pada setiap titik akan menghasilkan

harga f2 = 50

• Harga f2 dalam rentang 50-100 merupakan gambaran bahwa kedua

produk adalah identik
• Untuk produk yang sangat mudah terdisolusi dalam ketiga medium uji
misalnya lebih dari 85% dalam waktu <= 15 menit tidak perlu
dilakukan uji profil disolusi terbanding
• Merupakan uji komplementer dari uji BE

• Pada uji ini yang dibandingkan adalah profil disolusi dari sediaan uji dengan sediaan
pembanding (produk inovator) pada 3 pH yaitu pH 1,2;4,5; dan 6,8 dengan waktu
pengambilan sampel 10,20,30,40,50 dan 60 menit

• Dari hasil uji ditentukan faktor similaritas.

PENELITIAN BABE
 PERSIAPAN SAMPEL

Formulasi standart: diambil

serbuk dari kapsul Fentoin,
dilarutkan dalam air suling
sehingga diperoleh
konsentrasi 1 mg/ml
Disiapkan 2 formulasi yaitu
Formulasi standart dan
Formulasi uji
Formulasi Uji: digerus tablet
fenitoin, dilarutkan dalam
air suling sehingga
diperoleh konsentrasi 1
mg/ml
 Disiapkan 6 kelinci, dibagi menjadi 2
kelompok

Dipuasakan kelinci 1 hari sebelum

perlakuan

Kelompok 1 Kelompok 2
Diberi Formulasi standart secara Diberi Formulasi uji secara
peroral dengan dosis 60 mg/kg peroral dengan dosis 60 mg/kg

Diambil sekitar 2 ml darah pada menit ke-15 dan pada

jam ke-1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, dan 24 dari vena
marginal telinga

Disentrifugasi dalam tabung yang mengandung

EDTA

Dipisahkan plasma dengan sentrifugasi (5000 rpm, 5 menit)

dan disimpan pada suhu 10oC dan dianalisis dengan HPLC
AUC0-24 dari dua formulasi berbeda secara signifikan dengan
tingkat signifikansi 0,05 (p = 0,0224). AUC tertinggi ditunjukkan
oleh R2 untuk kedua formulasi
 AUC0-∞dari dua formulasi berbeda secara signifikan dengan
tingkat signifikansi 0,10 (p = 0,0527). AUC tertinggi ditunjukkan
oleh R2 untuk kedua formulasi
 Cmax dari dua formulasi tidak berbeda secara signifikan pada tingkat
signifikansi 0,05. (p = 0,3844). Cmax tertinggi ditunjukkan oleh R3 untuk
formulasi A sedangkan Cmax tertinggi ditemukan pada R5 untuk formulasi
B
 PEMBAHASAN

 Dua obat dianggap bioekuivalen jika bioavailabilitas keduanya setara dan begitu
mirip sehingga tidak mungkin menghasilkan perbedaan klinis yang relevan dalam
hal keamanan dan keefektifan

 Percobaan dilakukan terhadap enam kelinci jantan yang sehat untuk

membandingkan bioavailabilitas satu brand formulasi fenitoin 100 mg dengan
formulasi inovator. Kedua obat yang dibeli dari apotek ritel dan obat diberikan
secara oral dengan dosis tunggal 60 mg/kg dalam keadaan kelinci puasa.
 Selama penilaian farmakokinetik, AUC memberikan hasil yang berbeda secara signifikan
pada tingkat signifikansi 0,05

 AUC merupakan parameter yang paling penting dalam mengevaluasi bioavailabilitas obat
dari bentuk sediaan yang digunakan sebagai gambaran seberapa jauh obat diserap.

 Sehingga, dapat disimpulkan sediaan tidak bioekivalen dengan pembanding.

 Sementara C max dan T max tidak berbeda secara signifikan pada tingkat signifikansi
0,05

 Tmax dan Cmax tergantung dengan tingkat penyerapan, lamanya kelinci puasa mungkin
mengakibatkan Tmax lebih tinggi dari Cmax. Formulasi yang diberikan dalam bentuk
larutan juga bisa mengakibatkan onset lebih cepat dan Cmax yang lebih tinggi.

Fase 1 : Sehat
Fase 2 : Pasien
Fase 3 : Pasien (Uji Klinik
Acak Terkontrol)
Fase 4 : Populasi Pasien
(post marketing)
UJI KLINIK
 Konfirmasi temuan  Kinetik
pada uji Praklinik  Dinamik dan efek
farmakoterapi
 ESO & Tolerabilitas
 Studi pendahuluan  Uji manfaat pada pasien
pada pasien terbatas
 Kinetik, penentuan
dosis, lingkup terapi
 ESO dan tolerabilitas
 Bukti manfaat dan  Bukti manfaat
keamanan  Keamanan
 Dosis regimen
 Penggunaan luas  ESO yang jarang
pada populasi pasien
 DESAIN UJI KLINIK
Studi Kohort Uji Klinik
 Kelompok kontrol  Diobservasi sampai  Diobservasi sampai
dan perlakuan terjadi efek terjadi efek

 Alokasi subyek  Alamiah  Ditentukan peneliti

maupun metode
perlakuan
 Perlakuan  Tanpa Perlakuan  Dengan perlakuan

 Jenis ( >> Studi observasional  Desain Paralel

digunakan)  Pasangan Serasi
 Bukan serasi

 Desain Menyilang
 Desain Uji Klinik Paralel

Kelompok
Efek
Perlakuan

Subyek
R
Penelitian

Kelompok Efek
Kontrol

Kontrol Variabel Luar

• Maching
• Randomisasi
 Desain Uji Klinik Menyilang

A B”

Kelompok Kelompok
Efek ? Efek ?
Perlakuan Kontrol

SUBYEK R
B A”

Kelompok Kelompok
Efek ? Efek ?
Kontrol Perlakuan

Perlakuan Periode Wash Out Perlakuan