Yoga Windhu Wardhana

DUA PRODUK OBAT, memiliki :

Zat Aktif sama Kadar Zat Aktif sama Bentuk sediaan sama (misalnya tablet)

APAKAH KHASIAT/EFEK TERAPI SAMA ???

Alasan Uji Bioavailabilitas

Sebagian besar obat memperlihatkan gambaran laju

disolusi yang terbatas dan absorpsi in vivo yang tidak lengkap Beberapa obat diabsorpsi secara terbatas pada saluran cerna Formulasi obat kemungkinan mengubah laju dan jumlah absorpsi, sehingga menghasilkan kegagalan terapi atau menimbulkan efek samping. Banyak obat-obat yang mengalami peristiwa extensive first pass effect yang menyebabkan variasi kadar darah yang tinggi antar individu.

Metode Uji Biovailabilitas

Melalui demonstrasi efek klinis yang signifikan

Metode in Vivo

Kompleks, mahal, memakan waktu

Memerlukan ukuran yang sensitif dan kuantitatif dari respon yang diinginkan

Bioavaibilitas (Ketersediaan Hayati)

Istilah yang menyatakan jumlah/proporsi (extent) obat yang diabsorpsi dan kecepatan (rate) absorpsi itu terjadi. Extent biasanya dinyatakan dalam F. Biasanya diukur dari perkembangan kadar obat (senyawa aktif) dalam darah atau dari ekskresinya dalam urin.

Tujuan penelitian ketersediaan hayati

Pengembangan senyawa baru Eksplorasi/pengembangan ilmu Pengembangan produk/formulasi Jaminan mutu produk (quality control)

Faktor yang mempengaruhi bioavailabilitas

Faktor obat Faktor subyek Faktor rute pemberian Faktor antaraksi obat/makanan

Faktor obat
Sifat fisikokimia obat Faktor Formulasi Faktor Teknologi Pembuatan

Faktor subyek
Karakteristik subyek (umur, bobot badan, jenis kelamin, gol. darah, ras,dll) Kondisi pato-fisiologis Aktivitas dan posisi tubuh (pada subyek yang sama) dll.

Interferensi bahan/ senyawa lain

Makanan / Minuman obat-obatan lain

Perhitungan F
Absolut : dibandingkan dengan rute i.v. Relatif : antar sediaan/rute

Perhitungan F absolut
Data darah:

F=

AUCuji .Div AUCiv .Duji

.100%

Data urin:

F=

Qeuji .Div Qeiv .Duji

.100%

 Data darah:

Perhitungan F relatif
F= AUCuji .D p AUC p .Duji .100%

Data urin:

F=

Qeuji .D p Qe p .Duji

.100%

AUC adalah luas di bawah kurva (area under the curve) Qe adalah jumlah obat yang diekskresikan secara kumulatif

dalam urin

Bioekivalen
Dua produk obat disebut bioekivalen jika keduanya pada pemberian dengan dosis yang sama akan menghasilkan bioavailabilitas yang setara/ekivalen (dengan kondisi yang dibakukan) sehingga efeknya diharapkan akan sama (interchangeable).

Kriteria Produk yang diuji Bioekivalensi

1. Produk yang tidak memerlukan uji ekivalensi 2. Produk yang cukup dilakukan uji ekivalensi in vitro (uji disolusi terbanding) 3. Produk yang memerlukan uji ekivalensi in vivo.

Produk yang tidak perlu Uji Ekivalensi

1. 2. 3. 4. 5. 6.

Untuk rute ekstravaskular, boleh menggunakan eksipien berbeda asalkan tidak mempengaruhi keamanan & efikasi. Produk sediaan larutan dengan kadar sama. Produk sediaan serbuk untuk dilarutkan. Produk sediaan gas / aerosol untuk inhalasi. Produk sediaan untuk tetes mata / telinga yang larut air. Produk sediaan topikal.

Produk sediaan parenteral (iv, im, sk) dengan kadar sama.

Kecuali bila produk tanpa pembanding (baru) Perlu pengujian secara in-vivo & in-vitro

In Vitro Bioekivalen (Disolusi Terbanding)

Prinsip Dua atau lebih produk atau bets yang terdiri dari zat aktif yang sama dibandingkan Kekuatan dosis produk / bets mungkin atau tidak memiliki kesamaan (bergantung pada tujuan pengujian) Kondisi pelaksanaan disolusi mirip, seperti :
Apparatus, medium, volume, kecepatan rotasi & temperatur. Meminimalkan perbedaan kondisi pengujian sekecil mungkin

In Vitro Bioekivalen
Prinsip (contd) Sampel diambil pada saat titik yang sama dan kemudian data (dissolution profiles) dibandingkan Perhitungan: Perubahan volume harus sama pada medium disolusi

In Vitro Bioekivalen
Dua kondisi tersebut dapat ditentukan jika profile disolusi kedua produk/bets pada setiap pengujian dengan medium disolusi memiliki kesamaan : 1. Jika kedua hasil uji dan produk referen (baku) menunjukkan lebih dari 85% disolusi selama 15 min, profile demikian dipertimbangkan memiliki kemiripan Tidak diperlukan perhitungan jika tidak seperti diatas, gunakan poin 2 2. Hitung nila f2 (faktor similaritas): Jika f2 50, Profile pada normalnya memiliki kemiripan (similar)

Similarity Factor (f2)

n = number of time points R(t) = mean % API dissolved of reference product at time point x T(t) = mean % API dissolved of test product at time point x Minimum of 3 time points (zero excluded) 12 units (each in own dissolution vessel) for each product (for official purposes) Only one measurement should be considered after both products have reached 85 % dissolution RSD at higher time points 10%

Test Condition
Apparatus (choice) Dissolution media All three media for full comparison Paddle, 50 (75) rpm Basket, 100 rpm

or

1. 2. 3.

Buffer pH 6.8 or simulated intestinal fluid without enzymes Buffer pH 4.5 0.1 M HCl or buffer pH 1.2 or simulated gastric fluid without enzymes

Volume of media Temperature Sampling points Units (individual)

900 ml or less 37C 0.5C 10, 15, 20, 30, 45, (60, 120) min. (typical) 12 for official studies

Example
Lamivudine 150 mg & zidovudine 300 mg tablets

Source, WHO publication: Ongoing Monitoring of Antiretroviral Products as Part of WHOs Prequalification Project. Journal of Generic Medicines (accepted for publication, January 2006 edition) Samples from PQ project or bought/requested Apparatus: paddle at 75 rpm Medium: 900 ml 0.1 M hydrochloric acid, 37C Sample times: 5, 10, 15, 20, 30 and 45 minutes Analysis: HPLC Data presented for individual APIs in next tables

Example
Lamivudine 150 mg & zidovudine 300 mg tablets
Time (min) 5 10 15 20 30 45 85 in 15 min ? f2 % Lamivudine of label claim dissolved Combivir 85 96 97 97 97 97 Reference Gen-1 25 46 65 80 97 97 no 21 Gen-3 65 85 95 98 98 98 Gen-4 45 81 92 95 96 97 92 96 98 98 98 98

Gen-2

Time (min) 5 10 15 20 30 45 85 in 15 min ? f2

% Zidovudine of label claim dissolved Combivir 85 97 98 98 98 99 Reference Gen-1 22 44 64 81 100 100 no 20 Gen-2 74 90 97 99 101 100 Gen-3 68 88 96 100 99 99 Gen-4 45 83 95 98 99 100


Conclusion (considering only 0.1 M HCl as medium) 1. 3 products show profile similarity with Combivir ( 85% in 15 minutes) 2. The profiles of Combivir and Gen-1 are not similar The products may still show bio-equivalency The dissolution profiles of the APIs in a particular product are similar (true for all 5 products) Examples: see profiles of Combivir and Gen-1

120 100

Dissolution (%)

80 60 40 20 0 0 10 20 30 40

Dissolution (%)

Lamivudine Zidovudine

120 100 80 60 40 20 0 0 10 20 30 40

Lamivudine Zidovudine

Time (minutes)

Time (minutes)

Combivir dissolution profile 0.1 M hydrochloric acid

Gen-1 dissolution profile 0.1 M hydrochloric acid

Note the similarity of the API profiles of each product APIs highly soluble = dissolution controlled by disintegration time Is particle size of APIs expected to be critical ?

Effect of Particle Size on Dissolution of Nevirapine Tablets (Source: Ranbaxy)

USP Type II / 0.01N HCl 50 RPM / 900 ml

120 100 80 60 40 20 0
1 2 3

f2 : 1 vs 2 = 72 f2 : 1 vs 3 = 31 X f2 : 2 vs 3 = 34 X

Time (Min) Nevipan MGS(1024)05 (90%LT81.12) Nevipan MGS(1024)60B (90%LT30.89) Viramune 992633B

% Drug Dissolved

1 Viramune 2 Nevipan 90% < 31 3 Nevipan 90% < 81

0 0.00 0.00 0.00

10 50.80 80.00 83.30

20 73.80 92.00 96.60

30 83.98 96.00 97.70

http://www.who.int/medicines/organization/par/FDC/VKAroraWHOGenevaDec.ppt

Dissolution test in BE assessment

USA In vitro dissolution test can give a theoretical basis to ensure BE based on IVIVC consideration.

BCS
Japan In vitro dissolution test can ensure BE by enhancing the sensitivity to the differences in dissolution. Discriminative dissolution test

Discriminative dissolution test

IR products (No dose-dumping)

Low mechanical stress (e.g. Paddle method) Low agitation (e.g. 50 rpm) Multiple pHs in a physiological pH range No surfactant CR products (Dose-dumping) o Low and high mechanical stress (Paddle and Disintegration apparatus) o Low and high agitation (50 and 200 rpm) o Multiple pHs in a physiological pH range o Low and high concentrations of surfactant o Low and high ionic strength

Dissolution test for IR products - Paddle method -

Acidic drug 50 rpm pH 1.2 pH 5.5-6.5 pH 6.8-7.5 Water pH 1.2 pH 4.0 pH 6.8 Water each medium + surfactant A discriminative pH between pH 1.2 7.5 Basic drug Neutral drug Coated product pH 1.2 pH 3.0-5.0 pH 6.8 Water poorly-soluble drug

100 rpm

Why multiple-pH media ?

In Japan, more than 60 % of aged people (over 60 years old) are achlorhydric subjects and show almost the neutral gastric pH. Multiple pHs are necessary to ensure BE in normal and achlorhydric subjects since the oral products showing the similar dissolution at one pH point do not always show the same dissolution at another pH.

Use of Dissolution test in BE assessment

Similar dissolution at all pHs by discriminative in vitro tests

Likely bioequivalent without subject-formulation interaction

No need of strict human study decrease of sample size waiver of human study

Use of Dissolution test in BE assessment

1. Generic products Exemption from 90 % confidence interval (C.I.) If dissolutions are similar, test products will be approved even if 90 % C.I. of Cmax or AUC is out of 80 - 125 %. Strict human test using specific subjects If dissolutions differ at pH 6.8, achlorhydric subjects are required in human test. 2. Minor change in formulation or strengths If dissolutions are similar, human test can be waived for all drugs.

Guidance in USA (SUPAC-IR : changes in components and composition, wide therapeutic range)

Guidance in JAPAN (IR, minor changes in Excipients)

BCS is not yet introduced in BE tests in Japan although its advantage and disadvantage have been discussed in many opportunities.

Why ? Comments from Japanese regulatory are

Reasons of No BCS in Japan

Permeability and solubility of drugs are not the direct causes of Bioinequivalence in oral drug products. Bioinequivalence is caused mainly by the differences in formulation and/or manufacturing processes. BE of most IR products is well assured by the multiple-pH media dissolution test in Japan in which classification of drugs is not necessary.

Reasons of No BCS in Japan

BCS is employed to simplify dissolution tests in U.S.A. However, multiple-pH media dissolution test must be performed in Japan because of the high % achlorhydric subjects. Permeability is still unknown for many drugs, that makes it difficult to introduce BCS in regulation.


Lets see our BPOM legislation

In Vivo Bioekivalensi
Diperlukan bila :

Ada risiko bahwa perbedaan bioavailabilitas dapat menyebabkan inekivalensi terapi.

Pelaksanaan In Vivo Bioekivalen

studi bioekivalensi farmakokinetik studi farmakodinamik komparatif uji klinik komparatif

Produk yang diuji in vivo bioekivalen

1. IR, dengan kriteria : Respons terapi yang pasti (critical use drugs), seperti : antituberkulosis, antiretroviral, antimalaria, antibakteri, antihipertensi, antiangina, obat gagal jantung, antiepilepsi, antiasma. Batas keamanan/indeks terapi yang sempit; kurva dosisrespons yang curam, seperti : digoksin, antiaritmia, antikoagulan, obat - obat sitostatik, litium, fenitoin, siklosporin, sulfonilurea, teofilin.

Produk yang diuji in vivo bioekivalen

1. IR, dengan kriteria : Terbukti ada masalah bioavailabilitas atau bioinekivalensi dengan obat yang bersangkutan atau obat-obat dengan struktur kimia atau formulasi yang mirip (tidak berhubungan dengan masalah disolusi), misal : absorpsi bervariasi atau tidak lengkap; eliminasi presistemik yang tinggi; farmakokinetik nonlinear; sifat-sifat fisiokimia yang tidak menguntungkan (misal : kelarutan rendah, permeabilitas rendah, tidak stabil, dsb.).

Produk yang diuji in vivo bioekivalen

1. IR, dengan kriteria eksipien dan proses pembuatannya diketahui mempengaruhi bioekivalensi 2. Produk obat non-oral dan non-parenteral yang didesain untuk bekerja sistemik, misal : sediaan transdermal, supositoria, permen karet nikotin, gel testosteron dan kontraseptif bawah kulit.

Produk yang diuji in vivo bioekivalen

3. Produk obat lepas lambat atau termodifikasi yang bekerja sistemik. 4. Produk kombinasi tetap untuk bekerja sistemik, yang paling sedikit salah satu zat aktifnya memerlukan studi in vivo.

Produk yang diuji in vivo bioekivalen

5. Produk bekerja lokal, bukan larutan (oral, nasal, okular, dermal, rektal, vaginal, dsb.) studi klinik atau farmakodinamik, dermatofarmakokinetik komparatif dan/atau studi in vitro. Pada kasus-kasus tertentu, pengukuran kadar obat dalam darah masih diperlukan dengan alasan keamanan untuk melihat adanya absorpsi yang tidak diinginkan

Kam Sia