Uji Disolusi Terbanding

(Comparative Dissolution Test)

Fikri Alatas
Uji Disolusi:tablet dan kapsul konvensional
 Diukur bagian(%) dari Active Pharmaceutical Ingredient(API)
yang
(1) telah dilepaskan dari tablet/kapsul dan
(2)telah larut didalam medium disolusi disolusi selama kondisi
pengujian terkontrol pada periode tertentu
 Tablet hancur terlebih dahulu
 Kemudian API akan larut
 Daya hancur lambat ➜ disolusi lambat
 The % API terlarut ditentukan dengan suatu metode analis
tervalidasi: UV/VIS, HPLC, AA, GC, etc

 Uji disolusi juga dapat diterapkan pada suspensi dan suppositoria

Bentuk sediaan padat oral

Immediate release (IR) biasanya rata-rata 75% API

terlarut dalam waktu 45 menit

Larut cepat: ≥ 85% dalam ≤ 30 menit

Larut sangat cepat: ≥ 85% dalam ≤ 15 menit
 Tantangan dalam Uji Disolusi

Uji disolusi pada sediaan padat immediate-release (IR)

memiliki banyak tantangan
 pengembangan and validasi metode pengujian
 Memastikan bahwa metode tersebut tidak berbeda
 Menunjukkan hal potensial suatu in vivo–in vitro
relationship (IVIVR) or correlation (IVIVC).
Mengapa Uji disolusi in-vitro?
Penerapan

1. Untuk pemilihan formula pada fase

pengembangan
 Dengan perbandingan profil disolusi produk inovator
dengan formula tersebut
 Petunjuk: mulai dengan produk pembanding untuk
melihat:
 Immediate release?
 Larut cepat?
 Larut sangat cepat?
 Uji waktu hancur dapat membantu pada fase awal ini
 Hal ini seharusnya menjadi strategi dasar di R&D
untuk memperbesar peluang bioekivalensi
Penerapan (lanjutan)

2. Persyaratan-persyaratan untuk data disolusi

komparatif untuk bio-batch dan innovator batch
 Batch yang sama yang digunakan pada studi
bioekivalensi
 Menyerahkan laporan dengan data, profil
perbandingan dan pembahasan (lihat persyaratan
laporan)
 Form laporan ini merupakan bagian laporan
perkembangan sediaan farmasi
 Termasuk laporan yang sama dengan di dalam laporan
studi bioekivalensi yang direkomendasikan
Penerapan (lanjutan)

3. Penunjukkan in vivo bioekivalensi dari satu atau

lebih finished pharmaceutical products (FPP)
dengan kekuatan yang lebih rendah mungkin
dilepas berdasarkan
1. suatu studi in vivo BE yang dapat diterima dari FPP
dengan kekuatan tertinggi terhadap produk
pembanding
2. penunjukkan profil disolusi yang mirip,
3. jika yang kekuatannya lebih rendah sebanding/sama
dalam formulanya dengan yang kekuatannya tertinggi
(bio-batch) and
4. Jika seluruh persyaratan farmakokinetik ada
Penerapan (lanjutan)
4. Perbandingan sifat-sifat pelepasan dari
perputaran batch
 Untuk menunjukkan in vitro similarity (kemiripan)
batch
 Hal ini pertimbangan penting untuk efektivitas dan
keamanan
 Catat bahwa studi BE dilakukan umumnya sekali pada
bio-batch selama pengembangan
 Produk harus masih menunjukkan karakteristik disolusi
hingga skala produksi
 Studi harus disampaikan idalam catatan sebagai
bagian laporan pengembangan FPP
Penerapan (lanjutan)

5. Pemilihan spesifikasi disolusi untuk tujuan

pelepasan dan stabilitas produk
 Kondisi dan kriteria yang dapat diterima onditions and
acceptance criteria dilengkapi
 Profil disolusi bio-batch harus digunakan untuk tujuan
ini
 Spesifikasi disolusi harus dapat mendeteksi sifat-siafat
ketidakmampuan pelepasan dari komersial batch
 Batas disolusi “generous” tidak memiliki selektivitas bermutu
Penerapan (lanjutan)
6. Penerapan pasca perubahan
 Penilaian perubahan formulasi untuk menunjukkan
bahwa profil dari batch yang dirubah dan batch saat
ini mirip
 Prinsip Uji Disolusi Terbanding
 Dua atau lebih produk atau batch yang mengandung Active
pharmaceutical Ingredient/API (Bahan Aktif Farmasi /BAF) yang
sama dibanding
 Kekuatan produk / batch bisa sama atau bisa tidak sama (tergantung
tujuan pengujian)
 Kondisi disolusi harus sama , seperti ;
Alat, media, volume, kecepatan putaran & suhu.
Perkecil kemungkinan perbedaan kondisi percobaan
 Pengambilan sampel pada titik waktu yang sama dan (data profil
disolusi) dibandingkan
 Perhitungan: Koreksi perubahan volume media disolusi
Uji disolusi terbanding
Uji disolusi terbanding dilakukan dengan
menggunakan metode basket pada 100 rpm atau
metode paddle pada 50 rpm dalam media pH 1.2
(larutan HCL), pH 4.5 (bufer sitrat) dan pH 6.8 (bufer
fosfat);
Waktu – waktu pengambilan sampel untuk produk
obat lepas cepat : 10, 15, 30, 45, dan 60 menit;
Digunakan produk obat minimal 12 unit dosis;
Uji disolusi terbanding

Profil disolusi dibandingkan dengan menggunakan faktor kemiripan f2

(Similarity factor) yang dihitung dengan persamaan berikut :

Rt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiapwaktu sampling dari

produk pembanding (R =reference)
Tt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari
produk uji (T = test)
Minimal of 3 titik waktu (titik 0 tidak termasuk)
12 unit (masing-masing pada wadah (vessel) tersendiri) untuk tiap produk
Hanya satu pengukuran harus dipertimbangkan setelah kedua produk telah mencapai
85% terdisolusi
RSD pada tiap titik ≤ 10%
Uji disolusi terbanding
Nilai f2 50 atau lebih besar (50–100) menunjukkan
kesamaan atau ekivalensi ke – 2 kurva, yang berarti
kemiripan profil disolusi ke- 2 produk;
1. Jika produk ”copy” dan produk pembanding memiliki
disolusi yang sangat cepat (> 85% melarut dalam waktu
< 15 menit dalam ke-3 media dengan metode uji yang
dianjurkan), maka perbandingan profil disolusi tidak
diperlukan. Profil disolusi dianggap similar (mirip)
2. Jika tidak terjadi point 1
Hitung nilai f2 (similarity factor):
Jika f2 ≥ 50, Profil biasanya dianggap similar (mirip)
Uji disolusi terbanding
Disamping itu harus ditunjukkan bahwa :
1. Eksipien dalam komposisi produk obat sudah dikenal, bahwa tidak
ada efek terhadap motilitas saluran cerna proses lain yang
mempengaruhi absorpsi,
2. Juga diperkirakan tidak ada interaksi antara eksipien dan zat aktif
yang dapat mengubah farmakokinetik zat aktif.
3. Jika digunakan eksipien baru atau eksipien yang biasa digunakan
tapi dalam jumlah yang luar biasa besar, diperlukan tambahan
informasi yang menunjukkan tidak adanya dampak terhadap
bioavailabilitas.
Uji disolusi terbanding juga dapat digunakan untuk memastikan
kemiripan kualitas dan sifat-sifat produk obat dengan perubahan
minor dalam formulasi atau pembuatan setelah izin pemasaran obat
Multi-point dissolution
Contoh profil disolusi

120

100
Dissolution (%)

80

60

40

20
Clarithromycin 250 mg tablets

0
0 10 20 30 40 50

WITHDRAWAL TIME IN MINUTES

Uji disolusi terbanding
Kondisi Disolusi (Rancangan studi)
Alat • Paddle, 50 (75) rpm or
(Pilihan) • Basket, 100 rpm
Media Disolusi 1. Dapar pH 6.8 atau cairan usus buatan tanpa
enzim (simulated intestinal fluid without
enzymes)
Tiga media untuk 2. Dapar pH 4.5
perbandingan penuh
3. 0.1 M HCl atau Dapar pH 1.2 atau cairan
lambung buatan tanpa enzim (simulated
gastric fluid without enzymes)
Volume media 900 ml atau kurang
Suhu 37°C ± 0.5°C

Titik pengambilan 10, 15, 20, 30, 45, (60, 120) menit. (biasanya)
sampel
Unit (individual) 12 untuk“official” studies
Tipe titik waktu tablet (kapsul) immediate release (IR)

1. Kondisi 1
No. Waktu  ≥ 85% disolusi kedua produk dalam 15 menit
 Jadi titik waktu 15 menit sangat penting

1 10
2. Kondisi 2, untuk menghitung f2
 Minimal 3 titik waktu dibutuhkan
2 15  Hanya satu pengukuran harus dipertimbangkan
setelah kedua produk telah mencapai 85%
terdisolusi (kedua tablet)
3 20  Jadi titik waktu 20 menit menjadi titik pertama
yang memungkinkan jika 15 menit gagal pada
kondisi 1
4 30

5 45
Contoh Penentuan Uji disolusi terbanding

Contoh 1-A
% API terdisolusi
Waktu Tablet A Tablet B
(menit) (Ref) (Test)
10 87 94
15 96 99
20 99 99
30 100 99
45 101 99
60 101 99
f2 required? No, ≥ 85% in 15 min
f2 (n = N/A ?) profiles similar
Contoh Penentuan Uji disolusi terbanding

Contoh 1-A
% API terdisolusi
Waktu Tablet A Tablet B
(menit) (Ref) (Test)
10 87 94
15 96 99
20 99 99
30 100 99
45 101 99
60 101 99
f2 required? No, ≥ 85% in 15 min
f2 (n = N/A ?) profiles similar
Contoh Penentuan Uji disolusi terbanding

Contoh 1-B
% API dissolved
Waktu Tablet D Tablet E
(menit) (Ref) (Test)
10 55 57
15 72 78
20 85 91
30 97 100
45 102 100
60 103 101
f2 required? Yes
f2 (n = 3 ?) 64 (similar)
Contoh Penentuan Uji disolusi terbanding

Contoh 1-B
% API dissolved
Waktu Tablet D Tablet E
(menit) (Ref) (Test)
10 55 57
15 72 78
20 85 91
30 97 100
45 102 100
60 103 101
f2 required? Yes
f2 (n = 3 ?) 64 (similar)
Contoh Penentuan Uji disolusi terbanding

Contoh 1-C
% API dissolved
Waktu Tablet X Tablet Y
(menit) (Ref) (Test)
10 29 34
15 38 41
20 47 50
30 63 64
45 80 79
60 95 91
f2 required? Yes
f2 (n = 6 ?) 74 (similar)
Contoh Penentuan Uji disolusi terbanding

Contoh 1-C
% API dissolved
Waktu Tablet X Tablet Y
(menit) (Ref) (Test)
10 29 34
15 38 41
20 47 50
30 63 64
45 80 79
60 95 91
f2 required? Yes
f2 (n = 6 ?) 74 (similar)
Contoh Penentuan Uji disolusi terbanding

Contoh 1-D
% API dissolved
Waktu Tablet A Tablet Y
(menit) (Ref) (Test)
10 87 55
15 96 72
20 99 85
30 100 97
45 101 102
60 101 103
f2 required? Yes
f2 (n = 3 ?) 31 (not similar)
Contoh Penentuan Uji disolusi terbanding

Contoh 1-D
% API dissolved

Waktu Tablet A Tablet Y

(menit) (Ref) (Test)
10 87 55
15 96 72
20 99 85
30 100 97
45 101 102
60 101 103
f2 required? Yes
f2 (n = 3 ?) 31 (not similar)