Uji Disolusi:tablet dan kapsul konvensional

Uji Disolusi Terbanding

(Comparative Dissolution Test)

Diukur bagian(%) dari Active Pharmaceutical Ingredient(API) yang

(1) telah dilepaskan dari tablet/kapsul dan
(2)telah larut didalam medium disolusi disolusi selama kondisi pengujian
terkontrol pada periode tertentu
y
y
y
y

Fikri Alatas
y

Tablet hancur terlebih dahulu

Kemudian API akan larut
Daya hancur lambat disolusi lambat
The % API terlarut ditentukan dengan suatu metode analis tervalidasi:
UV/VIS, HPLC, AA, GC, etc

Uji disolusi juga dapat diterapkan pada suspensi dan suppositoria

Bentuk sediaan padat oral

Tantangan dalam Uji Disolusi

Immediate release (IR) biasanya rata-rata 75% API terlarut

dalam waktu 45 menit
y Larut cepat: 85% dalam 30 menit
y Larut sangat cepat: 85% dalam 15 menit

Uji disolusi pada sediaan padat immediate-release (IR) memiliki

banyak tantangan
pengembangan and validasi metode pengujian
Memastikan bahwa metode tersebut tidak berbeda
Menunjukkan hal potensial suatu in vivoin vitro relationship
(IVIVR) or correlation (IVIVC).

Penerapan
1.

Untuk pemilihan formula pada fase

pengembangan
y
y

Mengapa Uji disolusi in-vitro?

Dengan perbandingan profil disolusi produk inovator

dengan formula tersebut
Petunjuk: mulai dengan produk pembanding untuk
melihat:
y
y
y
y

Penerapan (lanjutan)
2.

Persyaratan-persyaratan untuk data disolusi

komparatif untuk bio-batch dan innovator batch
y
y
y

Batch yang sama yang digunakan pada studi bioekivalensi

Menyerahkan laporan dengan data, profil perbandingan
dan pembahasan (lihat persyaratan laporan)
Form laporan ini merupakan bagian laporan
perkembangan sediaan farmasi
y

Termasuk laporan yang sama dengan di dalam laporan studi

bioekivalensi yang direkomendasikan

Immediate release?
Larut cepat?
Larut sangat cepat?
Uji waktu hancur dapat membantu pada fase awal ini

Hal ini seharusnya menjadi strategi dasar di R&D untuk

memperbesar peluang bioekivalensi

Penerapan (lanjutan)
3.

Penunjukkan in vivo bioekivalensi dari satu atau

lebih finished pharmaceutical products (FPP)
dengan kekuatan yang lebih rendah mungkin
dilepas berdasarkan
1.
2.
3.

4.

suatu studi in vivo BE yang dapat diterima dari FPP dengan

kekuatan tertinggi terhadap produk pembanding
penunjukkan profil disolusi yang mirip,
jika yang kekuatannya lebih rendah sebanding/sama dalam
formulanya dengan yang kekuatannya tertinggi (bio-batch)
and
Jika seluruh persyaratan farmakokinetik ada

Penerapan (lanjutan)
4.

Perbandingan sifat-sifat pelepasan dari

perputaran batch
y

5.

y
y

Hal ini pertimbangan penting untuk efektivitas dan keamanan

Catat bahwa studi BE dilakukan umumnya sekali pada bio-batch
selama pengembangan
Produk harus masih menunjukkan karakteristik disolusi hingga
skala produksi

Penerapan pasca perubahan

y

Penilaian perubahan formulasi untuk menunjukkan bahwa

profil dari batch yang dirubah dan batch saat ini mirip

Kondisi dan kriteria yang dapat diterima onditions and

acceptance criteria dilengkapi
Profil disolusi bio-batch harus digunakan untuk tujuan ini
Spesifikasi disolusiharus dapat mendeteksi sifat-siafat
ketidakmampuan pelepasan dari komersial batch
y

Studi harus disampaikan idalam catatan sebagai bagian

laporan pengembangan FPP

Penerapan (lanjutan)
6.

Pemilihan spesifikasi disolusi untuk tujuan pelepasan

dan stabilitas produk

Untuk menunjukkan in vitro similarity (kemiripan) batch

y

Penerapan (lanjutan)

Batas disolusi generous tidak memiliki selektivitas bermutu

Prinsip Uji Disolusi Terbanding

Dua atau lebih produk atau batch yang mengandung Active pharmaceutical
Ingredient/API (Bahan Aktif Farmasi /BAF) yang sama dibanding
Kekuatan produk / batch bisa sama atau bisa tidak sama (tergantung tujuan
pengujian)
Kondisi disolusi harus sama , seperti ;
Alat, media, volume, kecepatan putaran & suhu.
Perkecil kemungkinan perbedaan kondisi percobaan

Pengambilan sampel pada titik waktu yang sama dan (data profil disolusi)
dibandingkan
Perhitungan: Koreksi perubahan volume media disolusi

Uji disolusi terbanding

Uji disolusi terbanding

Profil disolusi dibandingkan dengan menggunakan faktor kemiripan f2

(Similarity factor) yang dihitung dengan persamaan berikut :

y Uji disolusi terbanding dilakukan dengan menggunakan

metode basket pada 100 rpm atau metode paddle pada 50

rpm dalam media pH 1.2 (larutan HCL), pH 4.5 (bufer
sitrat) dan pH 6.8 (bufer fosfat);
y Waktu waktu pengambilan sampel untuk produk obat lepas
cepat : 10, 15, 30, 45, dan 60 menit;
y Digunakan produk obat minimal 12 unit dosis;

Rt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiapwaktu sampling dari

produk pembanding (R =reference)
Tt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari
produk uji (T = test)
Minimal of 3 titik waktu (titik 0 tidak termasuk)
12 unit (masing-masing pada wadah (vessel) tersendiri) untuk tiap produk
Hanya satu pengukuran harus dipertimbangkan setelah kedua produk telah mencapai
85% terdisolusi
RSD pada tiap titik 10%

Uji disolusi terbanding

Uji disolusi terbanding

y Nilai f2 50 atau lebih besar (50100) menunjukkan

y Disamping itu harus ditunjukkan bahwa :

1. Eksipien dalam komposisi produk obat sudah dikenal, bahwa

kesamaan atau ekivalensi ke 2 kurva, yang berarti

kemiripan profil disolusi ke- 2 produk;
1. Jika produk copy dan produk pembanding memiliki
disolusi yang sangat cepat (> 85% melarut dalam waktu
< 15 menit dalam ke-3 media dengan metode uji yang
dianjurkan), maka perbandingan profil disolusi tidak
diperlukan. Profil disolusi dianggap similar (mirip)
2. Jika tidak terjadi point 1
Hitung nilai f2 (similarity factor):
Jika f2 50, Profil biasanya dianggap similar (mirip)

tidak ada efek terhadap motilitas saluran cerna proses lain yang
mempengaruhi absorpsi,
2. Juga diperkirakan tidak ada interaksi antara eksipien dan zat aktif
yang dapat mengubah farmakokinetik zat aktif.
3. Jika digunakan eksipien baru atau eksipien yang biasa digunakan
tapi dalam jumlah yang luar biasa besar, diperlukan tambahan
informasi yang menunjukkan tidak adanya dampak terhadap
bioavailabilitas.
y Uji disolusi terbanding juga dapat digunakan untuk memastikan
kemiripan kualitas dan sifat-sifat produk obat dengan perubahan
minor dalam formulasi atau pembuatan setelah izin pemasaran
obat

Uji disolusi terbanding

Kondisi Disolusi (Rancangan studi)

Multi-point dissolution
Contoh profil disolusi
120

Alat

Paddle, 50 (75) rpm

(Pilihan)

Basket, 100 rpm

Media Disolusi

1.

Dapar pH 6.8 atau cairan usus buatan tanpa

enzim (simulated intestinal fluid without
enzymes)

Tiga media untuk

perbandingan penuh

2.

Dapar pH 4.5

3.

0.1 M HCl atau Dapar pH 1.2 atau cairan

lambung buatan tanpa enzim (simulated
gastric fluid without enzymes)

Dissolution (%)

100

80

60

40

20

Clarithromycin 250 mg tablets

or

Volume media

900 ml atau kurang

Suhu

37C 0.5C

Titik pengambilan
sampel

10, 15, 20, 30, 45, (60, 120) menit. (biasanya)

Unit (individual)

12 untukofficial studies

0
0

10

20

30

40

50

WITHDRAWAL TIME IN MINUTES

Contoh Penentuan Uji disolusi terbanding

Tipe titik waktu tablet (kapsul) immediate release (IR)
1.

No.

Waktu

y
y

1
2
3

85% disolusi kedua produk dalam 15 menit

Jadi titik waktu 15 menit sangat penting

10
2.

15
20

30

45

Contoh 1-A

Kondisi 1

Kondisi 2, untuk menghitung f2

y
y

Minimal 3 titik waktu dibutuhkan

Hanya satu pengukuran harus dipertimbangkan setelah
kedua produk telah mencapai 85% terdisolusi (kedua
tablet)
Jadi titik waktu 20 menit menjadi titik pertama yang
memungkinkan jika 15 menit gagal pada kondisi 1

% API terdisolusi
Waktu
(menit)

Tablet A
(Ref)

Tablet B
(Test)

10

87

94

15

96

99

20

99

99

30

100

99

45

101

99

60

101

99

f2 required?
f2 (n = N/A ?)

No, 85% in 15 min

profiles similar

Contoh Penentuan Uji disolusi terbanding

Contoh Penentuan Uji disolusi terbanding

Contoh 1-A

Contoh 1-B

% API terdisolusi
Waktu
(menit)

Tablet A
(Ref)

Tablet B
(Test)

10

87

94

15

96

99

20

99

99

30

100

99

45

101

99

60

101

99

f2 required?
f2 (n = N/A ?)

No, 85% in 15 min

profiles similar

Contoh Penentuan Uji disolusi terbanding

% API dissolved
Waktu
(menit)

Tablet D
(Ref)

Tablet E
(Test)

10

55

57

15

72

78

20

85

91

30

97

100

45

102

100

60

103

f2 required?

101
Yes

64 (similar)

f2 (n = 3 ?)

Contoh Penentuan Uji disolusi terbanding

Contoh 1-C

Contoh 1-B

% API dissolved

% API dissolved

Waktu
(menit)

Tablet X
(Ref)

Tablet Y
(Test)

Waktu
(menit)

Tablet D
(Ref)

Tablet E
(Test)

10

29

34

10

55

57

15

38

41

15

72

78

20

47

50

20

85

91

30

63

64

30

97

100

45

80

79

45

102

100

60

95

60

103

101

f2 required?
f2 (n = 3 ?)

Yes

f2 required?
f2 (n = 6 ?)

91
Yes

74 (similar)

64 (similar)

Contoh Penentuan Uji disolusi terbanding

Contoh Penentuan Uji disolusi terbanding

Contoh 1-C

Contoh 1-D

% API dissolved
Waktu
(menit)

Tablet X
(Ref)

Tablet Y
(Test)

10

29

34

15

38

41

20

47

50

30

63

64

45

80

79

60

95

f2 required?
f2 (n = 6 ?)

91
Yes

% API dissolved
Waktu
(menit)

Tablet A
(Ref)

Tablet Y
(Test)

10

87

55

15

96

72

20

99

85

30

100

97

45

101

102

60

101

f2 required?

74 (similar)

f2 (n = 3 ?)

103
Yes

31 (not similar)

Contoh Penentuan Uji disolusi terbanding

Contoh 1-D
% API dissolved
Waktu
(menit)

Tablet A
(Ref)

Tablet Y
(Test)

10

87

55

15

96

72

20

99

85

30

100

97

45

101

102

60

101

f2 required?
f2 (n = 3 ?)

103
Yes

31 (not similar)