RESUME TUTORIAL 2

Ketua : Risa Zahratunnisa (10027123097)

Sekretaris : Mufadilatur Rosida (10027123095)
Anggota : 10027123091 Eva Nur Cholifah Fajrin
10027123092 Citra Apriliantina
10027123093 Widia Ningsih
10027123094 Silvia Amalia
10027123096 Syifa Fauziah
10027123098 Ai Siti Nurazizah
10027123099 Agni Najelia Arfah
10027123100 Rizky Fahira
10027123134 Iva Fadia Nur Aulia

STUDY KASUS

Suatu Industri Farmasi melakukan pengembangan formulasi skala laboratorium, pada skale
up ke skala pilot terdapat uji disolusi tablet kaptropil 12,5 mg, Tidak memenuhi syarat
disolusi. pada uji disolusi tahap 1. ke 6 tablet yang diuji adalah rata-rata 65%.
Formula :
MCC PH0-102 32,5 %

Amilum Modifikasi 47,6 %

Primojel 8%

Aerosil 1%

Magnesium Stearat 2,5 %

Kaptropil 8,3 %
Jelaskan kemungkinan-kemungkin penyebab terjadinya hal tersebut

Glosarium

Formulasi : Formulasi farmasi merupakan proses multilangkah dimana obat

aktif dicampur dengan seluruh komponen lainnya dengan
mempertimbangkan faktor ukuran partikel, polimorfisme, pH, dan
kelarutan sehingga menjadi produk obat akhir yang bermanfaat.
pembentukan suatu produk farmasi, termasuk sifat kimia suatu obat,
formulasi, dan rincian protokol pengobatan yang akan diterapkan
dalam aplikasi klinis. (Shanta Afrin, 2023).
 Industri farmasi : Industri Farmasi adalah perusahaan berbentuk badan hukum yang
memiliki izin untuk melakukan kegiatan produksi atau pemanfaatan
sumber daya produksi, penyaluran obat, bahan obat, dan fitofarmaka,
melaksanakan pendidikan dan pelatihan, dan/atau penelitian dan
pengembangan. (PERMENKES, 2018 : Halaman 5).

Laboratorium : Laboratorium adalah tempat sekelompok orang yang melakukan

berbagai macam kegiatan penelitian (riset), pengamatan, pelatihan
dan pengujan ilmiah sebagai pendekatan antara teori dan praktik dari
berrbagai macam disiplin ilmu. (Nurhayati, 2022 : Halaman 85).

Pilot : Suatu sistem pemprosesan dalam skala kecil yang dioperasikan

untuk menghasilkan informasi mengenai perilaku sistem yang
digunakan dalam perancangan fasilitas-fasilitas skala besar. Pilot
plant digunakan untuk mengurangi resiko terkait dengan konstruksi
dari proses skala besar. (Gomez, 2005 : Halaman 1)

Scale Up : Proses yang mendapatkan hasil produksi yang identik pada skala
yang lebih besar berdasarkan pada skala produksi yang telah
ditentukan sebelumnya (Roziqin et al. 2014).

Tablet : Sediaan padat mengandung bahan obat dengan atau tanpa bahan
pengisi, berdasarkan metode pembuatan dapat digolongkan sebagai
tablet cetak dan tablet kempa. (Departemen Kesehatan RI, 2020 :
Halaman 82).

Uji disolusi : Uji disolusi merupakan salah satu parameter uji biofarmasetik yang
dilakukan untuk menjamin efektivitas obat pada saat digunakan
dalam pengobatan. Disolusi adalah pelarutan zat aktif dari sediaan
obat pada satu waktu tertentu. Waktu yang dibutuhkan sesuai
persyaratan masing-masing monografi. (BPOM, 2014 : Halaman 1).

Faktor-faktor yang mempengaruhi hasil uji disolusi:

1. Kekuatan pengadukan
Kecepatan pengadukan dan tipe alat pengaduk mempengaruhi ketebalan lapisan
difusi. Makin besar intensitas pengadukan, makin tipis lapisan difusi, sehingga makin
cepat waktu disolusi zat aktif dari sediaan yang diuji.
2. Kondisi media disolusi
Kondisi media disolusi yang sangat penting diperhatikan antara lain pH, suhu,
viskositas, tegangan permukaan dan komposisi media disolusi, sebab sangat
mempengaruhi kecepatan disolusi zat aktif dari sediaan yang diuji.
3. Ada tidaknya gelembung udara
 Adanya gas yang terlarut dalam media disolusi akan membentuk gelembung yang dapat
mempengaruhi hasil pengujian. Gelembung yang menempel pada permukaan sediaan akan
memperkecil luas permukaan sediaan yang kontak dengan media disolusi, sehingga
menghambat proses disolusi. Bila digunakan alat tipe keranjang (tipe 1) gelembung udara
juga dapat menutup lubang keranjang sehingga menganggu aliran media disolusi yang masuk
dan keluar dari keranjang. Gas atau udara terlarut juga dapat menyebabkan perubahan pH
dalam media disolusi. Oleh sebab itu gas terlarut harus dihilangkan terlebih dahulu sebelum
melakukan uji disolusi. Ada beberapa cara untuk menghilangkan gas/udara terlarut dari media
disolusi antara lain:
a. Air dipanaskan dan dibiarkan mendidih selama 10 menit, lalu ditutup dan
didinginkan. Air tersebut siap digunakan untuk membuat media disolusi
b. Menggunakan ultrasonik selama 15 menit
c. Media dipanaskan sambil diaduk perlahan hingga 41o C, segera saring menggunakan
penyaring dengan porositas ≤ 0,45 µm, lalu aduk kuat dalam hampa udara selama 5
menit.
4. Alat yang digunakan
Alat yang digunakan untuk pengujian disolusi tablet kaptropil yaitu tipe 1: 50 rpm.
Waktu: 20 menit.
5. Suhu larutan
Uji disolusi dilakukan sesuai USP 35 - NF 30 yaitu dengan media buffer phospat
pH6,8 pada suhu 37°±0,5°C
6. Posisi sampel
7. Ukuran, bentuk dan sifat fisik lainnya (Shargel, hal 536)
8. Sifat fisik dan kimia eksipien harus di evaluasi untuk menjaga konsistensi kinerja
produkobat seara keseluruhan. (Shargel, hal 553)
Referensi : Badan POM Republik Indonesia.2014. Pedoman Uji Disolusi dan Tanya
Jawab . Jakarta. Halaman 3

Dari kasus tersebut apa yang mempengaruhi amilum termodifikasi ?

Uji disolusi dilakukan untuk mengetahui besar kadar yang terlarut. Disolusi obat
biasanya berkaitan dengan waktu hancur obat dan akan berpengaruh terhadap ketersediaan
obat dalam tubuh. ((Chicade et al., 2023)

Perbandingan antara amylum dengan avicel pH 102 juga berpengaruh pada waktu
hancur, semakin lama tablet hancur, maka semakin lama zat aktif terlepas dari eksipien
(Chicade et al., 2023). Pada kasus formula kaptopril perbandingan eksipien antara Avicel pH
102 dengan amylum modifikasi, lebih banyak amylum modifikasi. Sehingga adanya lapisan
hidrogel yang dapat menyebabkan susahnya medium disolusi menebus tablet, maka akan
menghambat proses pelarutan bahan aktifnya, sedangkan formula yang baik untuk tablet
kaptopril yaitu perbandingan eksipien Avicel pH 102 dan Amylum modifikasi adalah 1 : 1.
(Kelana, Kusuma and Indrati, 2018).

Solusi
Menurut ketentuan uji disolusi dalam FI, untuk lolos syarat disolusi semua unit sediaan harus
menghasilkan kadar zat terlarut diatas Q+5% atau dalam hal ini 85% karena Q kaptopril
adalah 80% (Pedoman Uji Disolusi dan Tanya Jawab, Hal 20). Sedangkan pada kasus, uji
disolusi tahap 1 ke 6 tablet yang di uji adalah rata-rata 65% sehingga dapat disimpulkan
tablet tersebut tidak memenuhi syarat.

Tahap Jumlah yang diuji Kriteria keberterimaan

S1 6 Tiap unit sediaan tidak kurang dari Q + 5%
S2 6 Rata-rata dari 12 unit (S1 + S2) adalah sama dengan atau
lebih besar dari Q, dan tidak satu unitpun yang lebih
kecil dari Q-15%
S3 12 Rata-rata dari 24 unit (S1 + S2 + S3) adalah sama atau
lebih besar dari Q, tidak lebih dari 2 unit sediaan yang
lebih kecil dari Q-15% dan tidak satu unit pun yang lebih
kecil dari Q-25%
Tahap 1
Hasil uji dalam tahap S1 menunjukkan jumlah zat terlarut dari satu unit sediaan
kurang dari Q-25% atau terdapat lebih dari dua unit sediaan zat terlarut zat terlarut kurang
dari Q-15%. Secara faktual produk tidak memenuhi syarat disolusi meskipun dilanjutkan
dengan tahap S2 dan S3, namun ketentuan yang ada di FI saat ini, pengujian harus
dilanjutkan ke tahap S2 dan S3.
Tahap 2
Jika hasil uji dalam tahap S2 menunjukkan jumlah zat terlarut dari satu unit sediaan
kurang dari Q – 25% atau terdapat lebih dari dua unit sediaan kurang dari Q-15%. Produk
dinyatakan Tidak memenuhi syarat jika telah melalui tahap S3 dan dinyatakan tidak
memenuhi kriteria penerimaan pada tahap tersebut.
Tahap 3
Pengujian dilakukan terhadap 24 unit sediaan. Secara faktual produk tidak akan
memenuhi syarat disolusi meskipun dilanjutkan dengan tahap S3, namun ketentuan yang ada
di saat ini, pengujian harus dilanjutkan ke tahap S3. Jika pada tahap S3 masih belum
memenuhi syarat, maka dilakukan reformulasi.
Referensi : Farmakope Indonesia Edisi VI, Hal 2117

PEMECAHAN MASALAH

1. Reformulasi
dari kasus tersebut bahwasanya amilum termodifikasi dapat mempengaruhi proses
kelarutan obat dikarenakan amilum termodifikasi ini memiliki lapisan hidrogel yang
menyebabkan susahnya medium disolusi menembus tablet, sehingga menghambat
proses pelarutan bahan aktifnya. Berikut merupakan formula dari tablet kaptopril 12,5
mg
 Bahan Formula (mg)

MCC PH-102 48,8

Amilum Modifikasi 71,4

Primojel 12

Aerosil 1,5

Magnesium Stearate 3,75

Kaptopril 12,45

dari jurnal sebelumnya menurut penelitian Ahmad sastra dkk, untuk formulasi
tersebut dapat dilakukan perbaikan dengan modifikasi perbandingan antara amilum
modifikasi ; MCC PH 102 ( 50 : 50) memiliki sifat fisik tablet yang baik alternatif
pengisi tablet kempa langsung, walaupun masih harus dikombinasikan dengan pengisi
lainnya.

2. Menurut CPOB Bagaimana Cara Produksi Tablet yang Tidak Memenuhi Syarat
harus dilakukan CAPA untuk ditindaklanjuti (Corrective Action and Preventive
Action) analisis root cause dengan menggunakan fish bone diagram

Perubahan pada formulasi, pemasok eksipien, proses produksi, atau lokasi produksi mungkin
diperlukan agar produk obat dapat diproduksi dengan lancar dalam skala besar setelah
persetujuan. FDA mengharuskan produsen untuk menunjukkan bahwa kinerja produk obat
tidak terpengaruh oleh peningkatan skala dan perubahan pasca persetujuan (SUPAC) (FDA,
1995, 1997).

Kadang-kadang terjadi bahwa perubahan dalam formulasi dan proses pembuatan

suatu produk obat bermerek melebihi batas yang diizinkan oleh SUPAC. perbedaan antara
produk obat generik dan produk yang digunakan dalam uji klinis kemungkinan besar lebih
besar karena formulasi yang berbeda dan proses pembuatan yang berbeda.

Oleh karena itu, persyaratan studi BE untuk produk generik mungkin minimal jika
dibandingkan Bahkan untuk produk obat inovator, produk yang dipasarkan mungkin belum
digunakan dalam uji klinis awal yang membuktikan kemanjuran dan keamanannya. Selain
itu, perubahan pada formulasi, pemasok eksipien, proses produksi, atau lokasi produksi
mungkin diperlukan agar produk obat dapat diproduksi dengan lancar dalam skala besar
setelah persetujuan. FDA mewajibkan produsen untuk menunjukkan bahwa kinerja produk
obat tidak dipengaruhi oleh peningkatan skala dan perubahan pasca persetujuan

(SUPAC) (FDA, 1995, 1997).

Kadang-kadang terjadi perubahan dalam formulasi dan proses pembuatan suatu

produk obat yang tujuannya melebihi batas yang diizinkan oleh SUPAC. Jika demikian,
diperlukan studi BE. Dibandingkan dengan bahan yang memerlukan SUPAC, perbedaan
antara produk obat generik dan produk yang digunakan dalam uji klinis kemungkinan besar
lebih besar karena formulasi yang berbeda dan proses pembuatan yang berbeda. Oleh karena
itu, persyaratan studi BE untuk produk generik mungkin minimal jika dibandingkan

(Shargel&Yu's. Applied biopharmaceutics and pharmacokinetics Ed. 7. 2016, hal 536)