Dana Yusshiammanti Fitria

Wafa

Jemia

Charinna Agus Prabawati

Mida Fahmi

Henny Pradikaningrum

Resky Yuliandari

Astri Dwi Zahrina

Kelompok V
Farmasi VII-AC

100 tahun (Emil Kraepelins) yaitu suatu jenis demensia

yang ditandai sebagai gangguan mental kronis yang parah
tanpa penyebab eksternal yang dikenal dimana terjadi
kerusakan fungsional yang berlangsung dengan terjadinya
halusinasi, delusi, melalui gangguan inkoheren,
negativism, perilaku stereotip dan kurangnya wawasan.

Psikiater swiss Eugen Bleuter mengartikan istilah

schizophrenia yaitu schism (perpecahan) atau splitting
(pembelahan) dalam fungsi mental

Definisi modern (DMS IV) menyatakan bahwa criteria

diagnostic dari schizophrenia membutuhkan 2 atau lebih
karakteristik yang disertai gejala yang timbul diantaranya
delusi, halusinasi, ngelantur, dan perilaku katatonik
dengan proporsi waktu yang signifikan yaitu selama 1
bulan.

Kriteria untuk diagnosis skizofrenia:

Disfungsi Persisten yang berlangsung lebih
dari 6 bulan.
Dua atau lebih gejala (hadir selama
minimal 1 bulan), termasuk halusinasi,
delusi, bicara tidak teratur, perilaku tidak
teratur atau perilaku katatonik, dan gejala
negatif
Secara signifikan terganggunya fungsi
(bekerja, interpersonal, atau perawatan diri)

Faktor
genetik

Faktor
hereditas

Faktor
lingkungan

Hipotesis Dopaminergik
schizophrenia merupakan hasil dari peningkatan
neurotransmitter dopamine dan pendekatan bahwa zat
yang dapat menurunkan dopamine mungkin dapat
meringankan gejala psikotik.

Antipsikotik atipikal (clozapine):

melibatkan sistem reseptor
adrenergik, serotonik, histamin,
muskarinik dll .

Ikatan antagonis reseptor D2 dangat

kuat terhadap reseptor
kekurangan dopamin ES
Ekstrapyramidal Gejala Parkinson

Antipsikotik Tipikal yang

membatasi neurotransmiter
dopamin : Interaksi Antagonis,
Agonis Terbalik, dan Agonis
Sebagian

 Metode biologi molekular : teknik DNA rekombinan telah mengkloning dan

mengkarakterisasi 5 reseptor dopamin yang berbeda yaitu : D1 (446 asam

amino), D2short (414 asam amino) dan D2long (443 asam amino), D3 (400 asam
amino), D4 (387 asam amino) dan D5 (477 asam amino).
Tidak ada probe kimia medisinal dgn selektivitas tinggi untuk membedakan ke 5
reseptor tersebut sehingga sering kali reseptor dopamin hanya dikelompokkan
menjadi dua kelompok mayor berdasarkan efek fungsional pada adenilat siklase
yaitu;
Tipe D1 : Menstimulasi adenilat siklase (D1 dan D5)
Tipe D2 : Menghambat adenilat siklase (D2short, D2long, D3, dan D4)
Beberapa probe kimia tersedia yang dapat membedakan antara kelompok umum

reseptor tipe D1 dan tipe D2. R-(+)-isomer dari derivate benzazepine, SKF 38393,
digunakan untuk penelitian agonis selektif partial tipe D1 . Sementara, struktur
yang mirip dengan derivate benzazepine, R-(+)-SCH 23390 digunakan sebagai
antagonis selektif receptor tipe D1 .
Benzophenanthridin derivative (-)-dihydrexidine digunakan sebagai alat penelitian.
Tipe D2 agonis selektif seperti derivate pyrazole (-)-quinpirole, dan antagonis tipe D2
seperti (-)-suliride juga tersedia untuk penelitian.
Tetrahidronaphtalene, (+)-7-hydroxy-N,N-di-n-propyl-2-aminotetralin merupakan
contoh agen selective D3.

 Benzazepin clozapine, yang ditujukan untuk memiliki profil klinis antipsikotik

superior dgn insiden efek samping ekstrapyramidal yang rendah menunjukkan

menunjukkan afinitas yang relatif lebih besar untuk subtipe reseptor dopamin D4
selain afinitas yang relatif tinggi untuk reseptor serotonin 5-HT2, adrenergic 1 dan
2, muscarinic m1 dan histamine H1.

 Konformasi GPCR merupakan interaksi antara ligan, reseptor dan protein G

Konformasi GPCR yang terbentuk akan mempengaruhi protein G dan sinyal

yang diaktifkan .

Ligan stereokimia dapat mempengaruhi konformasi GPCR untuk

mempengaruhi jenis protein G dan jalur sinyal intraseluler diaktifkan,

sehingga menghasilkan ligan fungsional tertentu

Ligan yang menunjukkan selektivitas fungsional tersebut dapat

dimanfaatkan untuk tujuan design obat contoh yang relevan secara klinis
adalah obat antipsikotik aripiprazole, dengan reseptor dopamin D2 untuk
menghasilkan antagonis, agonis terbalik atau agonis efek fungsional,
tergantung pada lingkungan seluler reseptor D2 (G protein komplemen dan
konsentrasi) dan lokasi tertentu (presinaptik vs postsinaptik atau
ekstrapiramidal vs regional limbic otak )

Gejala positif

Gejala negatif

Gejala kognisi

Delusion (khayalan)

Alogia (Kehilangan kemampuan berpikir atau bicara)

Gangguan perhatian

Halusinasi

Perasaan/emosi menjadi tumpul

Gangguan ingatan

Perilaku aneh, tidak terorganisir

Avolition (Kehilangan motivasi)

Gangguan fungsi melakukan

pekerjaan tertentu

Bicara tidak teratur, topik

melompat-lompat tidak saling
berhubungan

Anhedonia/asosiality (kurangnya kemampuan untuk

merasakan kesenangan, mengisolasi diri dari kehidupan
sosial

Ilusi, pencuriga

Tidak mampu berkonsentrasi

 Obat antipsikotik atipikal, seperti clozapine, dapat berinteraksi dengan sistem

reseptor neurotransmitter lain, bukan sistem reseptor dopamin.

sebuah antagonis H1 antihistamin yang telah diuji klinis pertama tipe phenotiazin

neuroleptic yang sukses adalah chlorpromazine, fenotiazin pertama yang digunakan

untuk mengobati pasien psikiatrik di tahun 1940 adalah prometazin

Pengobatan Skizofrenia dan

Psikosis yang Terkait

Mekanisme kerja neuroleptik

melibatkan
modulasi
neurotransmisi dopamin di
jalur mesolimbic-mesocortical,
melalui
interaksi
langsung
dengan reseptor dopamin D2.

Efikasi klinis obat antipsikotik

tidak hanya karena interaksi
dengan reseptor dopamin D2 ,
tetapi dengan sistem reseptor SSP
lainnya (seperti Ach, histamin,
norepinefrin,
dan
serotonin),
terutama untuk obat antipsikotik
atipikal.

 Terdapat banyak efek samping yang disebabkan oleh agen antipsikotik karena bekerja sebagai antagonis

berbagai reseptor di CNS, termasuk histamin H1, adrenergik -1 atau -2, kolinergik M1, serotonin 5-HT, dan
dopamin D2 di otak.

Sebagai contoh, agen antipsikotik dapat menimbulkan ES sedasi, hipotensi, disfungsi seksual, dan efek

autonomik lain yang disebabkan blokade reseptor adrenergik dan histamin.

Aksi antikolinergik neuroleptik di jantung, mata, saluran cerna, kandung kemih, dan jaringan genital akibat

blokade reseptor asetilkolin muskarinik.

Aksi antikolinergik pada antipsikotik atipikal memberi keuntungan mengontrol gejala negatif pada

skizofrenia.

Berperilaku seperti penderita Parkinson ES neuroleptik yang bekerja sebagai antagonis reseptor dopamin D2

di jalur nigrostriatal.

Keparahan ES ekstrapiramidal meningkat, berdasarkan rasio antidopaminergik yang berpotensi menjadi

antikolinergik.

ES ekstrapiramidal termasuk distonia akut, akatisia, dan gejala Parkinson (bradikinesia, tremor, cogwheel

rigidity, dll).

Tardive dyskinesia akibat pengobatan jangk panjang dengan antipsikotik tipikal.

Efek samping metabolik dan endokrin, seperti penurunan berat badan , hiperprolaktinemia, dan ginekomastia.
Reaksi kulit relatif umum seperti urtikaria dan fotosensitivitas akibat penggunaan Fenotiazin.

Obat Psikoterapetik (Skizofrenia)

Tahun 1883

Fenotiazin disintetis; khasiat sebagai

antelmentik dan tidak memiliki khasiat
antipsikotik.

Tahun 1937

Bovet mengenali aktivitas antihistamin

dengan struktur awal benzodioxanes.

Tahun 1950

Charpentier dan Courvoiser; Rhone-Poulenc

Laboratories melakukan sintesis dan evaluasi
klorpromazin (antipsikotik).

Tahun 1950

Ahli bedah Laborit dan pekerjanya di Prancis: klorpromazin

potensial untuk anestesi dan menghasilkan hibernasi buatan.

Tahun 1951
1952

di Paris oleh Paraire dan Sigwald : pertama kali menggunakan

klorpromazin untk mengobati penyakit mental.

Tahun 1952

Delay dan Deniker meyakinkan bahwa klorpromazin dapat

mengobati psikosis.

Klorpromazin dan turunanya digunakan untuk pasien

skizoprenia.

Cl elektronegatif pada cincin a untuk penyampaian asimetri molekul

klorpromazin.
Daya tarik dari rantai samping amina ke arah cincin yang mengandung Cl
menunjukan bagian struktural yang penting terhadap aktivitasnya.
Fenotiazin dan seny. terkait lainnya, dg cincin tanpa Cl tidak aktif
sebagai neuroleptik.
Fenotiazin dengan dua atom C yang memisahkan dua atom N
mengurangi efikasi antipsikotik.

Turunan tioxantin dengan ikatan rangkap olefin antara cincin trisiklik,

maka periksa rantai sampingnya dapat membentuk konformasi
isomer cis atau trans neuroleptik tioxantin isomer cis lebih aktif
drpd isomer trans.

Neuroleptik Long-acting

Gugus OH dengan rantai ester asam lemak panjang durasi kerja

panjang.
Fluphenazine decanoate aktivitas panjang dan efek samping sedikit

Obat Psikoterapetik (Skizofrenia)

Akhir 1950
Janssen dan asistennya mensintesis analog
propiofenon dan butirofenon dari miperidin dalam
upaya meningkatkan potensi analgesik

Analog Propiofenon memiliki potensi analgesik

200x dari meperidin. Sedangkan analog
Butirofenon memiliki aktivitas mirip
Klorpromazin.

Analog Butirofenon ditentukan strukturnya,

sehingga yang menonjol adalah potensi
neuroleptiknya.

Turunan butirofenon menampilkan potensi neuroleptik yang tinggi dengan struktur :

Gugus amino pada atom karbon ke-4 sangat penting memberi sifat sebagai neuroleptik
Pemanjangan/pemendekan/pencabangan pada rantai propil karbon ke-3 menurunkan

potensi neuroleptik

Penggantian keton (dengan gugus tioketon seperti pada butirofenon, dengan olefin atau gugus

fenoksi, atau pengurangan gugus karbonil) menurunkan potensi neuroleptik

Butirofenon lebih poten jika disubstitusi Fluorine (F) pada posisi para di cincin benzena.
Modifikasi rantai samping butirofenon haloperidol dengan mengganti gugus keton dengan di-4-

fluorophenylmethane menghasilkan diphenylbutylpiperidin neuroleptic durasi kerja lebih

lama.

Diphenylbutyl
piperidin
neuroleptic

Obat Psikoterapetik (Skizofrenia)

A. Metoklopramid benzamida
Bersifat neuroleptik
Memiliki afinitas dan selektivitas yang relatif rendah pada beberapa

reseptor, selain D2/D3.

Bekerja sebagai antagonis reseptor dopamin D2
Metoklopramid juga memblok reseptor muskarinik M3 dan serotonin

5-HT1A GPCRs serta saluran ion ligan 5-HT3.

Hubungan struktur-aktivitas :
Metoklopramid memiliki afinitas dan selektivitas yang relatif rendah
disebabkan fleksibilitas 2-(diethylamino)ethyl

B.

Analog Metoklopramid

Analog metoklopramid yang memilik sifat sebagai neuroleptik

adalah senyawa yang rantai sampingnya dimasukkan ke dalam cincin
pirolidin.
a) S-(-)-Sulpirida
Bersifat sebagai neuroleptik
Memiliki potensi relatif rendah menimbulkan ES ekstrapiramidal
Sifat hidrofiliknya absorpi sedikit melalui pemberian oral
Memiliki penetrasi yang terbatas ke CNS
Rasemat

para-amino congener sulpirida

digunakan sebagai agen antipsikotik

Amisulprida,

b) S-(-)-Remoksiprida
Bersifat sebagai neuroleptik
Memiliki potensi dan efikasi yang mirip dengan Haloperidol
Memiliki kejadian ES ekstrapiramidal dan autonomik yang lebih

sedikit

Dapat menyebabkan anemia aplastik yang berbahaya ditarik

dari pasar

Turunan Benzazepin
Mekanisme kerja:
melibatkan reseptor dopamin
D2 dan serotonin 5-HT2A.
Memiliki efek samping
ekstrapiramidal yang
cenderung lebih rendah.

Clozapine, Olanzapine,
Loxapine, dan Quetiapine

Loksapin

Klozapin

dimetabolisme
oleh
CYP3A4

metabolit
desmetil, hidroksil dan
turunan N-oksida.
waktu paruh sekitar 12
jam.
afinitas relatif rendah
untuk dopamin di otak,
reseptor D1 dan D2
(afinitas sedang untuk
reseptor
D4)
dibandingkan
dengan
adrenergik -1 dan -2,
histamin H1, muskarinik
M1 dan serotonin 5-HT2A.
Olanzapin
antagonis
yang
poten
terhadap reseptor dopamin
D2 dan terutama pada
reseptor serotonin 5-HT2A.
dimetabolisme
oleh
CYP1A2 metabolit tidak
aktif
waktu paruh sekitar
hingga 50 jam.

20

aktivitas utama sebagai antidopaminergik pada

reseptor D2
Loksapin mengalami hidroksilasi aromatik fase I
untuk menghasilkan beberapa metabolit fenolik
yang memiliki afinitas yang lebih tinggi pada
reseptor D2
Loksapin juga mengalami N-demetilasi untuk
membentuk Amoksapin, yang digunakan secara
klinis sebagai antidepresan.
Amoksapin bekerja dengan mengikat reseptor
D2
dan
menghambat
neurotransmitter
norepinefrin untuk memblok saraf reuptake
norepinefrin.
Quetiapin
mengikat
paling
efektif
pada
reseptor
histaminergik H1, adrenergik -1 dan -2, dan
serotonin 5-HT2A di otak
memiliki afinitas yang rendah pada reseptor
dopaminergik D2 dibandingkan dengan klozapin
memiliki afinitas yang sangat rendah pada
reseptor muskarinik.
dimetabolisme oleh CYP3A4 paling sedikit 20
metabolit
waktu paruh sekitar 6 jam.

Beberapa jenis agen

antipsikotik benzazepine
(clozapine dan olanzapine)
memiliki afinitas tinggi pada
reseptor 5-HT2A

Mengarahkan untuk
melakukan kombinasi
antara antagonis
dopamin dan
antagonis serotonin
dapat menghasilkan
antipsikotik atipikal

Kombinasi benzamida
poten antagonis D2
dengan piperazin
benzotiazolil antagonis
5-HT2A

Mengarahkan
perkembangan dari inti
3-(4-piperidinyl)-1,2benzisoxazole di
Risperidone dan
Ziprasidone, antagonis
5-HT2A/D2 yang
memiliki afinitas yang
relatif tinggi juga pada
reseptor histamin H1
dan adrenergik 1/2.

Risperidone

Ziprasidone

Memiliki efek antiserotonergik

yang mirip gol. Benzazepin

Secara kimia mirip Risperidone,

tetapi dengan substitusi dari
piperzinyl dan benzisothiazole
untuk
piperidinil
dan
benzisoxazole
dan
dengan
modifikasi minor aromatik.

Aktivitas Antagonis 5-HT2A

tanpa
hambatan
neurotransmisi dopaminergik
di striatum dan korteks
mengurangi keparahan ES
ekstrapiramidal yang diinduksi
antagonis D2 dan mengurangi
gejala
negatif
skizofrenia
dengan
tetap
mempertahankan
blokade
reseptor D2 di sistem limbik.
Dikatalisis oleh CYP2D6 9hydroxylation (metabolit aktif)
dan N-dealkilasi di hati.
Waktu paruh sekitar 22 jam.

Merupakan antagonis reseptor 5HT2A/C dan D2 dg afinitas

tinggi. Termasuk pada reseptor
adrenergik -1 dan -2 dan
histamin H1.
Mengaktifkan reseptor 5-HT1A
mengatur
dopaminergik
neurotransmisi di daerah otak
yang
terlibat
dalam
fungsi
kognitif kritis.
Secara ekstensif dimetabolisme
(<5% diekskresikan dalam bentuk
tidak berubah) oleh aldehida
oksidase, yang menghasilkan
pembelahan reduktif ikatan SN
dan kemudian oleh S-metilasi.
Dikatalisis juga oleh CYP3A4
N-dealkilasi dan S-oksidasi.
Waktu paruh, 6 jam.

Aripiprazole

Waktu paruh, 75 jam.

Dikatalisis oleh CYP3A4 dan
CYPD6 di hati Ndealkilasi dan hidroksilasi
serta dehidrogenasi utk
dehidroaripiprazole
(metabolit aktif, waktu
paruh 90 jam).

Menunjukkan aktivitas agonis

parsial pada beberapa reseptor
D2.
Memiliki afinitas tinggi sebagai
agonis parsial reseptor 5-HT2A
dan memiliki afinitas rendah
sebagai agonis reseptor 5HT2C.
Memiliki afinitas sedang pada
rseptor adrenergik 1 dan H1.

Merupakan turunan
quinolinon arilpiperazin

Memiliki kecenderungan
rendah menyebabkan ES
ekstrapiramidal dan
hiperprolaktinemia.

Molindone
hidroklorida

turunan
tetrahidroindolone

kurang kuat
dibandingkan
haloperidol dalam
memblokir
reseptor D2
cepat diserap dan
dimetabolisme bila
diberikan secara oral
dan efek antipsikotik
dari molindone bertahan
lebih dari 24 jam

Sertindole

Senyawa indole yang

memiliki afinitas tinggi
pada reseptor serotonin
antagonis 5-HT2,
dengan afinitas yang
lemah untuk reseptor
adrenergik 1 dan
hampir tidak ada
ketertarikan untuk
reseptor dopaminergik
D2

ES ektrapiramidal
rendah

Relatif tidak bersifat

sedatif dan efeknya
tahan lama (beberapa
hari)

Keadaan dimana kecemasan dan gejala yang bersangkutan tidak rasional.

ETIOLOGI:
Ada perubahan aliran darah dan penggunaan glukosa di daerah otak tertentu.
Obsessive compulsive disorder
Panic disorder
Spescfic phobia
Generalized anxiety disorder
Posttraumatic stress disorder
Sebagian besar menyangkut prefrontal cortex dan hippocampus.
Phatofisiologi meliputi (suggested):
Neurotransmitters
Neuromodulator (e.g. Adenosin)
Neuropeptida (e.g., kolesitokinin, corticotropin-releasing factor, dan neuropeptida Y)

Patofisiologi:
Model adrenergik
Model reseptor GABA
Model 5-HT

GABA meupakan inhibitor neurotransmiter mayor di CNS.

Banyak obat-obat anxietas yang mentargetkan resepto GABAa.
GABA merupakan neurochemical untuk komunikasi interselular pada 1 dari 3

semua sinaps yang ada di CNS.

2 klas utama:
Reseptor GABAa inotropic

Reseptor GABAb metabotropik

Reseptor GABAa merupakan bagian dari gen superfamili ligand-ligated ion channels.
Reseptor GABAa berada sebagai subunit heteropentamerik yang disusun di sekitar

sentral ion channel.

5 subunit polipeptida disusun pada daerah ekstraselular, 4 membrane-spanning -

helical cylinder, dan lengkungan yang luas sitoplasma intraseluler.

Ion channel GABAa yang mengkonduksi klorida dan ion channel GABAa ditentukan

oleh yang kedua dari 4 membrane-spanning -helical cylinders.

Subunit polipeptida GABAa pertama telah diurutkan pada tahun 1987, dan

selanjutna 19 subunit yang berbeda telah diisolasi.

Daerah N-terminal GABAa ekstraseluler mengandung sejumlah sisi ikatan yang jelas

untuk obat neuroaktif (e.g., barbiturat, benzodiazepin, -carolin, dan neurosteroid).

Benzodiazip merupakan yang paling sering diresepkan sebagai agen anxiolitik,

mengikat ke reseptor benzodiazepin (BZR), yang ditentukan sebagian besar oleh

dan subunit.
Komposisi subunit dan bisa mempengaruhi afinitas dan efikasi dari ligan BZR.

Reseptor GABAa memiliki struktur pentamerik yang sebagian besar terdiri dari

subunit , , dan dalam berbagai porsi di sekitar sentral ion channel yang
mengadakan korida.

Setiap subunit memiliki 4 daerah membrane-spanning dan sebuah cysteine loop di

ekstraseluler N-terminal domain.

Tipe dan porsi dari komposisi subunit dan berefek pada afinitas, aktivitas

farmakologi, dan efikasi dari ligan.

Reseptor GABAb merupakan GPCR yang berada sebagai 2 subtipe mayor:

GABAb(1)
Diekspresikan lagi menjadi GABAb(1a) dan GABAb(1b) yang berbeda di NH2-treminal

domain ekstraseluler, tapi diturunkan dari gen yang sama.

GABAb(2)

Rekombinan reseptor GABAb(1a) dan GABAb(1b) ditunjukkan secara tidak efisien

terhadap sistem efektornya.

Penemuan peran farmakologi dijelaskan oleh ditemukannya bahwa rekombinan reseptor

GABAb(1a) dan GABAb(1b) diekspesikan dalam heterologous cells yang ditahan dalam RE.
Pada faktanya, reseptor GABAb(1) tidak berlalu lintas ke permukaan membran sel dalam

ketiadaan reseptor GABAb(2).

Penemuan yang luar biasa bahwa reseptor GABAb(2) berkespresi sama dengan reseptor

GABAb(1a) dan GABAb(1b) pada permukaan sel untuk membentuk GPCR heterodimerik
fungsional.
Reseptor GABAb adalah GPCR pertama yang menunjukkan untuk fungsi bukan sebagai

singgle protein tapi lebih sebagai 2 subunit yang berbeda,

Homo-dan/atau heterodimerisasi (dan oligomerisasi) sekarang didokumenkan untuk

banyak GPCRs dan mungkin untuk bermacam-macam fungsi sinyal dari famili protein
ini.

Pengobatan Ansietas

 Benzodiazepin agen ansietas prototypic.

Target reseptor GABAA dan molekul lain (neuroreseptor serotonin)
Benzodiazepine pertama digunakan secara klinis Chlordiazepoxide pada

tahun 1960.

Golongan benzadiazepin yang digunakan sebagai agen antiansietas adalah

senyawa dengan absorpsi yang lambat, metabolit aktif, dan lipofilisitasnya

rendah

 Pada tahun 1950 Sternbach mensintesis serangkaian senyawa berbagai

chloromethylquinazoline N-oksida dengan amina untuk menghasilkan produk

"penenang".
Studi ini termasuk reaksi 6-kloro-2 choloromethyl-4-phenylquinazoline-3-oksida dengan
metilamina menghasilkan 7-chloro-2-(N-metilamino) -5-fenil-3H-I, 4 , -benzodiazepin4-oksida
Produk ini diberi nama kode RO 50690 dan memiliki sifat antistrychnine mirip dengan
meprobamate propanediol.
Lalu berganti nama mjd chlordiazepoxide
Chlordiazepoxide memiliki sifat farmakologi dan potensi yang baik sebagai produk
farmakoterapi, tetapi sejumlah sifat kimia fisik tidak dapat diterima lalu dilakukan
modifikasi struktural chlordiazepoxide yang mengarah pada sintesis diazepam pada
tahun 1959.
Diazepam lebih kuat daripada chlordiazepoxide dan dipasarkan pada tahun 1963
sebagai valium obat anxiolytic.

 Bekerja pada sistem GABA, memperkuat fungsi hambatan neuron GABA.

Pengikatan GABA ke reseptornya pada membran sel akan membuka saluran

klorida dan meningkatkan efek konduksi klorida.

Aliran ion klorida yang masuk menyebabkan hiperpolarisasi lemah menurunkan

potensi postsinaptik dan meniadakan pembentukan kerja potensial.

Benzodiazepin terikat pada sisi spesifik dan berafinitas tinggi dari membran sel,

yang terpisah tetapi dekat reseptor GABA.

Reseptor Benzodiazepin terdapat hanya pada SSP dan lokasinya sejajar dengan

neuron GABA.

Pengikatan Benzodiazepin memacu afinitas reseptor GABA untuk neurotransmiter

yang bersangkutan, sehingga saluran klorida yang berdekatan lebih sering terbuka
sehingga ion klorida akan lebih banyak yang mengalir masuk ke dalam sel.

Meningkatnya jumlah ion klorida menyebabkan hiperpolarisasi sel bersangkutan

dan kemampuan sel untuk dirangsang berkurang.

Cincin A.

Cincin B.

persyaratan minimum untuk mengikat 5-

Merupakan bagian/kelompok penerima elektron yang secara

fenil-L.4-benzodiazepin.2- satu derivat ke

BZR termasuk cincin aromatik atau
heteroaromatik (cincin A), yang mana
berpartisipasi dalam susunan dengan
residu asam amino aromatik reseptor.

Substituen pada cincin A bervariasi efek

pada pengikatan benzodiazepin ke BZR,

tetapi efek tersebut tidak dapat diprediksi.

Di sisi lain, substituen pada posisi 6 8 atau

9 umumnya mengurangi aktivitas

anxiolytic.

Derivatif L.4-diazepine lain di mana cincin A

digantikan oleh heterosiklik umumnya

menunjukkan afinitas pengikat lemah in
vitro dan aktivitas farmakologis in vivo
berkurang bila dibandingkan dengan analog
fenil tersubstitusi.

Cincin C
Cincin C 5-fenil tidak diperlukan untuk mengikat BZR

secara in vitro.

Cincin aromatik ini berperan memberikan sifat hidrofobik

atau interaksi sterik dengan ikatan reseptor.

Planarity cincin C terhadap cincin A sangat penting.

Substitusi di posisi 4-(para) pada cincin 5-fenil tidak

menguntungkan untuk aktivitas agonis, tetapi substitusi

2-(orto) tidak merugikan aktivitas agonis.

struktural berperan pada ikatan ligan benzodiazepin dan nonbenzodiazepin dengan reseptor GABAA, terutama untuk interaksi
dengan residu histidin yang berfungsi sebagai sumber proton
pada GABAA subunit a1.

Pada benzodiazepin, afinitas optimal cincin B berorientasi

coplanar spatial dengan cincin A.

Substitusi

sulfur dengan oksigen di posisi 2 dapat

mempengaruhi selektivitas ikatan GABA BZR, tetapi aktivitas
ansiolitiknya tetap.

Substitusi

metilen pada posisi 3 secara sterik tidak

menguntungkan untuk aktivitas antagonis tetapi tidak memiliki
efek pada aktivitas agonis.

Turunan yang disubstitusi dengan 3-hidroksi mempunyai potensi

yang sama dengan yang tidak mengalami hidroksilasi dan lebih

cepat diekskresi.

Esterifikasi pada 3-hidroksi kehilangan potensinya.

Nitrogen amida pada posisi 1 ataupun substitusi diperlukan

pada ikatan dengan BZR secara in vitro.

Pemanjangan

rantai samping N-alkil tidak menurunkan

afinitas BZR secara drastis, secara sterik substitusi besar seperti
tert-butyl secara drastis menurunkan afinitas reseptor dan
aktivitas in vivo.

Ikatan rangkap dua pada posisi 4,5 ataupun nitrogen pada posisi

4 (kelompok 4,5-[metilenimino]) pada cincin B berperan untuk

aktivitas ansiolitik secara in vivo, meskipun afinitas BZR
menurun jika ikatan rangkap C = N direduksi menjadi C N. Hal
ini menunjukkan aktivitas in vivo derivatif dihasilkan dari
oksidasi kembali ke C = N. Oleh karena itu, gugus 4-oksida dari
chlordiazepoxide dapat dihapus tanpa kehilangan aktivitas
ansiolitik.

Pemanjangan ikatan 1,2 pada cincin B dengan penambahan

cincin kaya elektron/penerima proton (misalnya s-triazol atau

imidazol) menghasilkan turunan yang aktif secara farmakologi
dengan afinitas tinggi terhadap BZR.

 Benzodiazepin yang digunakan klinis tidak

memiliki pusat kiral.

Namun, cincin B dapat membentuk salah satu
dari 2 konformasi yang enansiomer satu sama
lain.
Konformasi tersebut dengan mudah berubah pada
suhu kamar, sulit menentukan konformasi mana
yang aktif dengan BZR.
Afinitas ikatan dengan BZR secara in vitro dan
aktivitas ansiolitik secara in vivo pada .........
Dalam afinitas pengikatan vitro BZR dan aktivitas
anxiolytic vivo beberapa enansiomer 3-alkohol
ditemukan berada di S-isomer.
Selain itu, S-enansiomer dari 3-methyldiazepam
ditunjukkan untuk menstabilkan konformasi
untuk cincin B.
Sedangkan R-enansiomer menstabilkan
konformasi b.

 Sifat fisikokimia dan farmakokinetik dari berbagai benzodiazepine sangatlah

bervariasi dan sifat tersebut berdampak klinis.

Benzodiazepin memiliki koefisien partisi minyak-air yang relatif tinggi,

diabsorbsi secara sempurna setelah pemberian oral, didistribusikan dengan

cepat ke otak dan organ lainnya yang sangat perfusi.

Banyak benzodiazepin dan metabolitnya yang berikatan dengan protein

plasma. Ikatan tersebut tergantung pada lipofilisitas dari senyawa tersebut.

Sekitar 70% untuk benzodiazepin yang lebih polar dan 90% untuk turunan
yang sangat lipofilik.

Oksidasi oleh mikrosomal hati, termasuk N-dealkilasi dan hidroksilasi

alifatik merupakan metabolisme utama dari benzodiazepin.

Konjugasi oleh mikrosomal hati oleh glukuronil transferase menghasilkan

glukuronida polar yang diekskresi melalui urin.

Umumnya,

laju dan produk dari berbagai metabolisme benzodiazepin

tergantung pada rute pemberian dan fisikokimia obat tersebut.

1. Chlordiazepoxide
Merupakan
oxazepam
T : 2-6 jam

Diabsorbsi baik setelah pemberian oral

Konsentrasi

pada 4jam

puncak di darah dicapai

T : 6-30 jam

2. Diazepam
Diabsorbsi

dengan cepat & sempurna

setelah pemberian oral

Konsentrasi puncak plasmanya : 2jam

T : 20 50 jam
Produk

metabolik
desmetildiazepam

utamanya

N-

3. Oxazepam
Metabolit aktif dari klordiazepoksid dan
diazepam
Keduanya merupakan agen anxiolytic kerja
pendek
T : 4-8 jam

4. Lorazepam
Derivative
2-kloro

dari

5. Flurazepam
Diberikan secara oral sebagai garam dihidroklorida
Mengalami 1N-dealkilasi turunan 2fluoro dari
N-desmetildiazepam
Jalur metabolitnya sama seperti klordiazepoksid
dan diazepam
T : 7 jam
Efek klinis & efek samping sama dengan
chlordiazepoxide dan diazepam

6. Chlorazepate
Benzodiazepine lain yang dimetabolisme (3dekarboksilasi) N-desmetildiazepam
Sifat klinis dan farmakokinetiknya sama dengan
chlordiazepoxide dan diazepam

Mayoritas bentuk
eksresi klordiazepoksid

Produk N-demetilasi
awal

*Demoxepam mengalami 4
nasib metabolik yang
berbeda

Bentuk
tidak aktif

Deaminasi

Hidrolisis

Penghilangan
bagian N-oxide

4
Hidroksilasipa
da posisi 3

< 1% klordizepoksid
dieksresi sebagai
demoxepam

Hidroksilasi
Cincin A

Hidroksilasi
Cincin C

Bentuk tidak aktif

1. -carboline
Afinitas sekitar 10 kali lipat lebih tinggi terhadap

BZR bila dibandingkan dengan diazepam

Cyclopyrrole zopiclone

CCE dan -carboline bukan merupakan ligand

BZR endogen dan

penggunaan klinis.

belum

disetujui

3. Eszopiclone

untuk

superagonist pada BZR

dengan komposisi subunit 122 123

Karenanya potensiasi

terhadap GABA-gated lebih

dari agonis benzodiazepine (flunitrazepam)

S-enantiomer

zopiclone
(eszopiclone)
memiliki
afinitas tertinggi untuk insomnia, karena onsetnya
yang cepat dan durasinya sedang pada efek
hypnotic-sedative.

2. Cl 218,72
Memiliki efikasi yang lebih kecil dari benzodiazepine

dalam potensiasinya terhadap GABA-gated chloride

Tetapi menghasilkan efek anxiolitik dalam model

hewan pada dosis jauh lebih rendah daripada yang

dibutuhkan untuk menghasilkan efek samping
yang tidak diinginkan (missal sedasi, ataksia,
relaksasi otot)

<

10% eszopiclone yang diberikan secara oral

dieksresikan dalam bentuk yang sama.

4. Imidazopryridines
Zolpidem, dan alpidem contoh lain 1

subunit-selective
BZR/GABAA
ligands
memiliki profil klinis yang berbeda dengan
benzodiazepine.

Efek agonis dari zolpidem pada reseptor

GABA mirip dengan benzodiazepine, tetapi

menunjukkan efek antikonvulsan yang
lemah dan efek sedatif yang kuat, yang
dapat menutupi efek anxiolytic.

Zolpidem

hypnotic

dipasarkan

sebagai

sedative-

Efektif

untuk mengurangi latensi tidur,

memperpanjang waktu tidur total tanpa
mempengaruhi tahapan tidur, pada pasien
insomnia.

Zolpidem diabsorbsi dari saluran GI dan

dimetabolisme oleh hati menjadi produk

oksidasi yang inaktif, dengan waktu paruh
2 jam.

5. Pyrazolopyrimidines
Zaleplon,

indiplon, dan ocinaplon

afinitas selektif tinggi terhadap BZR
menghasilkan
efek
pada
subtype
BZR/GABAA

Zaleplon dan indiplon hipnotik sedative

yang efektif.

Pada pasien insomnia, zaleplon efektif

mengurangi
latensi
tidur,
tidak
menginduksi gejalanya muncul kembali
saat penghentian obat.

Konsentrasi plasma tertinggi diperkirakan

1 jam, waktu paruh 1 jam.

Kurang dari 1% zaleplon dieksresi dalam

bentuk yang sama, karena kebanyakan

dioksidasi oleh aldehida dehydrogenase
dan CYP3A$ menjadi metabolit inaktif,
dikonversi menjadi glukoronida

 Dibandingkan dengan benzodiazepine tipe full

agonist, partial agonist memiliki lebih sedikit efek

samping seperti sedasi, ataksia.

Terdapat 3 agonis parsial dari reseptor GABAA :

imidazenil, breatzenil, dan abecarnil.

Imidazenil

adalah
imidazobenzodiazepine
carboxamide yang mempunyai afinitas BZR lebih
tinggi dibanding diazepam tetapi hanya setengah
efikasinya dalam memodulasi efek GABA pada
klorida.

Imidazenil memblok efek sedative dan ataksia,

tetapi tidak
diazepam.

memblok

efek

antikonvulsan

Miscellaneous Anxiolytic Agents

1. Serotonin Receptor-Active Agents
Terdapat bukti preklinis dan klinis mendukung

keterlibatan serotonin dalam anxietas

Reseptor serotonin 5-HT1A ditemukan di bagian

septohipocampal pada otak,

dengan modulasi anxietas

yang

berkaitan

Fungsi reseptor 5-HT1A sebagai autoreseptor

menghambat neurotransmisi serotonergic dan

juga aktivasi reseptor postsinaptik menyebabkan
aktivitas neuronal menurun

Pirimidinilbutilpiperazin

(azapiron), buspiron,
ipsaperon, dan gepiron agonis parsial pada
reseptor 5-HT1A dan mempunyai aktivitas
anxiolitik pada manusia.

Efeknya anxiolitiknya hanya muncul beberapa

hari setelah pengobatan
Mekanisme kerjanya belum terlalu jelas
Buspiron efektif untuk pengobatan generalized
anxiety disorder sedang hingga berat, tapi tidak
untuk ansietas berat.

2. Serotonin Reuptake Inhibitors

(SSRI)
Pengobatan

anxietas

lini

pertama

pada

Tidak memiliki efek adiktif seperti

benzodiazepine

Efektif untuk Obsessive-compulsive

disorder (OCD), panic disorder, dan

fobia social

Mekanisme

kerja agen ini pada

anxietas
berbeda
dengan
mekanismenya pada depresi

Pengobatan SSRI dapat mengurangi

rangsangan otak

 Lemke, Thomas L. et. Al. 2008. Foyes The Principle of Medicinal Chemistry 6th

Edition. Philadelphia : Wolters Kluwer