Farmakologi Molekuler

Reseptor G-protein

Charles, S.Si., M.Farm., Apt Pertemuan 5

Pendahuluan
Pada tahun 1969 Martin Rodbell, dkk menyampaikan hasil penelitiannya :
“ Bahwa satu seri hormon yang semuanya mengaktifkan adenilat siklase yang
ternyata bereaksi dengan cara berikatan dengan suatu reseptor spesifik yang
tergandeng dengan adenil siklase intraselluler dalam suatu sistem tranduksi

“Interaksi antara reseptor spesifik disebut dengan protein target diperantarai

oleh suatu protein yang ketiga yang kemudian dikarakterisir sebagai :
Heterotrimetri Guanine Nukleotide Binding Protein atau disebut G Protein

Reseptor spesifik itu disebut juga dengan G Protein coupled Reseptor (GPRC)
2
 GPCR
GPCR disebut juga dengan Metabotropic atau reseptor
membran sel, Reseptor ini menjadi mediator dari respon
seluler berbagai molekul seperti :
• Hormon
• Neurotransmiter
• Mediator lokal
3
 Reseptor G Protein

Reseptor G Protein adalah satu

polipeptida tunggal yang
melewati membran sebanyak 7
kali
Reseptor G Protein mengaktivasi
rangkaian peristiwa yang
mengubah konsentrasi satu atau
lebih suatu molekul signaling
intraseluler

4
Jalur Transduksi Sinyal
Jalur Transduksi Sinyal pada GPCR ada 2:
1. Adenilat Siklase
2. Fosfolipase
Kapan suatu aktivitas GPCR melalui jalurnya
tergantung dari macam protein yang terlibat

5
Pengelompokan Protein G

Berdasarkan aksinya protein G ada 3 jenis yaitu :

1. Gs (Stimulatory G Protein) yang bekerja mengaktifkan
enzim adenil siklase
2. Gi ( Inhibitory G Protein) yang bekerja menghambat
enzim adenil siklase
3. Gq ( yang bekerja mengaktifkan Fosfolipase pada jalur
fosfolipase
6
Second Messenger

Beberapa second messenger yang terlibat dalam

transduksi signal dengan reseptor terkait protein G :
• Siklik AMP (cAMP)
• Protein Kinase A
• Diasil Gliserol (DAG)
• Inositol tripospat (IP3)
• Protein Kinase C
• Kalsium (Ca)
7
Reseptor yang tergandeng dengan Protein G

1. Reseptor Dopamin
2. Reseptor Asetilkolin Muskarinik
3. Reseptor Adrenergik
4. Reseptor Angiotensin

8
Reseptor Dopamin
Risperidone
 Neurotransmiter
Neuro transmiter adalah zat kimia untuk komunikasi
antar sel syaraf dengan cara menghantarkan impuls
syaraf dari satu serabut syaraf ke serabut syaraf lainnya
melalui suatu celah yang dinamakan sinaps
 Jenis Neurotransmiter
Jenis dan fungsi neurotransmiter :
1. Asam amino : asam glutamat, glisin, GABA
2. Monoamina :
- Dopamin
- Epinefrin, norepinefrin, serotonin
3. Bentuk lainnya :
- Asetilkolin
- Adenosina, anandamida
 Dopamin
• Dopamin, selain berperan sebagai neurotransmiter juga merupakan
prekursor dari epinephrin dan norephinephrin
• Fungsi : mengatur perilaku dan kognisi, gerakan, motivasi dan
penghargaan, tidur, mood, perhatian, belajar, adaptasi terhadap
lingkungan dan pengetahuan baru
• Kelebihan Dopamin dapat menyebabkan perilaku pengambilan
risiko, meningkatkan denyut jantung, mual, muntah, sakit kepala,
sakit dada, kesulitan bernapas dll
• Dopamin yang sangat berlebihan dapat menyebabkan : Penyakit
Schizophrenia
• Kekurangan Dopamin dapat menyebabkan : Penyakit Parkinson

12
 Schizophrenia
Schizophrenia = schizo (pecah belah) & phren (jiwa).

schizophrenia adalah gangguan kejiwaan dan kondisi medis yang mempengaruhi

fungsi otak manusia, mempengaruhi fungsi normal kognitif, emosional dan
tingkah laku.
Ia adalah gangguan jiwa psikotik paling lazim dengan ciri hilangnya perasaan
afektif atau respons emosional dan menarik diri dari hubungan antarpribadi
normal. Sering kali diikuti dengan delusi (keyakinan yang salah) dan halusinasi
(persepsi tanpa ada rangsang pancaindra).

Epidemiologi

13
 Penyebab Schizophrenia
Genetik Hubungan keluarga tingkat pertama mempunyai resiko empat kali lebih tinggi

Peningkatan berlebihan neurotransmiter Dopamin dan peningkatan sensitivitas

Biokimia reseptor Dopamin

Gangguan Perkembangan Kerusakan otak akibat infeksi virus, hipoxia, dan malnutrisi selama perkembangan
fetal dapat menyebabkan lobus frontalis tidak berkembang

Lingkungan Lingkungan hidup dan stres prenatal

Narkoba Penggunaan Canabis, Cocaine dan Amphetamines 14

 Gejala Pre-Schizophrenia
1. Ketidakmampuan seseorang mengekspresikan emosi: wajah dingin,
jarang tersenyum, acuh tak acuh.
2. Penyimpangan komunikasi: pasien sulit melakukan pembicaraan
terarah, kadang menyimpang (tanjential) atau berputar-putar
(sirkumstantial).
3. Gangguan atensi: penderita tidak mampu memfokuskan,
mempertahankan, atau memindahkan atensi.
4. Gangguan perilaku: menjadi pemalu, tertutup, menarik diri secara
sosial, tidak bisa menikmati rasa senang, menantang tanpa alasan
jelas, mengganggu dan tak disiplin. 15
 Gejala Schizophrenia
Gejala-gejala schizophrenia pada umumnya bisa dibagi menjadi dua kelas:
• Gejala-gejala Positif
Termasuk halusinasi, delusi, gangguan pemikiran (kognitif). Gejala-gejala ini
disebut positif karena merupakan manifestasi jelas yang dapat diamati oleh
orang lain.
• Gejala-gejala Negatif
Gejala-gejala yang dimaksud disebut negatif karena merupakan kehilangan dari
ciri khas atau fungsi normal seseorang. Termasuk kurang atau tidak mampu
menampakkan/mengekspresikan emosi pada wajah dan perilaku, kurangnya
dorongan untuk beraktivitas, tidak dapat menikmati kegiatan-kegiatan yang
disenangi dan kurangnya kemampuan bicara (alogia).
16
 Diagnosis Schizophrenia
Tiga kriteria diagnostik harus dipenuhi :
1. Dua atau lebih gejala berikut ini, masing-masing terlihat selama jangka waktu satu
bulan, seperti :
- Delusi
- Halusinasi
- Bicara tidak beraturan
- Perilaku menyimpang (misalnya berpakaian tidak tepat, sering menangis)
- Gejala negatif: kekurangan atau penurunan respons emosional, alogia (penurunan
kemampuan bicara), atau avolition (penurunan motivasi)

2. Disfungsi sosial : tidak mau merawat diri, hubungan interpersonal terganggu.

3. Durasi yang signifikan: tanda-tanda gangguan terus berlangsung paling sedikit

17
selama enam bulan.
 Treatment Schizophrenia

Treatment Perawatan di
Pengobatan
Psychosocial Rumah Sakit

Antipsychotics
Edukasi Keluarga
Konvensional

Atypical
Rehabilitasi
Antipsychotics

Self-help group

18
 Guideline
Semua obat antipsikotik efektif untuk mengatasi
gejala-gejala positif pada psikosis akut
Obat antipsikotis generasi ke dua (Atypical Antipsychotic)
lebih disukai
Dibandingkan generasi pertama (Conventional
Antipsychotic) karena efeknya lebih baik untuk mengatasi
gejala-gejala negatif dan dalam perbaikan fungsi kognitif,
dengan tingkat kekambuhan dan gangguan gerak yang
lebih rendah
19
 Obat-Obatan
Conventional Antipsychotics Atypical Antipsychotics
Haloperidol (Haldol)* Risperidone (Risperdal)
Thioridazine (Mellaril) Quantiapine (Seroquel)
Thiothixene (Navane) Olanzapine (Zyprexa)
Fluphenazine (Prolixin) Clozapine (Clozaril)
Trifluoperazine (Stelazin)
Chlorpromazine (Thorazine)*
Pherphenazine (Trilafon)

DEPOT INJECTION Generasi Baru

(Prolixin & Haldol) Lebih aman dibandingkan
terapi untuk pasien yang mengalami
kekambuhan karena ketidakpatuhan dengan conventional
terhadap rejimen obat oral antipsychotics. 20
 Farmakologi
• Risperidone termasuk atypical antipsikotik turunan
benzisoxazole
• Risperidone merupakan antagonis monominergik
selektif dengan afinitas tinggi terhadap reseptor
dopaminergik D2 & serotenergik 5-HT2
• Risperidone berikatan dengan reseptor 1-adrenergik,
dengan afinitas rendah berikatan dengan reseptor H1-
histaminergik & 2-adrenergik
 Mekanisme Kerja

Antagonis Dopamin. Antagonis reseptor 5-HT2

Afinitas tinggi pada (reseptor serotonin 2)
reseptor dopaminergik
D2
 Indikasi Risperidon
• Terapi pada schizophrenia akut & kronik serta pada kondisi psikosis
yang lain, dengan gejala-gejala tambahan (seperti halusinasi, delusi,
gangguan pola pikir, kecurigaan, & rasa permusuhan) dan atau
dengan gejala-gejala negatif yang terlihat nyata (seperti : blunted
afect, menarik diri dari lingkungan sosial & emosional, sulit
berbicara)

• Mengurangi gejala afektif (seperti : depresi, perasan bersalah &

cemas) yang berhubungan dengan schizophrenia
23
 Kontraindikasi
Hipersensitif terhadap Risperidone

24
 Dosis
Dosis Umum : 4-8 mg/hari
Hari ke-1 2 mg/hari, 1-2 kali sehari
Hari ke-2 4 mg/hari, 1-2 kali sehari
Hari ke-3 6 mg/hari, 1-2 kali sehari

(titrasi lebih rendah dilakukan pada beberapa pasien)

 Dosis > 10 mg/hari tidak lebih efektif dari dosis yang lebih rendah & bahkan mungk
dapat menyebabkan gejala ekstrapiramidal
 Dosis >10 mg/hari dpt digunakan pada pasien dimana manfaat yang diperoleh lebih
besar dari resikonya
 Dosis >16 mg/hari belum dievaluasi  tidak boleh digunakan 25
 Dosis
• Penggunaan pada geriatrik, penderita gangguan fungsi ginjal &
hati :
Dosis awal : 0,5 mg, 2 x sehari
Dosis dapat disesuaikan secara individual dengan penambahan
0,5 mg, 2 kali sehari (hingga mencapai 1-2 mg, 2 x sehari)
• Penggunaan pada anak :
Pengalaman penggunaan pada anak<15 tahun belum cukup 
tidak dianjurkan
26
TERIMA KASIH