MULTI DRUG RESISTENSI

Nisa Fauziah

Program Studi Ilmu Kedokteran Dasar

Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran
2017
Resistensi:
 Resistensi adalah mekanisme tubuh yang secara keseluruhan
membuat rintangan untuk berkembangnya penyerangan atau
pembiakan agent menular atau kerusakan oleh racun yang
dihasilkannya

 Tidak terhambatnya pertumbuhan bakteri dgn pemberian

antibiotik secara sistemik dgn dosis normal yg seharusnya
(kadar maks. Yg dpt ditolelir host)

 Kepekaan bakteri thd AB

 bakteri berubah  efektivitas obat turun / hilang  terjadi

resistensi
Resistensi
 Multiple drugs resistance:
resistensi thd 2 / > obat maupun klasifikasi obat .
Tjd pd obat yg komposisi kimianya hampir sama (polimiksin
B & kolistin, eritromisin & oleandomisin, dan neomisin & kanamisin)

 Cross resistance:
resistensi suatu obat yg diikuti dgn obat lain yg blm
pernah dipaparkan
 Tanda-tanda resistensi:
 Staphylococcus aureus, yang menyebabkan
keracunan darah dan pneumonia, mulai
menunjukkan perlawanan di tahun 1950-an
 Saat ini terdapat strain yang berbeda dari S.aureus
resisten terhadap setiap bentuk antibiotik yang
digunakan
 Resistensi multipel
 Bbrp hambatan secara alami sudah ada dalam populasi
bakteri

 AB dalam lingkungan bakteri  seleksi alam  bakteri

resisten selamat  multiplikasi dg cepat  mewariskan gen
resisten pd keturunannya.

 Bakteri yg mampu bertahan  lebih bahaya.

Resistensi AB
Mutasi-Seleksi
Dpt tjd pd gen pengkode:
1. Protein target  merubah struktur, AB tdk dpt terikat
2. Protein transport
3. Protein aktivasi/inaktivasi (extended-spectrum-B-lactamases)
4. Gen pengatur/promotor  mempengaruhi ekspresi target / protein
transport / enzim inaktivator

Transfer Gen Horizontal

(Transformasi, Transduksi, Konjugasi)
 resistensi cepat dan luas
 replikasi gen / transfer gen resisten ke strain sensitif
 difasilitasi oleh plasmid, transducing phages, integron, gene cassettes, elemen
transposable (insertion sequences, transposon, transposable phages)
Insertion sequences (IS)
 Fragmen pendek DNA yg mengkode enzim utk rekombinasi spesifik pd tempat
tertentu
 Tidak berperan langsung thd resistensi, ttp berfungsi sbg tempat terintregasi
elemen penyebab resistensi (plasmid / tranposon)

Tranposon
 Mrpkn IS yg mengkode fungsi terkait resistensi
 Elemen mobile yg dpt menyusun dirinya sendiri

Integron
 Elemen non-mobile
 Tidak dpt menggandakan diri
 Dapat mengkode integrase  menyediakan tempat spesifik utk gene cassettes

Gene cassettes
 Elemen pengkode penentu resistensi
 Tidak memiliki promotor
 Transposons & Integrons
 Gen resistensi sering dikaitkan dengan transposon (gen yang mudah
berpindah dari satu bakteri ke bakteri lain)
 Banyak bakteri juga memiliki integrons (potongan DNA yang menumpuk
gen baru)
 Secara bertahap strain bakteri dapat membangun berbagai macam gen
resistensi

 Resistensi ganda  dapat ditularkan pada strain atau spesies lain

 Perubahan
tempat kerja
(target site)
obat
Menurunkan
meningkatkan
permeabilitas
produksi enzim
membran sel
yg menghambat
 obat sulit
AB Mekanisme masuk
resistensi
mbtk jalan
pintas 
menghindari inaktivasi obat
tahap yg oleh mikroba
dihambat oleh
AB
 Mekanisme Resistensi
• Mutasi porin
Obat tidak
• Pompa effluks (tetrasiklin, kloramfenikol,
mencapai target B-laktam, fluorokuinolon, makrolid)

Obat menjadi
• Produksi enzim inaktivator
tidak aktif • (aminoglikosida, B-laktam)
(inaktivasi obat)

• Mutasi (fluorokuinolon)
Target berubah
• Modifikasi target  proteksi ribosom
bentuk/fungsi (makrolid, tetrasiklin)
Mekanisme Resistensi
 Pola resistensi dan sensitivitas
mikroba thd AM
Pola 1 Pola 2 Pola 3

Belum pernah Pergeseran dr sifat Sifat resistensi pd

terjadi resistensi peka menjadi taraf yg cukup
bermakna kurang peka tinggi

Contoh:
Contoh: Contoh: gonokokus
Stafilokokus
Streptococcus peka penisilin
penghasil B-laktam
pyogenes grup A thd 0,06mg/ml 
 resisten thd
penisilin G 1mg/ml
penisilin G
 Faktor penentu sifat
resistensi/sensitivitas  elemen genetik

resistensi resistensi ekstra

kromosomal kromosomal

 Sifat genetik dapat menyebabkan mikroba sejak awal

resisten thd AM (resisten alamiah).
Contoh: Bakteri gram negatif yg resisten thd penisilin G
Resistensi kromosomal
 Misal:
mutasi spontan pada lokus ADN  mengontrol
susceptibility terhadap obat tertentu.

contoh: Protein P12 pada ribosom kuman sub unit 30S

adalah reseptor dari antibiotika streptomisin. Mutasi
pada gen yang mengontrol struktur protein P12
tersebut akan menyebabkan kuman menjadi resisten
terhadap streptomisin.
Resistensi ekstra kromosomal
Materi genetik ekstrakromosomal (plasmid)

Faktor F =fertility factor  konjugasi

 Faktor F yang menentukan sex pili (kuman F+)

 Materi genetik dari sel donor (F+)  sel resipien.
 dari kuman resisten  bakteri sensitif  multi drug
resistance.
Resistensi ekstra kromosomal
Faktor R
 golongan plasmid pembawa gen resistensi thd satu atau
lebih AB dan logam berat.
 Gen dalam plasmid  memproduksi enzim-enzim yg
merusak daya kerja obat  resisten

 Contoh: Plasmid yang menentukan resistensi untuk

penisilin dan sefalosporin memproduksi enzim beta
laktamase
Resistensi terhadap B-laktam
Antibiotik B-laktam
Perubahan permeabilitas membran
(mutasi porin)
Perubahan tempat kerja (target site)
obat

Perubahan pada Penicillin Binding Proteins

 Inaktivasi obat

 struktur antibiotik β-lactam ini menyerupai terminal D-alanyl-D-alanine (D-

Ala-D-Ala) pada transpeptidase peptidoglikan. Sehingga si transpeptidase
nantinya akan berikatan dengan antibiotik tsb dan akibatnya
memodifikasi active serine site dan mengakibatkan enzim non aktif.
Meningkatkan produksi enzim yg
menghambat AB
 Hidrolisis cincin β-lactam oleh β-lactamases
(penicillinases dan cephalosporinases)
Hidrolisis cincin β-lactam oleh β-lactamases
(penicillinases dan cephalosporinases)
Inaktivasi obat
Trapping
 Bakteri resisten Vankomisin memiliki
rantai peptidoglikan dgn ujung D-Ala-D-
Lactat e (umumnya D-Ala-D-Ala)
Resistensi terhadap Vancomycin
 Menghambat sintesis peptidoglikan dengan mengikat ujung D-
Al-D-Ala dari peptida secara cepat  membentuk topi di
ujung rantai

 Mengelilingi peptida target sepenuhnya, mencegah enzim

transpeptidase bereaksi dengan ujung rantai peptidoglikan
 5 produk gen yang diperlukan untuk
menghasilkan ujung Lac PG
- 2 "sensor" gen mendeteksi Van 
mengaktifkan 3 gen lainnya.
- 2 gen mensintesis bagian D-Ala-D-Laktat
kritis
- 1 menghancurkan kolam D-Ala-D-Ala
dalam sel (equilibrium)
 Resistensi Mikroorganisme terhadap
Antibiotik

Bakteri
resisten
Poliferasi
strain m.o
Tek.selektif ↑
m.o ↑
- sulit disembuhkan.
Penggunaan - Sakit lebih lama
AB ↑ - Butuh AB lebih kuat (lebih toksik)
- Biaya lebih mahal
- Letal
 PENGENDALIAN
RESISTENSI ANTIBIOTIKA
1. AB yang diketahui menimbulkan masalah resistensi harus
dibatasi penggunaanya .
2. Pemberian resep yang tepat sehingga masyarakat tidak boleh
menggunakan AB sembarangan tanpa rujukan dokter.
3. Penggunaan dosis tepat
4. Lama pemberian obat yang tepat
5. Interval pemberian obat yang tepat
TERIMA KASIH