Anda di halaman 1dari 44

KELOMPOK

UJI BIOAVAIBILITAS DAN


BIOEUKIVALENSI
Fakultas Farmasi
Ketersediaanhayati?
Obat merupakan suatu
laju
sediaan farmasetik yang
KETERSEDIAANHAYATI
mengandung zat aktif,
Sedangkan system
Karakter suatu obat yang diberikan biologic diartikan
pada sistem biologik utuh
intensitas sebagai organisme yang
utuh.

Dengan demikian studi biofarmasi merupakan:


• Evaluasi karakteristik kuantitatif dan kinetic suatu obat
tertentu pada organisme tertentu
• Penggunaan cuplikan in vitro
• Penelitian faktor-faktor yang dapat mempengaruhi
ketersediaanhayati suatu zat aktif
KONSEP SEJARAH
Istilah ketersediaanhayati
Bersifat global, dan dapat timbul karena adanya
diterapkan terutama pada ketidaksetaraan terapetik di
obat yang memiliki efek antara sediaan bermerek dagang
yang mengandung zat aktif sama
sistemik. Penerapan uji dan dibuat dalam bentuk sediaan
ketersediaanhayati untuk farmasetik yang serupa, serta
obat dengan efek diberikan dengan dosis yang
sama.
setempat dilakukan
terhadap cuplikan bukan
darah, melainkan bagian
tubuh yang terkait (pada Zat aktif = tidak aktif
sediaan kolirium atau Zat aktif =toksik
salep)
Ketersetaraan Obat

◦Ketersetaraan Farmakoklinik
◦Ketersetaraan kimia
◦Kesetaraan farmasetik
◦Kesetaraan biologik
◦Kesetaraan klinik
Ketersetaraan Biollogik dan Terapetik
Penyebaran dan peniadaan suatu zat aktif baik karena
metabolisme atau pengeluaran serta reaksi farmakologik in
vivo dipengaruhi oleh keadaan fisio-patologik organ penerima
pada respon yang teramati, dan oleh parameter aktivitas
terapetik yang sulit. Pada penderita yang sama, parameter yang
sejenis relatif tetap, namun penggunaan suatu obat secara
terus-menerus dapat menyebabkan perubahan karakteristik
kimia atau famasetik.

Dengan kata lain bila zat aktif masuk ke dalam tubuh


maka efek terapetiknya terutama tergantung pada organ
penerima
Penerapan Praktis
◦ Farmasi Klinik yang berkaitan ◦ Farmasetik yang berkaitan dengan
dengan rasionalisasi rasionalisasi pengembangan suatu
obat.

Ketersediaanhayati merupakan suatu


penerapan baru yang kegunaannya
tidak diragukan lagi.
Keragaman reaksi makhluk
hidup, kesulitan penetapan
Evaluasi
ketersediaanhayati kadar runutan senyawa kimia
memerlukan obat dalam cairan biologik,
kerjasama suatu tim pengaruh subyek hidup,
pakar, karena :
pengaruh bentuk sediaan
farmasi.

Pemahaman
keberadaan obat
didalam tubuh
mendasari
pembuatan protokol
percobaan.
Tindakan Pengamanan
◦Pemahaman yang mendalam tentang keberadaan bahan
obat pada tahap farmakokinetik.
◦Penggunaan metode analisis yang peka dan spesifik.
◦Menerapkan protokol percobaan secara ketat dalam
pemilihan subjek, cara pemberian obat dan urutan analisis ,
sehingga dapat diperoleh pengamatan yang lengkap dan
tepat.
Tujuan penelitian
Dalam rangka pengembangan obat baru :
• Untuk menentukan cara pemberian dan bentuk sediaan suatu obat baru

Setelah keputusan dibuat obat baru


• Untuk menetapkan mutu suatu obat dan pengaturan kondisi pemakaian obat sebagai fungsi
dari keadaan penderita

Berkaitan dengan undang-undang


* Untuk memastikan kesetaraan mutu obat yang diteliti dengan mutu obat sejenis yang
dihasilkan oleh pabrik lain
Pengembangan obat baru
Pemberian zat aktif secara intravena dapat meramalkan parameter farmakokinetik yaitu penyebaran
dan peniadaan obat. Perbandingan hasil yang diperoleh setelah pemberian larutan zat aktif dalam
air secara intravena dan ekstraseluler dapat memberikan gambaran ketersediaan hayati dari cara
pemberian obat yang sedang diteliti.

Perbandingan antar obat


Hasil pengujian suatu obat dengan membandingkan ketersediaan obat tersebut dengan salah satu
sediaan yang telah dipasarkan dan mengandung zat aktif sejenis serta telah digunakan akan
mempengaruhi keputusan diterima atau ditolaknya suatu obat
Pemilihan subyek
1. Subyek manusia
Untuk penelitian ketersediaan hayati, manusia merupakan pilihan subyek yang paling sesuai,
terutama bila diberikan obat yang ditunjukan pada manusia. Secara apriori dapat dikatakan
bahwa paling tepat bila cuplikan obat yang diteliti dicobakan pada orang yang sakit. Tetapi,
hanya sedikit yang diketahui tentang pengaruh penyakit atas ketersediaan hayati, sedangkan
manusia sehat merupakan subyek ideal yang peka terhadap perubahan minimal selama
penelitian.
Pelaksanaan penelitian ketersediaan hayati pada orang sehat mempunyai masalah etik yang
serius, namun juga menjadi masalah serius bila diterapkan pada subyek yang sakit karena :
◦ Resiko terjadinya interaksi obat yang dapat mengacaukan data farmakokinetik zat aktif yang
sedang diteliti dan dengan akibat perubahan kriteria ketersediaan hayati.
◦ Resiko perubahan molekul obat secara in vivo pada penderita dengan akibat seperti terjadinya
reaksi.
◦ Kriteria pemilihan subyek harus teliti dan tepat. Subyek yang dipilih berusia 20-50 tahun, keadaan
morfologi normal, melakukan pemeriksaan klinik yang lengkap.
2. Subyek hewan
Percobaan pada hewan dapat
dilakukan apabila penelitian pada
manusia memberikan efek yang tidak
sesuai dengan terapi. Penggunaan
hewan penelitian terutama digunakan
pada penelitian
pendahuluanpengembangan obat
baru. (masih ada lanjutan yang lain)
3. Cuplikan
◦Tidak terdapat angka ideal untuk jumlah subyek,
sebaliknya terdapat cara penelitian yang cukup
baik:
◦Penelitian secara silang pada kelompok tunggal
atau pada kelompok yang setiap subyeknya
mempunyai pembanding akan membatasi
jumlah cuplikan.
4. Pemilihan Cara Pemberian
Pemberian Dosis Tunggal

a.Praktis
*Membutuhkan Analisis hanya mungkin
waktu yang singkat dilakukan untuk masa
penelitian tertentu
*Memberikan efek
Tergantung padaa ketelitian
nyaman metoda yang digunakan
*Aman jumlah obat Terjadi resiko kesalahan
yang diberikan b. Teori
sedikit. Masalah terapeutik yang
timbul apabila obat
digunakan secara kronik.
Pemberian dosis ganda

Keuntungn
Keuntungan teori: Terjadi apabila
tidak harus jumlah obat yang
menggunakan model diberikan untuk
garmakokinetika mencapai
tertentu keseimbangan
Keuntungan praktis : antara obat ang
•Analisisnya lebih mudah
masuk dan yang
karena jumlah zat lebih keluar harus
besar diperbanyak oleh

Kerugian
•Rentang waktu penelitian
antara dua obat berturutan jumlah obat yang
dipersingkat diperbandingkan.
Pemilihan elemen Analisis
Molekul
Analisa
kimia
Cairan
yang
Biologis
dianalisa a.Zat aktif tidak
berubah a. Darah

b.Metabolit b. Ekskreta
Molekul kimia yang dianalisa

a. Zat aktif tidak berubah


◦ Mengikuti perjalanan zat aktif dalam cairan biologi
bukan tindakan yang sederhana, karena harus dapat
dibedakan metabolitnya mempunyai struktur kimia dan
kepekaan yang mirip
◦ Peniadaan zat aktif terjadi dengan cepat dan
mengalami proses perubahan hayati, sehingga jumlah
metabolit yang cukup banyak dibandingkan dengan
molekul induk.
b. Metabolit
◦ Penentuan kadar metabolit didalam darah
melibatkan paling tidak satu hipotesi kinetik dan 2
hipotesis utama metabolit ditentukan dari air kemih.
Hipotesa merupakan hubungan liniear antara
perubahan kuantitatif metabolit dan zat aktig.
◦ Penentuan kadar metabolit dipengaruhi oleh
masuknya zat aktif dan penyebaraan didalam tubuh
serta peniadaan zat aktif yang berkaitan dengan
perubahan hayati menjadi metabolit.
Analisa Cairan Biologis
Darah
Ekskreta
Penentuan kadar dalam darah
tergantung pada molekul senyawa
yang dianalisis dari afinitas terhadap ketidakmungkinan menganalisi darah
substrat biologi untuk menentukan dengan pengembangan analisis
perjalanan zat aktif didalam tubuh evaluasi ekskreta. Air kemih dapat
tentang penyebarannya yang harus menentukan keadaan darah melalui
dianalisis (ikatan protein plasmatik, ginjal dan keuntungan adalah
afinitas globuler , dan lain-lain) meudahnya cuplikan diperoleh dan
terbatassnya penambahan senyawa
kima dibandingkan dengan cuplikan
darah. Oleh sebab itu dibandingkan
dengan ekstreta lainnya maka analisis
air kemih lebih utama.
Pengambilan
cuplikan
darah :
*Sedini mungkin agar dapat

Tahapan Analisis
mengamati proses disposisi
obat
*Sesering mungkin agar dapat
membatasi bagain kurva
yang diintrapolasi
*Selama mungkin agar dapat
membatasi bagian
ekstrapolasi
KUANTIFIKASI METODA
Penyusaian model farmakokinetik dari hasil
pengamatan yang dinyatakan dalam
ungkapan matematik dalam rentang waktu
pengamatan dengan intra dan ekstrapolasi
dapat memberikan gambaran kuantitatif
keseluruhan tahapan perjalan obat.
Kuantifikasi disposisi obat
◦ 1. penggunaan data darah
2. Penggunaan data air kemih
Penerapan
a. Data Darah
Diperoleh tetapan klirens total dengan membandingkan luas daerah dibawah kurva. Hal ini dapat
menimbulkan masalah ganda yaitu:
◦ Masalah perbedaan klirens seorang subyek terhadap subyek lain
◦ Masalah perbedaan perlakuan pada setiap subyek
Sebenarnya masalah ini dapat dikaitkan dengan perbedaan volume klirens atau perbedaan dimensi laju, atau
kombinasi keduanya.
Penerapan kedua koreksi tersebut pada nilai individual luas daerah di bawah kurva pada umumnya
dapat mengurangi sebaran data percobaan.
Persamaan koreksi pertama
 1
◦ S koreksi 1 =‫׬‬0 𝐶. 𝑑𝑡 𝑥
𝑝
𝑡𝑗 1
◦ S koreksi 1 = ‫𝐶 𝑖𝑡׬‬. 𝑑𝑡 𝑥
𝑝
Bila digunakan analisis varian baru untuk penjajagan, maka
koreksi kedua dapat diterapkan sebagai fungsi dari tetapan laju
peniadaan obat yang teramati pada setiap percobaan menurut
persamaan berikut :
∞ K
◦ S koreksi . 2= ‫׬‬0 C . dt x
P
tj K
◦ S koreksi . 2= ‫׬‬ti C . dt x P

K adalah tetapan laju peniadaan


Selanjutnya persamaan (2) dapat dirubah menjadi:
Dosis (A) Skoreksi (B)
◦ F(%) = x
Dosis (B) Skoreksi (A)
b. Data air kemih
Masalah yang ada dalam analisis kuatitatif dari
data kemih adalah perbandingan langsung antara
dosis yang diberikan dan data kadar yang diperoleh.
Penelitian evaluasi ketersediaan hayati dengan
analisi air kemih memberikan sebaran data
percobaan yang luas.
Kuantifikasi kinetik pre-disposisi
Pada evaluasi yang teliti tentang kinetika pre-disposisi, kesulitan
utama terletak pada pemilihan model farmakokinetika yang dapt
mencerminkan keberadaan obat dalam tubuh yang berkaitan dengan
proses penyebaran dan peniadaan zat aktif.
Pengabaian model diposisiakan medorong pengunaan hipotesa
model sederhana untuk perhitungan kinetika berati telah meniadakan
sebagian besar signifikasinya.

Penggunaan data darah


Metoda ini dapat dibagi berdasarkan :
◦ Fungsi pemanfaatannya sebagai model farmakokinetik disposisi, atau
◦ Fungsi dari teknik penanganan dan kerumitan
a. Metoda yang menggunakan model farmakokinetik setelah
pemberian intravaskular
Model penyebaran dan peniadaan zat aktif yang diteliti
dapat diperoleh melalui analisis matematik dari konsentrasi zat
aktif dalam darah setelah pemberian intravaskular.
Model farmakokinetik yang diterapkan pada setiap subyek
harus dijajagi keberlakuannya untuk pemberian ekstravaskuler
pada subyek yang sama.
enzim ini juga terdapat pada otot rangka.
Kardiospesifitas CKMB tidaklah 100%. Elevasi false positive
muncul pada beberapa keadaan klinis seperti trauma atau
miopati.
CK-MB pertama muncul pada 4-6 jam setelah gejala,
puncaknya adalah pada 24 jam, dan kembali normal dalam
48-72 jam. CK-MB level walaupun sensitif dan spesifik untuk
diagnosis AMI, tidak prediktif untuk adverse cardiac event
dan tidak mempunyai nilai prognostik.
Pada model 1 kompartemen,nilai tetapan dapat dihitung langsung dengan
analisis matematik pada fase penurunan konsentrasi dalam darah
 Pada model 2 kompartemn, analisis matematik dari fase penurunan
konsentrasi dalam darah memungkinkan perhitungan laju peniadaan (𝛽) ,
Tetapan
13
laju peniadaan yang sesungguhnya :
(𝛽′ )2 + 𝛽′ (𝐾12 + 𝐾21 )
K =
𝛽′ −𝐾21

𝐾12 Tetapan laju penyebaran


𝐾21
b. metoda yang tidak menggunakan model farmakokinetik tetapi
menggunakan data darah setelah pemberian intramuskuler

◦ Rescigno dan Segre serta Bennet dan Chiang  “metode dekonvulsi numerik
sederhana”
a.Tidak tergantung pada model farmakokinetik
b. Memerlukan suatu hipotesa relative terhadap tetapan proses penyebaran dan
perpindahan zat aktif pada subjek yang sama setelah pemberian obat
intravascular dan ekstravaskular.
c. Mengolah langsung konsentrasi zat aktif dalam darah yang teramati pada
waktu yang bersamaan

Vaughan dkk  metode perhitungan tetapan laju penyarapan dalam sistem linier.
◦ c. metoda yang tidak menggunakan data darah setelah
pemberian intravaskular , tetapi menggunakan acuan model
faramkokinetik
menggunakan perhitungan matematik dalam lingkup kurva konsentrasi dalam darah
 menggunakan komputer dengan menggunakan fungsi klasik (linieritas,eksponen)
 pemilihan model sebagai fungsi dari koefisien kolerasi yg diperoleh.
Pemberian ekstravaskuler menghasilkan model dengan tipe kompartemen atau satu
kompartemen.
Mueller dan Liebermann, suatu model sederhana,relative satu komparteme
yang dapat menghitung waktu laten sebelum terjadi penyerapan.

Sauders dan Natunen, metoda relative mengacu model dua kompartemen yang
cenderung hanya menentukan parameter fase peniadaan.
d. Metode empirik
penentuan konsengtrasi maksimum dalam darah dan waktu untuk mencapai puncak tersebut
dilakukakn stelah koreksi waktu laten.
Merupakan metode yang sederhana tapi efektif dan segera dapat menjelaskan secara global
proses disposisi obat.

Penggunaan data air kemih


penentuan laju disposisi hanya tergantung pada analisis matematik dari kinetik peniadaan
zat aktif. Secra linier tergantung pada perunahan konsentrasi dalam darah di nefron.
Perubahn kronologik memlalui air kemih setara dengan perubahn konsntrasi dalam darah,dan dengan
demikian interpretasi datanya sama.
Data air kemih yang berkaitan dengan metabolit hanya dapat digunakan bila kinetik pengeluaran
melalui air kemih terjadi jauh lebih cepat dibandingkan dengan keberadaan metabolit yang berasal
dari zat aktif.
Pada studi ketersediaan hayati,hal yang harus dipecahkan yaitu:
1. Jika membandingkan obat baru dengan obat pembanding,maka
penelitian harus menunjukkan apakah obat tersebut bersetara
biologic atau tidak. Maka pertanyaan yang harus dijawab adalah :
apakah laju disposisi di dalam tubuh dari zat aktif yang terdapat
dalam kedua obat tersebut identik?
2. Jika pada obat baru akan ditentukan jalur pemberian obatdan bentuk
sediaan yang sesuai,maka harus dicari obat pembanding yang dapat
menunjukkan profil kronologik kandunganzat aktif yang
terbaik,yang berkaitan dengan parameter aktivitas
Hubungan antar berbagai data percobaan
dan parameter ketersediaan hayati yang
sekiranya dapat dipertimbangkan

Parameter ketersediaan hayati


Data Percobaan
Intensitas Laju
Kadar dalam darah + +
Tinggi-Puncak + sampai ± ±
Waktu-puncak - +
Luas daerah dibawah kurva + -
Pengeluaran + -

(+) : hubungan langsung data parameter


(-) : tidak adanya hubungan
(±) ∶ adanya hubungan yang tergantung pada hipotesa farmakokinetik
METODE PEMBAKUAN SEKUNDER HUBUNGAN
ANTARA HASIL PENELITIAN IN VIVO DAN IN VITRO

◦ 3.1. Kelebihan dan keterbatasan model penelitian


ketersediaanhayati in vitro

Pengembangan penelitian tentang pelarutan atau penyerapan secara in


vivo,setidaknya dengan sulitnya metoda pembakuan sekunder tentang
ketersediaanhayati,misalnya dalam hal penyempurnaan bentuk sediaan yang
baru atau untuk pengawasan mutu obat.
Pemilihan Parameter Korelasi
Penelitian In vivo parameter yang Penelitian in Vitro dikenal dengan
terkait adalah laju dan rendemen model pelarutan dan model
disposisi zat aktif dalam tubuh di penyerapan. Kriteria jumlah zat aktif
yang terlarut di korelasikan dengan
bandingkan dengan parameter
jumlah zat aktif yang terserap dan laju
yang sama dari obat pembanding
pelarutan di korelasikan dengan laju
penyerapan

Dengan Demikian dapat di rencanakan suatu penelitian sebagai fungsi dari jumlah yang
terukur in vitro dan in vivo
Kriteria yang digunakan untuk menghubungkan hasil yang
diperoleh in vitro (X) dan in vivo (Y)
Waktu Hancur Konsentrasi dalam darah sebagai fungsi dari waktu

Waktu Pelarutan yang di perlukan Konsentrasi maksimal yang di capai pada waktu yang
tertentu (Cmaks : tmaks)
Jumlah yang terlarut dalam jumlah tertentu Luas daerah di bawah kurva dari kadar obat dalam
darah pada rentang waktu tertentu S0-t ; St1-t2setlah
pemberian dosis tunggal
Jumlah yang terlarut sebagai fungsi dari waktu pada Luas daerah total ( s0- ~)setelsh pemberisn dosis tunggal
berbagai keadaan: linier/ tidak linier, gausien / logaritma

Persen tersisa setelah pelarutan sebgai fungsi dari waktu Luas daerah di antara dua pemberian berturutan, stelah
(log/linier) terjadi keseimbangan antara yang masuk dan keluar st

Tetapan laju pelarutan atau t ½ pelarutan Tetapan laju pelarutan atau t ½ pelarutan, dihitung
dengan model farmakokinetik dari data darah atau urin

Laju pelarutan intrinsik Jumlah yang dikeluarkan melalui urin dalam waktu
tertentu
Efektifitas pelarutan pada waktu tertentu(luas permukaan -Pengeluran urin sebagai fungsi dari waktu
-Laju pengeluaran urin sebagai fungsi dari waktu
NB. Proses pelarutan dapat diganti dengan penyerapan Prosen terserap sebagai fungsi dari waktu dengan
dan dengan kriteria yang sama menetapkan metode wagner-nelson atau loo-riegeman

Peranan hukum korelasi
Kesahihan hasil yang diperoleh dari data in vivo dan in vitro pada
prcobaan yang teliti dan reprodusibel adalah keadaan awal semua
korelasi tentatif. Pendekatan parameter X yang diperoleh dari data in
vitro dan Y yang diperoleh dari data in vivo dinyatakan dalam persamaan
:
Y= A.X ; Y= A.X+B ; Y=Y0e – K.X
THANK YOU 