UJI KLINIS

Achmad Ridwan MO, dr, M,Sc

31 Juli 2021
Pendahuluan
• Apa yang dimaksud dengan Uji Klinis obat?
Setiap penelitian pada subyek manusia yang bersifat eksperimental dan
terencana untuk menentukan pengobatan yang paling tepat untuk
penyakit tertentu
• Pada Uji Klinis penekiti memberikan perlakukan atauintervensi pada
subyek penelitian, kemudian efek perlakukan tsb diukur dan dianalisis.
• Dibandingkan studi observational, uji klnis memp kapasitas yg lebih
tinggi dalam menerangklan hubungan sebab akibat. Dalam rancangan
ini pula, variable perancu dpt dikontrol dg baik.
 Pendahuluan
• Uji klnisi sering dilaksanakan utk membandingkan satu jenis pengobatan
dengan pengobatan lainna.
• Dalama rti luas, pengobatan dpt diartikan medikamentosa, perasat bedah,
terapi psikologis, diet, akupunktur, Pendidikan atau intervensi Kesehatan
amsyarakat dll.
• Uji Klnis sudah dikenal dalam penelitian kedokteran sejak lebih 50 tahun yg
lalu, dan kini makin menjadi penting dg kemajuan teknologi ekdokteran,
• Dikenal Uji Klnis Terkontrol atau Randomized Control Trial (RCT), yg
merupakan stadar optimal uji klnis. Dalam istilah tsb termasuk aspek
ketersamaran atau opembutaan (masking, blinding) yg amat oenting
diamping randomisasi, Karena itu Hulley dan Cuming lbh menyukai istilah RCT.
Pendahuluan
• Uji klinisi bervariasi dari uji efektifitas obay yg
sederhana , yg hanya melibatkan beberapa puluh
kasus dan dapat dikerjakan 1 org peneliti, sp uji klinis
multisenter yg menunut organisasi yg rumit,disamping
jl peneliti dan subyek yg banyak , fak logisitik, system
informasi serta manajemen yg rumit.
JENIS UJI KLINIS
• Pada dasarnya uji klnis meruapakan suatu rangakain proses
penhgembangan pengobatan baru. Biasanya jenis obat ataupun cara
pengoabatan yg akan diuji diharaopkan memberikan hasil yg lebih baik
dibandingkan pengobatan yg telah ada.
• Ada 2 tahapan:
• Tahapan 1.
• Penelitian Laboratorium, yg disebut juga sbg uji PRE-KLNIS. Dikerjakan invitro
dg menggunakan binatang percobaan.
• Tujuan penelitian tahapan 1 adalah untuk mengumpulkan informasi
farmakologis dan toksikologis dlm rangka mempersiapkan penelitian
selanjutnya yakni dg menggunakan manusia sbg subyek penelitian
JENIS UJI KLINIS
• Tahapan 2.
• Pafda uji klnis tahap 2, digunakan manusia sbg subyek penelitian , Tahapan ini berdasarkan
tujuannya dibagi dalam 4 fase yi:
• Fase I: bertujuan menekiti kem pasar (Posy marketing)ananan, serta toleransi pengobatan dg
mengikut seratakan 20-100 org subyek penelitian
• Fase II:bertujuan menilai system atau dosis pengobatan yg palign efektif, biasanya
dilaksanakan dg mengikut sertakan 100-200 subyek penelitian
• Fase III:Berrtujuan mengevaluasi obat atau cara oengobatan baru dibandingkan dg
pengobatan yg telah ada (pengobatan standar). Uji klinis yg banyak dilakukan banyak
termasuk fase ini, Baku emas uji klnis fase III adalah Uji jkinis acaj terkontrol.
• Fase IV:Bertujuan mengevaluasi obat baru yg telah dipakai di masyarakat dalam eaktu
relative lama (5 tahun atau lebih)(. Fase ini penting karena terdapat kemungkinan efek
damping obat timbul setelah lebih banyak pemakai,Fase ini disebut juha Uji klnis pasca
pasar(Post marketing)
DESAIN UJI KLINIS
Terdapat dua desain uji klnis, dari yg sederhana sampai yg sangat
rumit. Disini dikemukan 2 deasainyg palign sering digunakan
yakni:
1. Desain Paralel, merupakan operbandingsn antar keompok
(Group comparison), dapat bersifat pasangan seri (matched
pairs( atau bukan
2. Desain menyilang (Cross –over design)
Desain paralel
• Paling banyak digunakan, baik pada penyakit akut atau kronis
• Pada desain nini disusun 2 kelompok atau lebih, sedangkan pengobatan
pd kelompok kelompok tsb dilakuakn sevara parallel (simlutan).
• Yg palign banyak desain parallel dg 2 kelomopok pertama memperoleh
pengobatan baru, kelompok lainnya enerima pengobatan standar dan
berlaku sbg control.(Lihat gambar)
• Untuk memperoleh hasil yg sahih diperlukan kelompok yang seimbang,
teruma dalamhal factor prohgnosis yg oenting, Untuk tujuann ini cara yg
sering digunakan adalah
• Randomisasi atau
• Dengan oemilihan pasangan serasi (matching)
Desain paralel

Perlakuan uji EFEK

RANDO
Sampel MISASI

Perlakuan kontrol EFEK

= pengukuran
Desain paralel (3)
Dengan kedua cara tsb diharaokan kedua kelompk semua
variable akan sama atau sebanding, kecuali variable perlakuan
Dengan demikian bila pada akhir penelitian terjadi perbedaan
efek pd kedua kelompok maka penyebab perbedaan tsb adalah
akibat perlakuan yg diberikan.
Desain parallel tanpa matching lebih sering dilakukan, karena
pada desain dg matching untuk mencari subyek yg serasi dlm
perlbagai variable prognosis yg mungkin berperan sering kali
sulit.
Desain paralel (3)
Kelebihan UK acak, tersamar, berpembanding:
• Bias diperkecil karena ada randomisasi dan penyamaran
• Hasil yang > konklusif karena faktor perancu dikontrol.
• Contoh: Berbagai studi observasional secara konsisten
membuktikan bahwa beta-karoten menurunkan resiko
mendapat kanker, tapi 4 UK membuktikan sebaliknya
(Marshal, 1999)
Desain paralel (4)

• Terkadang lebih cepat dan murah: untuk

penyakit yang berespons cepat terhadap
pengobatan.
• Mis. untuk mengetahui efektivitas obat
penurun kolesterol: tidak mungkin memakai
desain observasional.
Desain paralel (5)
Kekurangan:
• Kompleks, mahal
• Terkadang sangat makan waktu
• Sering terbentur masalah etis karena memaparkan
subyek terhadap risiko dan ketidaknyamanan
Mis: biopsi hati, endoskopi, pungsi sumsum tulang
Desain menyilang (cross-
over)
A B’
Pok Pok
Perlaku-- Efek? Perlakuan
EFEK

an
Sampel Rando
misasi B A’

Pok Pok EFEK

Kontrol Efek?
Kontrol

= pengukuran variabel
 Desain menyilang (cross-over) (1)

• Dalam desainini, tiap subyek menjadi kontrol bagi dirinya sendiri.

• Bentuk yg paling sederhana dg subyek sbg control bagi dirinya sendiri ini
disebut sbg desain before and after.
• Pada desaain menyilangm subyek ditandomisasi, kel A menerima obat yg
ditekiti, kel B menjadi kontrolo.
• Setelah waktu btertentu, jenis pengobstsn dipertkarkan, subyek yg semula
dpt obat yg diteliti diganti menjadi koontrol, dan sebaliknya, Lihat Gambar
• Keuntungan:
• Mengurangi variasi antar individu hingga lebuh ela menemukan erbedaanm dan
dan memperkecil sample size (sampai 50% dari desain parallel)
• Cocok untuk peyakit kronik dan stabil seperti asthma, hipernsi, hipderlipidemia.
 Desain menyilang (cross-over) (2)
Beberaoa hal yg oerlu diperhatikan pd desai cross –over:
• Ada carry over effect yaitu efek obat oertama belum hilang pada sat dimulai
pengobatan kedua
• dan terdapat order effect , yaitubterjadi perubahan derajat berat penyakit,
keadaan lingkungan selama enelitian berlangsung,
• Terdaoat periode wash out yaitu waktu untukemghilangkan efek obat awal,
sebelum pengoabatan kedua dimulai, Lama periode wah out ini bergantung
kepada sifat farmakokinetik obat, dpt hanya bbrop jam (misalnya dopamine)
ataubeberaoa minggu (missal febobarbital)
• Kerugian:
• Tidak cocok untuk penyakit yang cepat sembuh atau yang sembuh dalam 1 x terapi
• Waktu oenelitian lebih lama dengan Kemungkinan drop out lebih besar
• Perlu wash out period yang cukup
• Tidak dapat dikerjakan pada subyek dengan kepatuhan rendah
• Sering sulit mendapat data SDdiff
 Desain menyilang (cross-over) (3)

Contoh:
• Uji perbandingan efektivitas obat untuk:
• asma kronik
• reumatoid artritis
• hiperkolesterolemia
• hipertensi
• Uji bioekivalensi obat “copy drugs” dengan obat
inovator
LANGKAH-LANGKAH PELAKSANAAN
UJI KLINIS
1. Merumuskan pertanyaann penelitian dan hipotesis
2. Menentukan desain uji klnis yg sesuai
3. Menetapkan subyek penelitian
4. Mengukur variable data dasar
5. Melakukan randomisasi
6. Melaksanakan perlakuan
7. Mengukur variable efek
8. Menganalisis data
Menetapkan Pertanyaan Penelitian dan
hipotesis
• Pertanyaayn Penekitian:
• Apakah penambahan obat A oada regimen standar berhubungan dg
penurunan kematiuan pada oasien meningiris TBC?
• Hipotesis:
• Penambahan obat A oada regimen standar berhubungan secara bermakna dg
ownurunan kematiuan pada oasien meningiris TBC
• Pertanyaayn Penekitian:
• Apakah pada pasien gagal jantung pemberian infus inotropic Z berhubungan
dengan oeninkatan curah jantung,
• Hipotesis:
Pada pasien gagal jantung pemberian infus inotropic Z berhubungan bermkana
dengan peninkatan curah jantung,
Menyeleksi subyek

• Tetapkan target population:

yaitu populasi yang bersifat umum.
Mis: penderita psoriasis
• Tetapkan accessible population:
yaitu bagian dari target population yang terjangkau dalam
batasan waktu dan tempat.
Mis: penderita psoriasis yang berobat ke poli-klinik Peny. Kulit
RSCM mulai bln. Maret 2005.
Menentukan Desain

• Tergantung dari pertanyaan oenekitian dan hipotesis ,

ditetapkan jenis desain desain paralel datau Menyilang
• Pertanyaayn Penekitian:
• Apakah pada pasien gagal jantung pemberian infus inotropic Z
berhubungan dengan oeninkatan curah jantung,
• Hipotesis:
Pada pasien gagal jantung pemberian infus inotropic Z berhubungan
bermkana dengan peninkatan curah jantung,
• Desain: Paralel
Menyeleksi subyek

Jenis sampling:
• Probability sampling:
• Simple random sampling
• Systematic sampling
• Stratified random sampling
• Cluster sampling
Menyeleksi subyek

• Non-probability sampling:
• Consecutive sampling
• Convenience sampling
• Judgmental sampling
Menyeleksi subyek

• Tetapkan kriteria inklusi dan eksklusi:

• kriteria inklusi :
• Jangan terlalu longgar maupun ketat
• kriteria eksklusi:
• Pasien yang memenuhi kriteria inklusi tapi
harus dikeluarkan lagi misalnya karena ada
kehamilan atau penyulit lain
Menyeleksi subyek

• Lakukan pengukuran variabel data dasar yang

mencakup:
• Data demografis: umur, berat badan, jenis kelamin, dll.
• Data klinis
• Data laboratorium
Menentukan besar sampel

• Penentuan besar sampel yang tepat sangat penting

untuk mendapatkan hasil UK yang sahih
• Ditentukan oleh nilai , , SD gabungan, , proporsi
• Sampel terlalu kecil  hasil negatif semu atau positif
semu
• Sampel terlalu besar  terlalu sensitif, memboroskan
waktu, dana, pengorbanan subyek
Menentukan besar sampel

Untuk menentukan rerata dalam suatu populasi:

n = (Z.SD/d)2
Z = tingkat kemaknaan
SD = deviasi standar
d = tingkat ketepatan absolut yang
diinginkan
Menentukan besar sampel
Contoh:
Berapa besar sampel untuk mengetahui rerata umur
pasien yang menderita melano karsinoma?
Komentar: Tentukan:
• nilai , mis 0.05
• SD, mis 3.8 tahun (dari kepustakaan)
• Tingkat ketepatan absolut yang diinginkan peneliti,
mis. 1 tahun
• Hasil perhitungan n=(1.96 x 3.8)/12=55.47
Menentukan besar sampel

Untuk mengetahui adakah perbedaan antara rerata

dari 2 populasi:
n1 = n2 = 2 {(Z + Z).SD/}2

Z = tingkat kemaknaan, Z = power

SD = deviasi standar gabungan kedua
kelompok
 = selisih minimal rerata yang masih
bermakna secara klinik (ditentukan oleh
peneliti!)
Menentukan besar sampel

Contoh:
Berapa besar sampel untuk mengetahui adanya
perbedaan kecepatan obat A dan B dalam
menyembuhkan uretritis oleh C. trachomatis
Komentar: Tentukan:
Z = mis 1.96, Z = mis 0.84
SD = deviasi standar gabungan (dari
kepustakaan), mis: 2 hari
 = mis. 1 hari
Melakukan pengacakan (randomization)

• Arti alokasi acak

• Jenis randomisasi:
• Randomisasi sederhana
• Randomisasi blok
• Randomisasi dalam strata
Melakukan pengacakan (randomization)
Cara melakukan randomisasi sederhana:
• Sediakan pasangan amplop (besar dan kecil) sebanyak 2 x N (sample
size untuk 2 kelompok) dan beri nomor urut
• dengan mata tertutup tentukan angka acak pada tabel random
dengan pensil
• urut ke kanan angka2 random yang muncul
Melakukan penyamaran
• Ketersamaran
• Jenis ketersamaran dalam UK: terbuka (open trial), ketersamaran
tunggal, ketersamaran ganda
• Tehnik double dummy:
• diperlukan bila obat uji dan obat kelola berbeda cara pemberiannya. Mis:
obat uji diberi per oral dan obat kontrol dengan infus.
Melakukan penyamaran

• Setiap subyek setiap saat akan mendapat:

• obat uji + dummy obat kontrol
atau
• dummy obat uji + obat kontrol
• Penggunaan kontrol plasebo:
• bilamana dapat digunakan?
• mengapa perlu kontrol plasebo?
• bilamana tidak boleh digunakan?
Melakukan intervensi

• Pilot study
• Analisis interim
• Kendali mutu:
• Prosedur klinis
• Prosedur laboratorium
• Manajeman data
• Penanganan dropout
Mengukur efek (outcome) (1)
• Tentukan variabel-variabel yang akan diukur
• Dari berbagai variabel itu, tentukan satu yang paling utama dan
gunakan ini untuk menentukan besar sampel
• Sedapat mungkin pilihlah true outcome (akan diuraikan kemudian),
bila terlalu sulit baru dipilih surrogate outcome
• Tentukan skala pengukuran variabel: nominal, ordinal, atau numerik
Mengukur efek (outcome) (2)
Surrogate versus clinical outcome:
• Apa itu surrogate outcome dan true outcome? Mana yang lebih baik?
• Mengapa surrogate outcome digunakan?
• Bagaimana ciri surrogate outcome yang baik?
Mengukur efek (outcome) (3)

• Contoh surrogate outcome (marker) yang baik:

• Perbaikan gambaran foto thorax untuk penyembuhan KP
• Penurunan viral load untuk survival pada HIV
• Peningkatan bone density untuk menurunnya resiko fraktur
• Penurunan tekanan darah untuk penurunan mortalitas
akibat hipertensi
Mengukur efek (outcome) (4)

• Contoh surrogate outcome yang kurang baik:

• Peningkatan motilitas sperma untuk peningkatan
fertilitas
• Penurunan prevalensi aritmia untuk mortalitas pasca
infark jantung (CAST study)
• Penurunan SGOT untuk survival hepatitis B
• Perbaikan aliran darah otak pada dementia senilis
Merancang analisis data (1)
Pilihan uji statistik tergantung dari:
• Skala pengukuran: nominal, ordinal, numerik
• Distribusi sampel: normal atau tidak
• Besar sampel
• Jumlah kelompok
Catatan: pemilihan uji statistik tidak dibahas karena telah diuraikan
sebelumnya
Per protocol atau intention-to-treat analysis ?
(1)
Analisis per protocol :
• Hanya mengikutsertakan subyek yang dapat dievaluasi
(mis makan obat > 80% dari yang direncanakan) dan
memenuhi ketentuan protokol lainnya
• Kelebihan: didapat hasil yang “bersih” dari
penyimpangan protokol
• Kelemahan: subyek yang drop out karena efek samping
atau ketidakmanjuran obat tidak ikut dianalisis
Per protocol atau intention-to-treat analysis ?
(2)
Analisis intention-to-treat :
• Mengikutsertakan semua subyek yang sudah
dirandomisasi dalam analisis
• Kelebihan: Mencegah hasil bias karena drop out akibat
efek samping atau ketidakmanjuran obat
• Kelemahan: subyek yang belum mendapat obat yang
cukup ikut dianalisis
• ITT dan PP sering dianalisis bersama, tapi ITT lebih
penting
Mengetahui aspek regulasi di Indonesia
• UK pra-pemasaran:
• Standar CUKB
• Sifat aplikasi ke Badan POM
• UK pasca-pemasaran:
• Standar CUKB
• Sifat notifikasi ke Badan POM
• UK untuk tujuan pendidikan:
• Standar Deklarasi Helsinki
Menerapkan aspek etik (1)

• Pedoman: Deklarasi Helsinki

• Informasi untuk calon subyek
• Minimalkan resiko, inconveniences, dan gangguan
pada privacy subyek
• Tidak boleh dilakukan apapun pada subyek sebelum
ethical approval diperoleh
• UK tanpa ethical approval dapat dihentikan
Menerapkan aspek etik (2)
• Conflict of interest: sebagai dokter atau peneliti?
• Hati-hati:Vulnerable subjects
• Marketing trial : etiskah?
• Memberi uang kepada pasien: etiskah?