UJI KLINIK & TERAPI

OUTCOME

CUT ERVINAR YARI, S.Si, Apt

MARIA GORETTI L, S.Farm, Apt
 Pendahuluan
• Apa yang dimaksud dengan Uji Klinik obat?
Setiap penelitian pada subyek manusia yang
bersifat eksperimental dan terencana 
INTERVENSI  pengukuran dan analisis efek.

• Compare dgn studi observasional?

Kapasitas lebih tinggi dalam menerangkan hubungan sebab akibat.
Dalam rancangan ini pula, pariabel perancu dapat dikontrol dengan
baik.

• Uji klinis sering dilaksanakan untuk membandingkan satu jenis

pengobatan dengan pengobatan lainnya  pengembangan obat
baru.
 Tahapan UK
• Tahapan 1
Penelitian laboratorium (uji pre-klinis) metode? In Vitro
Tujuan? Utk mengumpulkan informasi farmakologi dan toksikologi 
gambaran ke penelitian selanjutnya (pd manusia)

• Tahapan 2
Manusia sebagai subjek penelitian.
Tahapan 2 berdasarkan tujuannya dapat dibagi menjadi 4 FASE.
 Fase Tahap 2 UK
• Fase I: keamanan serta toleransi pengobatan, jml subyek peneliian
20-100 orang sehat.
• Fase II: menilai efektifitas (dosis pengobatan), jumlah subyek
sebanyak 100-200 penderita penyakit.
• Fase III: mengevaluasi (efektifitas dan AE) obat atau cara
pengobatan baru dibandingkan dengan pengobatan yang telah ada
(pengobatan standar). Jumlah sample lebih besar, (design random
control dan double blind).
• Fase IV: mengevaluasi obat baru  dimasyarakat dalam jangka
waktu yang relative lama (5 tahun atau lebih). Why?  tracking
munculnya AE pada jml yang >>>.
Fase ini disebut juga sebagai uji klinis pasca pemasaran (post
marketing).
 Bagaimana mendesign UK (1)?
• Menyusun kerangka protokol UK
• Menetapkan judul
• Menyusun latar belakang permasalahan
• Menetapkan tujuan penelitian
• Menyusun hipotesis
• Menentukan desain UK
• Menyeleksi subyek
 Bagaimana mendesign UK (2)?
• Melakukan randomisasi dan penyamaran
• Melakukan intervensi dan mengukur hasil
(outcome)
• Menerapkan aspek etik
• Merancang analisis data
• Check list: memeriksa kelengkapan protokol
UK
Menyusun kerangka protokol Uji Klinik
(1)
1. Judul
2. Pendahuluan:
– Latar belakang
– Rumusan masalah
– Hipotesis (bila analitik)
– Tujuan penelitian
– Manfaat
Menyusun kerangka protokol Uji Klinik
(2)
3. Tinjauan pustaka
4. Metodologi:
– Desain
– Tempat, waktu
– Populasi dan sampel
– Kriteria inklusi dan eksklusi
– Cara kerja
Menyusun kerangka protokol Uji Klinik
(3)
– Pengukuran variabel
– Analisis statistik
– Definisi operasional (bila perlu)
5. Daftar pustaka
 Menetapkan judul (1)
• Harus menggambarkan isi UK
• Disusun dalam kalimat sederhana, jangan terlalu
panjang
• Jangan menggunakan singkatan, kecuali yang sangat
umum, mis: DNA
• Contoh: “ Perbandingan efektivitas klinis setirizin
versus loratadin untuk urtikaria kronis”
 Menetapkan judul (2)
• Contoh judul yang kurang baik:
“Depomedroxyprogesterone acetate versus
leuprolide acetate subcutaneous injection for
reduction of endometriosis related pain in European
and Asian women: A phase III randomised parallel
group, multinational, multicenter study including
substudy assessment of bone mineral density and
coagulation and lipid profile”
 Menjelaskan latar belakang
permasalahan
• Harus menggambarkan adanya suatu masalah
(perbedaan antara apa yang ada dan apa yang
seharusnya ada)
• Contoh:
DHF adalah infeksi virus yang sering
mengakibatkan kematian di Indonesia. Hingga
kini belum ada antimikroba yang efektif dan
aman untuk infeksi tersebut
 Menetapkan tujuan UK (1)

Rumuskan
dengan
Uraian tajam
tentang latar Research
belakang question
Gunakan
Kriteria “FINER”
 Menetapkan tujuan UK (2)
Apa yang dimaksud dengan research question ?
Research question is the uncertainty about
something in the population that the
investigator wants to resolve by making
measurements on his study subjects
(Cummings, 2001)
 Menetapkan tujuan UK (3)
• Feasible (layak)
- keahlian, dapat diuji melalui pengumpulan & analisis data
• Interesting to the investigator (menarik)
- untuk peneliti, masyarakat ilmiah
• Novel (Baharu)
- memperkuat atau menolak penemuan sebelumnya
- memperluas penemuan sebelumnya, menemukan hasil baru
• Ethical (Etis)
- tidak membahayakan, tidak merugikan, seijin subyek
• Relevant (Relevan)
- untuk ilmu pengetahuan, kebijakan atau riset di masa depan
 Menetapkan tujuan UK (4)
Tujuan penelitian adalah untuk menjawab research
question

Contoh:
Research question: apakah NSAID dapat meningkatkan
sensitivitas sel tumor terhadap radioterapi?
Tujuan penelitian: untuk mengetahui apakah NSAID
dapat meningkatkan sensitivitas sel tumor terhadap
radioterapi
 Menetapkan tujuan UK (5)
Research question yang sudah terjawab akan
menimbulkan berbagai r.q. yang baru lagi.
Contoh:
1. Apakah terfenadin menimbulkan aritmia jantung?
2. Faktor2 apa yang memudahkan timbulnya aritmia
jantung pada pemberian terfenadin?
3.Berapa rerata pemanjangan QTc interval yang
ditimbulkan oleh terfenadin? …dst.
 Menetapkan tujuan UK (6)
Ciri r.q. yang kurang baik:
• Tidak feasible:
– Terlalu banyak variabel yang mau diukur
– Jumlah subyek yang diperlukan sulit terpenuhi
– Metode pengukuran di luar kemampuan peneliti
– Terlalu mahal atau makan waktu
 Menetapkan tujuan UK (7)

• Tidak menarik, novel, atau relevan:

– Mengulang apa yang sudah diketahui orang
– Menarik bagi peneliti tapi tidak bagi orang lain
– Tidak menyumbang sesuatu yang berarti untuk
kemajuan ilmu, manajemen klinis, atau
pengembangan riset yad.
• Tip: jangan mulai menulis protokol, sebelum menguji
ide penelitian anda dengan kriteria FINER !
 Menetapkan tujuan UK (8)
• Tujuan:
– Umum: menjelaskan tujuan jangka panjang.
Mis: untuk meningkatkan keamanan pengobatan
asma
– Khusus: menjelaskan tujuan langsung UK.
Mis: untuk mengetahui apakah prednison dosis
tinggi jangka pendek dapat menimbulkan tukak
lambung/duonenal pada penderita asma akut?
 Menyusun hipotesis
• Hipotesis ialah jawaban sementara untuk research
question, yang akan diuji kebenarannya dalam
pelaksanaan UK
• Hipotesis riset ≠ hipotesis statistik
Catatan: Penelitian deskriptif tidak mempunyai
hipotesis. Bila dipaksakan  “kocak”, mis: dengan
siprofloksasin suhu tubuh pada penderita demam
tifoid akan menjadi normal dalam 4 hari
 Desain penelitian klinik (1)
I. Studi observasional:
– Case series (laporan kasus)
– Case-control (retrospektif)
– Cross-sectional (observasi hanya 1 kali)
– Cohort (prospektif)
– Retrospective cohort studies
Catatan: studi observasional tidak dibahas karena tidak termasuk
UK
 Desain penelitian klinik (2)
II. Studi eksperimental (UK):
A. Dengan kontrol
– Paralel
– Cross-over
– Latin- square
– Faktorial
– Pengacakan pasangan serasi
– Randomisasi grup
 Desain penelitian klinik (3)

B. Tanpa kontrol:
– Time-series
– Kontrol diri sendiri (before and after)

III. Meta analisis

 Desain paralel (1)
• Paling banyak digunakan
• Bisa untuk penyakit akut atau kronis
• Bisa 2 kelompok atau lebih
• Perlu kelompok yang seimbang  harus
dilakukan randomisasi atau dibuat pasangan
serasi
• Perlu penyamaran (kecuali untuk tindakan
bedah)
 Desain paralel (2)

Randomisasi
Perlakuan uji

Sampel Run-in
(Bila perlu) Perlakuan kontrol

= pengukuran
 Desain paralel (3)
Kelebihan UK acak, tersamar, berpembanding:
• Bias diperkecil karena ada randomisasi dan
penyamaran
• Hasil yang > konklusif karena faktor perancu
dikontrol. Contoh: Berbagai studi observasional
secara konsisten membuktikan bahwa beta-karoten
menurunkan resiko mendapat kanker, tapi 4 UK
membuktikan sebaliknya (Marshal, 1999)
 Desain paralel (4)

• Terkadang lebih cepat dan murah: untuk

penyakit yang berespons cepat terhadap
pengobatan. Mis. untuk mengetahui
efektivitas obat penurun kolesterol: tidak
mungkin memakai desain observasional.
 Desain paralel (5)
Kekurangan:
• Kompleks, mahal
• Terkadang sangat makan waktu
• Sering terbentur masalah etis karena memaparkan
subyek terhadap risiko dan ketidaknyamanan
Mis: biopsi hati, endoskopi, pungsi sumsum tulang
 Desain menyilang (cross-over) (1)

• Tiap subyek menjadi kontrol bagi dirinya sendiri

• Keuntungan:
– Mengurangi variasi antar individu dan
memperkecil sample size sampai 50% dari
desain paralel
– Cocok untuk peyakit kronik dan stabil
 Desain menyilang (cross-over) (2)
• Kerugian:
– Tidak cocok untuk penyakit yang cepat sembuh
atau yang sembuh dalam 1 x terapi
– Ada carry over effect dan order effect
– Kemungkinan drop out lebih besar
– Perlu wash out period yang cukup
– Tidak dapat dikerjakan pada subyek dengan
kepatuhan rendah
– Sering sulit mendapat data SDdiff
 Desain menyilang (cross-over) (3)

Contoh:
• Uji perbandingan efektivitas obat untuk:
– asma kronik
– reumatoid artritis
– hiperkolesterolemia
– hipertensi
• Uji bioekivalensi obat “copy drugs” dengan obat
inovator
 Desain menyilang (cross-over) (4)

randomisasi
Perlaku-- Perlaku-
an kontrol Washout an uji

Sampel Run-in

Perlaku- Perlaku--
an uji Washout
an kontrol

= pengukuran variabel
 Desain Latin square (1)
Merupakan desain menyilang dengan kelompok
perlakuan > 2
Keuntungan:
• Mengurangi jumlah sampel
Kerugian:
• Tidak dapat diterapkan pada penyakit yang
sembuh cepat atau langsung mati
• Membutuhkan subyek yang sangat kooperatif
• Butuh waktu lama
 Desain Latin Square (2)

Periode
Pasien I II III IV
Grup 1 A B C D
Grup 2 B D A C
Grup 3 C A D B
Grup 4 D C B A

NB: A,B,C,D = jenis obat/perlakuan

 Desain faktorial (1)

Obt A + obt B

Obt A +
Plasebo obt B
sampel randomisasi
Obt B +
Plasebo obt A

Plasebo obt A
+ Plasebo obt B
 Desain faktorial (2)

Keuntungan:
• Sangat efisien karena dapat menjawab 2 research
questions dalam 1 studi
• Contoh: efek aspirin terhadap infark jantung +
efek betakaroten terhadap kanker
Kerugian:
• Bila ada interaksi antara 2 obat  penafsiran hasil
menjadi sulit
Pengacakan pasangan serasi (randomization of
matched pairs)

• Dicari pasangan subyek (atau anggota tubuh)

yang serasi dalam berbagai variabel prognostik
• Lalu secara acak salah satu dari pasangan subyek
dialokasikan untuk mendapat salah satu
perlakuan, subyek pasangannya mendapat
perlakuan alternatif
• Contoh: studi fotokoagulasi vs kontrol pada
retinopati diabetik
Desain pengacakan kelompok (group
randomization)

• Grup2 yang ada diacak untuk menerima salah satu

dari 2 perlakuan
Keuntungan:
• Cocok untuk mengetahui efek program kesehatan
masyarakat pada populasi. Mis: efek kampanye cuci
tangan thd. insidens inf. nosokomial pada bagian2
bedah beberapa RS
Kerugian:
• Analisis hasil > kompleks
 UK tanpa kontrol
• Yaitu UK tanpa grup kontrol
• Potensial menghasilkan kesimpulan yang sangat
menyesatkan
• Sering digunakan untuk tujuan promosi saja (bukan
tujuan ilmiah)
• Contoh: Publikasi UK obat2 psikofarmaka (Foulds,
1958):
– Yang tanpa kontrol: keberhasilan 85% (n=52)
– Yang dengan kontrol: keberhasilan 25% (n=20)
Desain kontrol diri sendiri (before and
after)

• Membandingkan suatu parameter sebelum dan

sesudah perlakuan pada tiap subyek dalam 1 kelompok
• Tidak ada kelompok kontrol
• Mudah terjadi bias (efek Hawthorn): subyek mengubah
perilakunya karena ikut dalam UK, bukan karena
intervensi
• Contoh: membandingkan kadar trigliserid sebelum dan
sesudah perlakuan uji pada 1 kelompok subyek
 UK dengan historical control

• Umumnya gagal memberikan hasil yang sahih

• Mengandung banyak peluang bias pada pelaksanaan
penelitian (mis. kriteria seleksi, kriteria sembuh,
beratnya penyakit, kecenderungan mengeluarkan
subyek yang tidak responsif, dll)
• Secara umum terdapat kecenderungan yang
membesar-besarkan kelebihan obat baru
Contoh pernyataan tentang desain Uji
Klinik

• “Ini adalah suatu UK paralel, buta-ganda, acak,

dengan kontrol plasebo.”
• “UK ini menggunakan desain menyilang (cross-
over), acak, terbuka”
• “Ini adalah suatu penelitian deskriptif untuk
mengetahui insidens penyakit ….”
 Desain yang sering dipakai pada
berbagai fase uji klinik

• Fase I: terbuka, tanpa kontrol

• Fase II: paralel, acak, tersamar
• Fase III: paralel, acak, tersamar
• Fase IV: studi observasional atau paralel
 Menyeleksi subyek

• Tetapkan target population:

yaitu populasi yang bersifat umum.
Mis: penderita psoriasis
• Tetapkan accessible population:
yaitu bagian dari target population yang
terjangkau dalam batasan waktu dan tempat.
Mis: penderita psoriasis yang berobat ke poli-
klinik Peny. Kulit RSCM mulai bln. Maret 2005.
 Menyeleksi subyek

Jenis sampling:
• Probability sampling:
– Simple random sampling
– Systematic sampling
– Stratified random sampling
– Cluster sampling
 Menyeleksi subyek

• Non-probability sampling:
– Consecutive sampling
– Convenience sampling
– Judgmental sampling
 Menyeleksi subyek

• Tetapkan kriteria inklusi dan eksklusi:

– kriteria inklusi :
• Jangan terlalu longgar maupun ketat
– kriteria eksklusi:
• Pasien yang memenuhi kriteria inklusi tapi
harus dikeluarkan lagi misalnya karena ada
kehamilan atau penyulit lain
 Menyeleksi subyek

• Lakukan pengukuran variabel data dasar

yang mencakup:
– Data demografis: umur, berat badan, jenis
kelamin, dll.
– Data klinis
– Data laboratorium
 Menentukan besar sampel

• Penentuan besar sampel yang tepat sangat penting

untuk mendapatkan hasil UK yang sahih
• Ditentukan oleh nilai , , SD gabungan, , proporsi
• Sampel terlalu kecil  hasil negatif semu atau positif
semu
• Sampel terlalu besar  terlalu sensitif, memboroskan
waktu, dana, pengorbanan subyek
 Menentukan besar sampel

Untuk menentukan rerata dalam suatu

populasi:
n = (Z.SD/d)2
Z = tingkat kemaknaan
SD = deviasi standar
d = tingkat ketepatan absolut
yang diinginkan
 Menentukan besar sampel
Contoh:
Berapa besar sampel untuk mengetahui rerata umur
pasien yang menderita melano karsinoma?
Komentar: Tentukan:
• nilai , mis 0.05
• SD, mis 3.8 tahun (dari kepustakaan)
• Tingkat ketepatan absolut yang diinginkan peneliti,
mis. 1 tahun
• Hasil perhitungan n=(1.96 x 3.8)/12=55.47
 Menentukan besar sampel

Untuk mengetahui adakah perbedaan antara rerata

dari 2 populasi:
n1 = n2 = 2 {(Z + Z).SD/}2

Z = tingkat kemaknaan, Z = power

SD = deviasi standar gabungan kedua
kelompok
 = selisih minimal rerata yang masih
bermakna secara klinik (ditentukan oleh
peneliti!)
 Menentukan besar sampel

Contoh:
Berapa besar sampel untuk mengetahui adanya
perbedaan kecepatan obat A dan B dalam
menyembuhkan uretritis oleh C. trachomatis
Komentar: Tentukan:
Z = mis 1.96, Z = mis 0.84
SD = deviasi standar gabungan (dari
kepustakaan), mis: 2 hari
 = mis. 1 hari
 Melakukan pengacakan
(randomization)

• Arti alokasi acak

• Jenis randomisasi:
– Randomisasi sederhana
– Randomisasi blok
– Randomisasi dalam strata
 Melakukan pengacakan
(randomization)
Cara melakukan randomisasi sederhana:
• Sediakan pasangan amplop (besar dan kecil)
sebanyak 2 x N (sample size untuk 2 kelompok) dan
beri nomor urut
• dengan mata tertutup tentukan angka acak pada
tabel random dengan pensil
• urut ke kanan angka2 random yang muncul
 Melakukan penyamaran
• Ketersamaran
• Jenis ketersamaran dalam UK: terbuka (open
trial), ketersamaran tunggal, ketersamaran
ganda
• Tehnik double dummy:
– diperlukan bila obat uji dan obat kelola berbeda
cara pemberiannya. Mis: obat uji diberi per oral
dan obat kontrol dengan infus.
 Melakukan penyamaran

– Setiap subyek setiap saat akan mendapat:

• obat uji + dummy obat kontrol
atau
• dummy obat uji + obat kontrol
• Penggunaan kontrol plasebo:
– bilamana dapat digunakan?
– mengapa perlu kontrol plasebo?
 Melakukan intervensi
• Pilot study
• Analisis interim
• Kendali mutu:
– Prosedur klinis
– Prosedur laboratorium
– Manajeman data
• Penanganan dropout
 Mengukur efek (outcome) (1)
• Tentukan variabel-variabel yang akan diukur
• Dari berbagai variabel itu, tentukan satu yang paling
utama dan gunakan ini untuk menentukan besar
sampel
• Sedapat mungkin pilihlah true outcome (akan
diuraikan kemudian), bila terlalu sulit baru dipilih
surrogate outcome
• Tentukan skala pengukuran variabel: nominal,
ordinal, atau numerik
 Mengukur efek (outcome) (2)
Surrogate versus clinical outcome:
• Apa itu surrogate outcome dan true outcome?
Mana yang lebih baik?
• Mengapa surrogate outcome digunakan?
• Bagaimana ciri surrogate outcome yang baik?
1. Surrogate outcome vs true outcome
• surrogate outcome: hasil pengganti (merupakan
prediksi) – mengarah ke true outcome.
• true outcome: hasil yang teruji secara klinis.
2. Surrogate outcomes digunakan:
• Primary outcome tidak diharapkan (misal. Kematian)
• Variabel kejadian lebih sedikit
3. Yang lebih baik
• True outcome lebih baik, karena terjamin secara
klinis. Dapat diukur dengan variable yang ada.
• Jika surrogate outcome berkorelasi dengan true
outcome → surrogate become the endpoint.
 Mengukur efek (outcome) (3)

• Contoh surrogate outcome (marker) yang baik:

– Perbaikan gambaran foto thorax untuk
penyembuhan KP
– Penurunan viral load untuk survival pada HIV
– Peningkatan bone density untuk menurunnya
resiko fraktur
– Penurunan tekanan darah untuk penurunan
mortalitas akibat hipertensi
 Mengukur efek (outcome) (4)

• Contoh surrogate outcome yang kurang baik:

– Peningkatan motilitas sperma untuk
peningkatan fertilitas
– Penurunan prevalensi aritmia untuk mortalitas
pasca infark jantung (CAST study)
– Penurunan SGOT untuk survival hepatitis B
– Perbaikan aliran darah otak pada dementia
senilis
 Merancang analisis data (1)
Pilihan uji statistik tergantung dari:
• Skala pengukuran: nominal, ordinal, numerik
• Distribusi sampel: normal atau tidak
• Besar sampel
• Jumlah kelompok
Catatan: pemilihan uji statistik tidak dibahas karena
telah diuraikan sebelumnya
 Per protocol atau intention-to-treat
analysis ? (1)
Analisis per protocol :
• Hanya mengikutsertakan subyek yang dapat
dievaluasi (mis makan obat > 80% dari yang
direncanakan) dan memenuhi ketentuan protokol
lainnya
• Kelebihan: didapat hasil yang “bersih” dari
penyimpangan protokol
• Kelemahan: subyek yang drop out karena efek
samping atau ketidakmanjuran obat tidak ikut
dianalisis
 Per protocol atau intention-to-treat
analysis ? (2)

Analisis intention-to-treat :
• Mengikutsertakan semua subyek yang sudah
dirandomisasi dalam analisis
• Kelebihan: Mencegah hasil bias karena drop out
akibat efek samping atau ketidakmanjuran obat
• Kelemahan: subyek yang belum mendapat obat yang
cukup ikut dianalisis
• ITT dan PP sering dianalisis bersama, tapi ITT lebih
penting
 Mengetahui aspek regulasi di
Indonesia
• UK pra-pemasaran:
– Standar CUKB
– Sifat aplikasi ke Badan POM
• UK pasca-pemasaran:
– Standar CUKB
– Sifat notifikasi ke Badan POM
• UK untuk tujuan pendidikan:
– Standar Deklarasi Helsinki
 Menerapkan aspek etik (1)

• Pedoman: Deklarasi Helsinki

• Informasi untuk calon subyek
• Minimalkan resiko, inconveniences, dan
gangguan pada privacy subyek
• Tidak boleh dilakukan apapun pada subyek
sebelum ethical approval diperoleh
• UK tanpa ethical approval dapat dihentikan
 Menerapkan aspek etik (2)
• Conflict of interest: sebagai dokter atau
peneliti?
• Hati-hati:Vulnerable subjects
• Marketing trial : etiskah?
• Memberi uang kepada pasien: etiskah?
Meta analisis