Treatment

EPIDEMIOLOGY
 Ideas
• Penemuan pengobatan baru yang efektif memerlukan
sumber yang jelas dan cara yang cukup ketat
• Penentuan ide mengenai pengobatan yang bermanfaat ->
menentukan keseluruhan penelitian yang akan dilakukan
Sumber yang dapat Case Report Clinical Observation

dijadikan sebagai ide

Biology Imagination
:
Epidemiology Reasoning
Testing Ideas
• Pengaruh beberapa pengobatan sangat tepat
dan manjur -> nilainya terbukti tanpa melalui
pengujian formal
• Sebaliknya, banyak penyakit (kronis) yang
memiliki efektifitas rendah dalam hal
pengobatan
• Adanya berbagai keadaan (faktor kebetulan,
perbandingan yang bias, perubahan spontan
dalam perjalanan penyakit) -> mengganggu
hubungan antara pengobatan dan outcome ->
diperlukan pengujian terhadap ide
Studies of Treatment Effect dan Randomized
Controlled Trials
Studi observasi
intervensi
• •Keuntungan utama dari studi ini adalah pada kelayakan.
• •Kelemahan utama adalah kemungkinan ada perbedaan
sistematis dalam kelompok perlakuan, selain pengobatan
itu sendiri, yang dapat menyebabkankesimpulan yang
salah tentang efek dari sebuah pengobatan.
 Ethics dan Sampling

Etika Sample
Pasien harus sepenuhnya memahami
konsekuensi dari berpartisipasi dalam
penelitian, mengetahui bahwa mereka
dapat menarik diri kapan saja tanpa
mengorbankan treatment kesehatan
mereka, dan dengan bebas memberikan
persetujuan mereka untuk berpartisipasi.
 Inklusi
1. Pasien dengan kondisi yang sedang kita teliti

Pasien harus memiliki kriteria diagnostik kuat

2.
Eksklusi
Intervention dan Comparison Group
 Intervensi

Dapat dibagi ke 3 karakteristik:

1. Generalisasi
Intervensi yang mungkin dilakukan diimplementasikan dalam praktik klinis?
2. Kompleks
Intervensi mencerminkan normal kompleksitaspengobatan dunia nyata?
 Intervensi

Dapat dibagi ke 3 karakteristik:

3. Kekuatan
intervensi yang dimaksud cukup berbeda secara efisien dari manajemen alternatif
yang masuk akal untuk mengharapkan hasil yang signifikan?
 Perbandingan (Comparison)

• Nilai intervensi dinilai dalam kaitannya dengan

beberapa tindakan alternatif.
• Hasil dapat diukur dan dibandingkan ke beberapa;
1. Tidak ada Intervensi
2. Menjadi bagian dari studi
3. Perawatan Biasa
4. Pengobatan Plasebo
5. Intervensi Lain
Studies of Treatment Effect and
Differences Arising After
Randomization
 Allocating Treatment

Sebuah studi dimana subjek dialokasikan secara acak

untuk menerima salah satu dari beberapa intervensi
klinis. Randomisasi adalah cara terbaik untuk Melempar
memastikan bahwa hasil uji tidak bias dengan cara koin
peserta dalam setiap kelompok dipilih secara acak.

Di mana setiap pasien memiliki peluang yang

sama (atau setidaknya diketahui) kesempatan
untuk ditugaskan ke salah satu salah satu
kelompok perlakuan
• Random allocation pasien lebih baik daripada metode alokasi lainnya karena
hanya pengacakan yang memiliki kemampuan untuk membuat kelompok yang
benar-benar sebanding
• Namun, alokasi acak tidak menjamin bahwa kelompok akan serupa;
ketidaksamaan dapat muncul secara secara kebetulan saja, terutama ketika jumlah
pasien yang diacak kecil.
• Untuk menilai apakah terjadi “bad luck”, uji coba randomized controlled sering
disajikan dengan tabel yang membandingkan frekuensi pada kelompok perlakuan
dan kelompok kontrol dariberbagai karakteristik, terutama dengan hasil yang
diketahui
• Jika kelompok-kelompok tersebut secara substansial berbeda dalam uji cobayang
besar, ini menunjukkan bahwa ada sesuatu yang salah dengan proses pengacakan
• Perbedaan yang lebih kecil, yang diharapkan karena kebetulan, dapat
dikontrolselama analisis data. Dalam beberapa situasi, terutama dalam uji coba
kecil, untuk mengurangi risiko dari bad luck, yang terbaik adalah memastikan
bahwa setidaknya beberapa karakteristik yang diketahui sangat terkait dengan
hasil terjadi secara merata pada pasien yang diobati dan pasien kontrol.
• Pasien dikumpulkan ke dalam kelompok (strata) yang memiliki tingkat
faktorprognostik yang sama (misalnya, usia untuk sebagian besar penyakit kronis)
dan diacak secara terpisah di dalam masing-masing strata, proses yang
disebutpengacakan bertingkat (stratified randomization).
Perbedaan yang Timbul Setelah
Randomisasi

• tidak mengidap penyakit yang sesuai saat

Tidak semua pasien dalam uji klinis dilakukan uji coba
berpartisipasi seperti perencanaan • putus obat, tidak minum obat
awal • dikeluarkan dari penelitian karena efek
samping atau penyakit lain
BLINDING DAN ASSESMENT OF
OUTCOMES
BLINDING DAN ASSESMENT OF
OUTCOMES
 Blinding
• Sebuah Cara/uji coba untuk menghilangkan bias pada RCT
• Bias dapat terjadi dari 3 pihak : Peneliti, Subjek dan Evaluator
• Dengan proses blinding, peneliti membuat peserta dan / atau dokter yang
menilai tidak mengetahui perawatan yang akan diterimanya /
diberikannya
 Sasaran/
Jenis Blinding Tujuan
Blinding

Single Blind Subjek Penelitian

Subjek dan clinical

Double Blind
observer/pengamat hasil intervensi

Triple Blind Subjek, Observer klinis dan statistikiawan

Magnitude of Therapies

Event Rates
• Tingkat kejadian berhubungan dengan frekuensi kemunculan suatu
peristiwa dalam suatu populasi

Absolute Risk Reduction

• Perbedaan mutlak dalam tingkat hasil antara kelompok kontrol dan
perlakuan

Relative Risk Reduction

• Mengukur seberapa besar berkurangnya resiko pada kelompok eksperimen
dibandingkan dengan kelompok kontrol

Number Needed To Treat

• Jumlah rata-rata pasien atau kelompok yang perlu dirawat untuk mencegah
hasil buruk tambahan
Event Rates
• With event / total jumlah sampel (n) dengan kejadian atau total
kejadiaan. Death, Hospitalized, adverse event, etc

Control Event rate (CER)Relative Risk

Reduction

• Kejadian pada suatu kelompok kontrol tanpa pengobatan atau plasebo

Experimental Event rate (EER)

• Kejadian dalam kelompok eksperimental

 Magnitude of Therapies
Relative Risk Reduction (RRR)
Yakni seberapa banyak risiko berkurang pada kelompok eksperimental dibandingkan
dengan kelompok kontrol.

Formula: RRR = (CER – EER) / CER

Absolute Risk Reduction (ARR)

Yakni perbedaan proporsi kesembuhan antara kelompok eksperimental dan kelompok
kontrol.

Formula: ARR = CER – EER

Magnitude of Therapies

Number Needed to Treat = NNT

• yaitu angka yang menyatakan berapa jumlah pasien
yang harus diobati dengan obat eksperimental untuk
memperoleh tambahan 1 pasien yang sembuh atau
menghindarkan tambahan 1 pasien tidak sembuh
• Semakin kecil nilai NNT, maka akan semakin baik

Formula : NNT = 1 / ARR

EFIKASI DAN EFEKTIFITAS
UJI KLINIS DAPAT MENGGAMBARKAN HASIL DARI SUATU INTERVENSI
DALAM SITUASI YANG IDEAL ATAU DALAM SITUASI NYATA

Uji coba efikasi biasanya dilakukan sebelum uji coba efektivitas.

 INTENTION TO TREAT DAN UJI COBA PENJELASAN

Uji Coba Penjelasan Masalah adalah apakah hasil uji coba terkontrol secara acak harus dianalisis dan
disajikan sesuai dengan pengobatan yang diberikan kepadapasien diacak atau menurut perlakuan yang
sebenarnya mereka terima.
 SUPERIORITAS, EKUIVALENS,
DAN NON-INFERIORITAS

• Uji coba superioritas merupakan uji coba yang berusaha untuk

menetapkanbahwa satu perlakuan yang lebih baik dari yang lain, tetapi
kadang-kadangpertanyaan yang paling penting adalah apakah suatu
pengobatan tidak kurangefektif dari yang lain. Contoh tipikal adalah
ketika obat baru lebih aman, lebihmurah, atau lebih mudah diberikan
daripada yang yang sudah ada dan oleh karena itu, akan lebih baik jika
itu sama efektifnya.
 SUPERIORITAS, EKUIVALENS,
DAN NON-INFERIORITAS

• Dalam uji coba non-inferioritas, tujuannya adalah untuk menunjukkan

bahwapengobatan baru tidak mungkin kurang efektif, setidaknya pada
tingkat yang penting secara klinis, dibandingkan dengan pengobatan
yang saat ini diterima, yang telah telah terbukti dalam penelitian lain
lebih efektif daripada plasebo. Pertanyaannya adalah satu arah-apakah
pengobatan baru tidak lebih buruk - tanpa memperhatikan apakah
mungkin lebih baik
Variations on Basic Randomized
Trials dan Tailoring the Results of
Trials to Individual Patient
 VARIASI PADA PERCOBAAN ACAK DASAR
(BASIC RANDOMIZED TRIALS)

Uji coba acak kluster (cluster randomized trials)

• Kelompok pasien yang muncul secara alami (“klaster”) dilakukan randomisasi, dan outcome
dihitung sesuai dengan terapi yang diberikan pada klaster masing-masing.
• Alasan dilakukan:
• Mungkin lebih praktis untuk mengacak kelompok daripada individu
• Pasien dalam sebuah kelompok mungkin lebih mirip satu sama lain daripada pasien di
kelompok lain
 VARIASI PADA PERCOBAAN ACAK DASAR
(BASIC RANDOMIZED TRIALS)

Uji coba cross-over (cross-over trials)

• Memaparkan pasien pertama ke salah satu dari duaterapi secara acak, kemudian ke yang lain.
• Jika dapat diasumsikan bahwa efek dari terapipertama tidak lagi ada pada saat terapi kedua,
mungkin karena durasi terapi singkat atau telahterjadi wash-out period antara terapi, maka
setiappasien akan dipaparkan pada setiap terapi secaraacak.
• Hal ini mengontrol perbedaan responsifitas pasien(tidak terkait dengan efek pengobatan)
 MENYESUAIKAN HASIL UJI COBA PADA
PASIEN SECARA INDIVIDUAL

Subgrup
• Pasien dalam uji klinis dapat dipilah ke dalam subkelompok, masing-masing dengan
karakteristiktertentu yang dapat menyebabkan efek pengobatan yang berbeda.
• Selama karakteristik yang digunakan untukmenentukan subkelompok ada sebelum
randomisasi/pengacakan, pasien di setiap subkelompok telah dialokasikan secara acak
kekelompok terapi. Akibatnya, hasil di setiap subkelompok adalah uji coba kecil dalam uji
coba (a small trial within a trial).
 MENYESUAIKAN HASIL UJI COBA PADA
PASIEN SECARA INDIVIDUAL

Efektivitas Pada Pasien Individu

• Terapi yang efektif kadang tidak bekerja pada pasiensecara individual. Oleh karena itu, saat
mengelolapasien individu, sebaiknya ajukan serangkaianpertanyaan berikut:
• Apakah pengobatan diketahui (dengan randomized controlled trials) efektif untuk pasien
mana pun?
• Apakah pengobatan diketahui efektif dan berhasilpada pasien seperti saya?
 MENYESUAIKAN HASIL UJI COBA PADA
PASIEN SECARA INDIVIDUAL

Efektivitas Pada Pasien Individu

• Apakah manfaatnya sebanding denganketidaknyamanan dan risikonya (sesuai dengannilai
dan preferensi pasien)?
• Dengan mengajukan pertanyaan-pertanyaan ini dan tidak hanya mengikuti hasil percobaan
saja, seseorang dapat menjaga diri dari pilihanpengobatan yang tidak berdasar atau kegigihan
yangkeras kepala dalam menghadapi hasil yang buruk.
 MENYESUAIKAN HASIL UJI COBA PADA
PASIEN SECARA INDIVIDUAL

Percobaan N=1
• Percobaan N=1 adalah uji klinis yang ketat, yang memperhatikan bias dan peluang, dan
dapatdilakukan pada masing-masing pasien, satu per satu.
• Seorang pasien diberikan satu terapi, seperti terapiaktif atau plasebo, dalam urutan acak,
masing-masing untuk jangka waktu singkat. Pasien dan dokter tidak mengetahui terapi apa
yang diberikan.
 MENYESUAIKAN HASIL UJI COBA PADA
PASIEN SECARA INDIVIDUAL

Percobaan N=1
• Metode ini berguna untuk memutuskan terapipasien individu ketika aktivitas penyakit
tidakdapat diprediksi, respon terhadap terapi cepat, dan tidak ada efek bawaan dari periode
ke periode.
• Contoh penyakit yang dapat menggunakan metodeini antara lain sakit kepala migrain, asma,
dan fibromyalgia.
• Namun, untuk semua daya tarik intelektual mereka, uji coba N = 1 jarang dilakukan dan
bahkan lebih jarang dipublikasikan.
 Alternatives to Randomized
Controlled Trials dan Phases of
Clinical Trials
 Limitasi Randomized Trial

• Mahal
• Logistik yang sulit, terutama dalam mempertahankan metode serupa di
seluruh lokasi dalam uji coba multisenter dan dalam menjaga integritas
penyembunyian alokasi.
• Randomisasi menjadi penghalang -> terhadap partisipasi penuh dan
tidak memihak (unbiased).
• Sangat sulit untuk meyakinkan pasien untuk dirandomisasi ketika
praktik telah mapan tanpa adanya bukti konklusif tentang manfaatnya.
 Observational Studies
of Interventions

Treatment Confounding by
Confounding by
Treatment Choice
Indication
Choice Indication
Ditentukan oleh banyak faktor termasuk: • Disebut juga 'reverse causation'
• Keparahan penyakit, • Terjadi ketika apa pun yang
• Konkurensi penyakit, mendorong dokter untuk memilih
• Preferensi lokal pengobatan ("indikasi") adalah
• Kerja sama pasien penyebab dari outcome yang diamati,
bukan hanya pengobatan itu sendiri.
 Clinical Databases

• Terdapat database yang menyertakan karakteristik dasar dan outcome

untuk sejumlah besar pasien.
• Dokter dapat mencocokkan karakteristik pasien tertentu dengan pasien
serupa di database -> melihat outcomenya.
 Clinical Databases

• Ketika penggunaan database bukan bagian dari penelitian formal, tidak

ada perhitungan untuk confounding dan modifikasi efek.
• Tetapi prediksi tersebut memiliki keuntungan tentang pasien di dunia
nyata, bukan yang sangat dipilih seperti dalam sebagian besar uji klinis.
 Randomized versus Menghitung efek dari
Observational Studies? perawatan aktual, bukan hanya
menawarkan perawatan

Observasional studies intervensi yang

dirancang dengan baik memiliki beberapa
Mencakup sebagian besar orang
kekuatan yang melengkapi keterbatasan
karena mereka ada dalam populasi
randomized trials biasa:
yang terjadi secara alami, baik
dalam pengaturan klinis atau
komunitas, tanpa kriteria inklusi
dan eksklusi.
 Randomized versus Dapat dilakukan follow up
yang lebih lama, mencocokkan
Observational Studies?
dengan waktu perkembangan
penyakit dan outcome

Observasional studies intervensi yang

dirancang dengan baik memiliki beberapa
Dengan memanfaatkan perawatan
kekuatan yang melengkapi keterbatasan
dan hasil saat terjadi, studi
randomized trials biasa:
observasional (terutama case
control, historical cohort) dapat
menjawab pertanyaan klinis lebih
cepat
Lebih murah.
 Randomized versus
Observational Studies?
• Karena ideal randomized controlled trial adalah standard of excellence,
disarankan agar studi observasi pengobatan dirancang untuk menyerupai
randomized trial dari pertanyaan yang sama dengan semirip mungkin.
• Studi observasional yang dihasilkan tidak dapat diharapkan untuk
menghindari semua kerentanan, tetapi setidaknya akan lebih kuat.
 PHASES OF CLINICAL TRIALS

Phase I trial: identifikasi kisaran dosis yang dapat ditoleransi

dengan baik dan aman; mencakup sejumlah kecil pasien tanpa
kelompok kontrol.

Phase II trial: informasi awal tentang efikasi obat dan hubungan

antara dosis dan efikasi.
 PHASES OF CLINICAL TRIALS

Phase III trial: uji coba acak, memberikan bukti pasti tentang efikasi dan efek
samping yang umum. Pada pasien yang cukup banyak, untuk mendeteksi efek
pengobatan yang penting secara klinis dan biasanya diterbitkan dalam jurnal
biomedis.

• Tidak cukup besar untuk mendeteksi perbedaan dalam rate atau keberadaan
efek samping yang tidak biasa.
• Postmarketing surveillance: tindaklanjut sejumlah besar pasien setelah obat
digunakan secara umum
thank you