Uji coba noninferiority dimaksudkan untuk menunjukkan bahwa efek dari pengobatan baru tidak

lebih buruk daripada kontrol aktif dengan lebih dari margin yang ditentukan. Percobaan ini memiliki
sejumlah kelemahan yang melekat bahwa uji coba superioritas tidak: tidak ada demonstrasi internal
sensitivitas uji, tidak ada pendekatan analisis konservatif tunggal, kurangnya perlindungan dari bias
oleh menyilaukan, dan kesulitan dalam menentukan margin noninferiority. Uji coba noninferiority
terkadang diperlukan ketika kelompok plasebo tidak dapat etis dimasukkan, tetapi harus diakui
bahwa hasil uji tersebut tidak kredibel seperti yang dari percobaan superioritas.

'Noninferiority' adalah istilah yang relatif baru yang belum universal diadopsi, dan dalam
noninferiority dan kesetaraan uji coba terakhir, yang memiliki perbedaan penting, keduanya telah
disebut sebagai 'kesetaraan percobaan'. Untuk membuat kebingungan bahkan lebih buruk, baik dari
istilah ini agak menyesatkan.

Secara fundamental tidak mungkin untuk membuktikan bahwa dua perlakuan memiliki efek persis
sama. Uji kesetaraan, oleh karena itu, bertujuan untuk menunjukkan bahwa efek berbeda dengan
tidak lebih dari jumlah tertentu. Toleransi ini dikenal sebagai margin kesetaraan, dan sering
dilambangkan dengan simbol . Dalam sebuah percobaan kesetaraan, jika efek dari dua perlakuan
berbeda lebih dari margin kesetaraan di kedua arah, maka kesetaraan tidak tahan. Uji coba
noninferiority, di sisi lain, bertujuan untuk menunjukkan bahwa pengobatan eksperimental tidak
lebih buruk dari kontrol aktif dengan lebih dari margin kesetaraan. Perbaikan dari berbagai ukuran
cocok dalam definisi noninferiority. Uji bioekivalensi adalah uji kesetaraan benar, tetapi sulit untuk
membayangkan percobaan yang membandingkan efek klinis pengobatan eksperimental dan kontrol
aktif yang tidak akan lebih tepat disebut sebagai percobaan noninferiority

Intention-to-treat (ITT) secara luas diakui sebagai pendekatan analitik paling valid untuk percobaan
keunggulan yang melibatkan jangka panjang titik akhir menindaklanjuti, karena menganut prosedur
pengacakan dan umumnya konservatif [10]. Meskipun beberapa mungkin berpendapat bahwa
analisis ITT adalah terlalu konservatif, sebagian besar akan setuju bahwa analisis ITT positif dari
percobaan superioritas meyakinkan.

Sayangnya, tidak ada analisis konservatif seperti ada untuk uji coba noninferiority. Sebagai contoh,
termasuk data setelah penghentian obat studi dalam analisis, seperti ITT tidak, cenderung bias hasil
terhadap kesetaraan, yang bisa membuat pengobatan yang benar-benar rendah tampak noninferior.
Per-protokol analisis, di sisi lain, tidak termasuk data dari pasien dengan pelanggaran protokol utama.
Namun, tidak termasuk data ini secara substansial dapat bias hasil di kedua arah. Misalnya, pasien
dalam percobaan hidup mungkin menghentikan studi obat karena perkembangan gagal jantung,
yang merupakan faktor risiko yang kuat untuk kematian.

Oleh karena itu, uji coba noninferiority sering dianalisis menggunakan ITT dan pendekatan per-
protokol, dan hanya jika kedua pendekatan mendukung noninferiority adalah percobaan dianggap
positif. Bahkan dalam hal ini, namun, kemungkinan bias tidak dapat dikesampingkan, dan dapat
canggung untuk memiliki strategi analitik yang berbeda untuk keunggulan dan noninferiority uji
coba.

Menentukan margin noninferiority

Ini bisa sangat sulit untuk menentukan margin noninferiority yang tepat. Ada dua pendekatan dasar,
yang keduanya memiliki kelemahan serius. Satu pendekatan adalah untuk menentukan margin
kesetaraan atas dasar gagasan klinis efek minimal penting. Namun, hal ini jelas subjektif, dan
mungkin dengan pendekatan ini untuk mengatur margin kesetaraan lebih besar daripada efek
kontrol aktif, yang bisa mengarah pada pengobatan yang berbahaya pas dalam definisi noninferiority.

Untuk menghindari hal ini, margin kesetaraan sering dipilih dengan mengacu pada efek dari kontrol
aktif dalam sejarah uji coba terkontrol plasebo. Ketika margin kesetaraan dipilih dengan cara ini, ada
beberapa dasar untuk mengklaim bahwa percobaan noninferiority positif menyiratkan bahwa
pengobatan baru lebih unggul dengan plasebo. Namun, klaim ini membutuhkan asumsi bahwa efek
dari kontrol aktif dalam persidangan saat ini mirip dengan efeknya dalam persidangan sejarah.
Asumsi yang dapat dirusak oleh perbedaan sehubungan dengan fitur desain (misalnya populasi
pasien, dosis rejimen kontrol aktif, definisi titik akhir atau terapi bersamaan), atau dengan
inkonsistensi dalam efek kontrol aktif antara plasebo sejarah uji coba terkontrol (di luar itu
diharapkan secara kebetulan acak). Untuk alasan ini, margin kesetaraan biasanya mencakup
beberapa jenis penyangga. Daripada mendasarkan pada efek diprediksi penuh kontrol aktif, sering
didasarkan pada batas bawah dari interval kepercayaan untuk efek yang (akuntansi untuk dalam-
percobaan dan percobaan-to-sidang variabilitas), atau pada pelestarian tertentu fraksi (misalnya
50%) dari efek kontrol aktif.

Ukuran sampel

Meskipun percobaan noninferiority biasanya memiliki ukuran sampel kecil dari percobaan
superioritas aktif dikontrol, mereka dapat memiliki ukuran sampel jauh lebih besar dari uji coba
terkontrol plasebo. Hal ini karena margin kesetaraan sering jauh lebih kecil daripada perbedaan
perlakuan yang percobaan terkontrol plasebo didukung. Selain itu, ukuran sampel dari percobaan
noninferiority sangat sensitif terhadap efek diasumsikan pengobatan relatif baru untuk kontrol aktif;
ukuran sampel dapat jauh lebih besar jika dua perlakuan diasumsikan setara daripada jika
pengobatan baru diasumsikan sedikit lebih efektif daripada kontrol aktif.

Misalnya, COBALT digunakan margin noninferiority dari 0,4%, dan ukuran sampel dari 7169
didasarkan pada asumsi bahwa pengobatan eksperimental lebih unggul standar sebesar 0,9% [3].
Memiliki para peneliti berasumsi bahwa perawatan yang setara, ukuran sampel dari sekitar 50.000
akan diperlukan [4]. Sebaliknya, percobaan terkontrol plasebo dimaksudkan untuk menunjukkan
penurunan 2,5% (10-7,5%) dengan kekuatan 80% akan membutuhkan sekitar 4000 pasien.
Ketika tujuan uji coba terkontrol secara acak yang (RCT) adalah untuk menunjukkan bahwa satu
pengobatan lebih unggul lain, uji statistik yang digunakan dan trial (uji) disebut percobaan
superioritas (test). Seringkali tes keunggulan yang tidak signifikan adalah keliru ditafsirkan sebagai
bukti tidak ada perbedaan antara dua perlakuan. Membuktikan bahwa dua perawatan sama dalam
kinerja tidak mungkin dengan alat statistik; paling banyak, seseorang dapat menunjukkan bahwa
mereka setara. Dalam sebuah percobaan kesetaraan, uji statistik bertujuan menunjukkan bahwa dua
perlakuan tidak terlalu berbeda dalam karakteristik, di mana "tidak terlalu berbeda" didefinisikan
secara klinis. Akhirnya, dalam sidang non-inferioritas, tujuannya adalah untuk menunjukkan bahwa
pengobatan eksperimental tidak (banyak) lebih buruk daripada pengobatan standar. Dalam laporan
ini, tiga jenis uji coba dibandingkan, tetapi fokus utama adalah pada sidang non-inferioritas.
Perhatian khusus diberikan kepada implikasi praktis bila membuat percobaan non-inferioritas.
Ilustrasi diambil dari percobaan klinis di osteoarthritis dan dari penelitian trombolitik.

Analisis data dari RCT [sunting]

Jenis-jenis metode statistik yang digunakan dalam RCT tergantung pada karakteristik data dan
meliputi:

Untuk dikotomis data (biner) hasil, regresi logistik (misalnya untuk memprediksi SVR setelah
diterimanya peginterferon alfa-2a untuk hepatitis C [55]) dan metode lain dapat digunakan.

Untuk data hasil terus menerus, analisis kovarians (misalnya, untuk perubahan tingkat lipid darah
setelah menerima atorvastatin setelah sindrom koroner akut [56]) menguji efek dari variabel
prediktor.

Untuk data hasil waktu-ke-acara yang dapat disensor, analisis survival (misalnya, Kaplan-Meier
estimator dan Cox proportional hazard model waktu untuk penyakit jantung koroner setelah
menerima terapi penggantian hormon menopause [57]) yang tepat.

Terlepas dari metode statistik yang digunakan, pertimbangan penting dalam analisis data RCT
meliputi:

Apakah RCT harus dihentikan lebih awal karena hasil sementara. Sebagai contoh, RCT dapat
dihentikan lebih awal jika intervensi menghasilkan "lebih besar dari manfaat yang diharapkan atau
bahaya," atau jika "peneliti menemukan bukti ada perbedaan penting antara intervensi
eksperimental dan kontrol." [3]

Sejauh mana kelompok-kelompok dapat dianalisis persis seperti mereka ada pada pengacakan (yaitu,
apakah yang disebut "niat-to-treat analisis" digunakan). Sebuah "murni" niat-to-treat analisis adalah
"mungkin hanya ketika data hasil lengkap tersedia" untuk semua mata pelajaran secara acak; [58]
ketika beberapa data hasil hilang, pilihan termasuk menganalisis hanya kasus dengan hasil yang
diketahui dan menggunakan data diperhitungkan [. 3] Namun demikian, semakin banyak yang
menganalisis dapat mencakup semua peserta dalam kelompok-kelompok yang mereka diacak, yang
kurang bias yang RCT akan dikenakan. [3]
Apakah analisis subkelompok harus dilakukan. Ini "sering asa" karena beberapa perbandingan dapat
menghasilkan temuan positif palsu yang tidak dapat dikonfirmasi oleh penelitian lain. [3]

Niat-to-treat (ITT) analisis hasil percobaan didasarkan pada tugas pengobatan awal dan tidak pada
pengobatan akhirnya menerima. Analisis ITT ini dimaksudkan untuk menghindari berbagai artefak
yang menyesatkan yang dapat timbul dalam penelitian intervensi seperti gesekan non-acak peserta
dari studi atau crossover. ITT juga sederhana daripada bentuk-bentuk lain dari desain penelitian dan
analisis karena tidak memerlukan pengamatan status kepatuhan untuk unit ditugaskan untuk
perlakuan yang berbeda atau penggabungan kepatuhan dalam analisis. Meskipun analisis ITT secara
luas digunakan dalam uji klinis yang diterbitkan, dapat benar dijelaskan dan ada beberapa masalah
untuk penerapannya. [1] Selain itu, tidak ada konsensus tentang bagaimana melaksanakan analisis
ITT dengan adanya data yang hilang hasil

Uji klinis acak dianalisis dengan niat-to-treat (ITT) pendekatan menyediakan perbandingan berisi
antara kelompok perlakuan. Niat untuk mengobati analisis dilakukan untuk menghindari efek dari
crossover dan putus sekolah, yang mungkin menembus tugas acak untuk kelompok perlakuan dalam
sebuah penelitian. Analisis ITT memberikan informasi tentang potensi dampak kebijakan pengobatan
bukan pada efek potensi pengobatan khusus.

Sejak itu dimulai pada tahun 1960, prinsip ITT telah menjadi diterima secara luas untuk analisis uji
klinis terkontrol.

"Niat untuk mengobati" adalah strategi untuk analisis percobaan terkontrol acak yang
membandingkan pasien dalam kelompok-kelompok yang mereka awalnya secara acak. Hal ini
umumnya ditafsirkan sebagai termasuk semua pasien, terlepas dari apakah mereka benar-benar
memenuhi kriteria masuk, pengobatan benar-benar menerima, dan penarikan berikutnya atau
penyimpangan dari protokol. Namun ada perdebatan tentang keabsahan termasuk kasus-kasus
tertentu dalam masing-masing kategori dari niat untuk mengobati analysis.1 efektivitas klinis dapat
berlebihan jika niat untuk mengobati analisis tidak done.2

Niat untuk mengobati pendekatan memiliki dua tujuan utama. Pertama, pendekatan
mempertahankan kelompok perlakuan yang sama terlepas dari variasi acak. Ini adalah alasan untuk
pengacakan, dan fitur mungkin hilang jika analisis tidak dilakukan pada kelompok yang dihasilkan
oleh proses pengacakan. Misalnya, dalam sidang membandingkan perawatan medis dan bedah untuk
angina pektoris stabil, beberapa pasien yang dialokasikan untuk intervensi bedah meninggal sebelum
dioperasikan on.3 Jika kematian ini tidak dikaitkan dengan intervensi bedah menggunakan niat untuk
mengobati analisis, operasi tampaknya memiliki palsu kematian rendah (tabel 1). Kedua, niat untuk
mengobati analisis memungkinkan untuk non-kepatuhan dan penyimpangan dari kebijakan oleh
dokter. Ada, tentu saja, pengecualian. Beberapa jenis penyimpangan dari alokasi acak dapat terjadi
hanya dalam pengaturan percobaan dan tidak akan diharapkan dalam praktek rutin. Misalnya, dalam
sidang membandingkan vaksinasi aktif dan plasebo ada potensi untuk vaksin plasebo untuk benar
diberikan di tempat aktif, tapi ini tidak bisa terjadi di luar persidangan dan tidak perlu diperhitungkan
dalam perkiraan keberhasilan potensial. Namun, sebagian besar jenis penyimpangan dari protokol
akan terus terjadi dalam praktek rutin dan harus dimasukkan dalam manfaat estimasi perubahan
kebijakan pengobatan. Oleh karena itu niat untuk mengobati analisis yang paling cocok untuk trials4
pragmatis efektivitas bukan untuk penyelidikan jelas efikasi.