Mechanisms of regulatory T

cell infiltration in tumors:

implications for innovative
immune precision therapies
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 Abstrak

Peran Treg  merusak respon

Tumor dibagi menjadi 2: Imunoterapi  lebih d sukai kekebalan antitumor 
• Tumor meradang pada tumor yang meradang mengarah pada perkembanan
•Tumor tidak meradang
tumor

reagen yang menargetkan

molekul dan jalur pensinyalan
yang secara khusus digunakan
Treg banyak diamati di TME Treg menjadi target penting pada oleh Treg untuk infiltrasi, aktivasi,
pada banyak jenis kanker imunoterapi kanker , dan kelangsungan hidup di
setiap jenis tumor diilustrasikan
sebagai terapi bertarget Treg
yang baru
Pendahuluan

Treg mempromosikan
proliferasi sel tumor
Sel T regulator (Treg) melalui:
garis keturunan khas Treg beradaptasi dengan
• penghambatan
sel T CD4+ yang TME dan meredam antigenpresenting cells (APC),
menekan sistem respons imun antitumor • mengkonsumsi sitokin penting
kekebalan. untuk aktivasi dan fungsi sel T
efektor,
• memproduksi faktor humoral
imunosupresif,
Karakteristik dan fenotipe Treg
Forkhead box P3 (FOXP3) adalah faktor transkripsi
pengatur utama untuk menghasilkan garis keturunan Treg
CD4+ imunosupresif

Treg terdiri dari dua himpunan bagian berbeda berdasarkan

tempat asalnya:
● Thymic Tregs (tTregs), juga disebut Treg alami
(nTregs), berasal dari timus.
● Perifer Treg (pTregs), juga disebut induced Treg
(iTregs), berasal dari sel T CD4+ naif di perifer
Karakteristik dan fenotipe Treg
Forkhead box P3 (FOXP3) adalah faktor transkripsi
pengatur utama untuk menghasilkan garis keturunan Treg
CD4+ imunosupresif

Treg terdiri dari dua himpunan bagian berbeda berdasarkan

tempat asalnya:
● Thymic Tregs (tTregs), juga disebut Treg alami
(nTregs), berasal dari timus.
● Perifer Treg (pTregs), juga disebut induced Treg
(iTregs), berasal dari sel T CD4+ naif di perifer
Mekanisme Melalui Treg Menekan
Respon Kekebalan Antitumor
Mekanisme Yang Menyebabkan Keberlimpahan Treg
Di Tme Infiltrasi Dan Konversi Yang Bergantung Pada
Kemokin Dan Sitokin
Mekanisme Yang Menyebabkan Keberlimpahan Treg
Di Tme Infiltrasi Dan Konversi Yang Bergantung Pada
Kemokin Dan Sitokin
 Keuntungan Survival Treg Berdasarkan Adapasi
Metabolik di TME

FOXP3 memainkan peran

penting dalam program
Treg di TME mengubah piruvat
metabolisme Treg yang
Pemrograman ulang metabolik menjadi asetil-KoA di
Treg dapat bertahan dan berbeda ini dengan menekan
dalam sel tumor mengubah mitokondria untuk memicu
mempertahankan fungsi glikolisis dan mempromosikan
TME menjadi lingkungan yang asam trikarboksilat siklus, yang
imunosupresifnya dalam oksidasi OXPHOS dan
dibatasi nutrisi, kaya laktat, dan memberikan manfaat
kondisi yang keras di TME. nicotinamide adenine
hipoksia kelangsungan hidup bagi Treg
dinucleotide (NAD+). Akibatnya,
dibandingkan sel T lainnya
Treg dapat menggunakan laktat
sebagai sumber energi
Keuntungan Survival Treg Berdasarkan Adapasi
Metabolik di TME
Selain laktat, asam lemak yang
diproduksi oleh sel tumor dan sel
stroma di TME dapat dimanfaatkan
oleh Treg sebagai sumber energi
untuk kelangsungan hidup dan
fungsi imunosupresif mereka
Ekspresi IDO menginduksi
katabolisme triptofan dan sintesis
Hipoksia menginduksi ekspresi
kynurenine, sangat berkorelasi
hypoxia inducible factor (HIF)-1α 
dengan peningkatan jumlah Treg
Treg yang kekurangan HIF-1α telah
intratumoral. Kynurenine berinteraksi
mengganggu migrasi tetapi
dengan faktor transkripsi yang
meningkatkan fungsi imunosupresif
diaktifkan ligan AHR, yang
(pada tikus dengan tumor otak)
meningkatkan proliferasi dan
aktivitas imunosupresif Treg.
Akumulasi Treg Terkait Pengobatan Sebagai Mekanisme
Resistensi Imun Adaptif Di TME
beberapa mekanisme,
termasuk pensinyalan yang Treg dilaporkan bertahan di
menyimpang dalam sel tumor TME bahkan setelah terapi
berdasarkan perubahan gen, radiasi karena sensitivitas
dapat terlibat dalam yang lebih rendah terhadap
perekrutan Treg ke dalam radiasi daripada limfosit lain
TME sebelum pengobatan

Analisis imunohistokimia
jumlah Treg meningkat intervensi terapeutik tertentu
setelah pengobatan antibodi berpotensi meningkatkan
anti-CTLA-4 berdasarkan infiltrasi Treg, yang dapat
perbandingan sampel biopsi mengganggu hasil terapi
sebelum pengobatan dan pengobatan selanjutnya.
setelah pengobatan
Strategi Pengobatan Untuk Terapi
Tertaret Sangat Khusus
Penargetan Mekanisme
Imunosupresi Oleh Treg
● Antibodi monoklonal anti-CTLA-4 (mAbs) seperti
ipilimumab meningkatkan tanda imunologis TME melalui
penargetan Treg (deplesi Treg tidak terutama terlibat dalam
kemanjuran antitumor oleh ipilimumab)
● Antibodi bispesifik yang menargetkan dua molekul, CTLA-4
dan OX-40 atau CTLA-4 dan reseptor TNF yang diinduksi
glukokortikoid (GITR), mungkin meningkatkan kemanjuran
antitumor dengan secara efisien menghabiskan Treg pada
manusia.
Penargetan Mekanisme
Imunosupresi Oleh Treg
● CD25 dapat menjadi target penting untuk penipisan Treg. CD25 dapat menjadi
target penting untuk penipisan Treg
● Menargetkan produksi adenosin melalui ektonukleotidase CD39 dan CD73
yang diekspresikan oleh Treg juga dapat menjadi target yang menjanjikan untuk
meningkatkan kekebalan antitu
● Target FOXP3 untuk mengganggu Treg. AZD8701, oligonukleotida antisense
untuk FOXP3, sebagian mengurangi ekspresi FOXP3 dan molekul transkripsi
hilirnya
● Analisis pasien dengan leukemia myelogenous kronis yang diobati dengan
imatinib menemukan penipisan selektif eTreg.
Penargetan Mekanisme
Imunosupresi Oleh Treg

● Iinhibitor PI3K spesifik isoform PI3Kδ secara selektif menghabiskan Treg,

jumlah sel T CD8+ meningkat melalui inaktivasi spesifik PI3Kδ di Treg,
menghasilkan pencegahan perkembangan tumor dan metastasis
● Pengobatan kombinasi yang terdiri dari inhibitor PI3Kδ INCB050465 dan
pembrolizumab anti-PD-1 mAb saat ini sedang dipelajari dalam uji klinis
(NCT02646748).
Menargetkan Reseptor Kemokin
Dan Molekul Checkpoint
Kekebalan Pada Treg
● Menghambat migrasi Treg yang
bergantung pada kemokin ke dalam TME
dapat membuat tumor peka terhadap
imunoterapi

● Mogamulizumab antibodi anti-CCR4

mengurangi jumlah CCR4+ Treg pada
pasien dengan tumor padat
Menargetkan Reseptor Kemokin
Dan Molekul Checkpoint
Kekebalan Pada Treg
● Deplesi Treg dikonfirmasi pada pasien
yang diobati dengan mogamulizumab
ditambah antibodi anti-PD-1
(nivolumab)129 dalam uji klinis
menunjukkan kombinasi ini adalah pilihan
yang menjanjikan dalam imunoterapi
kanker kombinasi
Menargetkan Adaptasi Metabolik
Treg Terhadap Waktu

Untuk mengganggu adaptasi metabolik Treg,

transporter asam lemak CD36 dan transporter
laktat monocarboxylate transporter 1 (MCT1),
untuk penyerapan asam lemak dan laktat, 
target penting  mengurangi jumlah Treg dan
menghambat fungsinya
Menargetkan Adaptasi Metabolik
Treg Terhadap Waktu

Kynurenine yang diproduksi dengan aktivitas

IDO pada triptofan, yang berinteraksi dengan
AHR, meningkatkan jumlah Treg dan sel
myeloid tolerogenik di TME  Menargetkan
sumbu IDOKynurenine-AHR bisa menjadi
pendekatan yang menjanjikan untuk
meningkatkan sensitivitas ICI dengan
menurunkan Treg.
 Kesimpulan dan Arah Masa
Depan

• mekanisme yang terutama berkontribusi pada kelimpahan Treg di TME perlu

dikarakterisasi melalui profil imunologis dan metabolik berdasarkan perubahan
gen dan ditargetkan dengan terapi presisi imun.

• Terapi bertarget Treg berbasis mekanisme menunjukkan harapan untuk

meningkatkan imunoterapi saat ini.
 01
Titel des Abschnitts
Gib hier einen Untertitel ein, wenn du es
brauchst
Über das Produkt
Hier kannst du eine kurze Beschreibung des
Themas geben, über das du sprechen möchtest.
Wenn du zum Beispiel über den Merkur sprechen
willst, könntest du sagen, dass er der kleinste
Planet im gesamten Sonnensystem ist
Unsere Ziele

Merkur Venus
Merkur ist der sonnennächste Planet und Die Venus hat einen schönen Namen und
der kleinste im Sonnensystem ist der zweite Planet von der Sonne
Geniale Worte
Grundwerte

Neptun Saturn
Er ist das viertgrößte Objekt nach Er besteht hauptsächlich aus
Durchmesser Wasserstoff und Helium

Venus Mars
Die Venus hat einen schönen Namen Obwohl er rot ist, ist der Mars ein
und ist sehr warm kalter Ort
 150,000
Große Zahlen erregen die Aufmerksamkeit deines
Publikums
Market Share
Merkur
10% Merkur ist der sonnennächste
Planet

Jupiter
30% Jupiter ist ein Gasriese und der
größte Planet

Mar Jup Mer Mars

Folge dem Link in das Diagramm, um die Daten zu
ändern und füge dann das neue hier ein.Für mehr Infos,
20% Obwohl er rot ist, ist Mars
klicke hier eigentlich ein kalter Ort
Hauptkunden Gruppen
Geschlecht Alter

25-35 80%
Venus hat hohe Temperaturen

40% 60% 35-45 60%

Merkur ist der kleinste Planet des

Venus ist wirklich Merkur ist der
Sonnensystems
warm kleinste Planet
Hauptkundengruppen

Jupiter
Ist ein Gasriese und der größte
Planet

Mars
Obwohl er rot ist, eigentlich ein
kalter Ort
 Konkurrenzanalyse

Neptun Saturn Venus

Die Venus ist fast so groß wie Er besteht aus Wasserstoff Die Venus hat einen schönen
die Erde Namen
 Marktsegmentierung
20% 10%
Jupiter Venus
Jupiter ist der größte Ist ein Gasriese und der
Planet größte Planet

30% 40%
Mars Mercury
Obwohl er rot ist, ist Mars Obwohl er rot ist, ist Mars
sehr kalt Folge dem Link in das Diagramm, um die Daten zu sehr kalt
ändern und füge dann das neue hier ein.Für mehr Infos,
klicke hier
Unsere Strategie
Phase 1 Phase 3
Die Venus ist fast so groß Die Venus hat einen schönen
wie die Erde Namen

01 02 03 04

Phase 2 Phase 4
Obwohl er rot ist, ist der Der Merkur ist der
Mars sehr kalt sonnennächste Planet
Beschreibung des Produkts

120 890
Jupiter Venus
Ist ein Gasriese und der Ist ein Gasriese und der
größte Planet größte Planet

200 543
Merkur Mars
Der Merkur ist der kleinste Obwohl er rot ist, ist der
Planet Mars sehr kalt
Pricing

Basic Pro

10,000$
Die Venus hat einen schönen Namen
und ist der zweite Planet von der
Sonne. Sie ist fast so groß wie die
Erde
50,000$
Die Erde ist der dritte Planet von der
Sonne aus gesehen und der einzige,
der Leben beherbergt. Das ist der Ort
Logistik
Hersteller

Wholesaler

Einzelhändler Einzelhändler

Kunden Kunden Kunden

Die Venus hat einen Obwohl er rot ist, ist der Saturn besteht aus
schönen Namen Mars sehr kalt Wasserstoff
Ein bild sagt mehr als tausend Worte
Unsere Werbung

Radio
Die Erde ist der dritte Planet
von der Sonne aus gesehen
Multimedia und der einzige mit Leben Press
Die Venus hat einen schönen Jupiter ist ein Gasriese und
Namen und ist der zweite der größte Planet in unserem
Planet von der Sonne Sonnensystem
Werbekampagne 1

Budget Channel
$20,000 Multimedia

Beschreibung Ziele

Merkur ist der kleinste Jupiter ist der grösste Die Venus is wirklich
Planet Planet warm
Werbekampagne 2

Budget Channel

$20,000 Multimedia

Beschreibung Ziele

Die Venus hat einen Die Erde ist der dritte

schönen Namen und ist der Planet von der Sonne aus
zweite Planet gesehen
Pr Outreach

Soziale Medien Key Messages

Die Venus hat einen Jupiter ist der größte
schönen Namen und ist Planet des
Sonnensystems
35% 20%

Die Erde ist der dritte Jupiter ist ein Gasriese

Planet von der Sonne und der größte Planet
30% 15%
 9h 56m 23s
ist Jupiter's Rotationsdauer

333,000.000
Erden passen in die Sonne

386,000 km
ist der Entfernung zwischen Erde und Mond
Budget Allocation

Merkur Venus Mars

Social Media $3,100 $400 $1,300

Radio $600 $200 $100

Influencers $800 $2,500 $700

Voraussichtliche Reichweite
Venus
Die Venus ist ein
Gesteinsplanet

Mars
Der Mars ist eigentlich sehr
kalt

2019 2020 2021

Mercury
Folge dem Link in das Diagramm, um die Daten zu Der Merkur ist der
ändern und füge dann das neue hier ein. Für mehr Infos, sonnennächste Planet
klicke hier
Unser Team

Timmy Jimmy Jenna Doe

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Mockups

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JANUARY FEBRUARY MARCH APRIL

PHASE
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