Percobaan Acak Terkontrol dan Terkendali dari Siklosporin A Emulsi Kationik pada

Keratoconjunctivitis Anak Pediatrik

Studi Vektis

Andrea Leonardi, MD,1 Serge Doan, MD,2 Mourad Amrane, MD,3 Dahlia Ismail, MSc,3 Jesús
Montero,MD,4 János Németh, MD, PhD,5 Pasquale Aragona, MD, PhD,6 Dominique Bremond-
Gignac, MD, PhD,7

Tujuan: Vernal keratoconjunctivitis (VKC) adalah penyakit mata kronis, alergi, dan berpotensi
parah yang menyerang anak-anak dan remaja yang dapat menyebabkan gangguan kualitas hidup
(QoL) dan kehilangan penglihatan. Studi ini mengevaluasi kemanjuran dan keamanan terapi
investigasi untuk VKC parah, cyclosporine A (CsA) emulsi kationik (CE), emulsi minyak-
dalam-air dengan peningkatan ketersediaan hayati dibandingkan formulasi CsA konvensional.
Desain: Studi KeratoconjunctiviTI VErnal (VEKTIS) adalah fase 3, multicenter, bertopeng
ganda, uji coba terkontrol kendaraan. Peserta: Pasien anak-anak (4 hingga lebih muda dari 18
tahun) dengan VKC parah aktif (grade 3 atau 4 pada skala keparahan Bonini) dan keratitis berat
(skor pewarnaan fluorescein kornea [CFS] 4 atau 5 pada skala Oxford yang dimodifikasi).
Metode: Seratus enam puluh sembilan pasien diacak untuk CsA CE 0,1% (1 mg / ml) tetes mata
4 kali sehari (dosis tinggi), CsA CE dua kali sehari (dosis rendah) ditambah kendaraan dua kali
sehari, atau kendaraan 4 kali sehari untuk 4 bulan. Ukuran Hasil Utama: Titik akhir primer
adalah skor komposit rata-rata yang mencerminkan CFS, penggunaan obat penyelamatan
(deksametason 0,1% 4 kali sehari), dan ulserasi kornea selama 4 bulan. Hasil: Perbedaan rata-
rata kuadrat rata-rata dibandingkan kendaraan untuk titik akhir primer secara statistik signifikan
untuk dosis tinggi (0,76; P = 0,007) dan kelompok dosis rendah (0,67; P = 0,010), dengan efek
pengobatan terutama didorong menurut skor CFS. Perbedaan signifikan ditemukan antara kedua
kelompok pengobatan aktif dan kendaraan untuk penggunaan obat penyelamatan. Gejala
keratokonjungtivitis Vernal dan kualitas hidup pasien (dinilai dengan skala analog visual dan
Kualitas Hidup pada Anak-anak dengan kuesioner Keratokonjungtivitis Vernal) meningkat pada
ketiga kelompok, dengan peningkatan yang signifikan untuk CsA CE dosis tinggi dibandingkan
kendaraan. Kesimpulan: Kemanjuran CsA CE dosis tinggi dalam meningkatkan keratitis, gejala,
dan kualitas hidup bagi mereka dengan VKC parah ditunjukkan pada pasien penelitian ini. Selain
itu, dalam kelompok penelitian ini, CsA CE ditoleransi dengan baik. Ophthalmology 2019; 126:
671-681 ª 2019 oleh American Academy of Ophthalmology. Ini adalah artikel akses terbuka di
bawah lisensi CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Vernal keratoconjunctivitis (VKC) adalah penyakit alergi mata yang parah dan berpotensi
melemahkan yang biasanya terjadi di daerah beriklim sedang, seperti kawasan Mediterania,
Timur Tengah, Afrika, Amerika Tengah, dan anak benua India dan lebih jarang di Eropa Utara,
Amerika Utara, dan Australia.1-3 Vernal keratoconjunctivitis adalah penyakit anak yatim, dengan
prevalensi diperkirakan 3,2 per 10.000 penduduk (0,03%) di Uni Eropa.1

Keratoconjunctivitis vernal ditandai oleh peradangan alergi pada permukaan okular,

dengan manifestasi klinis yang melibatkan tarsal (palpebra) dan / atau konjungtiva bulbar yang
dapat memiliki kursus musiman, tetapi juga mungkin kronis dengan eksaserbasi akut. 4 Tanda dan
gejala utama VKC termasuk fotofobia, hiperemia konjungtiva, gatal, keluarnya lendir yang
berserabut, papila raksasa pada konjungtiva tarsal atas, papilla dan infiltrat agar-agar pada limbus
dengan nodul putih-kuning (Horner-Trantas dots), keratitis punctate superfisial, dan keratitis
punctate superfisial. 4-6
Komplikasi dari keterlibatan kornea meliputi keratitis persisten dan
ulserasi kornea, yang pada gilirannya dapat menyebabkan jaringan parut kornea, penipisan, dan
kehilangan penglihatan.7 Komplikasi kornea dan keratitis diperkirakan terjadi pada 25% hingga
50% pasien.

Keratokonjungtivitis Vernal biasanya terjadi pada anak-anak sekolah, dengan usia onset
sebelum 10 tahun dalam 80% kasus (kisaran khas, 4-7 tahun), dan dilaporkan pada laki-laki 3
sampai 4 kali lebih sering daripada pada wanita.1,6 Keratoconjunctivitis vernal sering sembuh
setelah pubertas, meskipun mungkin bertahan di masa dewasa, di mana rasio pria-wanita lebih
dekat dengan 1: 1,4,6 Anak-anak dengan VKC parah mungkin memiliki kualitas hidup yang buruk
(QoL) karena keterbatasan dalam kegiatan sehari-hari, sekolah, dan berlibur serta potensi
masalah psikologis dan hubungan.1,6,8

Imunopatogenesis VKC diperkirakan melibatkan mekanisme alergi yang dimediasi Th2

di mana Th2- sitokin turunan mendorong produksi imunoglobulin E dan aktivasi sel mast,
eosinofil, neutrofil, dan mungkin sel residen, termasuk keratosit kornea dan fibroblas
konjungtiva, dengan pelepasan beraneka mediator toksik yang mempromosikan proses inflamasi
dan remodeling. 3,6,9, 10
 Beberapa kelas agen farmakologis tersedia untuk pengobatan VKC, termasuk stabilisator
sel mast topikal, antihistamin, agen kerja ganda dengan kedua stabilisin sel mast dan aktivitas
antihistamin, dan agen antiinflamasi nonsteroid. Agen-agen ini menawarkan bantuan jangka
pendek tetapi tidak secara efektif mengatasi respons imun kompleks yang menginisiasi dan
melanggengkan peradangan mata alergi, terutama pada VKC sedang hingga berat. 4,11
Kortikosteroid topikal sering diperlukan pada penyakit sedang hingga berat; meskipun efektif,
mereka harus digunakan untuk kursus singkat karena kecenderungan mereka untuk
mempromosikan efek samping yang parah seperti katarak, glaukoma, dan infeksi kornea
sekunder.1,4 Topikal siklosporin A (CsA) efektif dalam mengendalikan peradangan permukaan
okular di VKC dan diduga bekerja dengan menghambat proliferasi Th2 dan produksi interleukin
2 dan dengan mengurangi kadar sel imun dan mediator yang bekerja pada permukaan okular dan
konjungtiva. Dalam studi klinis, CsA telah terbukti mengurangi tanda dan gejala VKC sambil
memberikan penghematan steroid effect.12-16

Sebagai zat lipofilik, CsA praktis tidak larut dalam air dan harus dikirim secara topikal
ke mata dalam sistem berbasis lipid.17 Cyclosporine A emulsi kationik (CE) 0,1% (1 mg / ml)
adalah formulasi CsA yang dikembangkan untuk topikal pengobatan bentuk parah penyakit
okuler yang dimediasi imun. 18
Ketika emulsi kationik ditanamkan dalam mata, nanodroplet
bermuatan positif tertarik ke membran sel bermuatan negatif, menghasilkan peningkatan waktu
tinggal pada permukaan mata; dengan demikian, CsA CE menyediakan kendaraan untuk
bioavailabilitas okular yang meningkat dari CsA.19 Penelitian sebelumnya telah menunjukkan
keamanan dan kemanjuran CsA CE dalam mengobati keratitis berat pada mata kering.20-22 F
parah (Santen, data pada file, 2007). Studi VEKTIS fase 3 dirancang untuk membandingkan
kemanjuran dan keamanan 2 rejimen dosis CsA CE yang berbeda dengan kendaraan CE pada
anak-anak dan remaja dengan VKC parah.

METODE

Desain Studi

VEKTIS adalah studi multisenter, acak, bertopeng ganda, kendalikan secara otomatis,
lengan paralel fase 3 yang dilakukan mulai 29 April 2013 hingga 1 Februari 2016, di 51 lokasi di
11 negara (Spanyol,Perancis, India, Italia, Israel, Amerika Serikat, Yunani, Hongaria, Portugal,
Kroasia, dan Jerman). Studi ini dilakukan sesuai dengan prinsip Deklarasi Helsinki dan sesuai
dengan Konferensi Internasional tentang pedoman Harmonisasi Praktik Klinik yang Baik dan
persyaratan etika dan hukum setempat yang berlaku. Komite etika independen dan badan
pengatur (yang sesuai) menyetujui protokol penelitian sebelum memulai studi (lihat Lampiran
[tersedia di www.aaojournal.org] untuk perincian lebih lanjut). Orang tua atau wali sah dari
setiap pasien memberikan persetujuan tertulis, dan pasien memberikan persetujuan bila
memungkinkan. Penelitian ini terdaftar secara prospektif dengan ClinicalTrials.gov
(pengidentifikasi, NCT01751126).

Studi ini mencakup efikasi 4 bulan dan periode evaluasi keselamatan dan periode tindak
lanjut keselamatan 8 bulan (Gbr 1). Hanya data dari periode pengobatan 4 bulan yang
membandingkan obat yang diteliti dengan kendaraan yang dilaporkan di sini. Pada hari 0, pasien
yang memenuhi syarat dengan VKC berat ditugaskan secara acak dalam rasio 1: 1: 1 untuk
menerima 1 tetes CsA CE 0,1% (1 mg / ml) 4 kali sehari (dosis tinggi), 1 tetes CsA CE dua kali
sehari (dosis rendah) ditambah 1 tetes kendaraan dua kali sehari, atau 1 tetes kendaraan 4 kali
sehari. Penugasan pengobatan dihasilkan menggunakan skema pengacakan terkomputerisasi,
dikelompokkan berdasarkan negara, dan dipusatkan menggunakan sistem respons web interaktif.

Pasien dan pengasuh dididik mengenai teknik optimal untuk tetes mata tetes mata dan
diinstruksikan untuk menanamkan 1 tetes obat studi yang ditugaskan ke kantung konjungtiva
bawah masing-masing mata di pagi hari, siang, sore, dan malam hari, sekitar Terpisah 4 jam.
Pasien diberikan wadah dosis tunggal, masing-masing menghasilkan 2 tetes obat studi (1 tetes
untuk setiap mata). Kunjungan studi dijadwalkan setiap 4 minggu selama periode evaluasi
efikasi.

Selama penelitian, obat penyelamatan (deksametason 0,1% 4 kali sehari hingga 5 hari)
diizinkan jika terjadi keratitis (skor pewarnaan fluorescein kornea [CFS] berdasarkan skala
Oxford yang dimodifikasi23; skala 7 poin, kisaran, 0e5 [tidak ada] dari pewarnaan ke keparahan
terbesar]; nilai individu: 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, dan 5) memburuk dengan 1 kelas atau lebih atau
mempertahankan skor CFS selama 2 bulan di level awal, gejala memburuk 10 mm atau lebih
untuk 1 atau lebih dari 4 gejala VKC ditambah memburuk atau pemeliharaan pada tingkat entri
skor visual analog scale (VAS) untuk 4 gejala, atau keduanya.Deksametason harus diberikan
setidaknya 30 menit sebelum atau setelah pengobatan. Maksimal 2 program diperbolehkan antara
kunjungan studi.
 Pasien

Pasien yang layak termasuk pria atau wanita berusia 4 hingga lebih muda dari 18 tahun
dengan VKC berat aktif (grade 3 atau 4 pada skala Bonini24) dan keratitis berat dengan skor
CFS grade 4 atau 5 pada skala Oxford yang dimodifikasi. Pasien diminta untuk mengalami 1
atau lebih kekambuhan VKC selama tahun sebelumnya dan memiliki skor rata-rata untuk 4
gejala VKC utama (fotofobia, sobek, gatal, dan keluarnya lendir) 60 mm atau lebih pada 0
hingga 100 - mm VAS (0, tanpa gejala; 100, sebanding dengan ketidaknyamanan terburuk yang
pernah dialami). Pendaftaran harus terjadi lebih awal selama musim alergi untuk situs tersebut
untuk memungkinkan periode pengobatan 4 bulan terjadi selama musim VKC.

Pasien dikeluarkan jika mereka menunjukkan anomali okular selain VKC yang
mempengaruhi permukaan okular; kelainan fitur anatomi kelopak mata, drainase nasolacrimal,
atau fungsi kedipan; infeksi mata aktif atau riwayat herpes okular, varisela zoster atau infeksi
virus vaccinia; atau penyakit mata apa pun yang membutuhkan perawatan mata topikal selama
penelitian. Kehadiran atau riwayat alergi sistemik yang parah pada awal studi juga merupakan
kriteria eksklusi. Pasien tidak diuji dengan tes tusuk kulit; mereka juga tidak diharuskan
memiliki tingkat darah E imunoglobulin E spesifik sebagai bagian dari kriteria inklusi.
Kortikosteroid topikal atau sistemik di dalamnya
 Gambar 1. Diagram alir yang menunjukkan disposisi pasien selama periode perawatan 4
bulan. * Satu pasien diacak untuk emulsi kationik (CsA) siklosporin A (CsA) 0,1% (1 mg / ml) 1
tetes 4 kali sehari tetapi awalnya menerima kendaraan yang salah; 1 pasien yang diacak untuk
CsA CE 1 tetes dua kali sehari ditambah kendaraan dua kali sehari menerima CsA CE 1 tetes 4
kali sehari selama bagian dari periode penelitian dan dianalisis untuk keamanan pada kelompok
dosis tinggi. y Satu pasien secara acak tidak memiliki keratoconjunctivitis vernal aktif parah
(VKC) pada awal dan dikeluarkan dari set analisis lengkap (FAS). BID ¼ dua kali sehari; QID ¼
4 kali sehari.

1 minggu; CSA topikal, tacrolimus, atau sirolimus atau obat imunosupresif sistemik
dalam waktu 90 hari sebelum pendaftaran; pengikisan plak vernal dalam waktu 1 bulan; atau
operasi mata lainnya dalam waktu 6 bulan sebelum baseline tidak diizinkan.

Penilaian Khasiat

Khasiat dinilai setiap bulan selama periode pengobatan 4 bulan menggunakan skor
komposit yang dirancang untuk mencerminkan perubahan dalam 3 aspek penting dari proses
penyakit VKC yang diketahui memiliki dampak besar pada gejala dan perkembangan penyakit:
(1) keratitis dinilai oleh CFS dan skor menggunakan skala Oxford yang dimodifikasi (tanda
kerusakan inflamasi alergi pada permukaan mata, yang berdampak pada gejala utama fotofobia,
terbakar, dan nyeri) ; (2) kebutuhan akan obat-obatan penyelamatan (tanda respons yang
6-10

buruk terhadap pengobatan studi); dan (3) terjadinya ulserasi kornea (tanda penyakit memburuk
dan respons yang buruk terhadap pengobatan; didefinisikan untuk penelitian ini sebagai keratitis
punctate superfisial yang luas dengan paparan membran Bowman). Skor komposit pada setiap
kunjungan bulanan dihitung sebagai selisih skor CFS dari baseline, dengan penalti - 1 untuk
setiap program pengobatan penyelamatan atau terjadinya ulserasi kornea, sebagai berikut:

 Skor pasien pada bulan X = score Skor CFS (baseline) - skor CFS (bulan X) +
penalti (ies).
 Hukuman untuk obat penyelamatan, - 1 (per kursus, dengan maksimum 2 kursus
antara 2 kunjungan yang dijadwalkan).
 Penalti untuk ulserasi kornea, -1 (per kejadian).

Nilai positif menunjukkan peningkatan. Titik akhir kemanjuran primer didefinisikan

sebagai rata-rata skor komposit yang dicatat pada kunjungan 4 bulanan.

Poin akhir kemanjuran sekunder dinilai pada setiap kunjungan bulanan termasuk skor
CFS, penggunaan terapi penyelamatan, terjadinya ulserasi kornea, skor VAS untuk 4 gejala VKC
utama, kualitas hidup selama periode 2 minggu sebelumnya (dinilai menggunakan gejala dan
domain aktivitas harian) dari Kualitas Hidup pada Anak dengan kuesioner Vernal
Keratoconjunctivitis), 8 dan penggunaan air mata buatan (semua merek yang tidak diawetkan
diizinkan) sebagaimana dicatat dalam buku harian pasien. Selain itu, tingkat responden dan
evaluasi global efikasi (IGEE) peneliti dinilai pada bulan ke 4. Untuk IGEE, peneliti menilai efek
keseluruhan dari obat yang diteliti menggunakan skala 4-titik mulai dari 0 (tidak memuaskan)
hingga 3 (sangat memuaskan). Baik VAS dan Kualitas Hidup pada Anak dengan penilaian
Keratoconjunctivitis Vernal dilakukan pada awal kunjungan studi sebelum riwayat medis atau
penilaian terkait studi lainnya. Seorang pasien dianggap sebagai responden jika skor CFS rata-
rata mereka selama 3 bulan terakhir pengobatan adalah 50% atau kurang dari nilai awal dan dia
tidak mengalami withdraw karena suatu alasan yang mungkin dihasilkan dari pengobatan, tidak
mengalami ulserasi, dan tidak gunakan obat penyelamat selama 3 bulan terakhir pengobatan.

Parameter lain yang dinilai adalah eritema konjungtiva atau hiperemia, discharge konjungtiva,
kemosis konjungtiva, papilla, dan infiltrate limbal, masing-masing dievaluasi dengan
pemeriksaan luar dan biomikroskopi menggunakan slit lamp dan dinilai dengan skala numerik.
Skala numerik untuk eritema atau hiperemia konjungtiva, discharge konjungtiva, kemosis
konjungtiva, papilla, dan infiltrate limbal sebagai berikut. Untuk eritema konjungtiva atau
hiperemia, discharge konjungtiva, dan kemosis konjungtiva, skornya adalah: 0, tidak ada; 1, mild
; 2, moderete dan 3, severe. Untuk papilla, nilainya adalah: 0, tidak ada; 1, papila ringan
hiperemik yang tersebar; 2, papillae bengkak hiperemis difus sedang; 3, seperti sebelumnya,
tetapi lebih parah; dan 4, giant papillae bengkak yang membengkak menutupi lempeng tarsal
superior. Untuk infiltrate limbal nilainya adalah: 0, tidak ada; 1, hiperemia limbus ringan dan
pembengkakan; 2, hiperemia limbus sedang dan pembengkakan; 3, seperti sebelumnya, tetapi
lebih parah; dan 4, 360o hiperemia dan pembengkakan limbus.

Keamanan

Efek mata lokal dievaluasi dengan pemeriksaan eksternal dan biomikroskopi

menggunakan slit lamp. Inflamasi anterior chamber dan opasitas lensa dinilai, masing-masing
dinilai pada skala numerik (0 - 3), seperti yang dijelaskan dalam Lampiran (Tersedia di
www.aaojournal.org ). Efek samping okuler dan sistemik dipantau selama penelitian. Ketajaman
visual jarak terkoreksi terbaik dan tekanan intraokular oleh tonometri dinilai pada setiap
kunjungan. Sampel darah untuk pengukuran kadar CsA, serum kreatinin, alanin
aminotransferase, dan aspartat aminotransferase dikumpulkan pada awal dan bulan 2 dan 4.

Analisis statistik

Efikasi parameter dievaluasi dalam set analisis penuh, yang terdiri dari semua pasien
secara acak yang menerima 1 atau lebih dosis obat studi dan tidak mengalami penarikan awal
selama 1 minggu pertama karena alasan definitive yang tidak terkait dengan medikasi penelitian
(sehingga mengakibatkan kurangnya data postrandomisasi). Untuk titik akhir primer, keunggulan
CsA CE dibandingkan vehicle dievaluasi menggunakan analisis model kovarians dengan
perlakuan, CFS awal, dan paparan VKC sebagai kovariat. Prosedur Hochberg digunakan untuk
mengatasi masalah multiplisitas dengan 2 rejimen pengobatan aktif. Informasi tambahan
mengenai prosedur statistik disediakan dalam Lampiran
(Tersedia www.aaojournal.org ).

Hasil

Pasien

Sebanyak 169 pasien diacak untuk diberikan terapi penelitian( Gambar 1 ). Dari jumlah
tersebut, 143 pasien (84,6%) menyelesaikan periode pengobatan 4 bulan. Secara keseluruhan,
alasan paling sering untuk penghentian adalah kurangnya efikasi (6,5%) dan keputusan pasien
yang tidak terkait dengan efek samping (4,1%). Khususnya, lebih banyak pasien dalam
kelompok CsA CE dosis rendah dan kelompok vehicle dibandingkan kelompok CsA CE dosis
tinggi menarik diri lebih awal karena kurangnya efikasi (9,3% dan 8,6% vs 1,8%, masing-
masing). Satu pasien secara acak tidak memiliki severe aktif VKC pada awal dan karena itu
dikeluarkan dari set analisis lengkap

Karakteristik klinis demografi dan dasar dari 3 kelompok perlakuan umumnya seimbang (
Tabel 1 ). Secara keseluruhan, usia rata-rata adalah 9,2 tahun, 78,6% pasien adalah laki-laki, dan
70,8% berkulit putih. Waktu rata-rata sejak diagnosis VKC adalah 3,4 tahun. Sebagian besar
pasien (65,5%) menunjukkan bentuk campuran VKC (tanda limbal dan tarsal), dengan VKC
tahunan didiagnosis pada 55,4%. Sebagian besar menunjukkan VKC grade 3 (61,9%) dan skor
CFS 4 (86,3%) pada awal (13,7% menunjukkan skor CFS 5). Khususnya, lebih banyak pasien
dalam kelompok CsA CE dosis tinggi menunjukkan skor CFS 5 pada awal dibandingkan 2
kelompok lainnya. Asma ditemukan pada 19,6% dari keseluruhan populasi penelitian

Composite Efficacy Score (Primary end Point)

Skor komposit efikasi meningkat selama periode pengobatan 4 bulan di setiap kelompok
perlakuan ( Gambar 2 A). Skor komposit rata-rata selama seluruh periode (titik akhir primer)
adalah 2,06 (95% Confident interval [CI], 1,67 -2,45) dalam kelompok CsA CE, dosis tinggi
1,93 (95% CI, 1,56 - 2,30) pada kelompok CsA CE dosis rendah, dan 1,34 (95% CI, 1,02 - 1.67)
dalam kelompok vehicle ( Gambar 2 B). Perbandingan antar kelompok lebih disukai perawatan
aktif daripada vehicle; perbedaan dalam kuadran mean terkecil untuk CsA CE dosis tinggi
dibandingkan vehicle adalah 0,76 (95% CI, 0,26 e 1.27; P= 0,007), dan perbedaan untuk CsA CE
dosis rendah dibandingkan vehicle adalah 0,67 (95% CI, 0,16 - 1.18; P = 0,010; Table 2 )
 Skor CFS adalah pendorong utama peningkatan titik akhir primer komposit, terhitung 70%
dan 78% dari efek pengobatan dalam kelompok CsA CE dosis tinggi dan dosis rendah, masing-
masing

( Table 2 ). Penurunan penggunaan obat penyelamatan menyumbang sebagian besar efek

pengobatan yang tersisa (30% dalam kelompok CsA CE dosis tinggi; 22% dalam kelompok CsA
CE dosis rendah). Proporsi pasien dengan 1 atau lebih program pengobatan penyelamatan selama
4 bulan adalah 32,1%, 31,5%, dan 53,4% masing-masing dalam kelompok 4 kali sehari, dua kali
sehari, dan vehicle, dan jumlah rata-rata penyelamatan adalah 0,66 , 0,69, dan 1,31, masing-
masing ( P=0,010, kelompok dosis tinggi vs. vehicle; P =0,055, kelompok dosis rendah vs.
vehicle). Tidak ada perbedaan dalam jumlah rata-rata kejadian ulkus per bulan di seluruh
kelompok perlakuan (0,001 untuk 4 kali sehari, 0,003 untuk dua kali sehari; P= 0,996 untuk
keduanya vs. vehicle). Jumlah total kasus ulserasi kornea adalah 4 (7,0%) pada kelompok dosis
tinggi, 3 (5,6%) pada kelompok dosis rendah, dan 3 (5,2%) pada kelompok vehicle. Kedua
perawatan aktif umumnya lebih disukai dibandingkan vehicle dalam hal skor efikasi di sebagian
besar subkelompok dipengaruhi oleh karakteristik dasar pasien (Gambar 3)

Efikasi dan End Points Lainya

Manfaatnya pengobatan CsA CE, khususnya pada kelompok dosis tinggi, terbukti pada
sebagian besar efikasi sekunder end point. 4 gejala VKC kunci yang diukur pada VAS
meningkat dari waktu ke waktu pada setiap kelompok perlakuan. Peningkatan gejala terbesar
diamati pada kelompok CsA CE dosis tinggi, dengan penurunan gejala terbesar terlihat dari awal
hingga bulan 1. CsA CE dosis tinggi memberikan hasil signifikan peningkatan gejala yang jauh
lebih besar dibandingkan vehicle pada bulan 1, 2, dan 4 untuk fotofobia, pada bulan 2 dan 4
untuk tearing, dan pada semua titik waktu bulanan untuk gatal dan mucus discharge ( Gambar
4 ). Peningkatan yang signifikan tidak bisa dengan CsA CE dosis rendah dibandingkan vehicle
dicatat terutama pada bulan 2.

Tingkat responden secara signifikan lebih tinggi pada kelompok dosis tinggi CsA CE
(57.1%) dan kelompok dosis rendah (61.1%) dibandingkan kelompok vehicle (34.5%; P= 0,015
dan P = 0,004, masing-masing). Penggunaan artificial tears rendah di semua kelompok
perlakuan, mulai dari 1,8% hingga 7,1% pada kelompok dosis tinggi CsA CE, 0% hingga 9,3%
pada kelompok dosis rendah CsA CE, dan 3,4% hingga 19,0% pada kelompok vehicle. Kualitas
hidup, yang diukur dengan gejala dan aktivitas sehari-hari

skor domain Kualitas Hidup pada Anak dengan Kuesioner Vernal keratoconjunctivitis,
meningkat dari awal menjadi bulan 4 di semua kelompok perlakuan. Perbaikan terbesar di kedua
domain diamati pada kelompok dosis tinggi CsA CE, dengan signifikansi statistik versus vehicle
ditunjukkan paling banyak poin waktu (Gbr 5). Analisis post hoc pada bulan ke 4 juga
mengungkapkan bahwa 8 pasien (14,3%) dalam kelompok dosis tinggi, 4 pasien (7,4%) dalam
kelompok dosis rendah, dan 1 pasien (1,7%) dari mereka yang menerima vehicle sendiri
menunjukkan skor VAS 0 untuk rata-rata 4 gejala, belum mengalami ulserasi, dan belum pernah
menggunakan obat penyelamatan dalam 3 bulan sebelumnya.
 Untuk IGEE, para peneliti memberikan penilaian global positif pada studi pengobatan
sebagian besar pasien. Pada bulan ke 4, peringkat IGEE yang memuaskan atau sangat
memuaskan diberikan untuk 85,7% pasien dalam kelompok dosis tinggi CsA CE, 86,0% pasien
pada kelompok dosis rendah CsA CE, dan 68,8% pasien dalam kelompok vehicle (P= 0,080
untuk kedua perbandingan pengobatan aktif vs. vehicle).

Pada pemeriksaan slit-lamp, ada pergeseran dari baseline ke bulan ke 4 dalam proporsi
pasien dengan temuan grade 2 atau 3 temuan grade 0 atau 1 untuk eritema konjungtiva atau
hiperemia, discharge konjungtiva, papillae, infiltrat limbal, dan konjungtiva kemosis pada semua
kelompok perlakuan. Penilaian eritema konjungtiva atau hiperemia menunjukkan signifikan
secara statistik

perbedaan antara perawatan aktif versus vehicle (P= 0,017 dan P = 0,031, masing-masing);
proporsi dengan temuan grade 2 hingga 3 menurun dari 89,3% pada awal menjadi 25,0% pada
bulan ke 4 dalam kelompok dosis tinggi CsA CE, dari 87,0% menjadi 22,2% dalam kelompok
CsA CE dosis rendah, dan dari 84,5% menjadi 34,5% pada kelompok kelompok vehicle.

Keamanan

Sebagian besar efek samping yang muncul akibat pengobatan (TEAE) adalah keparahan
ringan atau sedang. TEAE terkait pengobatan adalah serupa dalam kejadian di seluruh kelompok
pengobatan, kecuali untuk daerah yang sakit berangsur-angsur, yang terjadi pada tingkat yang
lebih tinggi pada kelompok dosis tinggi CsA CE (Tabel 3). Tiga pasien mengalami efek samping
yang serius (keratitis ulseratif parah dan fraktur tibia pada kelompok dosis tinggi CsA CE, dan
cedera kepala pada kelompok dosis rendah CsA CE); semuanya dianggap tidak terkait dengan
pengobatan. Tidak ada perubahan yang relevan secara klinis dalam alanine aminotransferase,
aspartate aminotransferase, kreatinin, tekanan darah, atau denyut nadi atau laju pernapasan
selama periode pengobatan 4 bulan. Pada bulan 4, kadar CsA dalam darah dapat diukur pada 14
pasien (28,0%) pada kelompok dosis tinggi CsA CE dan pada 5 pasien (10,6%) pada kelompok
dosis rendah CsA. Konsentrasi CsA darah maksimum pada kelompok ini masing-masing adalah
0,670 ng / ml dan 0,336 ng / ml; jumlah ini dianggap dapat diabaikan. Ketajaman visual jarak
terkoreksi terbaik meningkat selama periode pengobatan 4 bulan di semua kelompok perlakuan,
terutama pada kelompok dosis tinggi (perubahan rata-rata dari awal, -0.135; standar deviasi,
0,220). Tekanan intraokular tetap stabil di semua kelompok perlakuan. Parameter keamanan
lainnya tidak menimbulkan kekhawatiran.

DISKUSI

Hasil uji coba VEKTIS fase 3, double-masked menunjukkan efikasi dan keamanan CsA
CE dalam kelompok penelitian anak-anak dan remaja dengan VKC parah. Studi ini mencapai
titik akhir primernya, menunjukkan keunggulan dosis tinggi CsA CE dan CsA CE dosis rendah
di atas vehicle pada skor efikasi komposit selama periode pengobatan 4 bulan (masing-masing
P=0,007 dan P=0,010). Manfaat pengobatan CsA CE sebagian besar didorong oleh penurunan
skor CFS (mencerminkan lebih sedikit kerusakan kornea), dan pada tingkat lebih rendah, oleh
penurunan penggunaan deksametason. Titik akhir kemanjuran sekunder mendukung keunggulan
CsA CE dibandingkan vehicle, terutama pada kelompok dosis tinggi, di mana perbaikan
signifikan dalam gejala VKC utama, kualitas hidup, dan tingkat responden terbukti. Dengan
demikian, kemanjuran CsA CE di VKC didukung oleh peningkatan objektif dan subjektif.
Peningkatan terbesar dalam skor kemanjuran komposit dicapai dari awal hingga bulan 1,
menunjukkan bahwa manfaat pengobatan terjadi dengan cepat. Setelah itu, perbaikan dalam
kelompok CsA CE paralel dengan peningkatan yang dicatat dalam kelompok vehicle,
menunjukkan bahwa manfaat pengobatan awal dipertahankan selama periode pengobatan 4
bulan. Studi VKC sebelumnya dengan formulasi CsA lain dan konsentrasi CsA yang lebih tinggi
juga menunjukkan peningkatan yang cepat dan manfaat berkelanjutan dengan perawatan
lanjutan, dengan satu studi yang menunjukkan bahwa efek menguntungkan CsA tidak tergantung
pada kondisi atopik yang mendasarinya. Namun, studi VEKTIS adalah yang pertama yang
mendaftarkan sejumlah besar pasien dengan VKC parah dan untuk menunjukkan kemanjuran
sehubungan dengan ukuran tanda-tanda VKC, gejala, dan kualitas hidup; membatasi
perkembangan penyakit; dan mengurangi penggunaan obat penyelamat (kortikosteroid).

Insiden ulkus kornea rendah dalam penelitian kami, yang dapat dikaitkan dengan efek
anti-inflamasi CsA (mis., Pengurangan hiperemia dan skor CFS), serta penggunaan obat
penyelamat jika penyakit memburuk; selain itu, kendaraan CE sendiri telah terbukti memiliki
aspek menguntungkan pada keratitis, yang dapat menjelaskan kurangnya perbedaan yang
signifikan antara CsA CE dan kelompok vehicle sehubungan dengan pembentukan ulkus.
Peningkatan terlihat pada kelompok vehicle tidak hanya dalam hal ulserasi, tetapi juga VKC
yang mungkin mencerminkan efek pelumas yang menguntungkan secara konsisten dengan
manfaat gejala yang diketahui dari air mata buatan di VK, serta perubahan keparahan VKC
selama musim alergi. Formulasi CsA CE yang digunakan di sini diformulasikan secara khusus
untuk meningkatkan bioavailabilitas CsA di mata dan dikaitkan dengan paparan CsA sistemik
yang dapat diabaikan. Konsisten dengan paparan yang dapat diabaikan ini, tidak ada perubahan
klinis yang relevan dalam alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, atau kreatinin
selama periode pengobatan 4 bulan.

Data keamanan konsisten dengan profil keamanan yang diketahui dari CsA yang
diterapkan secara topikal, dan tidak ada temuan keselamatan yang tidak terduga yang
diidentifikasi. Kejadian dan jenis TEAE terkait pengobatan umumnya serupa di seluruh
kelompok pengobatan, meskipun daerah rasa sakit berangsur-angsur dilaporkan sedikit lebih
sering pada kelompok CsA CE dosis tinggi dibandingkan kelompok lain. Sebagian besar TEAE
memiliki tingkat keparahan ringan atau sedang dan jarang menyebabkan penghentian pengobatan
CsA CE.

Salah satu batasan penelitian kami adalah bahwa kami hanya mendaftarkan pasien
dengan VKC parah karena dianggap lebih tepat untuk mengevaluasi CsA CE dalam populasi ini,
daripada pada pasien dengan penyakit yang kurang parah, yang pilihan pengobatan lain tersedia.
Dalam penelitian selanjutnya, mungkin menarik untuk menilai kemanjuran CsA CE pada pasien
dengan VKC moderat juga. Keterbatasan kedua adalah periode komparatif 4 bulan untuk
evaluasi kemanjuran CsA CE. Kami memilih jangka waktu ini untuk memastikan bahwa semua
pasien dinilai selama musim alergi; Namun, tergantung pada negara dan tahun, musim alergi bisa
lebih dari 4 bulan, sehingga ada kemungkinan bahwa beberapa pasien tidak dievaluasi untuk
seluruh musim. Namun demikian, kami mengamati peningkatan progresif dan signifikan secara
statistik pada titik akhir primer dan tanda-tanda dan gejala VKC selama periode pengobatan.
Keterbatasan ketiga adalah bahwa sistem skoring Oxford yang dimodifikasi digunakan untuk
menilai data CFS dikembangkan untuk digunakan pada pasien dengan penyakit mata kering,
daripada VKC. Meskipun sistem ini divalidasi untuk penilaian penyakit permukaan okuler, pola
pewarnaan kornea dan konjungtiva pada penyakit mata kering tidak sama dengan VKC, di mana
ada dominasi pewarnaan pada bagian superior kornea dengan perlekatan lendir. . Sebuah sistem
penilaian khusus VKC (VKCCollaborative Longitudinal Evaluation Keratoconus) baru-baru ini
diperkenalkan dalam upaya untuk mengatasi beberapa keterbatasan ini, tetapi tidak tersedia pada
saat desain penelitian kami sedang diselesaikan. Dan akhirnya, studi VEKTIS tidak memiliki
pembanding plasebo sejati. Dalam uji alergi mata, tidak mungkin ada plasebo sejati karena
produk topikal apa pun memiliki efek, bahkan jika itu adalah produk yang sederhana; pengganti
air mata, misalnya, bertindak sebagai pencuci mata, mengencerkan konsentrasi alergen dan
mediator dalam air mata.4 Selain itu, secara etis tidak dapat diterima untuk memiliki anak
dengan VKC parah yang menerima plasebo dalam uji klinis

Kesimpulannya, pasien anak yang diobati dengan CsA CE mencapai peningkatan yang
signifikan dalam tanda dan gejala VKC parah dibandingkan dengan pasien yang menerima
vehicle sendiri, dengan CsA CE dosis tinggi menunjukkan hasil statistik yang lebih konklusif
dibandingkan vehicle dibandingkan kelompok dosis rendah, peningkatan yang jauh lebih besar
dalam fotofobia dan lendir, dan peningkatan yang jauh lebih besar untuk kedua domain kualitas
hidup. Kedua dosis CsA CE menunjukkan profil keamanan yang menguntungkan, yang serupa
antara kelompok, dengan pengecualian 1 nyeri terkait tempat perawatan yang berhubungan
dengan pengobatan yang terjadi lebih sering pada kelompok dosis tinggi. Efek dari perawatan
lanjutan dengan CsA CE sedang dinilai dalam periode tindak lanjut keamanan 8 bulan dan akan
dilaporkan dalam publikasi berikutnya.