TUGAS JURNAL

EFISIENSI DAN KEAAMANAN DARI EMULSI KATATONIK CICLOSPORIN 0,1%

PADA KERATOKONJUNGTIVITIS SICCA: ANALISA GABUNGAN DARI DUA
DOUBLE-MASKED, TERACAK, VEHICLE-CONTROLLED STUDI KLINIS TAHAP
KE III

Disusun Oleh:

Aditya Pratama Saanin 1102012006

Pembimbing:

Mayor CKM dr. Leidina R, Sp. M

Kolonel (purn) Dr. Dasril Dahar, Sp. M

Kepaniteraan Klinik Departemen Ilmu Penyakit Anak

FAKULTAS KEDOKTERAN – UNIVERSITAS YARSI
Rumah Sakit M. Ridwan Meuraksa

2018
 EFISIENSI DAN KEAAMANAN DARI EMULSI KATATONIK CICLOSPORIN A
0,1% PADA KERATOKONJUNGTIVITIS SICCA: ANALISA GABUNGAN DARI
DUA DOUBLE-MASKED, TERACAK, VEHICLE-CONTROLLED STUDI KLINIS
TAHAP KE III

Kata kunci pencarian :

Dry eye disiase, efficacy, randomised, clinical studies

Dipilih jurnal dengan judul asli :

Efficacy and safety of 0.1% ciclosporin A catatonic emulsion in dry eye disease: a pooled
analysis of two double-masked, randomized, vehicle-controlled phase III clinical studies

Penulis :

Leonardi A, et al.

Dimuat di :

Br J Ophthalmol 2018;0:1-7.

Diunduh di :

http://bjo.bmj.com/ pada tanggal 21 mei 2018.

 ABSTRAK

Tujuan : Untuk menilai efek terapi 0,1% ciclosporin A emulsi kationik (CSA CE)
dibandingkan plasebo pada tanda-tanda / gejala penyakit mata kering (DED) dalam berbagai
sub kelompok (sedang sampai parah sindrom DED / parah DED / Sindroma Sjögren (SS) /
SS dengan DED parah).

Metode : Data dikumpulkan dianalisis dari dua penelitian serupa fase III: SICCANOVE
(moderat sampai berat DED) dan SANSIKA (DED berat dengan keratitis berat). Dalam
kedua studi, pasien berusia ≥18 tahun menerima CSA CE 0.1% (n = 395) atau plasebo (n =
339) sekali sehari selama 6 bulan. Sebuah komposit responden kemanjuran titik akhir (kornea
fluorescein pewarnaan-okuler Permukaan Penyakit Index (CFS- OSDI) di bulan 6) digunakan
untuk mengevaluasi efektivitas CSA CE dalam mengurangi tanda-tanda / gejala DED (respon
didefinisikan sebagai peningkatan ≥2 nilai di CFS dan ≥30% di OSDI (baseline untuk bulan
6)). antigen-DR leukosit manusia (HLA-DR) ekspresi konjungtiva digunakan sebagai
biomarker peradangan permukaan mata.

Hasil : pasien CSA CE-diperlakukan secara bermakna lebih mungkin untuk menjadi
CFS-OSDI responden dari pasien yang diobati dengan plasebo-dalam keseluruhan (OR 1,66,
95% CI 1,11-2,50; P = 0,015), DED berat (1.80, 1,04-3,19; P = 0,038) dan SS dengan DED
berat (3,37, 1,20-11,19; P = 0,030) populasi. perbedaannya tidak signifikan untuk CSA CE
dibandingkan dengan plasebo untuk populasi keseluruhan Sjögren (OR 1,77, CI 0,89-3,66; P
= 0,109). CSA CE juga secara signifikan mengurangi median HLA-DR ekspresi
dibandingkan dengan plasebo pada 6 bulan (P = 0,002).

Kesimpulan : Mengumpulkan data fase III menunjukkan CSA CE menghasilkan kemajuan

yang signifikan dalam tanda-tanda / gejala dibandingkan dengan plasebo pada pasien dengan
DED sedang hingga berat (terutama pada mereka dengan keratitis berat), termasuk pasien
dengan SS dengan DED parah.
 DEFINISI OPERASIONAL

No Variabel Definisi Operasional

1 Keratokonjungtivitis Sicca Sindroma Mata Kering (Dry Eye Syndrome) ialah
suatu gangguan pada permukaan mata yang
ditandai dengan ketidakstabilan produksi dan
fungsi dari lapisan air mata

2 Siklosporin A Siklosporin A (CsA) adalah salah satu obat

imunosupresan yang relatif lemah yang tidak
menimbulkan efek samping terlalu berat dan
bekerja lebih selektif terhadap sel limfosit T tanpa
menekan seluruh imunitas tubuh; pada pemakaian
kortikosteroid dan sitostatik akan terjadi
penekanan dari sebagian besar sistem imunitas
METODE PENELITIAN

1. Jenis Penelitian

Randomized Double-Masked vehicle-controlled clinical studies

2. Populasi

734 pasien dengan diagnosis Dry Eye Disease

3. Sampel

395 pasien menerima CsA CE dan 339 pasien kontrol.

4. Jenis Data

Kuantitatif

5. Prosedur penelitian

Kriteria inklusi pada studi ini terdiri dari pasien berumur > 17 tahun dengan diagnosis
Dry Eye Disease, secara acak mendapatkan CsA CE 0.1% (1mg/ml) satu kali perhari atau
dengan pembandingnya selama 6 bulan. Penelitian SICCANOVE menginklusi pasien dengan
DED moderat sampai berat (di mata yang sama: ≥1 gejala ketidaknyamanan okular dengan
skor keparahan ≥2 (pada skala 4-point), waktu pemutusan air mata ≤8 detik, kornea
pewarnaan fluorescein (CFS) skor antara 2 dan 4 (dimodifikasi skala Oxford; 0-5), Schirmer
tes tanpa anestesi ≥2 mm / 5 menit dan <10 mm / 5 menit, dan kornea / konjungtiva lissamine
skor pewarnaan hijau ≥4 (van Bijsterveld skala) ). 16 Studi SANSIKA mendaftarkan pasien
dengan DED berat ((dimodifikasi skala Oxford CFS = 4; 0-5), Schirmer tes tanpa anestesi ≥2
mm / 5 menit dan <10 mm / 5 menit, dan okuler Permukaan Penyakit Index (OSDI) skor ≥
23). 15 Semua pasien yang menerima pengobatan atau obat aktif dalam studi SICCANOVE
dan SANSIKA dimasukkan dalam analisis dan dikumpulkan.

6. Analisis Data

tingkat responden CFS-OSDI dianalisis dengan model regresi logistik (dengan 'treatment'
dan 'data gabungan’ sebagai faktor) menggunakan data diperhitungkan. Efek studi
dimasukkan sebagai efek tetap untuk menjelaskan struktur kumpulan data. Tingkat responden
CFS-OSDI dianalisis dalam empat populasi pasien: (1) semua pasien DED (analisis full set
(FAS); n = 734), (2) DED berat (n = 319; pasien dengan CFS kelas 4 dan OSDI ≥ 23), (3)
semua pasien SS (n = 269; pasien dengan SS) dan (4) SS / DED berat (n = 130; pasien
dengan SS dan DED parah). Analisis sensitivitas untuk tingkat responden CFS-OSDI
dilakukan dengan menggunakan model logistik utama di set per protokol, pada FAS (data
yang diamati) dan di FAS oleh perlakuan yang diterima. Analisis sensitivitas juga dilakukan
menggunakan uji Cochran-Mantel-Haenszel dan mengendalikan data gabungan

HASIL
FAS yang dikumpulkan (semua pasien DED) populasi sebanyak 734 pasien ( Tabel 1
), 395 pasien CSA CE dan 339 pasien kontrol. Sebagian besar pasien (84,7%) adalah
perempuan, 43,5% memiliki DED parah dan 36,6% memiliki SS. Secara keseluruhan,
karakteristik penyakit demografi dan baseline yang seimbang di seluruh kelompok perlakuan.

Pasien yang diobati dengan CSA CE lebih mungkin untuk menjadi CFS- OSDI
responden dari pasien yang diobati dengan plasebo ( Gambar 1 ). Dalam FAS (semua pasien
DED) populasi, 21,6% dari CSA CE pasien mencapai tanggapan CFS-OSDI, dibandingkan
dengan 13,1% dari pasien yang diobati dengan plasebo (P = 0,015). Dalam subkelompok
pasien dengan DED parah pada awal, 29,5% pasien dengan CSA CE mencapai tanggapan
CFS-OSDI, dibandingkan dengan 18,3% pasien dengan plasebo (P = 0,038). Pada kelompok
SS keseluruhan, perbedaannya tidak signifikan secara statistik: 19,2% pasien CE CSA
mencapai tanggapan CFS-OSDI, dibandingkan dengan 11,6% pasien dengan dengan plasebo
(P = 0,109). Namun, signifikansi statistik dicapai dalam subkelompok pasien dengan SS
dengan DED berat (23,4% untuk pasien CE CSA vs 9,4% untuk pasien dengan plasebo; P =
0,030).
 Untuk 168 pasien dengan data HLA-DR pada awal dan bulan 6, dasar HLA-DR nilai
hasil yang berbanding lurus dengan skor CFS, menunjukkan bahwa pasien dengan DED
parah meningkatkan terjadinya peradangan mata. Gambar 4 menunjukkan perubahan HLA-
DR ekspresi dalam unit sewenang-wenang median fluoresensi menurut CFS dasar mencetak
subkelompok (CFS = 2, 3 atau 4).

Secara keseluruhan, CSA CE secara signifikan lebih efektif dibandingkan subjek

kontrol dalam mengurangi peradangan mata dari awal sampai bulan 6 (P = 0,002).
Khususnya, sementara pengurangan ekspresi HLA-DR diamati dengan CSA CE untuk setiap
CFS subkelompok, dan pada tingkat lebih rendah untuk dengan plasebo dengan CFS = 2 dan
CFS = 4 subkelompok, peningkatan ekspresi HLA-DR terlihat di antara pasien yang
menerima plasebo di CFS = 3 subkelompok.
KEAMANAN

Tidak ada perubahan klinis yang signifikan pada tekanan darah, denyut nadi atau
frekuensi pernapasan pada kedua kelompok pengobatan selama 6 bulan studi; BCDVA dan
TIO juga tetap stabil. Pada awal, lima pasien disajikan dengan nilai serum CSA lebih besar
dari batas atas kuantifikasi (5.0 mg / mL; yaitu, tingkat CSA yang bisa diandalkan dihitung);
pasien tersebut sudah menerima CSA sistemik dengan dosis yang stabil (sebagaimana
diizinkan oleh protokol studi). Pada bulan 6 kunjungan, 35 pasien memiliki serum tingkat
CSA terdeteksi yang berada di bawah batas atas kuantifikasi (yaitu, tingkat CSA yang bisa
terdeteksi namun tidak andal diukur), dan 11 pasien memiliki nilai serum kuantitatif; nilai-
nilai yang terakhir dianggap diabaikan (nilai tertinggi 0,206 ng / mL).

DISKUSI

Definisi

Sindroma Mata Kering (Dry Eye Syndrome) ialah suatu gangguan pada permukaan mata
yang ditandai dengan ketidakstabilan produksi dan fungsi dari lapisan air mata

Mata kering adalah penyakit multifaktorial pada air mata dan permukaan mata yang
menghasilkan gejala tidak nyaman, gangguan penglihatan, dan tidak stabilnya film air mata
yang berpotensi mengalami kerusakan pada permukaan mata. Mata kering juga disertai
dengan peningkatan osmolaritas film air mata dan peradangan pada permukaan mata.

Komplikasi

Pada awal perjalanan sindrom mata kering, penglihatan sedikit terganggu. Dengan
memburuknya keadaan, ketidaknyamanan yang sangat mengganggu. Pada kasus lanjut dapat
timbul ulkus pada kornea, penipisan kornea, dan perforasi. Kadang-kadang terjadi infeksi
bakteri sekunder, dan berakibat parut dan vaskularisasi pada kornea, yang sangat menurunkan
penglihatan dan bahkan sampai menimbulkan kebutaan.

Diferensial Diagnosis
1. Bell Palsy

2. Keratopati, neurotrophic

3. Blepharitis, Dewasa

4. Manifestasi okular HIV

5. Konjungtivitis, alergi

6. Okular Rosacea

7. Komplikasi lensa kontak

8. Thyroid Ophthalmopathy

9. Floppy Eyelid Sindrom

10. Keratoconjunctivitis, Superior limbic

Manifetsasi Klinis

A. gejala

 Sensasi kering, terbakar, gatal, nyeri, sensasi benda asing, fotofobia, dan penglihatan
kabur merupakan gejala yang sering terjadi pada pasien dengan mata kering.
Gejala-gejala ini sering diperburuk di lingkungan berasap atau kering, dengan
pemanasan ruangan, dengan membaca atau menggunakan computer secara
berlebihan. Gejala-gejala ini dihitung secara objektif dengan kuesioner Ocular
Surface Disease Index (OSDI), yang berisi 12 gejala dan masing-masing dinilai
dengan skala 1-4.
 Dalam KCS, gejala cenderung lebih buruk menjelang akhir hari, dengan penggunaan
mata dalam waktu yang lama, atau terpapar terhadap kondisi lingkungan yang
ekstrim. Pasien dengan disfungsi kelenjar meibom mungkin mengeluhkan
kemerahan pada kelopak mata dan konjungtiva, namun, pada pasien ini, gejala yang
buruk adalah saat bangun di pagi hari.
 Anehnya, beberapa pasien dengan sindrom mata kering mengeluh banyaknya
airmata. Ketika terjadi sindrom mata kering, gejala ini sering dijelaskan dengan
refleks berlebihan dari airmata akibat penyakit yang parah pada permukaan kornea .
  Obat sistemik tertentu juga mengakibatkan penurunan produksi air mata, seperti
antihistamin, beta-blocker, dan kontrasepsi oral.

B. Tanda Klinis

a. Tanda dari mata kering adalah sebagai berikut:

1. Dilatasi vaskular konjungtiva bulbar

2. Penurunan meniskus air mata

3. Permukaan kornea tidak teratur

4. Penurunan air mata waktu break-up

5. Keratopati epitel punktata

6. Filamen kornea

7. Meningkatnya debris pada film air mata

8. konjungtiva pleating

9. Superficial punktata keratitis, dengan pewarnaan positif fluorescein

10. Mucous discharge

11. Ulkus kornea pada kasus yang berat

b. Gejala sering tidak berkorelasi dengan tanda-tanda.

c. Pada kasus yang berat, mungkin ada defek epitel atau infiltrat kornea atau
ulkus. Infeksi keratitis sekunder juga dapat berkembang.5

C. Klasifikasi dry eye

The International Dry Eye WorkShop (DEWS) baru-baru ini mengembangkan klasifikasi dari
mata kering, berdasarkan etiologi, mekanisme, dan stadium penyakit(1).

Sistem klasifikasi, yang diperbaharui sebagai klasifikasi etiopathogenic oleh subkomite

DEWS, dirumuskan oleh National Eye Institute (NEI) / The International Dry Eye
WorkShop, pada tahun 1995, membedakan 2 kategori utama (atau penyebab) dari mata
kering, yaitu sebagai berikut: defisiensi aqueous dan evaporasi.
1. Kurangnya produksi air mata

A. Sjorgen sindrom mata kering

a. Primer

b. Sekunder

B. Non-Sjorgen sindrom mata kering

a. Defisiensi kelenjar lakrimal

b. Obstruksi saluran kelenjar lakrimal

c. Refleks hyposekresi

d. Obat sistemik

2. Evaporative

A. Penyebab intrinsik

a. Disfungsi kelenjar Meibom

b. Disorder of lid aperture

c. Rendahnya kedipan mata

d. Drug Action (misalnya, Accutane)

B. Penyebab ekstrinsik

a. Kekurangan vitamin A

b. Penggunaan obat topical

c. Memakai lensa kontak

d. Penyakit permukaan okuler (misalnya, alergi)

Penatalaksanaan

1) Self-Care at Home
Untuk membantu meringankan gejala dari sindrom mata kering, ada beberapa tips yang bisa
dilakukan sendiri di rumah :

a) Humidifier memberikan lebih banyak kelembaban di udara. Dengan lebih banyak

kelembaban udara, air mata akan menguap lebih lambat dan menjaga mata lebih nyaman.
Pemanas di musim dingin dan AC di musim panas akan mengurangi kelembaban di udara.

b) Gerakan udara berlebihan dapat mengeringkan mata. Menghindari gerakan udara

berlebihan dengan mengurangi kecepatan kipas langit-langit.

c) Sejumlah besar debu atau partikulat di udara dapat memperburuk gejala mata kering.
Dalam situasi itu, penyaring udara dapat membantu.

d) Hot compresses dan scrub kelopak mata / pijat dengan bantuan shampo bayi dengan
memberikan lapisan lemak tebal yang lebih stabil. Hal ini sangat membantu jika memiliki
disfungsi kelenjar meibom, rosacea, atau blepharitis. Panas tersebut dapat menghangatkan
minyak dalam kelenjar minyak, sehingga alirannya lebih mudah; tindakan memijat
membantu mengeluarkan minyak dari kelenjar. Tindakan pembersihan menurunkan jumlah
bakteri yang dapat memecah minyak.

e) Jika kita melihat mata kita kering terutama ketika kita sedang membaca atau menonton
TV, beristirahatlah untuk membuat mata istirahat dan menjadi lembab kembali. Tutup mata
selama 10 detik setiap lima sampai 10 menit akan meningkatkan kenyamanan mata, dan
harus lebih sering berkedip.

2) Medical Treatment

Meskipun tidak ada obat untuk sindrom mata kering, banyak pengobatan yang tersedia.
Pengobatan tergantung pada beratnya sindrom mata kering, mungkin kita hanya memerlukan
obat tetes mata, atau mungkin membutuhkan pembedahan untuk membantu mengobati
sindrom mata kering.

Obat tetes mata pelumas Over-the-counter, biasanya disebut sebagai air mata buatan, dapat
membantu meringankan mata kering.
KESIMPULAN

Pengumpulan data fase III menunjukkan CSA CE menghasilkan peningkatan yang

signifikan dalam mengurangi tanda-tanda / gejala dibandingkan subjek kontrol pada pasien
dengan DED sedang hingga berat (terutama pada mereka dengan keratitis berat), termasuk
pasien dengan SS dengan DED parah
 DAFTAR PUSTAKA

1. Craig JP, Nichols KK, Akpek EK, et al. TFOS DEWS II definition and classification

report. Ocul Surf 2017;15:276–83.

2. Stapleton F, Alves M, Bunya VY, et al. TFOS DEWS II epidemiology report. Ocul

Surf 2017;15:334–65.

3. Labetoulle M, Rolando M, Baudouin C, et al. Patients’ perception of DED and its

relation with time to diagnosis and quality of life: an international and multilingual

survey. Br J Ophthalmol 2017;101:1100–5.

4. Baudouin C, Aragona P, Messmer EM, et al. Role of hyperosmolarity in the

pathogenesis and management of dry eye disease: proceedings of the OCEAN group

meeting. Ocul Surf 2013;11:246–58.

5. Baudouin C, Irkec M, Messmer EM, et al. ODISSEY European Consensus Group

Members. Clinical impact of inflammation in dry eye disease: proceedings of the

ODISSEY group meeting. Acta Ophthalmol 2017;96:111–9.

6. Baudouin C. The vicious circle in dry eye syndrome: a mechanistic approach. J Fr

Ophtalmol 2007;3:239–46.

7. Gayton JL. Etiology, prevalence, and treatment of dry eye disease. Clin Ophthalmol

2009;3:405–12.

8. Bron AJ, de Paiva CS, Chauhan SK, et al. TFOS DEWS II pathophysiology report.

Ocul Surf 2017;15:438–510.

9. Labbe A, Baudouin C, Ismail D, et al. Pan-European survey of the topical ocular use

of cyclosporine A. J Fr Ophtalmol 2017;40:187–95.

10. Lallemand F, Felt-Baeyens O, Besseghir K, et al. Cyclosporine A delivery to the eye:

a pharmaceutical challenge. Eur J Pharm Biopharm 2003;56:307–18.

11. Lallemand F, Daull P, Benita S, et al. Successfully improving ocular drug delivery

using the cationic nanoemulsion, novasorb. J Drug Deliv 2012;2012:1–16.

12. Lallemand F, Schmitt M, Bourges JL, et al. Cyclosporine A delivery to the eye: a
comprehensive review of academic and industrial efforts. Eur J Pharm Biopharm

2017;117:14–28.