Praktek Penggunaan Agonis GnRH pada Bidang Ginekologi

Tinjauan berbasis bukti

Budi Wiweko

Divisi Endokrinologi Reproduksi dan Infertilitas

Departemen Obstetri dan Ginekologi

Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia

RS Dr. Cipto Mangunkusumo
Jakarta
 Infertilitas primer 8 tahun
NY. FH, 33 TAHUN Nyeri haid

Riwayat laparotomi (2007) atas indikasi adenomyosis dan kista endometriosis

Analisis sperma: normozoospermia
USG (2012)
• massa hiperekoik, ukuran 40 x 43mm, batas tidak tegas
• hidrosalping kanan

AMH 0.44 ng / mL
NY. FH, 33 TAHUN RESUME KUNJUNGAN

Kunjungan Klinis Pemeriksaan Diagnosis Penanganan

25/1/12 Kontrol pasca Luka operasi baik Pasca reseksi adenomiosis + Kontrol haid
operasi kistektomi berikutnya
Poor responder

29/2/12 HTA 14/2/12 USG : Pasca reseksi adenomiosis + Agonis GnRH

Nyeri haid (-) uterus AF, tampak bekas kistektomi
rekonstruksi, FAB 1 folikel Poor responder

29/3/12 Keluhan (-) USG : uterus AF, ukuran Pasca reseksi adenomiosis + Agonis GnRH
normal, FAB 5 folikel kistektomi
Poor responder

27/4/12 Keluhan (-) USG : uterus AF, ukuran Poor responder Agonis GnRH
normal, FAB 4 folikel

2/7/12 Ingin mulai USG : uterus AF, ukuran Poor responder Mulai IVF
program bayi normal, FAB 4 folikel
tabung
 ISU TERKAIT AGONIS GnRH

1. Bagaimana GnRH bekerja ?

2. Apa dan bagaimana agonis GnRH bekerja ?
3. Kapan dan bagaimana agonis GnRH diberikan ?
GnRH

Agonis
GnRH

Pemberian
agonis
GnRH

Hipothalamus merupakan bagian dari diensefalon

Simpulan
- Terdapat sel-sel neuron yang mensekresi releasing dan inhibiting
hormones

Speroff L, Glass R, Kase N. Clinical gynecologic endocrinology and infertility, 8 th edition, 2011
GnRH

√
Agonis
GnRH

Pemberian
agonis
GnRH

Simpulan
Sel-sel neuron yang menghasikan GnRH berasal dari daerah bulbus olfaktorius
yang bermigrasi saat embriogenesis

Speroff L, Glass R, Kase N. Clinical gynecologic endocrinology and infertility, 8 th edition, 2011
GnRH
KONSEP NEUROENDOKRIN

Kumpulan sel saraf dalam hipothalamus

Agonis
GnRH membentuk sinaps dan berkumpul ke
arah eminensia mediana yang berisi
kumpulan pembuluh darah menuju
Pemberian kelenjar hipofisis
agonis
GnRH

sistem portal
Simpulan

Speroff L, Glass R, Kase N. Clinical gynecologic endocrinology and infertility, 8 th edition, 2011
GnRH

Agonis
GnRH

Pemberian
agonis
GnRH

Simpulan

HIPOFISIS ANTERIOR : adeno-hipofisis

HIPOFISIS POSTERIOR: neuro-hipofisis
 GnRH

GnRH

LH
Agonis
FSH
GnRH

Pemberian
agonis
GnRH

Simpulan Estradiol

Inhibin B
Estradiol
+ve Umpan balik positif
Progesteron
-ve Umpan balik negatif
 5 6 7 9 10
GnRH

Agonis GnRH: dekapeptida

GnRH

Waktu paruh GnRH: 2-4 menit

Pemberian
agonis
GnRH Pendeknya waktu paruh GnRH disebabkan oleh lemahnya ikatan
antara:

Simpulan
- Asam amino 5 dan 6
- Asam amino 6 dan 7
- Asam amino 9 dan 10
 Pulsasi GnRH dalam siklus haid
GnRH
No Fase haid Amplitudo LH (IU/L) Frekuensi

1 Folikular awal 6.5 90 menit

Agonis 2 Folikular madya 5.0
GnRH
3 Folikular akhir 7.2 60-70 menit
4 Luteal awal 15.0 60-70 menit
5 Luteal madya 15.0
Pemberian
agonis 6 Luteal akhir 8.0 100 menit
GnRH

Sekresi GnRH ke dalam sistem portal dilakukan secara berdenyut

Simpulan Makin tinggi frekuensi pulsasi GnRH, hipofisis akan lebih dominan
untuk mensekresikan LH

Speroff L, Glass R, Kase N. Clinical gynecologic endocrinology and infertility, 8 th edition, 2011
GnRH
“up and down” regulation reseptor

1. Internalisasi reseptor merupakan mekanisme utama hormon

Agonis
GnRH
protein dalam men-down regulasi reseptor untuk membatasi
aktivitas hormonalnya

2. Deaktivasi kompleks hormon-reseptor terjadi akibat lepasnya

Pemberian ikatan atau hilangnya reseptor akibat shedding atau internalisasi
agonis
GnRH
3. Peningkatan konsentrasi hormon tropik (seperti GnRH) akan
menstimulasi proses internalisasi reseptor

Simpulan

Speroff L, Glass R, Kase N. Clinical gynecologic endocrinology and infertility, 8th edition, 2011
 Proses internalisasi reseptor

GnRH

Agonis
GnRH

Pemberian
agonis
GnRH

Simpulan
Agonis GnRH

Clinical Endocrinology, 2002

 Bagaimana GnRH dan agonis GnRH menduduki
GnRH reseptor di hipofisis ?

Agonis
GnRH

Pemberian
agonis
GnRH

Simpulan
GnRH

Agonis
GnRH

Pemberian
agonis
GnRH

Simpulan
 Agonis GnRH
GnRH

Agonis
GnRH

Pemberian
agonis
GnRH

Simpulan

Hipoestrogen
 Agonis GnRH dan apoptosis
GnRH

Agonis
GnRH
Agonis GnRH
meningkatkan
eskpresi BAX-2 dan
Pemberian
agonis Fas ligand serta
GnRH
menurunkan ekspresi
Bcl-2

Simpulan

Bilotas et al. Hum Reprod, 2007

Agonis GnRH dan aliran darah uterus

Agonis GnRH meningkatkan

indeks resistensi arteri uterina
dan menurunkan ekspresi
VEGF

Shaw R. Hum Reprod, 1996

Agonis GnRH dan proliferasi sel

Agonis GnRH menekan

proliferasi sel melalui jalur
cyclin

Kobayashi et al. Mol Hum Reprod, 1997

Estrogen dependent diseases
 Penggunaan klinis agonis GnRH
No Pemberian agonis GnRH Kasus
GnRH
1 GnRH secara pulsasi Infertilitas
Kriptokirdismus
Pubertas terlambat
Agonis
GnRH 2 Agonis GnRH dan antagonis
GnRH
- Penyakit bergantung hormon Prostat
Payudara
Mioma uteri
Pemberian Endometriosis
agonis SOPK
GnRH
Perdarahan uterus abnormal
Hiperplasia endometrium
Hirsutisme
Sindrom pra-haid
Simpulan Pubertas prekoks

- Infertilitas Teknologi reproduksi berbantu

 COCHRANE REVIEW
No Studi Jumlah studi Hasil
1 Pemberian agonis GnRH sebelum 12 studi Menurunkan lama tindakan reseksi
reseksi endometrium (Cochrane Meningkatkan kejadian amenorea pasca
library 2009) tindakan
Menurunkan angka komplikasi selama
tindakan

2 Pemberian agonis GnRH pra dan
pasca operasi endometriosis
(Cochrane library 2009)
11 studi Satu studi membuktikan pemberian agonis
GnRH pra operasi menurunkan AFS
endometriosis
Pemberian agonis GnRH pasca operasi
menurunkan rekurensi

3 Pemberian GnRH untuk nyeri 41 studi Pemberian agonis GnRH dinilai efektif untuk
pada endometriosis mengurangi nyeri
(Cochrane library 2010)

4 Pemberian agonis GnRH sebelum 26 RCT Pengurangan ukuran mioma dan uterus
miomektomi atau histerektomi (3-4 bulan sebelum operasi
(Cochrane library 2009) sebelum Kadar Hb dan Ht lebih baik pasca operasi
tindakan) Tindakan operasi lebih mudah dan lebih
cepat
 COCHRANE REVIEW
No Studi
Pemberian GnRH analog untuk
pencegahan kegagalan fungsi
ovarium akibat kemoterapi pada
5 wanita pre-menopause.
(Cochrane library 2011)
Efek agonis GnRH terhadap
6 densitas mineral tulang
(Cochrane library 2009)
Jumlah studi Hasil
Pemberian agonis GnRH secara subkutan
maupun intra muskular terbukti melindungi
9 studi ovarium selama kemoterapi dan harus
diberikan sebelum memulai pengobatan
(RR 1.9 CI 1.3-2.79)
Pemberian add back therapy dengan
30 studi estrogen+progesteron memberikan efek
protektif terhadap densitas mineral tulang
seteleh penggunaan agonis GnRH ≥ 6 bulan
 COCHRANE REVIEW (Infertilitas)

No Studi Jumlah studi Hasil

1 Efek menekan ovulasi pada 25 studi Efek penekanan ovulasi (agonis GnRH,
wanita endometriosis yang ingin danazol, kontrasepsi oral) tidak bermanfaat
hamil pada wanita subfertil dengan endometriosis
(Cochrane library 2010) yang ingin memiliki anak

2 Intervensi endometrioma pada 11 studi Tidak ditemukan perbedaan antara

wanita peserta FIV penggunaan agonis atau antagonis GnRH
(Cochrane library 2012) pada FIV
Jumlah oosit lebih banyak pada penggunaan
agonis GnRH
 Kapan penyuntikan agonis GnRH dilakukan ?

Flare up

GnRH agonist
7-10 hari

Hari ke-21 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

HAID

Bila penyuntikan > 6 bulan : perlu add-back therapy

Triptorelin Important Benefit of Single Structural Change vs. Natural GnRH (LHRH)

• Increases affinity for the GnRH receptor

– Triptorelin was in vitro 6-fold more active than leuprolide in receptor binding in COS-1 cells
expressing the human GnRH receptor

Relative potencies calculated based on IC50

values measured in cells expressing the
human GnRH receptor.

GnRH Leuprolide Triptorelin

Millar RP et al. XIII Congress of Comparative Endocrinology, Yokohama, November 1997. © 1997 by Monduzzi Editore S.p.A. – Bologna (Italy)
 Agonis GnRH

Mioma uteri Hiperplasia endometrium Endometriosis Adenomiosis

?
- Intramural pra-reseksi endometrium - Nyeri (3-6 bulan)
- Submukosum (2x pra-reseksi) - Menurunkan
interval 4 minggu rekurensi pasca
- 3-4 bulan bedah
pra-bedah
INFERTILITAS
- Fertilisasi in vitro
Pelindung ovarium
sebelum kemoterapi
GnRH
1. Agonis GnRH merupakan pilihan obat yang
digunakan untuk melakukan supresi gonadotropin
Agonis
GnRH 2. Dengan membuat kondisi hipoestrogen maka agonis
GnRH dapat digunakan pada penyakit yang
tergantung hormon estrogen
Pemberian
agonis 3. Penyuntikan agonis GnRH dapat diberikan pada fase
GnRH
luteal madya

4. Pada penggunaan lebih dari 6 bulan perlu diberikan

Simpulan
add back therapy
 Acknowledgement
Julianto Witjaksono, Ali Baziad, Andon Hestiantoro, Muharam Natadisastra, Kanadi Sumapraja,
Gita Pratama, Herbert Situmorang Eliza Mansyur, Tita Yuningsih, Dyah Pitha, Siti Mariam, Endang Kurdiningsih,
M Priangga, Valencia Yuwono, Nadia Safira, Lady Margaretha, Astrid Iskandar

Indonesian Reproductive Medicine

Research and Training Center (INA – REPROMED)