STIMULASI OVARIUM TERKENDALI:

Apa dan bagaimana ?

Budi Wiweko
wiwekobudi@yahoo.co.id
GONADOTROPIN

Perspektif dokter

1. Kapan menggunakan
gonadotropin rekombinan ?

2. Bagaimana menentukan
dosis-nya ?

3. Bagaimana melakukan
pemantauan-nya ?
rFSH
rLH Kompleks

Sindrom
Hiperstimulasi
Ovarium
 LEVEL SATU LEVEL DUA LEVEL TIGA

Konseling Pemeriksaan patensi tuba Bedah mikro

- Gaya hidup
- Pekerjaan Laparotomi / laparoskopi Fertilisasi in vitro
- Umur
- Hubungan seksual Inseminasi intra uterin

Interpretasi analisis semen

Konfirmasi ovulasi INDUKSI OVULASI

STIMULASI OVARIUM
STIMULASI OVARIUM TERKENDALI
1. Kapan stimulasi ovarium terkendali (SOT) dilakukan ?
2. Bagaimana melakukan SOT ?
3. Kapan pemantauan SOT dilakukan ?
 INDUKSI OVULASI
Pemberian obat-obatan untuk memicu ovulasi pada siklus anovulasi
Kapan stimulasi
ovarium dengan tujuan menghasilkan minimal satu buah oosit matang
terkendali (SOT)
dilakukan ?

STIMULASI OVARIUM
Pemberian obat-obatan pada siklus berovulasi untuk memicu pertumbuhan
Bagaimana beberapa folikel sekaligus sehingga didapatkan lebih dari satu buah oosit
melakukan SOT ?
matang

Kapan STIMULASI OVARIUM TERKENDALI (SOT)

pemantauan SOT
Stimulasi ovarium yang dilakukan bersamaan dengan menekan kadar LH
dilakukan ?
endogen
 Kapan stimulasi ovarium terkendali dilakukan ?

Kapan stimulasi
ovarium Induksi Ovulasi Anovulasi WHO I, II, III, IV
terkendali (SOT)
dilakukan ? amenorea atau siklus haid ireguler

Bagaimana
Stimulasi Ovarium Infertilitas idiopatik
melakukan SOT ?
Endometriosis minimal-mild

Kapan
pemantauan SOT Stimulasi ovarium Inseminasi intra uterin
dilakukan ? terkendali (SOT)
Fertilisasi In Vitro

Konsensus HIFERI, 2010

 Siklus haid normal Stimulasi ovarium / SOT

Kapan stimulasi
ovarium
terkendali (SOT)
dilakukan ? Ambang FSH
Jendela FSH Jendela FSH

Bagaimana
melakukan SOT ?

Kapan
pemantauan SOT
dilakukan ?

Fauser et al. Lancet 2005

 STIMULASI OVARIUM TERKENDALI = SOT

Kapan stimulasi
ovarium
terkendali (SOT)
dilakukan ?

Mengapa LH endogen harus

dikendalikan ?
Bagaimana
melakukan SOT ?

1. Menyeragamkan ukuran folikel sebelum stimulasi

Kapan
pemantauan SOT
2. Mencegah kenaikan kadar LH akibat umpan balik positif
dilakukan ?
estradiol
 Luteinisasi prematur
 Oosit post matur
 Ovulasi
Kapan stimulasi
ovarium
terkendali (SOT)
dilakukan ?

Bagaimana
melakukan SOT ?

Kapan
pemantauan SOT
dilakukan ?
 Penekanan LH dimulai sejak fase luteal madya

PROTOKOL PANJANG
Kapan stimulasi
ovarium
 Long agonis GnRH
terkendali (SOT)
dilakukan ? Apa saja protokol SOT ?  Ultra long agonis GnRH

PROTOKOL SOT Micro dose flare

Bagaimana Minimal stimulation
melakukan SOT ?

Kapan
PROTOKOL PENDEK
pemantauan SOT
dilakukan ?  Short agonis GnRH (jarang digunakan)
 Antagonis GnRH

Penekanan LH dimulai pada fase folikuler madya (hari ke-6 stimulasi)

 BAGAIMANA MEMILIH PROTOKOL SOT ?

Penilaian respon ovarium

Kapan stimulasi
ovarium
FAB > 6 folikel
terkendali (SOT)
dilakukan ?
Perespon normal AMH ≥ 1.2 ng / ml Perespon buruk

Faktor risiko hiperstimulasi SOPK Antagonist protocol

Lean (IMT < 23)
Bagaimana
FAB > 20 Stimulasi minimal /
melakukan SOT ?
siklus alami
Ada Tidak ada

Kapan
pemantauan SOT
dilakukan ? Antagonist protocol Long protocol

Antagonist protocol

Corifollitropin alfa
Konsensus HIFERI, 2013
 Tahapan Proses Bayi
Tabung
Fertilisasi dan kultur embrio

TAHAP 1 TAHAP 2 TAHAP 3

TAHAP 4-6 TAHAP 7

Hari ke-2 haid Hari ke-2 haid Hari ke-6 stimulasi

USG Penyuntikan Petik oosit Transfer

Penyuntikan rFSH
Cek hormon Antagonis GnRH embrio
0.25 mg / hari
10-12 HARI TAHAP 8

Menunggu hasil
TOTAL WAKTU = 4 MINGGU
14 hari
 PERBANDINGAN JENIS ANALOG GnRH TERHADAP KADAR LH
Kapan stimulasi
ovarium
terkendali (SOT) Agonis Antagonis
dilakukan ? Variabel Nilai p
Rerata n Rerata n

LH hari hCG 3.08 63 3.86 88 0.185

Progesteron 1.98 59 1.06 85 0.127
Bagaimana
hari hCG
melakukan SOT ?
Oosit matur 5.52 117 9.44 161 0.000
Embrio 8 sel 1.51 82 5.03 154 0.000
Laju 27% 74 36% 135 0.008
Kapan
pemantauan SOT kehamilan
dilakukan ?
n = 151

Klinik Yasmin, 2012

 Mengapa respons ovarium berbeda-beda ?
Ambang rangsang FSH ditentukan oleh banyak faktor
Kapan stimulasi Hal ini yang menyebabkan respons ovarium terhadap induksi ovulasi /
ovarium
stimulasi tidak sama
terkendali (SOT)
dilakukan ?

Bagaimana
melakukan SOT ?

Kapan
pemantauan SOT
dilakukan ?

from patient’s history to genetics point of view

Bosch and Ezcurra. Reprod Biol Endocrinol, 2011

Kapan stimulasi
ovarium
Bagaimana menentukan dosis gonadotropin rekombinan
terkendali (SOT) ?
dilakukan ?

o UMUR
Bagaimana o CADANGAN OVARIUM
melakukan SOT ?
o INDEKS MASSA TUBUH Mempengaruhi respons
ovarium
o ENDOMETRIOSIS
o SOPK
Kapan
pemantauan SOT
dilakukan ?

Bosch and Ezcurra. Reprod Biol Endocrinol, 2011

Kapan stimulasi
AUC OF VARIABLE AMH, AFC, FSH AND AGE
ovarium
terkendali (SOT)
Sensitivity Specificity
dilakukan ? No Variable AUC Cut off p
(%) (%)

1 AMH 0.956 1.2 ng/ml 0.001 85.5 87

Bagaimana 2 AFC 0.860 6 follicles 0.001 78.6 82.6

melakukan SOT ?

3 FSH 0.741 7.45 mIU/ml 0.006 69.6 69.2

4 Age 0.795 38.5 years 0.001 73.9 67.5

Kapan
pemantauan SOT
dilakukan ? n = 140

Wiweko et al. Yasmin Clinic, 2012

 Bagaimana meramalkan dosis gonadotropin ?
Kapan stimulasi
ovarium
terkendali (SOT) Variabel p r
dilakukan ?
Umur 0.000 0.333
FAB 0.054 -0.142
FSH basal 0.000 0.284
Bagaimana
melakukan SOT ? Estradiol basal 0.365 0.067
Kadar AMH 0.000 -0.329

n = 286
Kapan
pemantauan SOT
Dosis awal rFSH = 133 + 2.7 (umur) – 4.1 (kadar AMH ng / ml)
dilakukan ?

Wiweko et al. Presented on ISMAAR Meeting, 2013

 PREDICTION OF MATURE OOCYTES
(logistic regression backward stepwise)

Kapan stimulasi
ovarium
Variable p r
terkendali (SOT)
dilakukan ?
BMI 0.803 0.001
Age 0.001 -0.472
Basal FSH 0.054 -0.305
Bagaimana
AMH 0.00 0.487
melakukan SOT ?
AFC 0.006 0.492
n = 286
Kapan
pemantauan SOT NUMBER OF MATURE OOCYTES = 13.8 – 0.26 (Age) + 0.45 (AMH) + 0.25 (AFC)
dilakukan ?

Wiweko et al. Yasmin Clinic, 2012

 CASE ILLUSTRATION
Kapan stimulasi
ovarium
Mrs, 40 years old, serum AMH 1.1 ng / ml, AFC 5 follicles
terkendali (SOT)
dilakukan ? STARTING DOSE OF rFSH

= 133 + 2.7 (Age) – 4.1 (AMH)

= 133 + 2.7 (40) – 4.1 (1.1)
Bagaimana = 133 + 108 – 4.5
melakukan SOT ? = 236.5 IU

NUMBER OF MATURE OOCYTES

Kapan = 13.8 – 0.26 (Age) + 0.45 (AMH) + 0.269 (AFC)

pemantauan SOT
dilakukan ?
= 13.8 –0.26 (40) + 0.45 (1.1) + 0.269 (5)
= 13.8 – 10.4 + 0.495 + 1.34
= 5 mature oocytes

Wiweko et al. Yasmin Clinic, 2012

 AMH BASED GUIDELINES FOR OVARIAN STIMULATION

Kapan stimulasi
ng/ml
ovarium
terkendali (SOT)
dilakukan ?

5.6

2.8
Bagaimana
melakukan SOT ?

0.98
Kapan
pemantauan SOT
dilakukan ?
0.14

Scott Nelson. Fertil Steril, 2013

 How accurate is the initial dose of FSH based only on antral follicle count
Kapan stimulasi
?
ovarium
terkendali (SOT)
dilakukan ?
Objective: to examine whether determining the initial dose of FSH based on AFC alone
is appropriate.

Method: The guideline for initial dose of FSH in our center is categorized into three
Bagaimana
groups: normo-responders (AFC 6-20) with initial dose follitropin alpha 225 or
melakukan SOT ?
collifollitropin alpha 150, poor responders (AFC < 6) with follitropin alpha 300, and
hyper-responders (AFC > 20) with follitropin alpha 150. The data has been collected
from 195 patients

Kapan Result: Data are presented based on sequence of poor, normo and hyper- responder.
pemantauan SOT Proportion of biochemical pregnancy rate were (21.3%vs 27% vs 46.2%). Mean of
dilakukan ? mature oocytes number retrieved were (76.15 vs 118.23 vs 164.35).

Beeleonie, Yassin Yanuar Mohammad, Anggraheni, Wiweko. INA-REPROMED, 2015

 CORRELATION BETWEEN NUMBER OF OOCYTE RETRIEVED WITH
Kapan stimulasi PREGNANCY RATE AFTER FRESH EMBRYO TRANSFER
ovarium
terkendali (SOT)
dilakukan ? Objective
To evaluate the relationship between the number of oocytes retrieved with
pregnancy rate (biochemical) after fresh embryo transfer.

Bagaimana Methods
melakukan SOT ?
The data from 151 infertile women underwent their IVF treatment cycle
between October 2014 and March 2015 in SMART IVF were collected
retrospectively

Kapan
Results
pemantauan SOT
dilakukan ? The biochemical pregnancy rate per embryo transfer in group I (1-5 oocytes)
13,4%, group II (6-10 oocytes) 37%, group III (11-15 oocytes) 34,8%, and
group IV (>15 oocytes) 29,1%.

Riyanti, Wiweko. INA-REPROMED, 2015

 KONSEP LH CEILING

LH TERLALU TINGGI
Kapan stimulasi
ovarium Atresia folikel
terkendali (SOT)
dilakukan ? Kualitas sel telur / embrio buruk

Batas atas Maturasi endometrium terlalu cepat

5.0

Bagaimana
melakukan SOT ?

Ambang LH 1.5

Kapan LH TERLALU RENDAH

pemantauan SOT
dilakukan ? Gangguan pematangan sitoplasma sel telur

Ludwig M, Howles CM, editors.

Optimisation of ovarian stimulation protocols for assisted reproduction. Hongkong: CMP Medica;
2005
Kapan stimulasi
ovarium
KONSEP “ LH CEILING “
terkendali (SOT)
dilakukan ?
Untuk pertumbuhan folikel yang optimal diperlukan
kadar LH ≥ 1.2 IU / l dan ≤ 5 IU / l
Bagaimana
melakukan SOT ?
(O’Dea et al, 2008)

Kapan
pemantauan SOT
dilakukan ?

Reprod Biomed Online, 2011

Kapan stimulasi PC. Wong, Jie Qiao, Clement Ho,
ovarium Gottumukkala A. Ramaraju, BUDI WIWEKO,
terkendali (SOT) Yuji Takehara, Prashant V. Nadkarni,
dilakukan ? Li-Chang Cheng, Hsin-Fu Chen,
Somchai Suwajanakorn, Thi Ngoc Lan Vuong

Bagaimana
Asia Pacific Fertility Advisory Group
melakukan SOT ?

CURRENT OPINION ON USE OF LUTEINIZING HORMONE

SUPPLEMENTATION IN ASSISTED REPRODUCTION THERAPY:
Kapan
pemantauan SOT AN ASIAN PERSPECTIVE
dilakukan ?

Reprod Biomed Online, 2011

Kapan stimulasi
ovarium
terkendali (SOT)
dilakukan ?

Bagaimana
melakukan SOT ?

Kapan
pemantauan SOT
dilakukan ?

IMPERIAL, 2012
 REKOMENDASI SUPLEMENTASI LH DALAM STIMULASI
Kapan stimulasi
OVARIUM
ovarium
terkendali (SOT)
dilakukan ? 1. Pasien yang memiliki respon sub-optimal terhadap stimulasi
a. Tidak terdapat folikel berdiameter > 10 mm pada hari ke – 6
stimulasi
Bagaimana
melakukan SOT ?
b. Kadar estradiol < 180 pg / ml pada hari ke – 6 stimulasi
c. Pertumbuhan folikel < 2 mm / 3 hari

Kapan 2. Pasien berumur > 35 tahun

pemantauan SOT
dilakukan ?

Reprod Biomed Online, 2011

 Pemantauan SOT

Kapan stimulasi
ovarium
terkendali (SOT)
dilakukan ?
melihat respons ovarium dan endometrium terhadap pemberian
obat-obatan pemicu ovulasi
Bagaimana
melakukan SOT ?

Kapan
pemantauan SOT
dilakukan ?

Tarlatzis B et al. Ovulation induction, 2006

Kapan stimulasi
ovarium
terkendali (SOT)
dilakukan ?

Bagaimana
melakukan SOT ?

Kapan
pemantauan SOT
dilakukan ?

Pertumbuhan folikel dan endometrium

Adashi et al, 1996

 BAGAIMANA PEMANTAUAN DILAKUKAN ?

1 rFSH 225 IU hari ke-2 haid

Kapan stimulasi folikel ≥ 11 mm

2 USG hari ke-6
ovarium endometrium 6 mm
terkendali (SOT)
dilakukan ?
rFSH 225 IU
BILA TIDAK SESUAI TARGET
Antagonist GnRH 0.25 mg NAIKKAN rFSH 75 IU

folikel ≥ 15 mm
Bagaimana 3 USG hari ke-8
endometrium 8 mm
melakukan SOT ?

Lanjutkan dosis rFSH

Antagonist GnRH 0.25 mg
Kapan
3 folikel ≥ 17 mm
pemantauan SOT 4 USG hari ke-9
endometrium ≥ 10 mm
dilakukan ?

hCG
36 jam Cek P4 (< 1.5 ng/ml)

OPU Konsensus HIFERI, 2010

Objective
To compare the outcome of ultrasound-only monitoring center with combine ultrasound and hormonal monitoring
center.

Method
Comparative cross sectional was used as study design in two IVF centers in Jakarta. The first Center, (n=152)
performed controlled ovarian hyperstimulation with ultrasound-only monitoring. The second center performed
ultrasound and hormonal monitoring (n= 129). Samples from each clinic were categorized into three : Normo, hyper
and poor responder. Comparison of the fertilization rate, cleavage rate and biochemical pregnancy outcome of each
category was performed.

Result
Data are presented based on sequence of poor, normo, and hyper responder from first center followed by second
center. Fertilization rate were (81.67% vs 66.67 %, p = 0.054); (68.4% vs 52.5%, p<0.001); (72.9% vs 47.86%, p <
0.001). Cleavage rate were (100% vs 100%, p = 0.02); (100%,; 92.8% p < 0.001); (97,37% vs 97,73 %, p < 0.667). In
pregnancy outcome, data were : (23.4% vs 27.1%, p = 0.659); (35.2% vs 38.5%, p = 0.695); (37.5% vs 64.3%, p = 0.143)

INA REPROMED, 2015

LEVEL II

1. Faktor sperma Analisis sperma

2. Oklusi tuba bilateral USG
3. Endometriosis derajat berat IVF HSG
Kavum uteri
4. Gangguan ovulasi AMH
5. Infertilitas idiopatik

TENTUKAN KRITERIA PERESPON (Umur, FAB, AMH)

Risiko OHSS Normal Buruk

HIPERSTIMULASI OVARIUM TERKENDALI

LEVEL III

OVUM PICK UP (OPU)

EMBRYO TRANSFER (ET)
 TAKE HOME MESSAGES

1. Stimulasi ovarium terkendali dilakukan untuk

mendapatkan 6 – 15 oosit matang dalam fertilisasi in
vitro

2. AMH, FAB dan umur dapat digunakan untuk

menentukan dosis awal FSH rekombinan dalam SOT

3. LH ceiling sangat penting dalam perkembangan oosit

4. Pemantauan SOT dapat dilakukan dengan menilai

endometrium dan folikel menggunakan USG trans
vaginal yang baik
 Acknowledgement
Ali Baziad, Andon Hestiantoro, Muharam Natadisastra, Kanadi Sumapraja,
Gita Pratama, Herbert Situmorang Eliza Mansyur, Tita Yuningsih, Dyah Pitha, Siti Mariam, Endang Kurdiningsih,
M Priangga, Valencia Yuwono, Nadia Safira

Indonesian Reproductive Medicine

Research and Training Center (INA – REPROMED)