VITAMIN D PENYEBAB INFERTILITAS ?

:
deteksi kelainan kromosom

Tono Djuwantono, 1,2

1Divisi Fertilitas Endokrinologi Reproduksi
Departemen Kebidanan dan Penyakit Kandungan FK UNPAD/RSHS
Unit Teknik Reproduksi Berbantu Aster - RS dr. Hasan Sadikin Bandung
2 Bandung Fertility Center (BFC)- Rumah Sakit Ibu dan Anak Limijati-Bandung
Panita menjalin Kemitraan dg PT.Prodia untuk pemeriksaan cepat
Kadar Vit D dan pemeriksaan Cell–Free Fetal DNA
NIPD/T : Noninvasive Prenatal Diagnosis

Bahan/sumber presentasi murni untuk kepentingan ilmiah dan

Sumber jurnal asli dapat diunduh
Vitamin D
&
Infertilitas
 Penelitian yang dilakukan
Peyebab infertilitas

Endometriosis Mioma Uteri

Ma’soem AP, Djuwantono T, Ritonga MA.

Perbandingan kadar 25-(OH)-vitamin D3 pada
Susilo AFP, Djuwantono T, Permadi W, Hidayat D.
Perbandingan kadar 25-hidroksi-vitamin D3 pada
Pengaruh Vit D serum kelompok mioma uteri dan non-mioma
uteri. Universitas Padjadjaran; 2017 (Submitted
serum kelompok endometriosis dan non- in Obgynia)
endometriosis.IJOG.2016;4(1):68-9.c

Cairan Folikel
Sperma Sp2 dan kandidat doktor
Kualitas oosit
Kualitas embrio dan keberhasilan
kehamilan
Rahma MY, Rachmawati A, Djuwantono T. Hubungan kadar
vitamin D serum dengan konsentrasi, motilitas, dan morfologi
sperma pada pria subfertil di Klinik Teknologi Reproduksi
Berbantu Aster Rumah Sakit Hasan Sadikin Bandung: Universitas
Padjadjaran. Ijog. 2018
 Definisi Defisiensi Vitamin D

Defisiensi vitamin D
Bila kadar vitamin D serum / 25(OH)D < 20 ng/ml (50
nmol/L)

Insufisiensi vitamin D
Bila kadar vitamin D serum / 25(OH)D 21-29 ng/ml
(52.5-72.5 nmol/L)
➢ 99,6 % subjek penelitian
➢ 100 % peneliti

Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D
deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:1911–30.
 JALUR PENSINYALAN VITAMIN D PADA
VITAMIN D EKSPRESI GEN CYP19 (AROMATASE)
(1,25 (OH)2D)
SEL TARGET
SITOPLASMA

VITAMIN D (1,25 (OH)2D)

NUKLEUS
VDR

5’ RXR 3’
PROMOTER CYP19 gene Poly -A

mP450 Arom (Aromatase)

 EFEK KNOCK OUT GEN RESEPTOR VITAMIN D (VDR)
PADA MENCIT BETINA
VDR knock out gene
MENCIT BETINA

PROMOTOR VDR gene Poly-A

Knocked out
PROMOTOR Poly-A

VDR TIDAK DIEKSPRESIKAN

VDR null mice

GEN CYP19 TIDAK Protein P450arom

DIEKSPRESIKAN (Aromatase) tidak terbentuk

1) UTERINE HYPOPLASIA
2) FOLIKULOGENESIS 1) BIOSINTESIS ESTROGEN TERGANGGU
TERGANGGU 2) KADAR ESTROGEN RENDAH
3) INFERTIL Kinuta K, 2000.
 EFEK KNOCK OUT GEN RESEPTOR VITAMIN D (VDR)
PADA MENCIT JANTAN
VDR knock out gene
MENCIT JANTAN

PROMOTOR VDR gene Poly-A

Knocked out
PROMOTOR Poly-A

VDR TIDAK DIEKSPRESIKAN

VDR null mice

GEN CYP19 TIDAK Protein P450arom

1) PERTAMBAHAN BERAT TESTIS
DIEKSPRESIKAN (Aromatase) tidak terbentuk
SEMENTARA
2) HISTOLOGI TESTIS ABNORMAL
3) SPERMATOGENESIS 1) BIOSINTESIS TESTOSTERON
4) PENURUNAN JUMLAH DAN TERGANGGU
MOTILITAS SPERMA 2) KADAR TESTOSTERON RENDAH
5) ABNORMAL
Kinuta K, 2000.
 KADAR VITAMIN D BERKORELASI POSITIF DENGAN ANGKA
KEHAMILAN PADA PROGRAM IVF

Kadar Vitamin D Hamil Tidak Hamil

Cairan folikel

Serum

Farzadi, L, dkk. Correlation between follicular fluid 25-OH vitamin D and assisted reproductive outcomes. Iran J Reprod
Med. 2015. 13(6): 361-366
 STATUS VITAMIN D MATERNAL BERKORELASI POSITIF DENGAN
ANGKA KEHAMILAN DAN KELAHIRAN HIDUP PADA PROGRAM IVF

DEFISIENSI VITAMIN D BERHUBUNGAN DENGAN ANGKA KEHAMILAN YANG

LEBIH RENDAH

Polyzos NP, dkk. Vitamin D deficiency and pregnancy rates in women undergoing single embryo, blastocyst stage, transfer (SET) for IVF/ICSI.
Human Reproduction, Vol.0, No.0 pp. 1 –9, 2014
 EFEK VITAMIN D PADA ORGAN REPRODUKSI WANITA

FOLIKULOGENESIS
OOSIT

STEROIDOGENESIS
VITAMIN
D
IMPLANTASI

ENDOMETRIUM
1) Endometriosis
2) Myoma uteri

Elisabeth Lerchbaum dan Barbara Obermayer-Pietsch. Vitamin D and fertility: a systematic review. European Journal of Endocrinology (2012) 166
765–778
 Perbandingan Kadar 25-(OH)-Vitamin D3 Pada
Kelompok Endometriosis dan Non-Endometriosis
Kelompok
Non-
Variabel Endometriosis Nilai P
Endometriosis
N= 42 N= 33
Kadar 25-(OH)- 0,001*
Vitamin D3
Mean±STD 5,14 (3,01) 9,12 (5,81)
Range (min-max) 3,00-15,72 3,00-29,54
Perbandingan Kadar 25-OH-
Vitamin D3 pada Serum
Kelompok Endometriosis dan
Non-Endometriosis
10 9,12

5,14
Hanya 1 normal ; 29 5

0
Endometriosis Non-endometriosis
Kadar 25-(OH)-Vitamin D3

Susilo AFP, Djuwantono T, Permadi W, Hidayat D. Perbandingan kadar 25-hidroksi-vitamin D3 pada serum
kelompok endometriosis dan non-endometriosis.IJOG.2006;4(1):68-9.c
 Perbandingan Kadar 25-hidroksi-vitamin D3 pada Kelompok
Mioma uteri dan Non-Mioma uteri
Kelompok
Variabel Mioma uteri Non-mioma uteri Nilai p
(n = 21) (n = 21)
Kadar 25-hidroksi-vitamin D3 < 0,001x
Mean (SD) 6,70 (3,29) 10,34 (2,79)
Rentang 2,38 - 11,98 5,58 – 18,76

12

10

0
Mioma Uteri Non-Mioma Uteri
Kadar 25-OH-Vitamin D3

Ma’soem AP, Djuwantono T, Ritonga MA. Perbandingan kadar 25-(OH)-vitamin D3 pada serum kelompok
mioma uteri dan non-mioma uteri. Universitas Padjadjaran; 2017 (Submitted in Obgynia)
 2008

T E R I M A2015
KASIH
 Kelainan kromosom yang umum
• Prevalensi Kromosom Abnormal di Eropa Tahun 2012
(per 10.000 kelahiran )

Kromosom Abnormal lainnya :

Triploidi, trisomi lainnya,
kelianan kromosom lain seperti
translokasi, delesi dan duplikasi

• Kelainan kromosom yang paling umum di Indonesia adalah trisomi 21 (sindroma

down), dengan prevalensi 0,12% sekitar 300.000 kasus. Frekuensi terjadinya
sekitar 1 dari 700 kelahiran.

Wellesley, D, et al., 2012 Rare chromosome abnormalities, prevalence and prenatal diagnosis rates from population-based congenital anomaly registers in Europe.
Damayanti, 2014. Genetics and genomic medicine in Indonesia
 Kelainan kromosom yang umum
• Data dari penelitian FKUI
bagian Biologi tahun 2014 ,
persentase sindroma down
sebesar 78,6 % dari jumlah
kelainan kromosom yang
terdeteksi.
• Trisomi 18 (sindrom edward)
terjadi dengan frekuensi 1
dari 1.500 kelahiran.
• Trisomi 13 (sindrom Patau)
dengan frekuensi 1 dari 8.000
sampai 10.000 kelahiran.

Laksono, 2011. Persentase Distribusi Penyakit Genetik dan Penyakit Yang Dapat Disebabkan Oleh Faktor Genetik Di RSUD Serang
Damayanti, 2014. Genetics and genomic medicine in Indonesia
 boyolali

Sindroma Down

Osman D. Down Syndrome: What is, Causes, Diagnosis and Features [Internet]. Doctors Advice. 2016 [cited 17 November 2016].
Available from: http://www.doc-advice.com/down-syndrome-what-is-causes-diagnosis-and-features/
Sindroma Edward
Sindroma Patau
 PEMERIKSAAN
SKRINING PRENATAL

Bianchi D. From prenatal genomic diagnosis to fetal personalized medicine: progress and challenges. Nature Medicine. 2012;18(7):1041-1051.
 Mengapa Cell-free Fetal DNA
⚫ DNA janin yang bersirkulasi
bebas di dalam darah maternal

⚫ Berasal dari sel plasenta (

trophoblast )

⚫Meningkat selama
kehamilan : 3-10% dari total
DNA plasma (mulai 4 minggu
kehamilan)

⚫Hilang dari sirkulasi

maternal dalam waktu 2 jam
setelah melahirkan (t1/2 =15
min)

Kotsopoulou, 2015 . Non-invasive prenatal testing (NIPT) limitations on the way to become diagnosis
 PEMERIKSAAN
SKRINING PRENATAL
• Pemeriksaan ini dikenal
dengan Non Invasive Prenatal
Testing (NIPT)
Penamaan /sebutan lainnya :
– NIPD: Noninvasive Prenatal
• Mendeteksi dan sequencing Diagnosis
material genetik janin – NIPS: Noninvasive Prenatal
Screening
• Target dalam pemeriksaan ini : – cfDNA: Cell-free DNA
– cffDNA: Cell-free fetal DNA
sel janin yang bersirkulasi di
dalam darah maternal ( cell-free
fetal DNA )

Kotsopoulou, 2015 . on-invasive prenatal testing (NIPT) limitations on the way to become diagnosis
 TUJUAN
Non Invasive Prenatal Screening / Testing (NIPS/T)

Mengurangi risiko
Mengurangi positif palsu
tindakan terhadap janin

Pemeriksaan ini mudah

Detection Rate yang tinggi
Ditawarkan kepada ibu hamil
Down Syndrome Testing with 5% False Positive Rate Detection Rate
(%)
1st Trimester 64-70

1st Trimester 82-87

2nd Trimester 69

2nd Trimester 81

Integrated
94-96
Screen
Serum
Integrated 85-88

1st Trimester -
Sequencing cffDNA 98-99
10 week GA

ACOG Practice Bulletin No. 77, January 2007

 Paradigma saat ini
tentang prenatal testing
First day of LMP 13 wks 27 wks 40 wks

1st Trimester 2nd Trimester 3rd Trimester

ProSafe - NIPT

1st Trimester screen 2nd Trimester screen

(serum + ultrasound) (serum)

Chorionic villus Amniocentesis

sampling
 2008

BAGAIMANA MEBAHAGIAKAN PASANGAN INFERTILITAS ?

2015
 EFEK VITAMIN D PADA JARINGAN REPRODUKSI WANITA

Vitamin D meningkatkan produksi:

1) Progesteron (13%) 1) Jaringan Ovarium
2) Estradiol (9%) 2) Sel Granulosa
3) Estron (21%)
G. Parikh , M. Varadinova , P. Suwandhi , T. Araki, Z. Rosenwaks, L. Poretsky , D. Seto-Young. Vitamin D Regulates Steroidogenesis and Insulin-like
Growth Factor Binding Protein-1 (IGFBP-1) Production in Human Ovarian Cells. Horm Metab Res 2010; 42: 754 – 757
 EFEK VITAMIN D PADA OOSIT: FOLIKULOGENESIS
1. JUMLAH DAN KUALITAS OOSIT
Vitamin D tidak berdampak terhadap jumlah dan kualitas oosit yang didapat
pada program IVF

2. PERKEMBANGAN FOLIKEL/ FOLIKULOGENESIS

Vitamin D mengubah ekspresi gen yang meregulasi perkembangan folikel

Menurunkan ekspresi gen:

Oosit immature (MI) memiliki AMHR-II dan
1) Reseptor AMH (AMHR-II)
FSHR >>> oosit matur (MII)
2) FSH (FSHR)

Merhi Z, Doswell A, Krebs K,dan Cipolla M. Vitamin D Alters Genes Involved in Follicular Development and Steroidogenesis in Human Cumulus
Granulosa Cells. J Clin Endocrinol Metab, June 2014, 99(6):E1137–E1145
VITAMIN D PADA PERKEMBANGAN FOLIKEL

VITAMIN D
Menurunkan ekspresi gen:
1) Reseptor AMH (AMHR-II)
2) Reseptor FSH (FSHR) GAMBAR
OOSIT
MATUR
OOSIT MATUR (MII)
Menurunkan sensitivitas terhadap
AMH pada:
1) Jaringan Ovarium
2) Sel Granulosa

Peningkatan maturasi oosit

(MII oocyte)
OOSIT IMATUR
 VITAMIN D MENGINDUKSI STEROIDOGENESIS
Ikatan vitamin D dengan reseptornya (VDR) pada sel granulosa meningkatkan
ekspresi 3β-HSD
Enzim yang berfungsi untuk mengubah pregnenolone menjadi
progesteron (P4)

Peningkatan kadar progesteron (P4)

Desidualisasi sel-sel endometrium

PERSIAPAN IMPLANTASI
Merhi, Z, dkk. Vitamin D Alters Genes Involved in Follicular Development and Steroidogenesis in Human Cumulus
Granulosa Cells. J Clin Endocrinol Metab, June 2014, 99(6):E1137–E1145
 VITAMIN D PADA ENDOMETRIUM: MENINGKATKAN IMPLANTASI
DAN KEHAMILAN PADA PROGRAM IVF
Vitamin D berikatan dengan reseptornya (VDR) pada sel-sel
endometrium sehingga menginduksi ekspresi gen HOXA 10

Gen HOXA 10 → regulator implantasi embrio

Estes J, dkk. A proteomic analysis of IVF follicular fluid in women ≤32 years old. Fertil Steril. 2009:92(5); 1569-1578
 HUBUNGAN VITAMIN D DENGAN KONDISI REPRODUKSI WANITA
PCOS
1) Kadar 25 (OH)D berhubungan dengan
Wanita Sehat obesitas, dan parameter endokrin dan
• Steroidogenesis hormon seks: metabolik
1) Suplementasi vitamin D 2) Suplementasi vit.D memperbaiki
meningkatkan kadar estrogen dan frekuensi haid, dan parameter metabolik
progesteron 3) Berhubungan dengan VDR dan
polimorfisme terkait vit.D

VITAMIN D

IVF ENDOMETRIOSIS:
1) Berhubungan dengan tingginya
Hasil tidak konsisten: ekspresi VDR dan 1α-hidroksilase
1) Kadar 25(OH)D berkorelasi positif pada endometrium
dengan angka kehamilan klinis 2) Kadar 25 (OH)D pada wanita
2) Kadar 25 (OH)D yg tinggi endometriosis lebih tinggi
berhubungan dengan kualitas embrio 3) Berhubungan dengan polimorfisme
yang kurang baik VDBP
Elisabeth Lerchbaum dan Barbara Obermayer-Pietsch. Vitamin D and fertility: a systematic review. European Journal of Endocrinology (2012) 166
765–778
 VITAMIN D PADA ENDOMETRIOSIS

< 20 ng/ml 30 ng/ml

N =135 (Defisiensi vitamin D) (Vitamin D adekuat)

Endometriosis +++++ ++

Non- Endometriosis ++ +++++

Level Nyeri ( skor 0-4 ) ++ +++++

(ringan)
Level Nyeri (5-9) / +++++ ++
(sedang-berat)

Anastasi E, dkk. Low levels of 25-OH vitamin D in women with endometriosis and associated pelvic pain. Clin Chem Lab
Med 2017
 MEKANISME AKSI VITAMIN D PADA ENDOMETRIOSIS

VITAMIN D

Menurunkan sintesis prostaglandin, IL- Memiliki efek antiproliferatif

1, TNF-α
Meningkatkan ekspresi protein
Meningkatkan inaktivasi prostaglandin survivin→ regulator pembelahan sel
melalui:
1) Penekanan cyclo-oxygenase 2 Memiliki aktivitas antineoplastik
2) Peningkatan regulasi 15-hydroxyl
prostaglandin dehydrogenase
Mengendalikan pertumbuhan,
diferensiasi, dan apoptosis sel
endometriotik

PENURUNAN NYERI
ENDOMETRIOSIS IMPLAN
ENDOMETRIOSIS TIDAK
Anastasi E, dkk. Low levels of 25-OH vitamin D in women with MELUAS
endometriosis and associated pelvic pain. Clin Chem Lab Med 2017
 LESI MMP 1, 2, 3, 7, 11 E2 Lokal ↑
ENDOMETRITIC
SEL ENDOMETRIUM Plasminogen
Activator
VEGF Growth Factors
MACROPHAGE / PGF, E2, PGF2α
SAMPSON’s NK Sel Gagal
Phagositosis
MEYER’S

HALBAN
IMMUNO
IL 8, IL 1, TNF α
GENETIK

ADHESI, ANGIOGENESIS,
Stem Cells Proliferasi

PROGRESIF/
PRODUKSI E2 Lokal ↑
ENDOMETRIOSIS

Pengobatan:BLOK INI
 KORELASI VITAMIN D DENGAN RISIKO PERKEMBANGAN
MIOMA UTERI DAN UKURAN MIOMA

Vitamin D Risiko Mioma Ukuran

serum Mioma

Brakta, S. dkk. Role of vitamin D in uterine fibroid biology. Fertility and Sterility.2015;104 (3)
 Menekan ekspresi gen untuk proliferasi sel
Menekan 1) Reseptor estrogen dan progesteron
proliferasi sel 2) CDK 1, CDK 2, CDK 4
3) PCNA
4) Myc
5) Ccnd1

Meningkatkan Meningkatkan ekspresi gen proapoptosis

apoptosis 1) Caspase 3
2) BAD
Mekanisme Aksi
Menurunkan ekspresi gen antiapoptosis
Vitamin D 1) Bcl2
pada Mioma 2) Bcl-xl
Meningkatkan
degradasi ECM Meningkatkan aktivitas pendegradasi ECM:
1) MMP 2
2) MMP9

Menurunkan ekspresi gen pengkode protein

ECM:
Menurunkan 1) Collagen tipe 1
produksi ECM 2) Fibronektin
3) PAI-1
4) TGF-β3
5) TIMP
 Korelasi Kadar Vitamin D dengan
Kualitas Sperma

Tipe Subfertil

Normospermia OAT Gabungan

Korelasi kadar (n=30) (n=16) (n=46)
Vitamin D
dengan : r Nilai p R Nilai p r Nilai p

1. Konsentrasi sperma 0,121 0,525 -0,264 0,324 0,121 0,525

2. Morfologi sperma -0,078 0,683 -0,005 0,985 -0,078 0,683
3. Motilitas 0,468 0,009 0,691 0,003 0,639* <0,001

Rahma MY, Rachmawati A, Djuwantono T. Hubungan kadar vitamin D serum dengan konsentrasi, motilitas, dan morfologi sperma pada pria subfertil di
Klinik Teknologi Reproduksi Berbantu Aster Rumah Sakit Hasan Sadikin Bandung: Universitas Padjadjaran; 2018
 Pendalaman Kajian kita!!!
• Kekurangan vitamin D memengaruhi penyakit-penyakit organ
reproduksi penyebab infertilitas

• Perlu kajian lebih lanjut, dengan penelitian skala besar tentang

kadar normal, insufisiensi, defisiensi vitamin D, pada populasi
Indonesia

• Pertimbangan pemberian vitamin D pada pasangan infertilitas

• Mendorong farmasi untuk membuat berbagai dosis sediaan vit D

• Pertimbangkan fortifikasi Vit D pada pencegahan stunting di

Indonesia
 2008

BAGAIMANA MEBAHAGIAKAN PASANGAN INFERTILITAS ?

2015
Vit-D Vit-D