Faktor Risiko dan Etiologi

Keguguran Berulang
Wiryawan Permadi

Divisi Endokrinologi Reproduksi & Fertilitas Departemen /KSM Obstetri dan Ginekologi, FK
Unpad/ RSUP Dr Hasan Sadikin
Bandung, 2021
O u t li n e

◎ Definisi Keguguran berulang

◎ Faktor Risiko

◎ Etiologi Keguguran Berulang

 Definisi
ESHRE/ASRM
• Recurrent miscarriage
• ≥2 intrauterine pregnancy demise
prior to confirmation by ultrasound
or histology
• Recurrent pregnancy loss
• ≥2 miscarriages, biochemical
pregnancy, pregnancies of unknown
location
Definisi HIFERI

Keguguran berulang, dua kali atau lebih berturut-turut pada usia kehamilan
kurang dari 24 minggu dan/atau berat janin kurang dari 500 gram.

Keguguran Berulang: Dini : < 12 minggu (10-20%); Lambat : 13- 20 minggu

(1-2%)
Faktor Risiko

1. Usia

7-15 % 8-21 % 17-28% 34-52%

Guideline. RPL. ESHRE . 2018 < 30 thn 30-34 thn 35-39 thn > 40 thn

Recurrent Early Pregnancy Loss. Speroff’s Clinical gynecologic endocrinology and infertility.Edisi 9th.2019
Faktor Risiko

2. Riwayat obstetri sebelumnya

Recurrent Early Pregnancy Loss. Speroff’s Clinical gynecologic

endocrinology and infertility.Edisi 9th.2019
E ti o l o g i

⦿ Genetik

⦿ Anatomi

⦿ Immunologi

⦿
Thrombophilia

⦿ Endokrin

⦿ Infeksi

⦿ Unexplained Ford HB, Schust DJ. Recurrent Pregnancy Loss: Etiology, Diagnosis, and Therapy: Rev
Obstet Gynecol. 2009;2(2):76-83.
Recurrent Early Pregnancy Loss. Speroff’s Clinical gynecologic
endocrinology and infertility.Edisi 9th.2019
Peran Endometrium dalam Keguguran Berulang
Idiopatik
• Respon Desidua Suboptimal
‒ Biomarker respon desidua yang telah digunakan hingga kini adalah prolactin (PRL) dan IGFBP-1
‒ Salker et al (2010) menemukan level PRL jauh lebih rendah pada endometrium wanita dengan riwayat keguguran
berulang.
‒ “Embryo selection and superfertility hypothesis” : respon desidua yang suboptimal juga telah diperkirakan dapat
memperpanjang waktu periode implantasi, sehingga lebih banyak embrio yang secara genetik tidak akan hidup
dapat berimplantasi. Hipotesis ini hingga kini masih diujikan.
• Faktor Imunologis pada Endometrium
‒ Toth (2019) menemukan bahwa sel CD45+CD3−CD56+CD16+pNK lebih banyak diekspresikan pada serum wanita
dengan riwayat keguguran berulang primer idiopatik dibandingkan dengan wanita keguguran berulang sekunder,
meskipun tidak ada perbedaan bermakna pada jumlah CD56+ uNK pada kelompok keguguran berulang primer
idiopatik serta keguguran berulang sekunder. Terdapat juga korelasi positif antara sel CD56+ uNK dan
CD45+CD3−CD56+CD16+ pNK pada wanita dengan riwayat keguguran berulang primer ideiopatik (r = 0.393, n
= 102, p < 0.001; percentages: r = 0.331, n = 102, p < 0.001).
‒ Chen (2017) pada kohort 215 wanita di tiga senter penelitian di Tiongkok menemukan bahwa median CD56+ uNK
pada sampel biopsy endometrium wanita dengan keguguran berulang lebih tinggi dibandingkan kelompok wanita
fertile (RPL : median 3.2%, range 0.6 – 8.8%, control 2.5%, range 0.9% - 5.3%).
Faktor Risiko RPL - Autoimun
• Faktor-faktor risiko autoimun berikut meningkatkan
terjadinya recurrent pregnancy loss (RPL):
‒ Antinuclear antibodies
‒ Antiphospholipid syndrome
‒ Thyroid antibodies
• Keberadaan dari antibodi-antibody di atas, baik secara
mandiri maupun bersamaan meningkatkan risiko
terjadinya RPL
Faktor risiko RPL - Alloimunitas

• Faktor-faktor risiko berikut meningkatkan risiko

terjadinya RPL:
‒ Natural killer cells
‒ Dendritic cells
‒ Plasma cells
‒ Regulatory T cells
‒ Human leukocyte antigen (HLA) matching
• Ketidakseimbangan keberadaan berbagai jenis sel (di
atas) serta kesamaan dari profil HLA meningkatkan
risiko terjadinya RPL
Sistemik Lupus Eritematosus (SLE)

• Risiko abortus 20 %
• lebih tinggi (trimester 2&3)

Meroni, P. L. Pathogenesis of antiphospholipid syndrome: understanding the antibodies. Nature Reviews Rheumatology,2011. 7(6), 330–339
 • Ditemukan pada 5-20% wanita
dengan keguguran berulang.
Sindroma
Antifosfolipid • APS menginduksi perkembangan
(APS) Obstetrik plasenta abnormal. Antibodi
/ Obs-APS antifosfolipid dapat mengurangi
proliferasi dan invasi trofoblas
ekstravillous, dan meningkatkan
produksi substansi angiogenik
(sFlt-1, sEng).
Antiphospholipid Syndrom (APS)

Patofisiologi APS

Recurrent Early Pregnancy Loss. Speroff’s Clinical gynecologic

endocrinology and infertility.Edisi 9th.2019 Garcia. n eng l j m e d
378;21.2018
 B. APL berinteraksi dengan β2GPI
A. Antibodi antiphospholipid (APL) dan menginduksi respon sitokin C. Mengaktivasi komplemen
mengidentifikasi antigen β2GPI pada pada permukaan sel dan
permukaan trofoblas, yang
melalui aktivasi TLR; meningkatkan produksi ROS,
menginduksi penurunan invasi TNF-α, sFlt-1, dan tissue factor.
trofoblas serta peningkatan
sEndoglin melalui jaras ApoER2;

Abrahams VM, Chamley LW, Salmon JE. Arthritis and Rheumatology. 2017. p. 1710–21.
Kriteria Diagnosis
• Tiga atau lebih keguguran berulang idiopatik sebelum
usia kehamilan 10 minggu, dengan tanpa adanya
kelainan anatomi maternal atau hormonal dan
kelainan kromosom paternal dan maternal.
• Pemeriksaan imunologis relevan:
‒ Lupus anticoagulant
‒ Antibodi antikardiolipin (ACA, IgG, IgM)
‒ Antibodi β2GPI
Cara Diagnosis APS

Recurrent Early Pregnancy Loss. Speroff’s Clinical gynecologic

endocrinology and infertility.Edisi 9th.2019
Tatalaksana
• Konseling pra-kehamilan sebelum perencanaan
kehamilan selanjutnya
• Pemeriksaan berkala per bulan
• Penapisan ultrasonografis rutin pada trimester
pertama dan kedua, ditambah dengan:
• Penapisan tambahan pada trimester ketiga per
bulan untuk mendeteksi adanya FGR awitan dini
atau lamban dan merencanakan waktu persalinan.
⦿ Inherited Thrombophilia

Agregasi
platelet

Thrombosis Keguguran

Recurrent Early Pregnancy Loss. Speroff’s Clinical gynecologic

endocrinology and infertility.Edisi 9th.2019
 Defek Anatomis Uteri

Subseptate

Arcuate

Unicornuate

Uterus Didelphys

Bicornuate
 Temuan Abnormalitas Uterina pada Keguguran Berulang
12%

10%
10%

8%

6%

4,5%

4%
3%

2%

0%
Abnormalitas kongenital (Subseptate, bikornuate, Myoma submukosa Polip
unikornuat, didelfis, arkuat)
Mekanisme

• Volume intrauterine Fibrosis & Inflamasi

endometrium
• Disfungsi endometrium
• Gangguan vaskularisasi
• Gangguan decidualisasi Insufisiensi plasenta

Recurrent Early Pregnancy Loss. Speroff’s Clinical gynecologic

endocrinology and infertility.Edisi 9th.2019
 Genetic Abnormality Kelompok Keguguran
• Kelainan genetik terkait dengan 60-70%
Usia (Tahun) Spontan (%)
kasus keguguran berulang, dan lebih banyak
ditemukan pada awitan dini dibandingkan
awitan lambat.
20-24 11
25-29 12
• Angka kejadian aneuploidi embrio beserta
keguguran lebih dari 3 kali seratus kali lebih 30-34 15
tinggi pada wanita berusia 40 tahun
dibandingkan dengan wanita berusia < 25
tahun (Homer, 2018). 35-39 25
40-44 51
Nybo AM, Wohlfahrt J, Christens P et al. BMJ 2000;320: 1708-1712
Trisomi Autosomal
•16, 22, 21, 15, 13, 14

Trisomi Ganda

Monosomi Autosom

Triploidi
 Trisomi Trisomi Ganda Triploidi Tetraploidy Monosomi Kromosom X

Maternal : kegagalan Terjadi pada 1-2% Sering ditemui pada mola Jarang berkembang lewat 15-20% dari seluruh
rekombinasi kromosom keguguran hidatidosa, baik lengkap 2-3 minggu. keguguran karena
homolog saat meiosis I (diploid diandrik / 46XX kelainan genetik,
dan II akibat penuaan usia androgenetik) – atau meskipun dapat lahir
sel. parsial (triploid, hidup dengan kecacatan.
69XXY/69XXX)

Hampir seluruh trisomy Terkait dengan usia orang Janin triploid diandrik Disebabkan oleh
16 berasal dari ibu; 90% tua; rerata usia ibu pada biasanya memiliki kegagalan sitokinesis.
dari trisomy 13 dan 21 kasus trisomy ganda kantung kehamilan yang
berasal dari ibu dan adalah 39.7 ± 3.4 tidak proporsional;
terkait dengan kegagalan (maternal); 43.4 ± 8.7 degenerasi hydrops fokal
saat meiosis I (paternal) dari vilus plasenta, serta
hyperplasia trofoblas.

Kegagalan meiosis Biasanya melibatkan

paternal biasanya terjadi kromosom X serta
pada kromosom autosom 21, 18, 16, 22,
akrosentrik (13, 14, 21, 13, 2 dan 5.
dan 22), dan terjadi pada
10% kasus.
 • IVF:
• Pemeriksaan genetik pra-implantasi untuk
aneuploidi (preimplantation genetic testing for
aneuploidy, PGT-A)
• Trimester pertama:
‒ Pregnancy associated plasma protein-A (PAPP-
Deteksi A)
‒ free β-hCG (10 minggu)
‒ Translusensi nuchal (NT, 11 minggu).
‒ Ketiga marker ini mampu mendeteksi Down
syndrome hingga 82% dengan tingkat false
positive 2.4%.
• Maternal serum cell-free DNA (cfDNA) [Non-
invasive prenatal testing/NIPT]
Thompson AE. JAMA. 2015;314(2):198.
• Deteksi sindroma Edward dan Patau
menggunakan cfDNA menghasilkan
akurasi sebesar 97% dan 90%. Untuk
deteksi sindroma Turner, akurasi sebesar
93%.
• Meskipun demikian, beberapa tes cfDNA
dapat gagal; hal ini disebabkan oleh low
to borderline fetal fraction, atau proporsi
cfDNA yang terambil dari fetus atau
plasenta. Hasil pemeriksaan cfDNA juga
dapat dikaburkan oleh abnormalitas
karyotype ibu.
• Deteksi abnormalitas genetik pada
trimester kedua awal
‒ Alpha-fetoprotein (AFP)
‒ Free β-hCG
‒ Unconjugated Estriol
‒ Inhibin
‒ Keempat tes ini, bersamaan,
dapat mendeteksi sindrom
Down dengan tingkat
pendeteksian sebesar 68%,
dan false positive rate 4.2%
 • Insufisiensi fase luteal ditemukan pada
35% keguguran berulang.

• Insidensi keguguran berulang

ditemukan meningkat pada level serum
progesterone ≤12 ng/mL (Carp, 2020).
Insufisiensi Fase
• Ambang penentuan insufisiensi fase
Luteal luteal adalah kadar serum
progesterone pada fase mid-luteal < 10
ng/mL atau jumlah dari tiga level
serum progesterone < 30 ng/mL,
namun karena ketiadaan konsensus
dan bukti untuk mendasari prognosis
dan teori, pemeriksaan insufisiensi fase
luteal tidak direkomendasikan.
⦿ Endokrin (17-20 %)
Defek Fase Luteal
 Gangguan fungsi Tiroid

Hipothalamu TRH ↑ Do p a mi n e GnR

s ↑ H
Hipofisi TS prolakti
s H n FSH &
LH

H i p o thyr o i d Defisiensi Ganggua

vitamin D •n : F o likulo g e n
T 3&T e s is
TSH > 4,5 mIU/L 4 • ovulasi
FT4 < 0,8 ng/dL
TPoAb ( + ) Gangguan Reseptivitas
Uterus
• ↑ Natural killer cell
• Gangguan fungsi sel T ( TNF-⍶
& INFᵧ )
Gilad et all. Journal of Autoimmunity, 38:J275-j281,2012 • Concurrent endometriosis
Resistensi Insulin

Serum & endometril Glicodelin

IGBP-1

PAI-1

Vaskularisasi uterus
Hiperinsulinemia KEGUGURAN

resistensi pembuluh darah uterus

Androgen ( produksi ovarium )

SHBG

Recurrent Early Pregnancy Loss. Speroff’s Clinical gynecologic

endocrinology and infertility.Edisi 9th.2019
Diabetes Mellitus

DIABETES
> 6.4 %
47 mmol

PRE- DIABETES Risiko

HbA1c 5.7 ‒ 6.4 %
Keguguran
42-47 mmol

NORM AL
< 5.7 %
42 mmol

Recurrent Early Pregnancy Loss. Speroff’s Clinical gynecologic

endocrinology and infertility.Edisi 9th.2019
Faktor Pria sebagai penyebab RPL

Fertil Steril.July.2019
Ta k e H o m e
Message

• Etiologi keguguran berulang multifactorial

• Faktor risiko keguguran berulang bervariasi, mulai dari
usia, riwayat obstetric sebelumnya dan juga faktor-faktor
sistem imun (alloimunitas dan autoimunitas)
• Jika keguguran > 2 kali, harus dilakukan evaluasi
penyebabnya
Terimakasih