Anticardiolipin Antibodies (ACA)

akan memicu keguguran berulang?

“Cons”
Kanadi Sumapraja
kanadisuma@yahoo.com

Disclaimer:
Isi dari presentasi ini adalah merupakan buah pikiran saya sendiri dan tidak ada conflict of interest

Departemen Obstetri dan Ginekologi

FKUI – RS Dr. Cipto Mangunkusumo
 … three consecutive miscarriages …

TRIMESTER 1 TRIMESTER 2 TRIMESTER 3

Kejadian kegagalan kehamilan berulang perlu didefinisikan dengan lebih baik lagi agar
investigasi atau protokol pengobatan yang relevan dapat ditentukan (Farquhar)
 Fase-fase awal kehamilan dapat
diidentifikasi baik secara kimiawi
maupun klinis

5 weeks 6 weeks 7 weeks 12 weeks

 Klasifikasi jenis kegagalan kehamilan (1)

Jenis keguguran Usia kehamilan (minggu) Detak jantung janin

Preembrionik <6 Tidak pernah teridentifikasi

Embrionik 6-8 Tidak pernah teridentifikasi
Janin 8-12 Terhentinya detak jantung
Janin lanjut 12-24 Kematian intra-uterin
Kegagalan spontan trimester 2 12-24 Detak jantung (+), dilatasi
serviks atau ketuban pecah

Dawood F., et al. Curr Obstet Gynecol 2004;14:247-53

 Klasifikasi jenis kegagalan kehamilan (2)
Jenis kegagalan Usia kehamilan Aktivitas denyut Temuan ultrasonografi Kadar beta hCG
(kisaran dalam jantung janin
minggu)
Kegagalan biokimiawi / <6 (0-6) Tidak pernah Kehamilan tidak Rendah kemudian
preembrionik pernah teridentifikasi menurun
(biochemical loss)
Kegagalan kehamilan 6-8 (4-10) Tidak pernah Kantung kehamilan Awalnya meningkat
dini / embrionik (early yang kosong atau kemudian menurun
pregnancy loss) kehamilan dengan
struktur yang minimal
tanpa aktivitas denyut
jantung janin
Kegagalan kehamilan 8-20 Hilang Tampak CRL dan Meningkat
lanjut (late pregnancy tampak aktivitas kemudian menetap
loss) / keguguran janin denyut jantung atau menurun

ESHRE Special Interest Group for Early Pregnancy (SIGEP), 2005

Prosedur diagnostik dikaitkan dengan jenis keguguran

Jenis kegagalan Kondisi yang mungkin berhubungan Investigasi

Keguguran preembrionik dan Kariotip abnormal Pemeriksaan kariotip

embrionik
Kelainan hormonal Pemeriksaan hormon

Kelainan endometrium Pengambilan contoh endometrium

Kelainan imunologis ACA dan LA

Keguguran janin Antiphospholipid syndrome ACA dan LA

Trombofilia Pemeriksaan hemostasis dan

skrining untuk trombofilia
Keguguran trimester kedua Kelainan anatomi Histeroskopi, USG (SIS)

Kelemahan serviks USG

Dawood F., et al. Curr Obstet Gynecol 2004;14:247-53

 Anticardiolipin antibodies Antiphospholipid antibodies

MASALAH
OBSTETRI
TROMBO
TROMBOSIS SITOPENI
SINDROM
ANTIFOSFOLIPID
Antibodi antifosfolipid adalah
sekumpulan otoantibodi yang
bereaksi dengan fosfolipid

Phospholipid bilayer Chamley LW. J Reprod Immunol 2002;57:185-202

 Sindrom Antifosfolipid
MEKANISME 1 MEKANISME 2
Revised classification criteria for the antiphospholipid syndrome (2006)
Antiphospholipid antibody syndrome (APS) is present if at least one of the clinical criteria and one of the laboratory criteria
that follow are met*

Clinical criteria

1. Vascular thrombosis
One or more clinical episodes of arterial, venous, or small vessel thrombosis, in any tissue or organ. Thrombosis must be
confirmed by objective validated criteria (i.e. unequivocal findings of appropriate imaging studies or histopathology). For
histopathology confirmation, thrombosis should be present without significant evidence of inflammation in the vessel wall.

2. Pregnancy morbidity
(a) One or more unexplained deaths of a morphologically normal fetus at or beyond the 10th week of gestation, with
normal fetal morphology documented by ultrasound or by direct examination of the fetus, or
(b) One or more premature births of a morphologically normal neonate before the 34th week of gestation because of: (i)
eclampsia or severe preeclampsia defined according to standard definitions, or (ii) recognized features of placental
insufficiency–((i) abnormal or non-reassuring fetal surveillance test(s), e.g. a non-reactive non-stress test, suggestive of
fetal hypoxemia, (ii) abnormal Doppler flow velocimetry waveform analysis suggestive of fetal hypoxemia, e.g. absent
end-diastolic flow in the umbilical artery, (iii) oligohydramnios, e.g. an amniotic fluid index of 5 cm or less, or (iv) a
postnatal birth weight less than the 10th percentile for the gestational age), or
(c) Three or more unexplained consecutive spontaneous abortions before the 10th week of gestation, with maternal
anatomic or hormonal abnormalities and paternal and maternal chromosomal causes excluded.

Miyakis et al. J Thromb Hemost 2006;4(2):295-306

Revised classification criteria for the antiphospholipid syndrome (2006)
Antiphospholipid antibody syndrome (APS) is present if at least one of the clinical criteria and one of the laboratory criteria
that follow are met*

Laboratory criteria
1. Lupus anticoagulant (LA) present in plasma, on two or more occasions at least 12 weeks apart, detected according to
the guidelines of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (Scientific Subcommittee onLAs/phospholipid-
dependent antibodies).
2. Anticardiolipin (aCL) antibody of IgG and/or IgM isotype in serum or plasma, present in medium or high titer
(i.e. >40 GPL or MPL, or >the 99th percentile), on two or more occasions, at least 12 weeks apart, measured by a
standardized ELISA.
3. Anti-b2 glycoprotein-I antibody of IgG and/or IgM isotype in serum or plasma (in titer >the 99th percentile), present on
two or more occasions, at least 12 weeks apart, measured by a standardized ELISA, according to recommended
procedures.
Miyakis et al. J Thromb Hemost 2006;4(2):295-306
Oshiro BT., et al. Obstet Gynecol 1996;87:489-93
 Auto antibodies
Respon imun
ACA adalah suatu otoantibodi

Self

Non-Self
Penyakit otoimun disebabkan
oleh karena kegagalan sistem
imun untuk mencegah sel imun
otoreaktif pergi ke perifer dan
mengenali antigen self

Autoreactive T cell

TR

Regulatory T cell
Persistensi otoantibodi cukup penting
Persistensi ACA amat berhubungan dengan
kehadiran Lupus Anticoagulant (LA) yang
terkait dengan kejadian kejadian trombosis

Neville C., et al. Rheumatology 2006;45:1116-20

 Titerotoantibodi cukup penting

Angka kelahiran hidup pada pasien dengan ACA positif kuat jauh lebih rendah
dibandingkan dengan pasien dengan ACA positif sedang meski telah diberikan
pengobatan selama kehamilan

OgasawaraM., et al. Int J Gynecol Obstet1998;62:183-8

 Kardiolipin adalah salah satu jenis fosfolipid yang
umumnya ditemukan pada bakteri dan membran
mitokondria, dan berikatan dengan kompleks
enzim dari rantai pernapasan

Struktur dari membran sel terdiri dari berbagai

jenis fosfolipid, di mana fosfolipid yang
bermuatan negatif adalah fosfatidil serine (PS)
yang berada di membran dalam
n=352 recurrent miscarriages women

Anti fosfatidil serin adalah

otoantibodi yang tersering yang
ditemukan pada kasus keguguran
berulang

Pasien dengan keguguran berulang

lebih banyak ditemukan antibodi
antifosfolipid di luar antibodi anti
kardiolipin
Matzner W., et al. J Reprod Med 1994;39:1-4
n = 30 pasien penyakit otoimun

Pasien-pasien yang mengalami kejadian trombosis

Didapatkannya kombinasi dari berbagai antibodi antifosfolipid pada

seorang pasien dapat dijadikan faktor risiko untuk terjadinya trombosis
Von landenberg P., et al. Immunobiol 2003;207:65-
71
 Bagaimana
LUAR
otoantibodi berikatan
dengan antigen ?
Sel tidak
teraktivasi Antibodi antifosfolipid adalah
DALAM merupakan istilah yang
misnomer, karena pada
kenyataannya antibodi
antifosfolipid tersebut
berikatan dengan fosfolipid
LUAR bermuatan negatif melalui
protein plasma

Sel teraktivasi
DALAM
Chamley LW., J Reprod Immunol 2002;57:185-202
 Target antigen dari
antibodi antifosfolipid:

Beta 2GPI
Prothrombin
Protein C
Protein S
Annexin V
LM-HM weight Kininogen
Faktor XII
Tissue type plasminogen
activator

Galli M., et al. Best Pract Res Hematol Clin Haematol 2003;16:211-25
Beta 2 GPI
Merupakan protein plasma

Memiliki afinitas terhadap molekul

fosfolipid yang bermuatan negatif

Terdiri dari 5 ‘sushi domain’

Domain I dan IV berfungsi sebagai

epitop terhadap antibodi antifosfolipid

Domain V adalah domain yang

bermuatan positif

de Groot PG., J Autoimmun 2000;15:87-89

Formasi dimerisasi pada b2GPI yang berikatan pada fosfolipid bermuatan negatif pada permukaan
sel endotel maupun trombosit yang dipicu oleh anti b2GPI akan berinteraksi dengan reseptor
spesifik (mis. LDL receptor, Toll like receptor) yang dapat memicu aktivasi dari sel endotel dan
trombosit dan mengakibatkan kondisi prokoagulasi
de Laat HB., et al. Clin Immunol 2004;112:161-8
Bagaimana otoantibodi
ini dapat terbentuk ?

Timbulnya antibodi antifosfolipid

dapat dipicu oleh karena adanya
infeksi mikro-organisme tertentu

Mekanisme toleransi sitem imun

menjadi terganggu karena sistem
imun harus bereaksi dengan
mikroorganisma yang memiliki
susunan peptida serupa (mimicry)
dengan b2GPI sehingga memicu
suatu reaktivitas silang

Blank M., et al. Clin Immunol 2004;112:190-9

Oleh karena itu pemeriksaan ELISA untuk antibodi antifosfolipid harus memenuhi
standar yaitu harus bersifat b2GPI dependent. Oleh karena antibodi antifosfolipid yang
langsung mengenali fosfolipid umumnya lebih merupakan reaksi terhadap infeksi atau
pengobatan dan tidak memiliki konsekuensi klinik
Hanly JG. CMAJ 2003;168(13):1675-82
 Mono etiological thinking vs. Multifactorial thinking

Traditional method New model

RPL
RPL
Threshold for Threshold for
miscarriage miscarriage

Christiansen OB., et al. Fertil Steril. 2005;83:821-39

INVESTIGATIONS RCOG ACOG ESHRE

Genetics
Parental karyotyping Recommended Recommended Recommended
Fetal karyotyping Recommended Insufficient evidence Trial required
Anatomic
Uterine cavity Recommended Recommended Recommended
assessment
Coagulation/Immunity
Hereditary thrombophilia Insufficient evidence Insufficient evidence Recommended
(advanced investigation)
APS assessment Recommended Recommended Recommended
Alloimmune testing Not recommended Not recommended Not recommended
Endocrine
Luteal phase - Insufficient evidence Insufficient evidence
Thyroid function Not recommended Not recommended Recommended
Glucose challenge test Not recommended Not recommended Recommended
Infections
TORCH testing Not recommended Not recommended Not recommended
Bacterial vaginosis Insufficient evidence Not recommended -
Carp HJA, 2007
 Apakah ACA akan menyebabkan keguguran berulang ?

Terdapat
multiple hits

Memicu kondisi
Perlu
ACA tidak langsung hiperkoagulasi
Konsensus
bereaksi dengan fosfolipid
APS dapat memicu keguguran berulang, akan tetapi
keguguran berulang tidak selalu identik dengan APS