HEMATOPOIESIS Hematopoiesis, proses pembentukan sel darah, postnatal terjadi di red bone marrow (RBM).

Pada janin, hematopoiesis berawal dari mesoderm, hepar, limpa, dan timus, lalu diambil alih oleh RBM di trimester akhir. Red bone marrow merupakan jaringan ikat yang sangat tervaskularisasi yang terletak pada rongga-rongga mikroskopik diantara traberkula jaringan tulang spons. RBM terutama terdapat pada tulang aksial, pektoral, dan pelvis, dan pada epifisa proksimal dari humerus dan femur. Sekitar 0,005-0,1% sel-sel RBM merupakan derivasi dari mesenkim, yang dinamakan pluripotent stem cells atau hemositoblast. Sel-sel ini memiliki kapasitas untuk berkembang menjadi banyak tipe sel lain. Pada bayi yang baru lahir, seluruh bone marrow merupakan RBM yang aktif dalam produksi sel darah. Seiring dengan pertumbuhan individu, rata-rata produksi sel darah berkurang; RBM pada rongga medular tulang panjang menjadi tidak aktif dan digantikan oleh yellow bone marrow (YBM) yang merupakan sel-sel lemak. Pada kondisi-kondisi tertentu, seperti saat terjadi pendarahan, YBM dapat berubah menjadi RBM dengan ekstensi RBM kearah YBM, dan repopulasi YBM oleh pluripotent stem cells. Stem cells pada RBM memperbanyak diri sendiri, berproliferasi, dan berdiferensiasi menjadi sel yang selanjutnya akan berkembang menjadi sel darah, makrofag, sel retikular, sel mast, dan adiposit. Sebagian stem cells juga membentuk osteoblast, chondroblast, dan sel-sel otot. Sel retikular memproduksi serabut retikular, yang membentuk stroma untuk menunjang sel-sel RBM. Saat sel darah selesai diproduksi di RBM, sel tersebut masuk ke sirkulasi darah melalui sinusoid (sinus), kapiler-kapiler yang membesar dan mengelilingi sel-sel dan serabut RBM. Terkecuali limfosit, sel-sel darah tidak membelah setelah meninggalkan RBM. Untuk membentuk sel darah, pluripotent stem cells di RBM memproduksi 2 jenis stem cells lanjutan, yang memiliki kemampuan untuk berkembang menjadi beberapa jenis sel. Sel-sel ini dinamakan myeloid stem cells dan lymphoid stem cells. Sel myeloid memulai perkembangannya di RBM, dan selanjutnya akan menghasilkan sel-sel darah merah, platelet, monosit, neutrofil, eosinofil, dan basofil. Sel lymphoid mulai berkembang di RBM dan mengakhiri perkembangannya di jaringan-jaringan limpatik; sel-sel ini akan membentuk limfosit.

Saat berlangsung hematopoiesis, beberapa sel myeloid berdiferensiasi menjadi sel progenitor. Sel myelod yang lain dan sel-sel lymphoid berkembang langsung menjadi sel prekursor. Sel-sel progenitor tidak lagi memiliki kemampuan untuk memperbanyak dirinya sendiri, dan sebagai gantinya membentuk elemen darah yang lebih spesifik. Pada tahap selanjutnya, sel-sel ini dinamakan sel prekursor, dikenal juga dengan sebutan blast. Melalui beberapa tahap pembelahan, sel-sel ini berkembang menjadi sel darah yang sebenarnya. Sebagai contoh, monoblast berkembang menjadi monosit, myeloblast eosinofilik berkembang menjadi eosinofil, dan seterusnya. Sel prekursor dapat dikenali dan dibedakan gambaran mikroskopisnya. Beberapa hormon yang dinamakan faktor pertumbuhan hematopoietik (hematopoietic growth factors) meregulasi diferensiasi dan proliferasi dari sel progenitor. Eritropoietin atau EPO meningkatkan jumlah prekursor sel darah merah. EPO diproduksi oleh sel-sel ginjal yang terletak diantara tubulus-tubulus ginjal (sel intersisial peritubular). Dalam keadaan gagal ginjal, pelepasan EPO melambat dan produksi sel darah merah menjadi tidak adekuat. Trombopoietin atau TPO merupakan hormon yang diproduksi oleh hati yang menstimulasi pembentukan platelet (trombosit) dari megakariosit. Beberapa sitokin yang berbeda meregulasi perkembangan berbagai jenis sel darah. Sitokin merupakan glikoprotein kecil yang diproduksi oleh sel, seperti sel RBM, leukosit, makrofag, fibroblast, dan sel endotel. Sitokin umumnya bekerja sebagai hormon lokal (autokrin atau parakrin), yang menstimulasi proliferasi sel-sel progenitor di RBM dan meregulasi aktivitas sel yang berperan dalam pertahanan nonspesifik (seperti fagosit) dan respon imun (seperti sel B dan sel T). Dua keluarga penting sitokin yang menstimulasi pembentukan sel darah putih adalah colony-stimulating factors (CSFs) dan interleukin. Sel induk dewasa (adult stem cells) Sel induk dewasa mempunyai dua karakteristik. Karakteristik pertama adalah sel-sel tersebut dapat berproliferasi untuk periode yang panjang untuk memperbarui diri. Karakteristik kedua, sel-sel tersebut dapat berdiferensiasi untuk menghasilkan sel-sel khusus yang mempunyai karakteristik morfologi dan fungsi yang spesial.

Sel yang dapat bereplikasi menjadi mature cell dengan karakteristik dan bentuk khas. Teminologi stem sel oleh para peneliti dibedakan berdasarkan karakteristik in vivo, in vitro dan paska transplantasi in vivo; yaitu: 1. Totipoten: Sel berasal dari sel telur yang mempunyai kemampuan menjadi sel dan jaringan embrio serta jaringan yang mendukung pertumbuhan embrio itu sendiri 2. Pluripoten: Sel berasal dari 3 lapisan germinal embrio yang berasal dari inner cell blastokis sebelum menempel pada dinding uterus. Ketiga lapisan tersebut terdiri dari; mesoderm, endoderm dan ektoderm yang merupakan cikal dari semua sel dalam tubuh. 3. Unipoten: Terminologi ini digunakan pada sel yang berasal dari suatu organ, sehingga hanya mampu membentuk sel yang sama, sehingga dengan karakteristik demikian maka stem sel dapat berupa stem sel embrional dan stem sel dewasa.

1. ERITROSIT Sel darah merah tidak memiliki nukleus, oleh karena itu sel ini tidak dapat mensintesis DNA untuk membentuk protein yang digunakan dalam pertumbuhan, pembelahan dan perbaikan sel. Maka dari itu sel darah merah hanya mampu bertahan rata-rata 120 hari dengan hanya berbekal sedikit zat-zat yang disintesis sebelum nukleus dan organel-organel dikeluarkan pada fase pembentukan sel darah merah/eritropoiesis di dalam sumsum tulang merah (Baldy,2006). Produksi sel darah merah oleh sumsum tulang merah dalam keadaan normal seimbang dengan kecepatan lenyapnya sel darah merah yang sudah tua dalam organ limpa dan hati, sehingga hitung sel darh merah konstan. Eritropoiesis dirangsang oleh eritopoietin, hormon yang dikeluarkan ginjal sebagai respon terhadap peningkatan kapasitas mengangkut O2 oleh sel darah merah akibat kebutuhan O2 oleh jaringan yang semakin meningkat atau kurang teroksigenisasinya suatu jaringan. Berikut gambaran proses eritropoiesis dan kontrol umpan balik negatif (Sacher dan Richard,2004; Sheerwood,2001): Eritropoiesis :

Sel Bakal Pluripoten Sel Bakal Mieloid BFU-E (burst forming unit erythroid) CFU-E (colony forming unit erythroid) Proeritroblas Basofilik Eritroblas Polikromatofilik Eritroblas Ortokromatofilik Eritroblas Retikulosit Eritrosit (sel darah merah) Kontol umpan balik negatif : Kebutuhan jaringan akan O2 Peningkatan kapasitas mengangkut O2 Ginjal mensekresi eritropoietin Eritropoiesis meningkat di sumsum tulang Produk sel darah merah meningkat Oksigenisasi jaringan terpenuhi Ginjal menurunkan jumlah sekresi eritropoietin. Pembentukan Hemoglobin

Hemoglobin terdiri dari kompleks senyawa globin-hem. Hemoglobin secara fisiologis ada 2 macam yaitu HbA dan HbF. HbA adalah hemoglobin yang terdapat pada orang dewasa, sebaliknya HbF terdapat pada janin. Berikut perbedaan kedua jenis hemoglobin (Sadikin,2002) dan proses pembentukan hemoglobin (Guyton,1997): Hemoglobin Sejak masa embrio, janin, anak dan dewasa sel darah merah mempunyai 6 hemoglobin antara lain : 1. Hemoglobin embrional : Gower-1, Gower-2, Portland 2. Hemoglobin fetal : Hb-F 3. Hemoglobin dewasa : Hb-A1 dan Hb-A2 Sintesis hemoglobin dimulai dalam proeritroblas dan kemudian dilanjutkan sedikit dalam stadium retikulosit, karena ketika retikulosit meninggalkan sumsum tulang dan masuk ke dalam aliran darah, maka retikulosit tetap membentuk sedikit hemoglobin selama beberapa hari berikutnya.Skema di atas menunjukkan tahap dasar kimiawi pemebentukan hemoglobin (Guyton,1997). PEMATANGAN ERITROSIT

Sel matang adalah sel yang telah berdiferensiasi mencapai tahap dimana sel telah memiliki kemampuan untuk melaksanakan segala fungsi khususnya. Proses dasar pematangan adalah sintesa hemoglobin dan pembentukan suatu enukleasi, bikonkaf, badan kecil. Selama pematangan eritrosit, terjadi beberapa perubahan besar. Volume sel berkurang, anak inti mengecil sampai tidak tampak dengan mikroskop cahaya. Garis tengah inti berkurang, dan kromatin tampak makin padat sampai inti kelihatan piknotik dan akhirnya didorong keluar sel. Terjadi pengurangan poliribosom (basofilia) yang diikuti secara bersamaam oleh peningkatan jumlah hemoglobin (asidofilia) di dalam sitoplasma, dan mitokondria yang secara perlahan-lahan menghilang.

Perkembangan sautu eritrosit dari pertama rangkaian sel tersebut dikenali sampai pelepasan retikulosit ke dalam darah membutuhkan waktu kurang lebih 7 hari. Hormon eritropoetin dan zat lain seperti besi, asam folat dan vitamin B12 penting untuk pematangan eritrosit. Eritropoetin sendiri adalah suatu glikoprotein yang dihasilkan di dalam ginjal yang merangsang mRNA untuk globin sebagai komponen protein dalam molekul hemoglobin.

Diferensiasi dan maturasi eritrosit meliputi pembentukan proeritroblas, eritroblas basofilik, eritroblas polikromatofilik, retikulosit eritroblas ortokromatofilik (normoblas) dan eritrosit.

a. Proeritroblas merupakan sel besar dengan kromatin longgar, berikatan dan anak inti yang jelas terlihat dikelilingi oleh sitoplasma yang basofilik.

b. Eritroblas basofilik ditandai dengan sitoplasma yang basofilik kuat dan suatu nukleus padat yang tidak memperlihatkan nukleolus. Sifat basofil ini disebabkan oleh banyaknya poliribosom yang ikut dalam sintesis hemoglobin.

c. Eritroblas polikromatofilik ditandai dengan berkurangnya poliribosom dan daerah sitoplasma mulai dipenuhi oleh hemoglobin sehingga pada pewarnaan akan menyebabkan munculnya beberapa warna

d. Eritroblas ortokromatofilik ditandai dengan nukleus yang terus memadat dan tidak ada sitoplasma basofil yang terlihat, menghasilkan suatu sitoplasma asidofilik uniformis

e. Retikulosit ditandai dengan adanya suatu seri tonjolan sitoplasma dan terdorongnya nukleus ke dalam suatu lapisan tipis sitoplasma. Terdapat sisa sejumlah kecil poliribosom yang ketika diberi pewarnaan supravital brilliant cresyl blue beragregasi membentuk suatu jaringan yang berwarna.

f. Eritrosit ditandai dengan hilangnya seluruh poliribosom dan nukleusnya.

2. LEUKOSIT Leukosit (sel darah putih) merupakan unit sistem pertahanan tubuh. Secara garis besar, berdasarkan ada tidaknya granula dan jumlah nukleus, leukosit terbagi menjadi dua, yaitu : 1. Granuler Polimorfonukleus, meliputi : neutrofil, eosinofil, dan basofil. 2. Agranuler Mononukleus, meliputi : limfosit dan monosit. Semua sel darah berasal dari sel bakal sama (pluripoten stem cell) yang diproduksi di sumsum tulang. Namun untuk perkembangan selanjutnya, pematangan sel limfosit T dilaksanakan di luar sumsum tulang (ekstramedular), yaitu dimatangkan di kelenjar timus. Sel darah putih selain limfosit T, semua pematangan (maturasi) dilaksanakan di dalam sumsum tulang (Sadikin,2002; Sheerwood,2001)

Tahap-tahap perkembangan dan pematangan sel darah putih secara umum sebagai berikut : berawal dari pluripoten stem cell akan membelah menjadi dua macam sel bakal yaitu mieloid stem cell (sel bakal dari sel granulosit, monosit, trombosit, dan eritrosit) dan limfoid stem cell (sel bakal dari sel limfosit). Perkembangan selanjutnya untuk kedua sel bakal tersebut mempunyai kemiripan yaitu : Dari stem cell akan berkembang membentuk CFU (colonyforming-unit), kemudian mieloblast/limfoblast, promielosit, mielosit, selanjutnya akan mengalami maturasi menjadi metamielosit, band (batang), dan hasil akhir berupa sel darah putih yang bermacam-macam yang dapat dilihat variasi bentuknya dalam apusan darah tepi (Baldy,2006; Dorland, 2002; Sacher,2004). Apabila sel darah putih imatur (limfoblast) tidak berkembang menjadi sel darah putih matur, 3. TROMBOSIT Trombosit atau platelet sangat penting untuk menjaga hemostasis tubuh. Adanya abnormalitas pada vaskuler, trombosit, koagulasi, atau fibrinolisis akan menggangu hemostasis sistem vaskuler yang mengakibatkan perdarahan abnormal/gangguan perdarahan (Sheerwood,2001).

HEMOPOEISIS
adalah proses pembentukan darah. Darah terbagi atas: Bagian yang berbentuk (formed elements) Terdiri atas sel-sel darah merah (eritrosit), sel-sel darah putih (leukosit), dan keeping-keping darah (trombosit; platelet). Bagian yang tak berbentuk Plasma yang terdiri atas molekul-molekul air, protein, lemak, karbohidrat, vitamin, enzim.

TEMPAT HEMOPOEISIS Janin 0-2 bulan kantung kuning telur 2-7 bulan hati, limpa 5-9 bulan sumsum tulang Bayi Dewasa sumsum tulang (pada semua tulang) vertebra, tulang iga, sternum, tulang tengkorak, sacrum dan pelvis, ujung proksimal femur dan humerus

Pada beberapa minggu pertama gestasi, kantung kuning telur, yolk sac, adalah tempat utama terjadinya hemopoiesis. Sejak usia 6 minggu sampai bulan ke-6-7 masa janin, hati dan limpa merupakan organ utama yang berperan dan terus memproduksi sel darah sampai sekitar 2 minggu setelah lahir. Sumsum tulang adalah tempat yang penting sejak usia 6-7 bulan kehidupan janin dan merupakan satu-satunya sumber sel darah baru selama masa anak dan dewasa normal. Pada masa bayi, seluruh sumsum tulang bersifat hemopoietik tetapi pada masa anak, terjadi penggantian sumsum tulang oleh lemak yang sifatnya progresif di sepanjang tulang panjang, sehingga pada masa dewasa, sumsum tulang hemopoietik terbatas pada tulang rangka sentral dan ujung-ujung proksimal os femur dan humerus. Bahkan, pada daerah hemopoietik tersebut, sekitar 50% terdiri dari lemak. Sumsum berlemak biasanya dapat berubah kembali untuk hemopoiesis, dan pada banyak penyakit, juga terjadi perluasan hemopoietik pada tulang panjang. Hati dan limpa dapat kembali berperan seperti masa janin (hemopoiesis ekstramedular)

Hemopoiesis dibagi berdasarkan: Berdasarkan waktu terbentuknya : a. Hemopoisis Prenatal (3 stadium) 1. Stadium Mesoblastik Masa embrio 2 bulan Yolk sac: kantung kuning telur tempat utama terjadinya hemopoisis Pulau-pulau darah jaringan mesenkim

Didominasi eritroblast primitif hemoglobinisasi

2. Periode hepatik/limpa Janin sejak 2-7 bulan Organ utama yang berperan hati dan limpa

3. Stadium mieloid Janin sejak umur 5 bulan kelahiran seumur hidup Sumsum tulang (bone marrow) menggantikan hati dan limpa Bayi semua sumsum tulang Dewasa sumsum tulang pada tulang pipih (vertebra, costa, sternum,

tengkorak, sakrum, pelvis sarta ujung proks os femur & humerus) b. Hemopoisis postnatal Kelahiran sampai seumur hidup Pada sumsum tulang: granulopoisis, eritropoisis, dan trombopoisis Pada limpa, kelenjar limfe, dan thymus: Limfopoisis

Berdasarkan tempat terbentuknya 1. Hemopoisis intrameduler terjadi pada stadium mieloid

2. Hemopoisis ekstrameduler Hati, limpa, thymus dapat kembali berperan aktif seperti masa janin pada keadaan tertentu

KOMPONEN KOMPONEN HEMOPOEISIS Meliputi : Komponen atau kompartemen ke-1 Terdiri atas sel-sel darah mulai dari sel induk, sel bakal dan sel matur Komponen atau kompartemen ke-2 Disebut sebagai stroma atau lingkungan mikrohemopoeitik (LMH) komponen 1 diibaratkan sebagai benih sedangkan komponen 2 dianggap sebagai media tanaman Komponen atau kompartemen ke-3 Terdiri atas zat-zat yang dapat mestimulasi sel-sel darah untuk berproliferasi, berdiferensiasi dan berfungsi sesuai dengan tugas yang sudah direncanakan disebut Hemopoeitic Growth Factor

Hematopoiesis

Pendahuluan A. Defenisi

Hematopoiesis adalah proliferasi dari sel progenitor yang dihasilkan oleh stem sel dan berploriferasi menjadi seluruh sel darah.
B. Lokasi hematopoiesis

Tergantung dari kemunculan suatu penyakit atau perkembangan individu.

1. kondisi normal di sumsum tulang beberpa sel seperti eritrosit dan trmbosit mencapai dewasa di bagian medulla bone marrow, sedangkan sel lain mencapai dewasa, contohnya sel T dan B, di ekstramedullary. ( diluar sumsum tulang ) Fetus : 0 2 bulan Yolk sac 5 7 bulan Hati , lyen 5 9 bulan sumsum tulang Bayi : sumsum tulang ( umumnya semua tulang )

Dewasa : tulang belakang, sternum, tulang rusuk, dan tengkorak

2. kondisi sakit pada kondisi sakit, ekstramedullary dapat menjadi sebagai organ primer dalam perkembangan sel darah.

Bone Marrow A. Sel Stem CFU ( Colony forming Unit ) ditemukan dalam sumsum tulang dan merupakan induk dari semua sel darah.

Sel darah dibentuk pada proses ploriferasi dari perkembangan terakhir sel stem sehingga menjadi sel darah yang specifik.
Sel Stem : 1. a) b) c) 2. a) b) c) Pluripotential Stem Cell terdiri dari 3 sel marrow : eritrosit ( sel darah merah ) granulosit monosit ( sal darah putih ) trombosit ( platelet ) dan sel limfosit ( Sel T dan B ) Multipotential Stem Cell CFU GEMM ( CFU S ) CFU granulosit, eritrosit, monosit, dan megakariosit CFU C ( CFU GM ) CFU Granulosit dan Monosit CFU E dan BFU E - CFU E CFU - Eritropoiesis

- BFU E Burst Forming Unit Eritroid merangsang eritropoiesis dan precursor dari CFU - E
d) CFU Meg - Pregenitor megakaryosit - Berasal dari CFU GEMM - Dikontrol oleh trombopoietin Lymphoid multipotnetila stem cell meninggalkan sumsum tulang dan berdiferensiasi dalam Lympa ( sel B ) dan Thymus ( sel T ) B. Hematopoietic Growth Factor CSF ( Colony Stimulating factor ) Clasifikasi: 1. non lineage Specific GF beraksi pada pluripotential stem cell dan multipotential stem cell untuk memulai perubahan dan berdiferensiasi - IL 3 ( multi CFS ) merangsang / menginduksi produksi dari granulosit, monosit, eosinofil, eritroid, megakriosit, dan mast sel. - GM CSF merangsang granulopoiesis dan produksi makrofage 2. Lineage Specific GF beraksi pada sel progenitor dan terlibat dalam diferensiasi dan maturasi dari sel darah pada tahap selanjutnya dari hematopoiesis Faktor faktor tersebut : Epo merangsang eritropoiesis, sebagai mediator dari Feed back Control G CSF menginduksi granulosit dan merangsang proliferasi dari beberapa sel leukosit

M CSF mempengauhi produksi makrofage Trombopoietin mempengaruhi CFU Meg 3. Lympokines dan Monokines dilepaskan oleh lymfosit dan monosit ( makrofage ) memounyai pengaruh yang sangat luas melalui interaksi jaringan kerja yang melibatkan respon imun terhadap infeksi dan invasi tumor interleukine 9 IL ) : disekresi oleh Lymfosit, mempengaruhi fungsi leukosit yang lain( komunikasi antar leukosit ) meningkatkan interaksi dengan IL yang lain, HGF dan beberapa protein seperti TNF dan limfotoxin

Gambaran umum Hematopoitic growth factor 1. glikoprotein 2. regulator perkembangan sel sel darah dari pendewasaan dan meningkatkan fungsi sel dewasa walaupun berada dalam konsentrasi yang rendah. 3. aktif baik in vitro maupun in vivo 4. diproduksi oleh berbagai macam sel 5. umumnya mempunyai keunikan dan overlapping specifities 6. aktif pada stem cell ( progenitor ) maupun sel end 7. efek biologiknya setelah berikatan dengan receptor pada permukaan sel target 8. juga berikatan dengan reseptor dari berbagai sel non-hematopoietic 9. memperlihatkan efek sinergik atau additive dengan beberapa growth factor 10. juga beraksi pada neoplasma dari sel normal

Spleen ( Lyen ) organ utama dalam RES yang juga termasuk sumsum tulang, lymfonodus, hati, monosit sirkulasi dan makrofage dalam jaringan. Lyen mempunyai peran utama dalam hematopoietic yang terjadi dalam utero ekstramedullary hematopoiesis dalam ginjal terjadi dalam beberapa circumstances fungsi : 1. berpartisipasi dalam imunologic dan fagosit 2. menghasilkan stem cell mampu berdiferensiasi sepanjang hematopoisis, histologic dan fibroblastic sel 3. berperan dalam respon autoantibodi dan mengatur volume darah

Evaluasi Sumsum tulang 1. indikasi untuk aspirasi sumsum tulang a. evaluasi dari menurunnya sejumlah sel dari satu garis b. evaluasi pasien dengan menurunnya jumlah sel darah merah ( bicytopenia dan pancytopenia ) dan leukemia ( defect dan kelainan sel stem ) c. evaluasi penyimpanan zat besi dan zat besi abnormal dalam precursor erytroid

d. diagnosis tumor e. untuk menunjukkan kemungkinan terinfeksi oleh organisme intracellular f. untuk menginvestigasi kelainan imunologic g. diagnosis kelainan / penyakit non hematopoietic 2. indikasi untuk biopsy sumsum tulang a. kegagalan dalam mendapatkan aspirasi sumsum tulang yang adekuat b. evaluasi pancytopenia dan bicytopenia c. leukoerytroblastic ditemukan dalam peredaran darah perifer d. evaluasi hematologic tumor stage dan keganasan e. untuk menentukan aplasia

Erytropoiesis eritropoiesis adalah bagian dari hematopoiesis mengenai produksi sel darah merah (eritrosit). Eritropoiesis merupakan sistim untuk memproduksi dan memaketkan molekul Hb Fase maturasi dimulai dengan pronormoblast dimana berasal dari kelompok sel stem primitif Maturation Stages Sel Stem pronormoblast Basophilic normoblast polichromatophilic normoblast orthichromatophilic normoblast reticulocyte sel darah merah dewasa kelompok dari precursor erithroid berinti dalam sumsum : 2 % pronormoblast 18 % basophilic normoblast 54 % polichromathophilic normoblast 26 % orthochomatophilic normoblast sel darah merah yang berinti ( normoblast ) muncul dalam darah jika eritropoiesis terjadi diluar sumsum tulang dan juga dalam keadaan dimana ada kelainan sumsum tulang Erythropoietin ( Epo ) - mengatur aktivitas erytropoietic - mempercepat pronormoblast menjadi dewasa dalam sumsum dan kemudian melepasknnya kedalam sirkulasi masa hidupnya kira-kira 120 hari sumsum tulang banyak menerima precursor untuk membentuk sel-sel baru dan sejumlah besar Hb. Zat zat tersebut : 1. 2. 3. 4. Logam ( Metal ) : besi, mangan, dan cobalt Vitamin : Vit. B12, asam folat, Vit. C, Vit. B6, Thiamine, riboflavin, dan asam phantothenic Asam amino Hormon : SCF, IL-3, GM-CSF, Epo, androgen, thyroxine