Hematopoesis

A. Latar belakang
Darah merupakan komponen esensial mahluk hidup, mulai dari binatang primitif sampai
manusia. Dalam keadaan fisiologik, darah selalu berada dalam pembuluh darah sehingga dapat
menjalankan fungsinya sebagai pembawa oksigen, Hematopoisis diambil dari bahasa Yunani
Kuno yaitu “Hema” yang artinya Darah dan “Poisis” yang artinya untuk membuat. Fungsi
Hematopoisis adalah memoroduksi sel darah untuk mengganti sel yang rusak atau mati.
Hematopoisis juga sering disebut sebagai sel-sel batang hematopoieteic.Pada orang dewasa yang
sehat, Sekitar 1011-1012 sel-sel darah baru diproduksi setiap hari untuk mempertahankan tingkat
tunak di sirkulasi perifer. Haematopoietic sel induk (HSCS) berada di medula tulang (sumsum
tulang) dan memiliki kemampuan unik untuk menimbulkan semua jenis sel darah yang berbeda
matang. Pembentukan sel darah mulai terjadi pada sumsum tulang setelah minggu ke-20 masa
embrionik.Dengan bertambahnya usia janin,produksi sel darah semakin banyak terjadi pada
sumsum tulang dan peranan hati dan limfa semakin berkurang. mekanisme pertahanan tubuh
terhadap infeksi, dan mekanisme hemostasis. Hemopoesis atau sering juga dikenal dengan
hematopoiesis adalah peristiwa pembuatan sel darah. Sel darah yang dimaksudkan adalah sel
darah merah, sel darah putih, dan trombosit. Tempat hemopoesis pada manusia berpindah-pindah
sesuai dengan umur, karena pada janin terdapat pengaturan hemopoesis yang berbeda dari tahap
ketika dewasa.

Berikut adalah perbedaan tempat hematopoesis :

a. Janin : umur 0-2 bulan (kantung kuning telur)

umur 2-7 bulan (hati, limpa)
umur 5-9 bulan (sumsum tulang)
b. Bayi : Sumsum tulang
c. Dewasa : vertebra, tulang iga, sternum, tulang tengkorak, sacrum
dan pelvis, ujung proksimal femur.

Pada orang dewasa dalam keadaan fisiologik semua hemopoesis terjadi pada sumsum
tulang. Untuk kelangsungan hemopoesis diperlukan :

1. Sel induk hemopoetik (hematopoietic stem cell)

Sel induk hemopoetik ialah sel-sel yang akan berkembang menjadi sel-sel darah,
termasuk eritrosit, lekosit, trombosit, dan juga beberapa sel dalam sumsum tulang seperti
fibroblast. Sel induk yang paling primitif sebagai pluripotent (totipotent) stem cell.
Sel induk pluripotent mempunyai sifat :

a. Self renewal : kemampuan memperbarui diri sendiri sehingga tidak akan pernah habis
meskipun terus membelah;
b. Proliferative : kemampuan membelah atau memperbanyak diri;
c. Diferensiatif : kemampuan untuk mematangkan diri menjadi sel-sel dengan fungsi-
fungsi tertentu.

1 |Hematopoesis
 Menurut sifat kemampuan diferensiasinya maka sel induk hemopoetik dapat dibagi
menjadi :
a. Pluripotent (totipotent)stem cell : sel induk yang mempunyai yang mempunyai
kemampuan untuk menurunkan seluruh jenis sel-sel darah.
b. Committeed stem cell : sel induk yang mempunyai komitmet untuk berdiferensiasi
melalui salah satu garis turunan sel (cell line). Sel induk yang termasuk golongan ini
ialah sel induk myeloid dan sel induk limfoid.
c. Oligopotent stem cell : sel induk yang dapat berdiferensiasi menjadi hanya beberapa
jenis sel. Misalnya CFU-GM (colony forming unit-granulocytelmonocyte) yang dapat
berkembang hanya menjadi sel-sel granulosit dan sel-sel monosit.
d. Unipotent stem cell : sel induk yang hanya mampu berkembang menjadi satu jenis sel
saja. Contoh CFU-E (colony forming unit-erythrocyte) hanya dapat menjadi eritrosit,
CFU-G (colony forming unit-granulocyte) hanya mampu berkembang menjadi
granulosit.

2. Lingkungan mikro (microenvirontment) sumsum tulang

Lingkungan mikro sumsum tulang adalah substansi yang memungkinkan sel induk
tumbuh secara kondusif. Komponen lingkungan mikro ini meliputi :
a. Mikrosirkulasi dalam sumsum tulang
b. Sel-sel stroma :
- Sel endotel
- Sel lemak
- Fibroblast
- Makrofag
- Sel reticulum
c. Matriks ekstraseluler : fibronektin, haemonektin, laminin, kolagen, dan proteoglikan.

Lingkungn mikro sangat penting dalam hemopoesis karena berfungsi untuk :

a. Menyediakan nutrisi dan bahan hemopoesis yang dibawa oleh peredaran darah
mikro dalam sumsum tulang.
b. Komunikasi antar sel (cell to cell communication), terutama ditentukan oleh adanya
adhesion molecule.
c. Menghasilkan zat yang mengatur hemopoesis : hematopoietic growth factor,
cytokine, dan lain-lain.

3. Bahan-bahan pembentuk darah

Bahan-bahan yang diperlukan untuk pembentukan darah adalah :
1. Asam folat dan vitamin B12 : merupakan bahan pokok pembentuk inti sel.
2. Besi : sangat diperlukan dalam pembentukan hemoglobin.
3. Cobalt, magnesium, Cu, Zn.
4. Asam amino.
5. Vitamin lain : vitamin C. vitamin B kompleks dan lain-lain

4. Mekanisme regulasi
Mekanisme regulasi sangat penting untuk mengatur arah dan kuantitas pertumbuhan sel
dan pelepasan sel darah yang matang dari sumsum tulang ke darah tepi sehingga sumsum

2 |Hematopoesis
 tulang dapat merespon kebutuhan tubuh dengan tepat. Produksi komponen darah yang
berlebihan ataupun kekurangan (defisiensi) sama-sama menimbulkan penyakit. Zat-zat
yang berpengaruh dalam mekanisme regulasi ini adalah :
a. Faktor pertumbuhan hemopoesis (hematopoietic growth factor) :
- Granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
- Granulocyte colony stimulating factor (G-CSF)
- Macrophage-colony stimulating factor (M-CSF)
- Thrombopoietin
- Burst promoting activity (BPA)
- Stem cell factor (kit ligand)
b. Sitokon (Cytokine) seperti misalnya IL-3 (interleukin-3), IL-4, IL-5, IL-7, IL-8, IL-9,
IL-9, IL-10.
Growth factor dan sitokin sebagian besar dibentuk oleh sel-sel darah sendiri, seperti
limfosit, monosit, atau makrofag, serta sebagian oleh sel-sel penunjang, seperti
fibroblast dan endotil. Sitokin ada yang merangsang pertumbuhan sel induk
(stimulatory cytokine), sebagian lagi menekan pertumbuhan sel induk (inhibitory
cytokine). Keseimbangan kedua jenis sitokin ini sangat menentukan proses
hemopoesis normal.
c. Hormon hemopoetik spesifik yaitu Erythrpoietin : merupakan hormon yang dibentuk
diginjal khusus merangsang precursor eritroid.
d. Hormon nonspesifik
Beberapa jenis hormone diperlukan dalam jumlah kecil untuk hemopoesis, seperti :
- Androgen : berfungsi menstimulasi eritropoesis.
- Estrogen : menimbulkan inhibisi eritropoesis.
- Glukokortikoid.
- Growth hormon
- Hormone tiroid

Dalam regulasi hemopoesis normal terdapat feed back mechanism : suatu mekanisme
umpan balik yang dapat merangsang hemopoesisjika tubuh kekurangan komponen darah
(positive loop) atau menekan hemapoesis jika tubuh kelebihan komponen darah tertentu
(negative loop).

Gbr 2. Diagram tabung yang berisi darah dengan plasma darah

(A Beginner’s Guide to Blood Cells, oleh Barbara J Bain, 2 Edition, by Blackwell Publishing Ltd, 2004, halaman 2)

3 |Hematopoesis
 ERITROSIT
Eritrosit membawa hemoglobin didalam sirkulasi. eritrosit merupakan cakram bikonkaf
yang dibentuk dalam sumsum tulang. Pada mamalia, ia kehilangan intinya sebelum memasuki
sirkulasi. Untuk mengangkut hemoglobin agar berkontak erat dengan jaringan dan agar
pertukaran gas berhasil, eritrosit yang berdiameter 8 μm harus dapat secara berulang melalui
mikrosirkulasi yang diameter minimumnya 3,5 μm, untuk mempertahankan hemoglobin dalam
keadaan tereduksi (ferro) dan untuk mempertahankan keseimbangan osmotik walaupun
konsentrasi protein (hemoglobin) tinggi dalam sel. Perjalanan secara keseluruhan selama masa
hidupnya yang 120 hari diperkirakan sepanjang 480 km (300 mil). Untuk memenuhi fungsi ini,
eritrosit adalah cakram bikonkaf yang fleksibel dengan kemampuan menghasilkan energy
sebagai adenosin trifosfat (ATP) melalui jalur glikolisis anaerob (Embden-meyerhof) dan
menghasilkan kekuatan pereduksi sebagai NADH melalui jalur ini serta sebagai nikotinamida
adenine dinukleotida fosfat tereduksi (NADPH) melalui jalur pintas heksosa monofosfat.

Gbr.3 gambar eritrosit normal

(A Beginner’s Guide to Blood Cells, oleh Barbara J Bain, 2 Edition, by Blackwell Publishing Ltd, 2004, halaman 3)

Eritropoiesis / pembentukan eritrosit

Pembentukan eritrosit (eritropoiesis) merupakan suatu mekanisme umpan balik. Ia
dihambat oleh peningkatan kadar eritrosir bersirkulasi dan dirangsang oleh anemia. Ia juga
dirangsang oleh hipoksia dan peningkan aklimatisasi ke tempat tinggi. Eritropoiesis dikendalikan
oleh suatu hormon glikoprotein bersirkulasi yang dinamai eritropoietin yang terutama
disekresikan oleh ginjal.
Setiap orang memproduksi sekitar 10 eritrosit baru tiap hari melalui proses eritropoiesis
yang kompleks dan teratur dengan baik. Eritropoiesis berjalan dari sel induk menjadi prekursor
eritrosit yang dapat dikenali pertama kali di sumsum tulang, yaitu pronormoblas. Pronormoblas
adalah sel besar dengan sitoplasma biru tua, dengan inti ditengah dan nucleoli, serta kromatin
yang sedikit menggumpal. Pronormoblas menyebabkan terbentuknya suatu rangkaian normoblas
yang makin kecil melalui sejumlah pembelahan sel. Normoblas ini juga mengandung sejunlah
hemoglobin yang makin banyak (yang berwarna merah muda) dalam sitoplasma, warna
sitoplasma makin biru pucat sejalan dengan hilangnya RNA dan apparatus yang mensintesis
protein, sedangkan kromatin inti menjadi makin padat. Inti akhirnya dikeluarkan dari normoblas
lanjut didalam sumsum tulang dan menghasilkan stadium retikulosit yang masih mengandung
sedikit RNA ribosom dan masih mampu mensintesis hemoglobin.

4 |Hematopoesis
Gbr. 4. Gambar sel-sel darah dalam hematopoiesis (Colour Atlas of Hematology, Practical Microscopic and Clinical
Diagnosis, oleh Harald Theml,M.D.Professor,Newyork 2004, hal 2-3)

Sel ini sedikit lebih besar daripada eritrosit matur, berada selama 1-2 hari dalam sumsum
tulang dan juga beredar di darah tepi selama 1-2 hari sebelum menjadi matur, terutama berada di
limpa, saat RNA hilang seluruhnya. Eritrosit matur berwarna merah muda seluruhnya, adlah
cakram bikonkaf tak berinti. Satu pronormoblas biasanya menghasilkan 16 eritrosit matur. Sel
darah merah berinti (normoblas) tampak dalam darah apabila eritropoiesis terjadi diluar sumsum
tulang (eritropoiesis ekstramedular) dan juga terdapat pada beberapa penyakit sumsum tulang.
Normoblas tidak ditemukan dalam darah tepi manusia yang normal.

Membran Eritrosit
Membran eritrosit terdiri atas lipid dua lapis (lipid bilayer), protein membran integral,
dan suatu rangka membrane. Sekitar 50% membran adalah protein, 40% lemak, dan 10 %
karbohidrat. Karbohidrat hanya terdapat pada permukaan luar sedangkan protein dapat diperifer
atau integral, menembus lipid dua lapis.

5 |Hematopoesis
 HEMOGLOBIN
Pigmen merah pembawa oksigen didalam eritrosit vertebrata merupakan hemoglobin,
suatu protein dengan berat molekul 64.450. Hemoglobin suatu molekul globin yang dibentuk 4
subunit. Tiap subunit mengandung suatu gugus hem yang dikonjugasi ke suatu poplipeptida.
Hem merupakan turunan porfirin yang mengandung besi. Polipeptida dinamai secara bersama-
sama sebagai bagian globin dari molekul hemoglobin. Ada 2 pasangan polipeptida dalam tiap
molekul hemoglobin, 2 subunit mengandung satu jenis polipeptida dan 2 mengandung lainnya.
Pada hemoglobin manusia dewasa normal (hemoglobin A), 2 jenis polipeptida dinamai rantai α,
masing-masingnya mengandung 141 gugusan asam amino dan rantai β, yang masing-masingnya
mengandung 146 gugusan asam amino. Sehingga hemoglobin A dinamai α2β2. Tidak semua
hemoglobin dalam darah dewasa normal merupakan hemoglobin A. sekitar 2,5% hemoglobin
merupakan hemoglobin A2, tempat rantai β digantikan oleh δ (α2δ2). Rantai δ juga mengandung
146 gugusan asam amino, tetapi 10 gugusan tersendiri berbeda dari yang dalam rantai β.16
Ada sejumlah kecil dari rantai 3 turunan hemoglobin A yang berhubungan erat dengan
hemoglobin A yang diglikolisasi. Salah satu dari ini, hemoglobin A1c (HbA1c), mempunyai suatu
glukosa yang dilekatkan ke valin terminal dalam tiap rantai β dan mempunyai minat khusus
karena jumlah dalam darah meningkat didalam diabetes mellitus terkontrol buruk.
2+
Hemoglobin mengikat O2 untuk membentuk oksihemoglobin, O2 yang melekat ke Fe
didalam hem. Afinitas hemoglobin bagi O2 dipengaruhi oleh pH, suhu, dan dan konsentrasi 2,3-
+
difosfogliserat (2,3-DPG). 2,3-DPG dan H bersaing denganO2 dalam pengikatan ke hemoglobin
di deoksigenasi, yang menurunkan afinitas hemoglobin bagi O2 dengan memindahkan posisi 4
rantai polipeptida (struktur kuatener).
Bila darah terpapar ke berbagai obat dan zat pengoksidasi lain in vitro atau in vivo, maka
2+ 3+
besi fero (Fe ) dalam molekul diubah ke ion feri (Fe ), yang membentuk methemoglobin.
Methemoglobin berwarna gelap dan bila ia ada didalam jumlah besar didalam sirkulasi, maka ia
akan menyebabkan pewarnaan kulit berwarna kehitaman yang menyerupai sianosis. Normalnya
timbul sejumlah oksidasi hemoglobin ke methemoglobin, tetapi system enzim didalam eritrosit,
system NADH-methemoglobin reduktase, mengubah methemoglobin kembali ke hemoglobin.

6 |Hematopoesis
Gbr. 5. Hemoglobin dewasa normal. (Haematology at a Glance, oleh Victor Hoffbrand, edisi ke-2, London 2005, hal
10)

Karbon monoksida bereaksi dengan hemoglobin membentuk karbonmonoksi

hemoglobim (karboksihemoglobin). Afinitas hemoglobin bagi O2 jauh lebih rendah
dibandingkan afinitasnya bagi karbon monoksida, yang akibatnya menggeser O2 dari
hemoglobin, yang mengurangi kapasitas darah membawa oksigen.

Sintesis Hemoglobin
Kandungan hemoglobin normal rata-rata 16 g/dl pada pria dan 14 g/dl pada wanita, yang
semuanya terdapat dalam eritrosit. Didalam badan pria 70 kg ada sekitar 900 g hemoglobin serta
0,3 g hemoglobin dirusak dan 0,3 g disintesis setiap jam. Bagian hem dari molekul hemoglobin
disintesis dari glisin dan suksinil-KoA.

Katabolisme Hemoglobin
Bila eritrosit tua dirusak di dalam system retikuloendotel, maka bagian globin molekul
hemoglobin dipecah dan hem diubah ke biliverdin. Pada manusia, kebanyakan biliverdin diubah
ke bilirubin dan diekskresikan ke dalam empedu. Besi dari hem digunakan kembali untuk
sintesis hemoglobin; jika darah hilang dari badan dan defisiensi besi tidak dikoreksi, maka
timbul anemia defisiensi besi.

7 |Hematopoesis
 (Haematology at a Glance, oleh Victor Hoffbrand, edisi ke-2, London 2005, hal 11)

Pemberi warna merah pada darah

Protein heme berfungsi dalam pengikatan dan pengangkutan O2, serta fotosintesis. Gugus
prostetik heme merupakan senyawa tetrapirol siklik, yang jejaring ekstensifnya terdiri atas
ikatan rangkap terkonjugasi, yang menyerap cahaya pada ujung bawah spektrum visibel sehingga
membuatnya berwarna merah gelap. Senyawa tetrapirol terdiri atas 4 molekul pirol yang
dihubungkan dalam cincin planar oleh 4 jembatan metilen-α. Substituen β menentukan bentuk
sebagai heme atau senyawa lain. Terdapat 1 atom besi fero (Fe2+) pada pusat cincin planar, yang
bila teroksidasi, akan menghancurkan aktivitas biologik.

8 |Hematopoesis
 Daftar Pustaka

 Mehta AB, Hoffbrand AV, Hematological aspect of systemic disease. In Hoffbrand AV,
Tuden H, eds. Postgraduate hematology. 5th ed. Oxford; Blackwell, 2005; 971-72. 8.
 Hunt BJ, Grcaves M. Acquired venous thrombosis. In: Hoffbrand AV, Tuden H, eds.
Postgraduate Haematology 5th ed. Oxford: Blackwell, 2005. 901. 9.
 Kim SY, Lee SK. Son JS, Han YJ, Song HS. Preoperative assessment of coagulation
profiles using a thromboelastography in patients with chronic renal faiure. Korean J
Anesthesiol 2002; 43: 407-12.
 Subdan-ud-Din, Shah A.R. Shahida. Heomostatic defects in chronic kidney disease
J.Med.Sci 2013; 21(3) : 149-152.
 –
 I Made Bakte. Hematologi klinik ringkas. Edisi-1. Jakarta :Penerbit EGC; 2006 p 233-
254.
 Mehta AB, Hoffbrand AV, Hematological aspect of systemic disease. In Hoffbrand AV,
Tuden H, eds. Haematology at a glance. 1st ed. Oxford; Blackwell, 2000; 78-81.
 Clemetson KJ. Platelet GPIb-V-IX complex. Thromb Haemost 1997; 78:266.
 Sixma JJ, van Zanten GH, Huizinga EG, et al. Platelet adhesion to collagen: an update.
Thromb Haemost 1997; 78:434.
 Savage B, Shattil SJ, Ruggeri ZM. Modulation of platelet function through adhesion
receptors. A dual role for glycoprotein IIb-IIIa (integrin alpha IIb beta 3) mediated by
fibrinogen and glycoprotein Ib-von Willebrand factor. J Biol Chem 1992; 267:11300.
 Shattil SJ, Kashiwagi H, Pampori N. Integrin signaling: the platelet paradigm. Blood
1998; 91:2645.
 Kroll MH, Schafer AI. Biochemical mechanisms of platelet activation. Blood 1989;
74:1181.
 Gawaz M, Neumann FJ, Dickfeld T, et al. Activated platelets induce monocyte
chemotactic protein-1 secretion and surface expression of intercellular adhesion
molecule-1 on endothelial cells. Circulation 1998; 98:1164.
 Harrison P, Savidge GF, Cramer EM. The origin and physiological relevance of alpha-
granule adhesive proteins. Br J Haematol 1990; 74:125

9 |Hematopoesis