Sepsis & Syok Septik

Pendahuluan
Sepsis tantangan dalam penangggulangan infeksi berat

Dapat berkembang menjadi syok septik

Syok septik : penyebab kematian tersering di luar ICU Insiden sepsis dan syok septik terus meningkat :
400.000 kasus sepsis dan 200.000 syok septik terjadi pertahunnya di Amerika Serikat dan mengakibatkan 20-30% kematian.

Terapi optimal untuk penderita syok septik mencakup penganganan sesegera mungkin disertai pemantauan yang intensif di ICU

Kriteria berbagai tahapan sindroma sepsis (ACCP/SCCN Consensus Conference Committee, 1992)
Infeksi Bakteremia Sindroma Respon Inflamasi Sistemik Respon inflamatorik atas adanya invasi mikroorganisme ke dalam jaringan pejamu yang dalam keadaan normal steril Didapatkan bakteri hidup dalam darah Respon tubuh terhadap inflamasi sistemik yang ditandai minimal 2 (dua) dari keadaan di bawah ini : 1.suhu badan > 380C atau < 360C 2.frekuensi denyut jantung > 90 x/menit 3.Frekuansi pernafasan > 20 x/menit atau PaCO2 < 32 mmHg 4.lekosit > 12.000 sel/mm3, < 4.000 sel/mm3, atau > 10% bentuk imatur (batang) Respon inflamasi sistemik yang disebabkan oleh infeksi Sepsis yang disertai disfungsi organ, hipoperfusi atau hipotensi termasuk asidosis laktat, oliguria dan penurunan kesadaran

Sepsis Sepsis Berat

Sepsis dengan hipotensi

Syok Septik

Sepsis dengan tekanan darah sistolik < 90 mmHg atau penurunan tekanan darah sistolik > 40 mmHg dan tidak ditemukan penyebab hipotensi lainnya
Sepsis dengan hipotensi walaupun telah dilakukan resusitasi cairan secara adekuat atau memerlukan vasopresor untuk mempertahankan tekanan darah dan perfusi organ Gangguan fungsi beberapa organ yang menunjukkan kegagalan hemostasis 4

Sindroma Gagal Multiorgan

Sepsis : Perjalanan Penyakit SIRS

2: Demam atau hipotermia takikardia (>90) takipnea (>20) / WBC atau 10% bands

Sepsis
SIRS + infeksi

Sepsis Berat
Sepsis + hipotensi atau hipoperfusi
Sepsis with 1 sign of organ failure Cardiovascular (refractory hypotension) Renal Respiratory Hepatic Hematologic CNS Metabolic acidosis

Syok Septik
Severe sepsis + hipoperfusi + hipotensi setelah resusitasi cairan

Bone et al. Chest. 1992;101:1644; Wheeler and Bernard. N Engl J Med. 1999;340:207.

Sepsis: Penyakit yang Kompleks

Sepsis tidak hanya disebabkan oleh bakteriemia, tetapi juga oleh sebab-sebab lain. Kerusakan dan disfungsi organ dapat disebabkan oleh respon tubuh terhadap infeksi dan kondisi lain pada sindrom sepsis Pada keadaan normal, respon ini dapat diadaptasi, tapi pada sepsis respons tersebut menjadi berbahaya.

Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55. Opal SM et al. Crit Care Med. 2000;28:S81-2.

Banyak sekali mediator yang belakangan ini ditemukan berperan dalam patogenesis sepsis dengan efek yang berbeda-beda.

Etiologi
Penyebab tersering adalah infeksi bakteri. Sepsis sering timbul sebagai akibat infeksi nosokomial oleh bakteri gram negatif. Faktor risiko pejamu (rentan):

Usia tua lanjut Penyakit kronis (DM, GGK, CH) Keganasan AIDS/Imunodefisiensi Terapi imunosupresif & kemoterapi sitostatik Kateter urine, kateter vena sentral Perawatan ICU : intubasi
10

Patogenesis
Sepsis : respons inflamasi sistemik yang dapat dicetuskan tidak hanya oleh infeksi, tapi juga oleh kelainan noninfeksi (trauma dan pankreatitis). Mediator yang berperan dalam patogenesis sepsis: TNF- (Tumor Necrosis Faktor alpha), interleukin 1-6, PAF (Platelet activating Factor), tromboxane A2, dan aktivator untuk kaskade komplemen, disamping neutrofil. Substrat lain yang juga berperan : kinin, trombin, MDF (myocardial depresant factor) dan -endhorphin. Masing-masing substrat mempunyai peran tersendiri, substrat mana yang berperan sentral, belum diketahui dengan jelas, tapi diduga adalah TNF-. Mediator-mediator sepsis ini akan saling berinteraksi, mungkin sinergis dan mungkin juga berlawanan. Sepsis merupakan akibat dari rentetan proses dengan mediatornya masing-masing Secara klinik sepsis dengan kegagalan multi-organ mempunyai prognosis yang buruk. 11

Patofisiologi sepsis
Perubahan sistemik terjadi ketika LPS binding protein mulai terikat pada struktur dari petogen dan dipresentasikan pada tempat pengikatan di monosit dan makrofag yang dapat melepaskan sitokin primer (TNF-, IL-1, IL-6 dan IL-8) Mediator primer merangsang pelepasan mediator sekunder : PGE2, TxA2, PAF, peptida vasoaktif (bradikinin & angiotensin), intestinal vasoaktif (histamin & serotonin) dan zat yang berasal dari sistem komplemen Sitokin semestinya :
mempercepat penyembuhan luka dan penetralan patogen berangsur-angsur diregulasi shg efeknya dihentikan

LPS langsung mempengaruhi F-XII dan memicu pengaktifan sistem koagulasi DIC dan fibrinolisis menyebabkan MOF Aktivasi netrofil oleh LPS maupun sistem komplemen kerusakan endotel Pelepasan bradikinin bersama NO yang meningkat akibat hipoksemia hipotensi
12

13

14

Patofisiologi sepsis
LPS dapat : aktivasi sistem komplemen kebocoran kapiler dan migrasi/akumulasi/aktivasi netrofil Disfungsi endotel menyebabkan peran proteksi endotel akan hilang secara lokal, adesi dan agregasi trombosit diikuti vasokonstriksi Di jaringan dapat terjadi pelepasan zat yang mendepresi miokard sehingga menurunkan EF Endotoksin dan sitokin (khususnya IL-1, IFN-, dan TNF-) menyebabkan aktivasi reseptor endotel yang menginduksi influx kalsium ke dalam sitoplasma sel endotel, kemudian setelah berinteraksi dengan kalmodulin akan mengaktifkan Nitric Oxide Synthase (NOS) yang berperan dalam pembentukan NO dan melepaskan Endothelium Derived Hyperpolarizing Factor (EDHF) Peningkatan NO relaksasi otot polos dan mengaktifkan sintesis c-GMP dari GTP EDHF menyebabkan hiperpolarisasi dan relaksasi otot polos dan menyebabkan vasodilatasi yang diduga hipotensi
15

Patofisiologi sepsis
Perkembangan mutakhir meliputi pengenalan sinyal terhadap mikroba dari sistem imun yang dapat memberi respon melalui toll-like receptors (TLRs) Mutasi TLRs pada hewan percobaan mengakibatkan kematian pada sepsis (gen 4 TLR)

Gen ini juga ditemukan pada manusia

Faktor genetik ini juga berperan pada kerentanan terhadap infeksi

Risiko kematian dapat berhubungan dengan polimorfisme genetik untuk TNF- dan TNF-.
16

Patogenesis dan patofisiologi sepsis

LPS LPB F-XII Sel endotel Sel monosit Sel netrofil Sistem komplemen

Sitokin proinflamatorik : TNF-, IL1, IL-8, IFN- Sitokin counter regulator : Soluble TNF receptor, IL-1 receptor, IL-4, IL10, IL-13, TGF NO Kemotaksis Radikal superoksid Enzim lisosomal

Mediator lemak

Molekul adesi

Bradikinin

Koagulasi fibrinolisis

Tissue factor Demam, Ggn metabolik, Ggn hormonal Kebocoran kapiler Akumulasi netrofil

Vasodilatasi DIC Sindroma sepsis Hipotensi ARDS MOF

Kematian

17

18

Gejala klinis
Keluhan dan gejala klinis pada awal sepsis sangat tidak spesifik Biasanya klinis sakit berat, tidak dapat berkomunikasi dengan baik Hampir semua febris, dapat menggigil Mual, muntah, diare dan nyeri kepala Letargi atau kelelahan dan kesadaran berkabut Takipnea dengan alkalosis respiratorik Gejala lokal sesuai dengan sumber infeksi :
SSP : depresi status mental, meningitis Leher/kepala : membran tympani bengkak, nyeri sinus,, stridor, limfadenopati Paru : batuk, rinki, konsolidasi Jantung : kelainan katup, regurgitasi Tanda-tanda SIRS Abdomen, nyeri tekan/lepas tekan kuantitatif sebagaimana Konsensus Genitourinarius : nyeri ketok kostovertebral ACCP/SCCN Jaringan lunak, tulang : nyeri lokal, edema, eritema Kulit : ptekiae, purpura
19

Gejala klinis
Pada syok septik
Awal : Hipotensi karena adanya shunting darah melalui anastomosis arteri vena, yang menyebabkan terjadinya warmshock (curah jantung meningkat dan tahanan perifer menurun)
Kemudian disusul masuknya kembali darah ke pembuluh kapiler. Karena kebocoran plasma, hematokrit dan lumen kapiler akan tertutup oleh gumpalan eritrosit, sehingga aliran darah tertutup penderita pucat, dingin dengan kulit basah. Tahanan perifer atau tetap rendah, sehingga tekanan darah makin karena curah jantung pada syok fase lanjut coldshock.

20

Gejala klinis
Tahanan kapiler paru-paru tetap tinggi mikrotrombin dan kebocoran kapiler paru hipoksemia, hiperventilasi, infiltrat paru dan gambaran ARDS (Adult Respiratory Distress Syndrome). Dapat terjadi perdarahan, trombositopenia dan leukositosis karena adanya DIC. Bisa terjadi leukopenia Perfusi inadekuat pada organ-organ lain akan berakibat terjadinya kerusakan organ dan gangguan fungsinya. Bila terjadi pada ginjal akan terjadi oliguria atau anuria. Kelainan pada hati dapat menimbulkan ikterus. Keadaan yang berkelanjutan pada jantung akan menyebabkan kegagalan jantung dan sebagainya.
21

Laboratorium
Lekositosis (bergeser ke kiri) pada sepsis dini atau leukopenia Trombositopenia Hiperbilirubinemia Proteinuria Neutrofil bergranulasi toksik Tanda-tanda DIC (trombositopenia, pemanjangan thrombin time, penurunan fibrinogen, D-dimer Gambaran lain sesuai derajad beratnya penyakit dan komplikasi
AGD : hipoksemia Foto thoraks menunjukkan gambaran ARDS

Diagnosis pasti dengan isolasi mikroba : Kultur darah

Hasil baru didapatkan beberapa hari perawatan Kultur positif 30-50%
22

Diagnosis klinis
Diagnosis sepsis dapat ditegakkan bila ada bukti terjadi infeksi dan adanya respons sistemik tehadap infeksi tersebut, paling tidak ada dua atau lebih kriteria klinik sebagai berikut yaitu :
Suhu : febri >38oC atau hipoterma < 36oC Denyut jantung > 90 denyutan/menit Respirasi > 20 kali/menit atau PaCO2 < 32 mmHg Lekosit > 12.000/l atau < 4.000/l atau > 10% bentuk sel muda (band form)

Sepsis berat : gejala sepsis disertai tanda-tanda gangguan fungsi organ, hipoperfusi atau hipotensi (asidosis laktat, oliguria tau gangguan akut status mental) Syok septik : sepsis dengan hipotensi dan gangguan perfusi menetap walaupun telah dilakukan terapi cairan yang adekuat, dapat meliputi (tapi tidak terbatas pada) asidosis laktat, oliguria atau gangguan status metal akut. Pasien yang terdapat obat-obatan inotropik atau vasopresor mungkin tidak menunjukkan hipotensi pada saat gangguan perfusi diukur Hipotensi ialah tekanan darah sistolik < 90mmHg atau penururnan tekanan sistolik > 40mmHg dari tekanan sebelumnya tanpa adanya penyebab lain.
23

Komplikasi
Gagal multiorgan (multiorgan dysfunction MOD) Gangguan koagulasi: KID (koagulasi intravasa diseminata), terutama penurunan kadar faktor II, V, VII, fibrinogen dan trombosit. Fibrinolisis (kadar FDP meninggi). Perdarahan jarang terjadi, tetapi sering menjadi mikrotrombi di paru. Gagal respirasi karena sindroma distres respirasi akut (ARDS), mungkin timbul shock lung (beberapa hari kemudian). Gagal ginjal, bermula dengan oliguria dan dapat berakhir dengan nekrosis tubuler akut. Gagal jantung, akibat pelepasan faktor depresan.

24

25

Prinsip penanganan sepsis

Eliminasi sumber infeksi Mencari sumber infeksi dg teliti Drainase/pembedahan Berdasarkan pengalaman klinis dan pola kuman Antibiotik Diberikan secara dini Empiris sambil menunggu hasil kultur/sensitivitas Dukungan Hemodinamik Resusitasi bila terjadi kegagalan organ/syok Terapi suportif
Wheeler AP, Bernard GR. N Engl J Med. 1999;340:207-14. 26

Eliminasi sumber infeksi

Tujuan : menghilangkan patogen penyebab Sumber infeksi harus dicari dengan teliti Bila sumber teridentifikasi dilakukan
Drainase sumber infeksi melepaskan obstruksi reseksi organ lavase

27

Dukungan hemodinamik
Tujuan : memberikan oksigensi dan substrat yang adekuat ke dalam jaringan terutama pada keadaan syok Vasopressor/inotropik Transfusi bila diperlukan Target : CVP 8-12 mmHg, MAP > 65 mmHg, Urine output > 0,5 ml/KbBB/jam atau > 30 ml/jam

Resusitasi
Terutama pada pasien sepsis berat dengan hipotensi atau syok Dilakukan secepat mungkin, secara intensif :
Airway, breathing, circulation Oksigenasi terapi cairan transfusi bila diperlukan
28

Antibiotika
Karena sepsis dimulai dari infeksi, maka perlu pemberian antibiotika dini sambil menunggu hasil biakan Pemilihan antibiotika : berdasarkan pengalaman tentang jenis organisme penyebab dengan sensitivitasnya di rumah sakit, sumber infeksi, apakah infeksi didapat di luar rumah sakit atau di rumah sakit. Pada gram negatif digunakan antibiotik yang mencegah pelepasan endotoksin Dapat mencapai sumber infeksi dan diberikan dosis optimal Sering kejadian bahwa etiologinya tidak bisa diketahui, dalam hal ini pedomannya adalah dengan mengingat : Perkiraan penyebabnya Penyakit dasar Status imunitas penderita Farmakokinetik antibiotika Pertimbangan cost-effectiveness Empiris mencakup : Sumber infeksi tak jelas : cefotaksim 3 g IV/6 jam atau Ceftazidime 2 g/8 jam + Gentamycin/Tobramycin 1,5 mg/KgBB/8 jam S epidermidis : klindamisin, sefalosporin generasi III Urosepsis : ampicillin-sulbaktam, karbapenem, fluorokuinolon Infeksi intraabdomen : karbapenem, fluorokuinolon dengan kombinasi metronidazole untuk anaerob
29

Antibiotika
Monoterapi/kombinasi dapat digunakan asalkan regimen memiliki efektivitas yang tinggi Kombinasi bertujuan : Memperluas spektrum Mengatasi jenis bakteri resisten yang muncul setelah bakteri sensitif mati selama pengobatan Mendapatkan efek aditif dan sinergis Mis : Sefalosporin generasi III dengan aminoglikosida (Cefriaxon /ceftazidime/cefotaxime dengan gentamisin/amikasin). Semua obat ini baik untuk penderita non-neutropenia. Pada penderita neutropenia, untuk P. Aeruginosa dipakai penisilin aktivitasnya tinggi seperti mezlocilin dikombinasi dengan aminoglikosida atau karbapenem, misalnya imipenem. Untuk gram-positif sering dipakai vancomycin.
30

Terapi suportif pada sepsis

31

Terapi suportif
Mencegah dan mengatasi komplikasi akibat sepsis sehingga kondisi pasien dapat dipertahankan atau diperbaiki sebelum antimikroba bekerja Mencakup :
Oksigenasi/ventilator Vasopresor/inotropik Terapi cairan dan nutrisi Dialisis Transfusi darah/plasma

Oksigenasi
Bertujuan mengatasi hipoksia dengan upaya meningkatkan saturasi oksigen darah, meningkatkan traspor oksigen dan memperbaiki utilisasi oksigen di jaringan
32

Terapi suportif
Terapi cairan
Hipovolemia dapat terjadi karena penurunan venous return, dehidrasi, perdarahn dan kebocoran plasma Kedaan hipovolemik mengganggu transpor oksigen dan nutrisi dan dapat mengakibatkan syok Hipovolemia diatas dengan pemberian cairan baik kristaloid (NaCl 0,9% atau RL) maupun koloid Albumin merupakan protein plasma yang berfungsi koloid. Kadar albumin < 2 g/dl perlu dikoreksi Transfusi PRC diperlukan pada perdarahan aktif hingga Hb 10 g/dl dengan mempertimbangkan klinis pasien

Vasopresor/inotropik
Sebaiknya diberikan setelah hipovolemik teratasi namun masih terjadi hipotensi Hipotensi tsb timbul karena vasodilatasi atau disfungsu miokard Diberikan mulai dosis rendah dititrasi untuk mecapai MAP 60 mmHg atau TDS > 90 mmHg Pilihan vasopresor: dopamin mulai 8 mcg/Kg/menit, norepinefrin 0,03-1,5 mcg/Kg?menit Pilihan inotropik : dobutamin 2-28 mcg/Kg?menit, dopamin 3-8 mcg/Kg?menit, epinefrin 0,1-0,5 mcg/KgBB/menit atau fosfodiesterase inhibitor (amrinon & milrinon)
33

Obat-obat Inotropik dan Vasopresor

34

Terapi suportif
Bikarbonat
Mengoreksi asidemia pada sepsis Dapat diberikan bila pH < 7,2 atau serum bikarbonat < 9 meq/l Disertai upaya memperbaiki hemodinamik

Disfungsi ginjal
Pada sepsis dan syok septik terjadi secara akut Bila hipovolemik harus direhidrasi secara adekuat Diberikan vasopresor bila diperlukan (Dopamin dosis renal 1-3 mcg/Kg/menit) EBM tak terbukti menurunkan mortalitas dan dialisis Pada oliguria pemberian cairan dipantau ketat

Nutrisi
Kebutuhan kecukupan nutrisi berupa kalori, protein (asam amino), asam lemak, cairan, vitamin dan mineral perlu diberikan sedini mungkin Diutamakan pemberian enteral, bila perlu parenteral Perlu pengendalian kadar gula darah
35

Gangguan koagulasi
Proses inflamasi menyebabkan gangguan koagulasi dan DIC berupa konsumsi faktor pembekuan dan pembentukan mikrotrombus di sirkulasi Pada sepsis berat atau syok septik terjadi penurunan aktivitas antikoagulan dan supresi fibrinolisis kegagalan organ Terapi antikoagulan : heparinisasi, antitrombin dan substitusi faktor pembekuan

Kotikosteroid
Kortikosteroid dosis tinggi tidak menurunkan mortalitas Hanya diberikan dengan indikasi insufisensi adrenal Hidrokortison 50 mg bolus IV 4xsehari selama 7 hari pada pasien syok septik terbukti menurunkan mortalitas dibanding kontrol

36

Modifikasi respon inflamasi

Sebagian masih dalam penelitian, meliputi : Antiendotoksin (imunoglobulin poliklonal dan monoklonal, analog lipopolisakarida) Antimediator spesifik
Anti TNF- antikoagulan Antagonis PAF Metabolit asam arakidonat Antagonis bradikinin Antioksidan Inhibitor sintesis NO

Imunostimulator (Imunoglobulin, IFN-, G-CSF) Non spesifik (kortikosteroid, pentoksifilin, hemofiltrasi)

37

Penanganan di ICU
Dengan penanganan di ICU, mortalitas syok septik karena bakteri gramnegatif menurun dari 90% menjadi 50%, terutama karena dapat dilakukannya pemantauan yang ketat terhadap fungsi jantung, tekanan darah dan pemberian oksigen Terapi supotif : ekspansi volume dengan cairan kristaloid, koloid atau darah, pemberian vasopresor pada hipotensi, pemberian inotropik jantung dan oksigenasi adekuat volume replacement secepat mungkin Bila TD tetap rendah dopamin atau dobutamin uantuk meningkatkan curah jantung Bila TD masih tetap rendah, dapat ditambahkan adrenalin Efek -adrenergik dari adrenalin mungkin diperlukan untuk penderita yang tetap hipotensi setelah pemberian dopamin Untuk dapat memberikan oksigen lebih agresif dapat dipasang ventilator mekanik pertukaran gas akan lebih baik, sehingga oksigenasi darah lebih baik.
38

Bila syok :