BAB I PENDAHULUAN Darah adalah suatu cairan yang diciptakan untuk memberi tubuh kita kehidupan.

Pada saat beredar di dalam tubuh, darah menghangatkan, mendinginkan, memberi makan, dan melindungi tubuh dari zat-zat beracun. Selain itu, darah segera memperbaiki kerusakan apa pun pada dinding pembuluh darah sehingga sistem tersebut pun diremajakan kembali.1 Rata-rata terdapat 1,32 galon (5 liter) darah dalam tubuh manusia yang memiliki berat 132 pon (60 kg). Jantung mampu mengedarkan seluruh jumlah ini di dalam tubuh dengan mudah dalam sesaat. Bahkan, saat berlari atau berolah raga, tingkat peredaran ini meningkat hingga lima kali lebih cepat. Pembuluh darah diciptakan dengan bentuk yang sempurna sehingga tidak ada penyumbatan atau pun endapan yang terbentuk.1,2 Jika terjadi pendarahan, pembekuan darah harus terbentuk segera untuk mencegah makhluk hidup mengalami kematian, kemudian darah beku tersebut harus menutupi keseluruhan luka, dan lebih penting lagi harus terbentuk tepat di atas dan tetap berada di atas luka tersebut. Di tempat terjadinya pendarahan terbentuk gumpalan darah beku yang menyumbat dan menyembuhkan luka. Hilangnya satu bagian saja dari sistem ini atau kerusakan apa pun akan menjadikan keseluruhan proses tidak bekerja.2 Unsur terkecil dari sumsum tulang adalah keping-keping darah atau trombosit. Sel-sel ini merupakan unsur terpenting dalam pembekuan darah dengan bantuan protein (faktor Von Willebrand) memastikan agar keping-keping ini tidak membiarkan tempat luka terlewati. Keping-keping yang terjerat di tempat terjadinya luka mengeluarkan suatu zat yang mengumpulkan keping-keping lain yang tak terhingga banyaknya di tempat yang sama. Sel-sel tersebut akhirnya menopang luka terbuka itu. Keping-keping tersebut mati setelah menjalankan tugasnya menemukan luka. Pengorbanan diri ini hanyalah satu bagian dari sistem pembekuan dalam darah.3 Mekanisme yang efisien dan cepat untuk menghentikan perdarahan dari lokasi kerusakan pembuluh darah sangat penting dilakukan untuk bertahan hidup. Walaupun demikian, respons seperti itu harus dikendalikan secara ketat untuk mencegah terbentuknya bekuan yang luas dan untuk memecah bekuan tersebut setelah kerusakan diperbaiki. Oleh karena itu, sistem hemostasis mencerminkan keseimbangan antara mekanisme prokoagulan dan antikoagulan yang dikaitkan

dengan proses fibrinolisis. Kelima komponen utama yang terlibat adalah trombosit, faktor koagulasi, inhibitor koagulasi, fibrinolisis, dan pembuluh darah.1,2 Trombin adalah protein lain yang membantu proses pembekuan darah. Zat ini hanya dihasilkan di tempat yang terluka. Jumlahnya tidak boleh melebihi atau pun kurang dari yang diperlukan, dan juga harus dimulai dan berakhir tepat pada waktu yang diperlukan. Lebih dari dua puluh jenis zat kimia tubuh (enzim) berperan dalam pembentukan trombin. Enzim-enzim tersebut dapat merangsang perbanyakan trombin maupun menghentikannya. Proses ini terjadi melalui pengawasan yang begitu ketat sehingga trombin hanya terbentuk saat benar-benar ada luka sesungguhnya pada jaringan.3 Segera setelah enzim-enzim pembekuan darah tersebut mencapai jumlah yang memadai di dalam tubuh, fibrinogen yang terbuat dari protein-protein pun terbentuk. Dalam waktu singkat, sekumpulan serat membentuk jaring, yang terbentuk di tempat keluarnya darah. Sementara itu, keping-keping darah yang sedang meronda, terus-menerus terperangkap dan menumpuk di tempat yang sama. Gumpalan darah beku menyumbat luka yang terbentuk akibat penumpukan ini. Ketika luka telah sembuh, gumpalan tersebut akan hilang.2,3

BAB II PEMBEKUAN DARAH II.1..Hemostatis Hemostasis adalah suatu mekanisme pertahanan tubuh yang amat penting dalam menghentikan perdarahan pada pembuluh darah yang luka. Mekanisme hemostasis mempunyai dua fungsi primer yaitu untuk menjamin bahwa sirkulasi darah tetap cair ketika di dalam pembuluh darah, dan untuk menghentikan perdarahan pada pembuluh darah yang luka.4. Pada hemostasis primer terjadi vasokonstriksi inisial pada pembuluh darah yang cedera sehingga aliran darah di sebelah distal cedera terganggu. Vasokonstriksi merupakan respon segera terhadap cedera, yang diikuti dengan adhesi trombosit pada kolagen pada dinding pembuluh yang terpajan dengan cedera dengan perantara faktor von Willbrand. Trombosit yang teraktivasi menyebabkan reseptor trombosit Gp IIb/IIIa siap menerima ligan fibrinogen dan terjadi agregasi trombosit dan membentuk plak trombosit yang menutup luka/truma . Proses ini kemudian diikuti proses hemostasis sekunder yang ditandai dengan aktivasi koagulasi melalui jalur intrinsik dan jalur ekstrinsik. II.2 Macam-macam luka dan Upaya pengendaliannya Luka dapat didefinisikan sebagai rusaknya kesinambungan dinding pembuluh darah di suatu tempat, sehingga terjadi hubungan langsung antara ruang intravaskuler dengan ruang ekstravaskuler, termasuk dunia luar. 5 Dengan demikian, luka dapat digolongkan menjadi Luka Tertutup dan Luka terbuka. Dari kedua luka tersebut mempunyai dampak yaitu terjadinya kehilangan cairan yang dapat membawa pada renjatan atau shock bila tidak ada usaha untuk mengendalikannya. 5 Pengendalian luka oleh tubuh dibagi menjadi 3 tahap. Tahap pertama ialah usaha untuk mengendalikan luka, yang berakhir dengan terbentuknya gumpalan darah (clot) yang berguna untuk menghentikan pendarahan. Tahap kedua ialah penghancuran gumpalan darah atau resorpsi. Tahap ketiga ialah pembentukan kembali struktur semula (regenerasi) yang rusak pada waktu luka.5 II.3.Pembekuan darah II.3.1 Faktor Pembekuan Darah Ada beberapa factor yang berperan dalam mekanisme pembekuan darah. Faktor-faktor tersebut terdapat pada table dibawah ini

Faktor I II III IV V VII VIII IX X XI XII XIII

Nama Fibrinogen Protrombin Tromboplastin ( faktor jaringan) Ca2+ Proakselerin = globulin akselerator (Ac-glob) Prokonvertin Faktor antihemofilia, globulin antihemofilia (AHG) Komponen Tromboplastin plasma (faktor christmas) Faktor stuart-power Anteseden tromboplastin plasma (PTA) Faktor hageman Faktor Penstabil fibrin, factor Laki-Lorand

HMW-K Kininogen berberat moleul tinggi, factor Fitzgerald Pre-K Ka PL Prekalikrein, factor Fletcher Kalikrein Fosfolipid trombosit Tabel 1.1 faktor pembekuan darah. 8 II.3.2 Proses Pembekuan Darah ( Koagulasi ) Mekanisme pembekuan darah merupakan hal yang kompleks. Mekanisme ini dimulai bila terjadi trauma pada dinding pembuluh darah dan jaringan yang berdekatan, pada darah, atau berkontaknya darah dengan sel edotel yang rusak atau dengan kolagen atau unsure jaringan lainnya di luar sel endotel pembuluh darah. Pada setiap kejadian tersebut, mekanisme ini menyebabkan pembentukan activator protrombin, yang selanjutnya akan mengubah protrombin menjadi thrombin dan menimbulkan seluruh langkah berikutnya. 6 Mekanisme secara umum, pembekuan terjadi melalui tiga langkah utama: 1. Sebagai respon terhadap rupturnya pembuluh darah yang ruak, maka rangkaian reaksi kimiawi yang kompleks terjadi dalam darah yang melibatkan lebih dari selusin factor pembekuan dara. Hasil akhirnya adalah terbentuknya suatu kompleks substansi teraktivasi yang disebut activator protrombin.

2. 3.

Aktivator protrombin mengkatalisis pengubahan protrombin menjadi thrombin. Trombin bekerja sebagai enzim untuk mengubah fibrinogen menjadi benang fibrin yang merangkai trombosit, sel darah, dan plasma untuk membentuk bekuan.

Mekanisme Koagulasi, terdiri dari dua jalur yaitu : 1. Melalui jalur Ekstrinsik yang dimulai dengan terjadinya trauma pada dinding pembuluh dan jaringan sekitarnya 2. Melalui jalur Instrinsik yang berawal di dalam darah itu sendiri. Pada kedua jalur ini, baik Ekstrinsik maupun Instrinsik, berbagai protein plasma, terutama betaglobulin, memegang peranan utama. Bersama dengan factor-faktor lain yang telah diuraikan dan terlibat dalam proses pembekuan, semuanya disebut factor-faktor pembekuan darah, dan pada umumnya, semua itu dalam bentuk enzim-enzim proteolitik yang inaktif. Bila berubah menjadi aktif, kerja enzimmatiknya akan menimbulkan proses pembekuan berupa reaksi-reaksi yang beruntun dan bertingkat. 7 Mekanisme Pembekuan darah

Gambar mekanisme pembekuan darah8

Reaksi mendasar dalam pembekuan darah adalah konversi protein plasma yang larut yaitu fibrinogen menjadi fibrin yang tidak larut. Proses ini mencakup pembebasan 2 pasang polipeptida dari masing-masing molekul fibrinogen. Porsi yang tersisa, monomer fibrin, kemudian mengalamai polimerisasi dengan molekul-molekul monomer lain sehingga membentuk fibrin. Fibrin mula-mula berupa gumpalan longgar benang-benang yang saling menjalin. Ini diubah dengan pembentukan ikatan-ikatan silang kovalen menjadi agregat yang padat dan kencang. Reaksi yang terakhir ini dikatalisis oleh factor XIII yang telah diaktifkan dan memerlukan Ca2+. Perubahan fibrinogen menjadi fibrin dikatalisis oleh thrombin. Trombin adalah suatu serin protease yang terbentuk dari prekursornya di sirkulasi, protrombin, karena kerja factor X yang telah diaktifkan. Faktor X dapat diaktifkan dengan reaksi-reaksi salah satu dari system, system intrinsic dan system ekstrinsik.8 A. Mekanisme Intrinsik Reaksi awal pada system intrinsic adalah konversi factor XII inaktif menjadi factor XII aktif (XIIa). Aktivasi ini, yang dikatalisis oleh kininogen berberat molekul tinggi dan kallikrein, dapat dilaksanakan in vitro dengan pemajanan darah terhadap permukaan mudah dibasahi yang bermuatan elektronegatif seperti gelas dan serat kolagen. Aktivitas in vivo terjadi kalau darah terpajan terhadapa serat-serat kolagen yang berada dibawah lapisan endotel pada pembuluh darah. Faktor XII aktif kemudian mengaktifkan factor XI , dan factor XI aktif mengaktofkan fakktor IX. Faktor IX yang telah diaktifkan membentuk suatu kompleks dengan factor VIII aktif, yang menjadi aktif kalo terpisah dari factor von Willebrand. Kompleks IXa dan VIIIa mengaktifkan factor X. Fisfolipid-fosfolipid dari trombosit yang mengelompok (PL) dan Ca2+ diperlukan untuk pengaktifan sempurna factor X.8 B. Mekanisme Ekstrinsik Sistem ekstrinsik dipicu oleh pelepasan tromboplastin jaringan, suatu campuran proteinfosfolipid yang mengaktifkan factor VII. Tromboplastin jaringan dan factor VII. Tromboplastin jaringan dan factor VII mengaktifkan factor factor IX dan X. Dengan adanya PL,Ca2+ , dan factor V, Faktor X yang telah diaktifkan mengkatalisis konversi protrombin menjadi thrombin.

C. Peranan ion kalsium dalam jalur instrinsik dan ekstrinsik

Ion kalsium diperlukan untuk mempermudah dan mempercepat semua reaksi. Oleh karena itu, tanpa ion kalsium, pembekuan darah tidak terjadi. Kadar ion kalsium dalam tubuh jarang sekali turun sedemikian rendah sehingga nyata mempengaruhi kinetic pembekuan darah. Sebaliknya, bila darah di keluarkan dari tubuh manusia, pembekuan dapat dicegah dengan menurunkan kadar ion kalsium sampai di bawah ambang pembekuan, dengan cara deionisasi kalsium yaitu mereaksikannya dengan zat-zat lain seperti ion sitrat atau dengan mengendapkan kalsium dngan ion oksalat. D.Regulasi Thrombin Thrombin yang aktif terbentuk dalam proses hemostasis atau thrombosis, konsentrasinya harus dikontrol secara cermat untuk mencegah pembentukan bekuan lebih lanjut atau pengaktifan trombosit. Pengontrolan ini dilakukan melalui 2 cara yaitu: 1. Thrombin beredar dalam darah sebagai prekorsor inaktif, yaitu protrombin. Pada setiap reaksinya, terdapat mekanisme umpan balik yang akan menghasilkan keseimbangan antara aktivasi dan inhibisi. 2. Inaktivasi setiap thrombin yang terbentuk oleh zat inhibitor dalam darah. II.3.3 Resorpsi Gumpalan Darah

Apabila pembekuan darah sudah terbentuk secara sempurna, massa gumpalan itu sendiri akan akan menyumbat bagian pembuluh darah yang mengalami cidera disekitarnya. Dalam penyembuhan luka, kesinambungan pembuluh darah dapat dipulihkan, sehingga gumpalan darah kemudian terkurung dalam suatu dalam pembuluh darah yang harus disingkirkan. Dalam hal ini massa gumpalan harus dilenyapkan. Proses resorpsi massa gumpalan darah dinamai fibrinolisis, yang juga memerlukan enzim, yaitu enzim proteolitik yang bernama fibrinolisis atau plasmin. Serat fibrin sendiri mengaktifkan suatu factor yang terdapat didalam darah dan berbagai jaringan, yaitu profibrinokinase (profibrinolisokinase) menjadi bentuk aktif, yaitu fibrinokinase (fibrinolisokinase). Selanjutnya, fbrinokinase ini akan mengaktifkan plasmin (fibrinolisin) yang didalam darah berada dalam bentuk tidak aktif, yaitu plasminogen (profibrinolisis). Plasmin atau fibrinolisin yang aktif ini adalah suatu enzim proteolitik yang sangat kuat, sehingga serat-serat fibrin yang tidak larut dan selanjutnya dipecah menjadi peptida kecil-kecil. 5

Bakteri stafilokokus menghasilkan enzim stafilokinase, sedangkan bakteri stertokokus menghasilkan stertokinase. Kedua enzim ini mampu mengaktifkan plasminogen atau profibrinolisin menjadi plasmin atau fibrinolisin. 5 Dalam keadaan sehari-hari pristiwa resorpsi gumpalan darah ini dapat dilihat dengan mudah pada luka yang terjadi dipermukaan tubuh. Biasanya luka tersebut akan ditutupi oleh gumpalan darah, yang kemudian mengering dan bercampur dengan lapisan tanduk dari kulit untuk menjadi keropeng (krusta). Bila keropeng ini ditekan, akan kelihatan cairan serum yang tidak berwarna terperas keluar. Keropeng ini dari hari ke hari makin mengecil dan akhirnya akan terlepas dan di bawahnya digantikan oleh jaringan baru yang telah bertaut. Tindakan untuk menjaga kebersihan luka di permukaan tubuh menjadi sangat penting, mengingat adanya sejumlah kuman yang mampu mengaktifkan plasminogen atau prifibrinolisin menjadi plasmin atau fibrinolisin dalaam jumlah yang berlebihan. Akibatnya gumpalan darah penutup luka dan yang dimaksudkan juga untuk menghalangi masuknya kuman, Menjadi rusak sehingga kuman dapat masuk. 5 II.4. SISTEM FIBRINOLISIS Sistem fibrinolisis penting untuk menyingkirkan deposit fibrin yang berlebihan. Sistim fibrinolisis juga merupakan suatu sistim multikomponen yang terdiri dari proenzim, aktifator plasminogen dan inhibitor-inhibitor. Plasminogen, adalah suatu glikoprotein rantai tunggal dengan amino terminal glutamic acid glutamic acid yang mudah dipecah oleh proteolisis menjadi bentuk modifikasi dengan suatu terminal lysine, valine atau methionin. Pada tempat jaringan yang rusak (tissue injury), fibrinolisis dimulai dengan perubahan plasminogen menjadi plasmin. Plasmin mempunyai banyak fungsi seperti degradasi dari fibrin, inaktifasi faktor V dan faktor VIII dan aktifasi dari metaloproteinase yang berperan penting dalam proses penyembuhan luka dan perbaikan jaringan (tissue-remodeling). Aktifator-aktifator plasminogen memecah peptide dari plasminogen dan membentuk plasmin rantai dua. Aktifasi menjadi plasmin dapat terjadi melalui tiga jalur yaitu : Jalur intrinsik, melibatan aktifasi dari proaktifator sirkulasi melalui faktor XIIa. Jalur ekstrinsik, dimana aktifator-aktifator dilepaskan ke aliran darah dari jaringan yang rusak,sel-sel atau dinding pembuluh darah (semua aktifator juga protease). Jalur eksogen, dimana plasminogen diaktifasi dengan adanya obat trombolitik, seperti streptokinase.

Dalam keadaan fisiologik, aktifasi plasminogen terutama oleh tissue plasminogen activator yang disintesis dan dilepas dari sel-sel endotelium pembuluh darah dalam respons terhadap trombin dan pada kerusakan sel. Setelah distimulasi t-PA release oleh exercise, statis, atau desmopressin (DDAVP), masa paruhnya dalam sirkulasi sangat pendek (sekitar 5 menit), berhubungan dengan inhibisi oleh PAI-1 dan clearance dihati. Aktifator lain, urokinase-type plasminogen avtivator (u-PA), diproduksi diginjal dan ditemukan terutama dalam urine. Akan tetapi sejumlah kecil prourokinase plasma atau single-chain u-PA ( scuPA) dapat dirobah menjadi bentuk aktif melalui sistim kontak oleh kallikrein. Proses fibrinolitik diatur pada tiap-tiap tahap enzimatik oleh inhibitor-inhibitor protease spesifik. Aktifitas plasminogen diatur oleh inhibitor-inhibitor plasmin seperti -2 antiplasmin, 2- makroglobulin, dan juga oleh plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1), yang merupakan inhibitor fisiologi dari tPA dan uPA. Plasmin mempunyai fibrinogen dan fibrin sebagai substrat utamanya yang terpenting untuk produksi fragmen-fragmen spesifik yang secara kolektif disebut fibrinogen-fibrin degradation product (FDP). Plasmin juga memecah faktor V dan faktor VIII:C. Ledakan fibrinolisis dihambat oleh inhibitor poten -2 antiplasmin dan oleh -2 makroglobulin. Plasmin bebas dalam plasma segera di inaktifkan oleh - 2 antiplasmin, sedangkan plasmin yang terikat fibrin dalam plug hemostasis lokal terlindungi dari -2 antiplasmin dan dapat memecah fibrin menjadi FDP. Inhibitor dari aktifator plasminogen juga memegang peranan penting dalam mengatur fibrinolisis dan membatasinya pada bagian luka.

BAB III KESIMPULAN Ketika luka pada tubuh mulai mengeluarkan darah, sebuah enzim yang disebut tromboplastin yang dihasilkan sel-sel jaringan yang terluka bereaksi dengan kalsium dan protrombin di dalam darah. Akibat reaksi kimia, jalinan benang-benang yang dihasilkan membentuk lapisan pelindung, yang kemudian mengeras. Lapisan sel-sel paling atas akhirnya mati, dan mengalami penandukan sehingga membentuk keropeng. Di bawah keropeng ini, atau lapisan pelindung, sel-sel baru sedang dibentuk. Ketika sel-sel yang rusak telah selesai diperbaharui, keropeng tersebut akan mengelupas dan jatuh. Sistem yang memungkinkan pembentukan darah beku, yang mampu menentukan sejauh mana proses pembekuan harus terjadi, dan yang dapat memperkuat serta melarutkan gumpalan darah beku yang telah terbentuk, sudah pasti memiliki kerumitan luar biasa yang tak mungkin dapat disederhanakan. Sistem tersebut bekerja tanpa kesalahan sekecil apa pun bahkan hingga pada bagian-bagiannya yang terkecil sekalipun.

DAFTAR PUSTAKA 1. http://www.majalah-farmacia.com 2. http://sibermedik.files.wordpress.com/2010/11/histopatologi_memar.pdf 3. http://forum.melayu.sg. 4. A.J. Hoffbrand, J.E. Pettit, P.A.H. Moss. 2005. Kapita Selekta : Hematologi. Edisi 4. Jakarta : EGC. Hlm 221-229. 5. Sadikin, Mohamad. 2001. Biokimia Darah. Jakarta: Widya Medika. 6. Guyton, Arthur C., dan John E Hall.1997. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Jakarta: EGC. 7. Price, Sylvia Anderson dan Lorraine M.Wilson. 2005. Patofisologi Konsep Klinis Prosesproses Penyakit Edisi6. Jakarta:EGC 8. Gannong,William F.1999.Buku Ajar Fisisologi Kedokteran.Jakarta :EGC.

KATA PENGANTAR Puji dan syukur penulis panjatkan kehadirat Allah Yang Maha Esa karena hanya atas rahmat dan petunjuk-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan karya tulis berupa makalah yang berjudul Mekanisme Pembekuan Darah dan Fibrinoisis. Makalah ini disusun dalam rangka memenuhi tugas kelompok mata kuliah Fisiologi Molekuler pada Fakultas Farmasi Pasca Sarjana Unhas. Penulis menyadari bahwa dalam menyusun makalah ini masih jauh dari sempurna, untuk itu penulis sangat mengharapkan kritik dan saran yang membangun guna sempurnanya makalah ini. Penulis berharap semoga makalah ini dapat bermanfaat bagi penulis khususnya dan bagi pembaca pada umumnya Makassar,26 September 2012

Penulis

Tugas Kelompok Fisiologi Molekuler

Mekanisme Pembekuan Darah dan Fibrinolisis

Disusun oleh : Kelompok II Andi Dian Astriani Dian Munasari Solo Maulita Indrisari Rizky Afdaliah Ritha Pratiwi

Fakultas Farmasi Pasca Sarjana Unhas Makassar 2012

Tugas Metodologi Penelitian

Rizky Afdaliah P2500212009

Fakultas Farmasi Pasca Sarjana Unhas Makassar 2012