1

Trombositopenia dan Perdarahan Dalam Prosedur Gigi Pada

Pasien dengan Penyakit Gaucher


N. Givol, G. Goldstein, O. Peleg, B. Shenkman, A. Zimran, D. Elstein And G.
Kenet

Ringkasan
Risko perdarahan selama prosedur gigi meningkat pada pasien dengan
penyakit Gaucher. Kami bertujuan mengevaluasi koagulasi potensial dan
abnormalitas fungsi platelet dan terapi target yang sesuai. Pasien dengan penyakit
Gaucher tipe 1 yang dirawat di Klinik Oral and Maxilo-Facial surgery di Sheba
Medical Center antara tahun 2003 dan 2010 dilakukan penelitian kohort. Data
yang dikumpulkan meliputi riwayat penyakit, terapi enzim, jumlah platelet, terapi
gigi dan outcome. Perdarahan didefinisikan sebagai perdarahan berlebih selama
atau segera setelah prosedur gigi yang dilakukan. Studi koagulasi dan uji fungsi
platelet meliputi aggregometri yang dilakukan pada semua pasien. Prosedur gigi
(n=14, termasuk 8 ekstraksi gigi, 2 prosedur memperpanjang mahkota gigi, 1
enukleasi kista, dan 3 scalling dalam) pada 7 pasien yang diteliti. Rerata jumlah
platelet sebelum prosedur adalah 73K14.8 mm
3
. Skor pasien dengan risiko
perdarahan dihitung berdasarkan kecendurngan perdarahan, derajat
tromboditopenia, adanya komorbiditas koagulopati, dan jenis prosedur gigi yang
dilakukan. Dua pasien dengan skor risiko tertinggi mendapat transfuse platelet
profilaksis, 3 pasien dengan risiko sedang mendapat DDAVP prosedur, dan semua
pasien mendapat asam traneksamat sistemik yang hanya merupakan terapi
sistemik untuk pasien risiko rendah. Hemostasis local bedah diterapkan. Tidak
terdapat perdarahan selama dan sesudah operasi. Pasien dengan penyakit Gaucher
dengan trombositopeni dan uji fungsi platelet yang abnormal dapat diobati dengan
aman jika meticulous haemostasis diberikan selama terapi sistemik dibutuhkan.
Transfusi platelet tidak diwajibkan dan seharusnya diterapkan dengan
2

pertimbangan risiko prosedur dan risiko nilai hematologi pasien terhadap
perdarahan.

Kata kunci: DDAVP, terapi gigi, fungsi platelet, ekstraksi gigi, trombositopenia,
penyakit Gaucher tipe 1


























3

Pendahuluan
Penyakit Gaucher merupakan gangguan penyimpanan lisosom yang
bersifat autosomal resesif. Akumulasi Glucocerebroside pada sel sistem
retikuloendotel disebabkan karena defisiensi enzim b-glucocerebrosidase yang
terjadi secara genetik kongenital. Gaucher terjadi di antara orang Yahudi
Ashkenazi dengan jumlah pembawa sifat adalah 1 dari 17 orang dan 1 dari 850
orang Yahudi Ashkenazi mengidap penyakit ini.
Heterogenitas fenotip besar dari Gaucher berkisar dari kondisi
asimptomatik sampai dengan penyakit yang mengancam kehidupan dengan
keterlibatan system saraf pusat yang parah dan memperpendek rentang kehidupan.
Terdapat tiga tipe subklasifikasi Gaucher. Tipe 1 merupakan bentuk yang paling
banyak yang ditandai dengan manifestasi hematologi. Hepatosplenomegali dan
berbagai derajat keterlibatan tulang termasuk perubahan tulang rahang dapat
terjadi. Anemia dan trombositopeni yang disebabkan karena hipersplenisme dan
keterlibatan sumsum tulang meningkatkan kecenderungan perdarahan. Fungsi
platelet yang abnormal sebelumnya dijelaskan pada banyak pasien Gaucher yang
berpengaruh pada risiko perdarahan.
Pengenalan terapi pengganti enzim menyebabkan peningkatan hemoglobin
dan jumlah platelet dan berkurangnya besar hepar dan lien yang secara dramatis
memperbaiki manifestasi klinis dan meningkatkan kualitas hidup pasien.
Oleh karena risiko perdarahan mungkin tinggi selama prosedur gigi
invasive, penelitian ini bertujuan untuk menyelidiki apakah terdapat di antara
pasien Gaucher dengan berbagai data klinis dan laboratorium uji koagulasi dapat
memprediksi terjadinya perdarahan. Tujuan lainnya adalah untuk menilai peranan
terapi tertentu seperti penggunaan antifibrinolitik, pemakaian DDAVP atau
produk darah seperti transfuse platelet (PLT) dalam pencegahan perdarahan dan
menyarankan indikasi dan pedoman terapi pada kelompok pasien ini.

Materi dan Metode
Klinik Gaucher di Shaare Zedek Medical Center, Yerusalem, merupakan
pusat rujukan Nasional untuk pasien dengan Gaucher. Pasien Gaucher yang
4

berada di pusat kota Israel dikumpulkan untuk menjalani perawatan gigi di
Departemen oro-maxillo-fasial di Syeba Medical Center di Tel Hashomer. Catatan
medis pada kedua lembaga ini diambil untuk studi ini.
Catatan medik pasien dengan Penyakit Gaucher yang telah dirujuk untuk
perawatan gigi di Syeba Medical Center selama periode 7 tahun antara tahun 2003
sampai 2010 dimasukkan. Desain studi itu Studi kohort retrospektif dari data yang
dikumpulkan secara prospektif.
Informasi yang dikumpulkan dari catatan medis dan selama kunjungan
klinik gigi termasuk: data demografis, anamnesis rinci kecenderungan pendarahan
sebelumnya, jenis prosedur gigi, jumlah platelet dan uji koagulasi (lihat bawah)
sebelum prosedur, komplikasi perdarahan selama dan setelah prosedur, penerapan
beberapa transfusi produk darah atau terapi sistemik lain selama prosedur. Semua
pasien diarahkan untuk tes koagulasi, dan tes fungsi trombosit pada Unit
Trombosis di pusat Haemophilia Nasional di Syeba Medical Center.

Uji Koagulasi
Sampel darah diperoleh pada saat kunjungan rujukan pertama pada Klinik
Koagulasi. Sampel darah dikumpulkan ke dalam 3,8% antikoagulan trisodium
sitrat dengan rasio 9:1 darah: sitrat. Darah disentrifugasi dan plasma aliquots
disimpan di -35
o
C sampai analisis. Waktu Protrombin, tromboplastin parsial dan
trombin serta tes fibrinogen diperiksa menggunakan teknik standar.
Dikarenakan prevalensi yang relatif tinggi defisiensi FXI pada orang
Yahudi Ashkenazi, semua pasien juga diperiksa adanya defisiensi FXI
(menggunakan uji standar pembekuan satu-tahap dari aktivitas F XI). Aktivitas
Faktor VIII, antigen faktor von Willebrand (VWF) dan ko-faktor ristocetin
(RiCof) diukur menggunakan teknik standar.

Uji Fungsi Platelet.
Agregasi trombosit diperiksa dengan teknik standar menggunakan plasma
kaya platelet yang disitrasi, sebagai dijelaskan sebelumnya [5]. Epinefrin 5.0 M,
ADP 10,0 M, kolagen 10,0 gL
-1
dan ristocetin 1,5 mg gL
-1
digunakan sebagai
5

agonis. Plasma kaya platelet normal, diperoleh dari individu yang sehat,
digunakan sebagai kontrol paralel dalam setiap percobaan.
Keadaan agregasi normal, didefinisikan sebagaimana adanya jumlah
normal platelet, diakui setelah agregasi maksimal di atas 70%, dalam penelitian
kami agregasi dianggap abnormal jika agregasi maksimal kurang dari 30%
dibanding kontrol. Hasil dinyatakan sebagai persentase agregasi relatif terhadap
kontrol. Dikarenakan uji agregasi platelet dengan jumlah trombosit rendah (seperti
yang ditunjukkan oleh pasien Gaucher) sering non-responsif, fungsi trombosit
dianggap mengalami gangguan pada semua pasien dengan jumlah platelet di
bawah 80 000.

Prosedur Gigi
Anestesi lokal (lidokain 4% dengan adrenalin 1: 100.000) diberikan untuk
semua pasien. Terapi Penggantian (PLT, pengobatan desmopressin (DDAVP)
dan/atau terapi antifibrinolitk diterapkan sesuai kebijaksanaan Ahli Hematologi.
Asam Traneksamat (Hex-acapron) diberikan secara sistemik dan secara
perioperatif pada semua pasien, dengan dosis 10 mg kg
-1
, dimulai saat prosedur
dan berlangsung tiga sampai empat kali setiap hari selama 72 jam.
Hexacapron diberi baik melalui tablet (0.5-1 g, tiga sampai empat kali
sehari) atau melalui obat kumur langsung ketika pasien diresepkan ampul untuk
kumur dan ditelan (dosis yang sama). Metode haemostatic lokal termasuk
penggunaan jahitan silk, gelatin spons, periodontal pack dan lem fibrin.
Perdarahan didefinisikan sebagai perdarahan berlebihan selama atau setelah
prosedur gigi, sebagaimana dilaporkan dalam catatan medis oleh dokter yang
melakukan prosedur. Kami diskriminasikan antara pendarahan yang dapat
dikendalikan oleh langkah-langkah lokal dan perdarahan yang memerlukan
intervensi periprosedur sistemik, berdasarkan review update terbaru dan naskah
rekomendasi oleh van Diermen, dkk. [8].



6

Etika
Studi ini disetujui oleh Komite Etik Lokal sesuai Deklarasi Helsinki dan
persetujuan diperoleh dari semua pasien yang diuji.

Hasil
Selama periode penelitian, 100 penderita penyakit Gaucher menjalani
konsultasi hematologi dan penilaian koagulasi di Sheba Medical Center. Dari
jumlah tersebut, 11 pasien Gaucher (empat laki-laki dan tujuh perempuan)
melakukan perawatan gigi di Sheba. Sebanyak tujuh pasien (tiga laki-laki, empat
perempuan), menjalani prosedur gigi dari studi kohort - empat pasien dirujuk
untuk konsultasi hematologi dan pemeriksaan gigi, namun pengobatan tidak
diterapkan. Data demografi dari penderita kami diringkas dalam Tabel 1.

Semua penderita Yahudi Ashkenazi yang didiagnosa sebagai penderita
Gaucher tipe 1 dengan 1226/1226 mutasi gen. Hanya 2 penderita dilaporkan
memiliki kecenderungan pendarahan sebelumnya (pts 2 dan 7, lihat Tabel 2), dan
dua penderita (2 dan 5) diterapi menggunakan ERT dengan Imiglukerase
(Cerezyme; Genzyme Corp., MA, USA). Indikasi terapi enzim termasuk
trombositopeni persisten yang signifikan dan hepatosplenomegali yang signifikan.
Tidak ada di antara penderita penelitian yang telah dilakukan splenektomi.
7


Penderita dibagi menjadi kelompok menurut resiko pendarahan dan diberi
skor menurut klasifikasi berikut: tiada laporan kecenderungan pendarahan
sebelumnya diberi skor 0; adanya laporan kecenderungan pendarahan sebelumnya
selama prosedur surgikal sebelumnya maupun manifestasi mudah berdarah seperti
epistaksis/perdarahan gusi/penyembuhan luka yang buruk diberi skor 1. Tabel 2
menunjukkan hasil penilaian koagulasi.
Semua penderita dilaporkan mengalami trombositopeni (Tabel 2).
Parameter koagulasi (waktu protrombin (PT), waktu tromboplastin parsial (PTT),
waktu trombin, kadar fibrinogen) didapatkan berada dalam kadar normal bagi
sebagian besar penderita yang diteliti. Satu dari penderita tersebut (2) menderita
penyakit von Willebrand ringan dengan aktivitas kofaktor ristocetin yang kurang,
sedangkan tiga penderita memiliki kadar faktor XI pada ambang batas; defisiensi
faktor XI yang parah serta kelainan koagulopati parah yang lain tidak terdeteksi
(Tabel 2). Setelah pemeriksaan koagulasi dilakukan, penderita diberi skor
menurut potensi resiko tinggi perdarahan (hitungan platelet kurang dari 49.000)
diberi skor 2, resiko sedang mengalami perdarahan (hitangan platelet antara
50.000 dan 99.000) diberi skor 1, dan resiko rendah perdarahan (hitungan platelet
lebih dari 100.000) diberi skor 0. Skor tambahan (+1) diaplikasikan pada kasus-
kasus dengan gangguan fungsi platelet yang dideteksi menggunakan penelitian
aggregometri trombosit (Lihat materi dan metode) atau didefinisikan menurut
hitungan platelet yang lebih rendah dari 80.00 atau dengan adanya komorbiditas
8

koagulopati (misalnya penyakit von Willebrand, PT dan PTT yang lama, kadar
fibrinogen yang berkurang semua diberi skor 1). Penderita dengan fungsi
platelet yang normal, PT normal, PTT, kadar fibrinogen, faktor VIII, von
Willebrand faktor, RiCof dan faktor XI aktivitas yang normal sehingga berada di
ambang batas diberi skor 0 untuk resiko perdarahan. Kadar defisiensi faktor XI
yang berada di ambang batas diberi skor 0, karena dipercaya sewaktu hemostasis
surgikal dan terapi antifibrinolitik diterapkan pada semua penderita, temuan ini
tidak akan menyebabkan peningkatan kecenderungan perdarahan.
Prosedur perawatan gigi dibagi menjadi prosedur resiko tinggi (prosedur
surgikal, ekstraksi gigi dan scalling dalam) diberi skor 1 dan resiko rendah
perdarahan (prosedur restoratif, terapi saluran akar dan prosedur gigi kosmetik
yang minor) diberi skor 0. Tidak ada di antara penderita yang diteliti dilakukan
prosedur surgikal yang mayor [8].
Resiko perdarahan yang dihitung pada setiap penderita dan terapi yang
dilakukan pada setiap penderita dipresentasikan dalam Tabel 3. Harap
diperhatikan bahwa dalam tabel ini, penderita yang ditentukan, bukan
prosedurnya. Misalnya penderita 2 mengalami 2 prosedur memanjangkan
mahkota (pada gigi yang berbeda) dan penderita 1 mengalami 2 sesi scling dalam
selama periode penelitian.
Mengenai anestesi periprosedur: Penderita nomor 3, 4, 6 dan 7 dilakukan
blok nervus alveolar inferior dan infiltrasi lokal terhadap situs operasi. Penderita 2
hanya menerima infiltrasi lokal dan penderita nomor 1 dan 5 dirawat tanpa
menggunakan anestesi.
Terapi penggantian hematologi periprosedur diaplikasikan menurut
pertimbangan konsultan Hematologi. Rekomendasi yang didapatkan sangat
bervariasi dari penggunaan antifibrinolitik saja (asam traneksamat, Hexacapron),
melalui injeksi subkutan DDAVP (desmopressin, Minirin 0,3 g/kg; Laboratoire
Ferring, Gentilly, Perancis) yang bertujuan meningkatkan kadar faktor VIII dan
aktivitas faktor von Willebrand penderita serta memperbaiki fungsi platelet,
sehingga administrasi PLT perioperatif pada penderita dengan resiko tinggi
perdarahan. Semua terapi hematologi perioperatif diberikan di unit perawatan
9

trombosis 1 sampai 2 jam sebelum melakukan prosedur perawatan gigi di klinik
rawat jalan maksilofasial.
Dari tujuh penderita yang mengalami 14 prosedur perawatan gigi,
termasuk delapan ekstraksi gigi, dua prosedur pemanjangan mahkota, satu
enukleasi kista dan tiga scaling gigi dalam, dua penderita, dengan skor perdarahan
kumulatif lebih dari 5, ditarget sebagai resiko tinggi untuk perdarahan. Dua
penderita tersebut menerima PLT preoperatif. Penderita dengan resiko sedang
untuk mengalami perdarahan (skor 3) diterapi dengan SC DDAVP yang
diaplikasikan di klinik trombosis 1 jam sebelum prosedur perawatan gigi,
sedangkan penderita dengan resiko rendah ( skor: kurang dari 2) diterapi dengan
asam traneksamat perioperatif dengan dosis 10 mg/kg/dosis mulai dari hari
prosedur, 3 sampai 4 kali sehari selama 72 jam. Pada semua kasus, hemostasis
diaplikasikan dengan cukup teliti, seperti yang dideskripsikan pada bagian
metode. Ekstraksi gigi ditatalaksana dengan jahitan menggunakan benang sutra 3-
0, gelfoam dan lem fibrin; untuk pemanjangan mahkota kami melakukan jahitan
dengan benang sutra 3-0 dan periodontal pack. Perdarahan intraoperatif
ditatalaksana dengan adekuat. Tidak ada di antara penderita penelitian yang
mengalami perdarahan post operatif sehingga memerlukan terapi penyelamatan
sistemil maupun prosedue lokal tambahan.

Diskusi
Tendensi terjadinya perdarahan pada praktek dokter gigi sehari-hari
sangatlah penting, perdarahan sebagian besar terjadi pada pasien bedah mulut.
Pasien gaucher telah dilaporkan mempunyai tingkat kepedulian yang lebih tinggi
untuk menjaga kesehatan mulutnya, bagaimanapun mereka memiliki kerentanan
yang lebih tinggi untuk terjadinya perdarahan dibandingkan dengan pasien
lainnya pada saat dilakukan prosedur pengobatan gigi. Dalam studi kecil kami
dengan metode kohort, semua pasien memiliki nilai trombosit yang rendah,
bagaimanapun tingkat kerentanan terjadinya perdarahan tidak dapat diprediksi.
Oleh karena itu identifikasi faktor resiko perdarahaan lainnya (contohnya:
abnormalitas dari fungsi platelet,atau variasi dari penyakit von willebrand) pada
10

pasien gaucer sangatlah penting dilakukan untuk menyiapkan prosedur perawatan
gigi.
Terapi pergantian enzym dilakukan pada kasus penyakit gaucer yang berat
dan hasil dari terapi ini menunjukan terjadinya peningkatan jumlah platelet.
Dalam penelitian cohort kami, menunjukan tingkat keparahan dari penyakit
gaucer tidak berhubungan dengan terjadinya perdarahan. Terapi replacement
enzim (ERT) mungkin mempunyai efek migasi perdarahan pada salah satu pasien
penelitian (lihat tabel 1) yang menderita penyakit gaucer. pasien yang menerima
terapi ERT kerentan terhadap perdarahan lebih kecil hal ini mungkin disebabkan
karena jumlah dan fungsi trombosit meningkat karena efek terapi ini. Jadi, terapi
ERT mungkin bukan parameter terbaik untuk menilai potensi risiko pendarahan
pada pasien Gaucher dengan trombositopenia.
Kegagalan agregasi platelet terjadi pada beberapa pasien gaucer, hanya 2
pasien gaucer dengan trombositopeni yang menunjukan nilai normal pada test
agregasi platelet dan skor risiko pendarahan mereka adalah yang terendah,
sehingga kedua pasien tersebut hanya diobati dengan aam tranxamat.
Perdarahan abnormal yang dilaporkan pasien sebagai perdarahan spontan
atau perdarahan setelah trauma minimal, merupakan gejala awal pertanda dari
penyakit darah. hal yang penting adalah melakukan skrining preoperative dan
menggunakan kuesioner faktor resiko terjadinya perdarahan untuk
mengidentifikasi faktor resiko perdarahan pada pasien. Pada studi terbaru, Kami
menemukan 2 dari 7 pasien yang mempunyai riwayat penyakit dahulu berupa
perdarahan spontan pada mukosa, setelah dilakukan tes penambahan faktor
koagulasi pasien ini mempunyai faktor resiko yang tinggi terhadap terjadinya
perdarahan, hal ini diperkuat dari data anamnesis serta dikombinasikan dari hasil
laboratorium yang abnormal. Salah satu dari pasien tersebut menderita
trombostopenia, disfungsi platelet, serta penyakit von willebrand ringan
menambahkan kerentanan pada pasien untuk mengalami perdarahan sedangkan
pasien lainnya mempunyai trombositopeni ringan dengan disfungsi platelet ,
pemanjangan protombin time sebelumnya telah dilaporkan. .Mengikuti PLT
sepanjang hemostasis lokal pada saat perdarahaan post operatieve tidak
11

diobservasi pada pasien yang memiliki tingginya resiko perdarahan. Pada pasien
dengan skor perdarahan yang rendah (sampai dengan 2), diobati hanya dengan
antifibrinolitic yang terkontrol, sedangkan pasien yang memliki skor perdarahan
sedang (3) diobati secara adekuat denga DDAVP sebagai pengobatan yang lebih
aman, mudah diberikan serta lebih murah dibanding pengobatan replacement
terapi sistemik lainnya. Dua pasien pada skor resiko perdarahan rendah-sedang
menggunakan metode pembersihan karang gigi tanpa menggunakan aplikasi
modalitas hemostasis lokal.
Tiga pasien dalam study cohort kami merupakan penderita defiesiensi
faktor Xl dengan azkwensi jew telah dilaporkan, salah satu diantaranya juga
menderita disfungsi platelet. Sebagai kecenderungan perdarahan adalah pasien
yang menderita defisiensi FXl. terapi penggantian komponen darah untuk operasi
dan intervensi medis tidak selalu wajib. Namun demikian, potensi dampak
sinergis trombositopenia, disfungsi trombosit dan penurunan aktivitas FXI pasien
Ashkenazi Jewish dengan penyakit Gaucher harus selalu dipertimbangkan.
Penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan, diantaranya seperti bias
seleksi pasien karena rujukan dari klinik Gaucher primer tidak mempunyai fokus
yang spesifik. Selain itu, Prosedur hasil pada pasien ini yang dilaporkan sebaiknya
tidak digunakan untuk kasus bedah (non-gigi) dimasa depan. sebagai kontrol
hemostatik lokal lebih memungkinkan di dalam rongga mulut dibandingkan
dengan lokasi bedah lainnya, Memang, salah satu pasien kami dengan skor
perdarahan kumulatif 2 kemudian mengalami perdarahan yang berlebihan setelah
biopsi payudara. Penerapan skor resiko perdarahan gigi serta faktor hematologis
dapat memfasilitasi dalam pengambilan keputusan terapi pada pasien
dengan trombositopenia yang menjalani tindakan invasif pada gigi. Terutama
kelompok pasien kami yang sangat kecil ini tidak satupun dari mereka memiliki
skor perdarahan menengah-tinggi ( 4 poin). Selanjutnya, kami menyarankan
skoring, berdasarkan trombositopenia dan defek koagulasi pada pasien gaucher
yang menjalani prosedur gigi, harus diselidiki dalam studi prospektif di masa
depan dengan kelompok yang lebih besar, meskipun mungkin tidak berlaku untuk
kondisi trombositopenia yang lain. Singkatnya, penelitian ini telah menunjukkan
12

bahwa riwayat perdarahan bersama dengan tes koagulasi yang relevan mungkin
berguna dalam menentukan peningkatan risiko perdarahan pada pasien Gaucher
dengan trombositopenia yang menjalani prosedur prawatan gigi.