Anda di halaman 1dari 7

PATOFISIOLOGI DEMAM DENGUE

Perbedaan klinis antara Demam Dengue dan Demam Berdarah Dengue disebabkan oleh
mekanisme patofisiologi yang berbeda. Adanya renjatan pada Demam Berdarah Dengue disebabkan
karena kebocoran plasma (plasma leakage) yang diduga karena proses imunologi. Hal ini tidak didapati
pada Demam Dengue.
Virus Dengue yang masuk kedalam tubuh akan beredar dalam sirkulasi darah dan akan ditangkap
oleh makrofag (Antigen Presenting Cell). Viremia akan terjadi sejak 2 hari sebelum timbul gejala hingga
setelah lima hari terjadinya demam.
Antigen yang menempel pada makrofag akan mengaktifasi sel T- Helper dan menarik makrofag
lainnya untuk menangkap lebih banyak virus. Sedangkan sel T-Helper akan mengaktifasi sel T-Sitotoksik
yang akan melisis makrofag. Telah dikenali tiga jenis antibodi yaitu antibodi netralisasi, antibodi
hemagglutinasi, antibodi fiksasi komplemen.
Proses ini akan diikuti dengan dilepaskannya mediator-mediator yang merangsang terjadinya
gejala sistemik seperti demam, nyeri sendi, nyeri otot, dan gejala lainnya. Juga bisa terjadi aggregasi
trombosit yang menyebabkan trombositopenia ringan.
Demam tinggi (hiperthermia) merupakan manifestasi klinik yang utama pada penderita infeksi
virus dengue sebagai respon fisiologis terhadap mediator yang muncul.
Sel penjamu yang muncul dan beredar dalam sirkulasi merangsang terjadinya panas. Faktor panas
yang dimunculkan adalah jenis-jenis sitokin yang memicu panas seperti TNF-, IL-1, IL-6, dan
sebaliknya sitokon yang meredam panas adalah TGF-, dan IL-10.
Beredarnya virus di dalam plasma bisa merupakan partikel virus yang bebas atau berada dalam
sel platelet, limfosit, monosit, tetapi tidak di dalam eritrosit. Banyaknya partikel virus yang merupakan
kompleks imun yang terkait dengan sel ini menyebabkan viremia pada infeksi virus Dengue sukar
dibersihkan.
Antibodi yang dihasilkan pada infeksi virus dengue merupakan non netralisasi antibodi yang
dipelajari dari hasil studi menggunakan stok kulit virus C6/C36, viro sel nyamuk dan preparat virus yang
asli.
Respon innate immune terhadap infeksi virus Dengue meliputi dua komponen yang berperan
penting di periode sebelum gejala infeksi yaitu antibodi IgM dan platelet. Antibodi alami IgM dibuat oleh
CD5 + B sel, bersifat tidak spesifik dan memiliki struktur molekul mutimerix. Molekul hexamer IgM
berjumlah lebih sedikit dibandingkan molekul pentameric IgM namun hexamer IgM lebih efisien dalam
mengaktivasi komplemen.Antigen Dengue dapat dideteksi di lebih dari 50% Complex Circulating
Imun. Kompleks imun IgM tersebut selalu ditemukan di dalam dinding darah dibawah kulit atau di
bercak merah kulit penderita dengue. Oleh karenanya dalam penentuan virus dengue level IgM
merupakan hal yang spesifik.

PATOFOSIOLOGI DBD
Pada DBD dan DSS peningkatan akut permeabilitas vaskuler merupakan patofisiologi primer.Hal
ini akan mengarah ke kebocoran plasma ke dalam ruang ekstravaskuler, sehingga menimbulkan
hemokonsentrasi dan penurunan tekanan darah. Pada kasus-kasus berat volume plasma menurun lebih
dari 20% meliputi efusi pleura, hemokonsentrasi dan hipoproteinemia. Lesi destruktif vaskuler yang nyata
tidak terjadi.
Terdapat tiga faktor yang menyebabakan perubahan hemostasis pada DBD dan DSS yaitu:
perubahan vaskuler, trombositopenia dan kelainan koagulasi. Hampir semua penderita dengue mengalami
peningkatan fragilitas vaskuler dan trombositopeni, serta koagulogram yang abnormal.
Infeksi virus dengue mengakibatkan muncul respon imun humoral dan seluler, antara lain anti
netralisasi, anti hemaglutinin, anti komplemen. Antibodi yang muncul pada umumnya adalah IgG dan
IgM, mulai muncul pada infeksi primer, dan pada infeksi sekunder kadarnya telah meningkat.
Pada hari kelima demam dapat ditemukan antibodi dalam darah, meningkat pada minggu pertama
hingga minggu ketiga dan menghilang setelah 60-90 hari.pada infeksi primer antibodi IgG meningkat
pada hari ke-14 demam sedangkan pada infeksi sekunder kadar IgG meningkat pada hari kedua.
Karenanya diagnosis infeksi primer ditegakkan dengan mendeteksi antibodi IgM setelah hari kelima sakit,
sedangkan pada infeksi sekunder diagnosis dapat ditegakkan lebih dini.
Pada infeksi primer antibodi netralisasi mengenali protein E dan monoclonal antibodi terhadap
NS1, Pre M dan NS3 dari virus dengue sehingga terjadi aktifitas netralisasi atau aktifasi komplemen
sehingga sel yang terinfeksi virus menjadi lisis. Proses ini melenyapkan banyak virus dan penderita
sembuh dengan memiliki kekebalan terhadap serotipe virus yang sama.
Apabila penderita terinfeksi kedua kalinya dengan virus dengue serotipe yang berbeda, maka
virus dengue tersebut akan berperan sebagai super antigen setelah difagosit oleh makrofag atau monosit.
Makrofag ini akan menampilkan Antigen Presenting Cell (APC). Antigen ini membawa muatan
polipeptida spesifik yang berasal dari Major Histocompatibility Complex (MHC II).
Antigen yang bermuatan peptida MHC II akan berikatan dengan CD4+ (TH-1 dan TH-2) dengan
perantaraan T Cell Receptor (TCR) sebagai reaksi terhadap infeksi.Kemudian limfosit TH-1 akan
mengeluarkan substansi imunomodulator yaitu INF, IL-2, dan Colony Stimulating Factor (CSF). IFN
akan merangsang makrofag untuk mengeluarkan IL-1 dan TNF.Interleukin-1 (IL-1) memiliki efek pada
sel endotel, membentuk prostaglandin, dan merangsang ekspresi intercelluler adhasion molecule 1 (ICAM
1).
Colony Stimulating Factor (CSF) akan merangsang neutrophil, oleh pengaruh ICAM 1
Neutrophil yang telah terangsang oleh CSF akan beradhesi dengan sel endothel dan mengeluarkan
lisosim yang mambuat dinding endothel lisis dan endothel terbuka. Neutrophil juga membawa superoksid
yang akan mempengaruhi oksigenasi pada mitokondria dan siklus GMPs, sehingga endothel menjadi
nekrosis dan mengakibatkan terjadi gangguaan vaskuler.
Antigen yang bermuatan MHC I akan diekspresikan di permukaan virus sehingga dikenali oleh
limfosit T CD8+ yang bersifat sitolitik sehingga menhancurkan semua sel yang mengandung virus dan
akhirnya disekresikan IFN dan TNF.

PATOGENESIS
Virus Dengue yang ditularkan oleh nyamuk Aedes menyerang organ RES seperti sel kupfer di
sinusoid hepar, endotel pembuluh darah, nodus limfaticus, sumsum tulang serta paru-paru. Dalam
peredaran darah virus akan difagosit oleh monosit.
Setelah genom virus masuk ke dalam sel maka dengan bantuan organel-organel sel genom virus
akan memulai membentuk komponen-komponen strukturalnya.setelah berkembang biak di dalam
sitoplasma sel maka virus akan dilepaskan dari sel.
Diagnosis pasti dengan uji serologis pada infeksi virus dengue sulit dilakukan karena semua
flavivirus memiliki epitope pada selubung protein yang menghasilkan cross reaction atau reaksi silang.
Infeksi oleh satu serotipe virus DEN menimbulkan imunitas protektif terhadap serotipe tersebut,
tetapi tidak ada cross protektif terhadap serotipe virus yang lain.
Virion dari virus DEN ekstraseluler terdiri dari protein C (capsid), M (membran) dan E
(envelope). Virus intraseluler terdiri dari protein pre-membran atau pre-M.Glikoprotein E merupakan
epitope penting karena: mampu membangkitkan antibodi spesifik untuk proses netralisasi, mempunyai
aktifitas hemaglutinin, berperan dalam proses absorbsi pada permukaan sel, (reseptor binding),
mempunyai fungsi fisiologis antara lain untuk fusi membran dan perakitan virion.
Secara in vitro antibodi terhadap virus DEN mempunyai 4 fungsi fisiologis: netralisasi virus,
sitolisis komplemen, Antibodi Dependent Cell-mediated Cytotoxicity (ADCC) dan Antibodi Dependent
Enhancement.
Secara invivo antibodi terhadap virus DEN berperan dalam 2 hal yaitu:
a. Antbodi netralisasi memiliki serotipe spesifik yang dapat mencegah infeksi infeksi virus.
b. Antibodi non netralising memiliki peran cross-reaktif dan dapat meningkatkan infeksi yang
berperan dalam patogenesis DBD dan DSS
Perubahan patofidiologis dalam DBD dan DSS dapat dijelaskan oleh 2 teori yaitu hipotesis
infeksi sekunder (teori secondary heterologous infection) dan hipotesis antibody dependent enhancement
(ADE). Teori infeksi sekunder menjelaskan bahwa apabila seseorang mendapatkan infeksi primer dengan
satu jenis virus, maka akan terdapat kekebalan terhadap infeksi virus jenis tersebut untuk jangka waktu
yang lama.
Pada infeksi primer virus dengue antibodi yang terbentuk dapat menetralisir virus yang sama
(homologous). Namun jika orang tersebut mendapat infeksi sekunder dengan jenis virus yang lain, maka
virus tersebut tidak dapat dinetralisasi dan terjadi infeksi berat. Hal ini disebabkan terbentuknya kompleks
yang infeksius antara antibodi heterologous yang telah dihasilkan dengan virus dengue yang berbeda.
Selanjutnya ikatan antara kompleks virus-antibodi (IgG) dengan reseptor Fc gama pada sel akan
menimbulkan peningkatan infeksi virus DEN. Kompleks antibodi meliputi sel makrofag yang beredar
dan antibodi tersebut akan bersifat opsonisasi dan internalisasi sehingga makrofag akan mudah terinfeksi
sehingga akan memproduksi IL-1, IL-6 dan TNF dan juga Platelet Activating Factor
Selanjutnya dengan peranan TNF akan terjadi kebocoran dinding pembuluh darah,
merembesnya plasma ke jaringan tubuh karena endothel yang rusak, hal ini dapat berakhir dengan syok.
Proses ini juga menyertakan komplemen yang bersifat vasoaktif dan prokoagulan sehingga
menimbulkan kebosoranplasma dan perdarahan yang dapat mengakibatkan syok hipovolemik.
Pada bayi dan anak-anak berusia dibawah 2 tahun yang lahir dari ibu dengan riwayat pernah
terinfeksi virus DEN, maka dalam tubuh anak tersebut telah terjadi Non Neutralizing Antibodies
sehingga sudah terjadi proses Enhancing yang akan memacu makrofag sehingga mengeluarkan IL-6
dan TNF juga PAF. Bahan-bahan mediator tersebut akan mempengaruhi sel-sel endotel pembuluh darah
dan sistem hemostatik yang akan mengakibatkan kebocoran plasma dan perdarahan.
Pada teori kedua (ADE) , terdapat 3 hal yang berkontribusi terhadap terjadinya DBD dan DSS
yaitu antibodies enhance infection, T-cells enhance infection, serta limfosit T dan monosit. Teori ini
menyatakan bahwa jika terdapat antibodi spesifik terhadap jenis virus tertentu, maka antibodi tersebut
dapat mencegah penyakit, tetapi sebaliknya apabila antibodi yang terdapat dalam tubuh tidak dapat
menetralisir penyakit, maka justru dapat menimbulkan penyakit yang berat.
Disamping kedua teori tersebut, masih ada teori-teori lain yang berusaha menjelaskan
patofisiolog DBD, diantarnya adalah teori virus yang mendasarkan pada perbedaan keempat serotipe
virus Dengue yang ditemukan berbeda antara satu daerah dengan yang lainnya. Sedangkan teori antigen-
antibodi mendasarkan pada kenyataan bahwa terjadi penurunan aktifitas sistem komplemen yang ditandai
dengan penurunan C3, C4, dan C5. teori juga didukung dengan adanya pengaruh kompleks imun pada
penderita DBD terhadap aktifitas komponen sistem imun.
Penelitian oleh Azaredo El dkk, 2001 membuktikan bahwa patogenesis DBD/DSS umumnya
disebabkan oleh disregulasi respon imunologik. Monosit/makrofag yang terinfeksi virus Dengue akan
mensekresi monokin yang berperan dalam patogenesis dan gambaran klinis DBD/DSS.
Penelitian invitro oleh Ho LJ dkk 2001 menyebutkan bahwa Dendritic Cell yang terinfeksi virus
dengue dapat mengekspresi antigen HLA B7-1, B7-2, HLA-DR, CD11b dan CD83.Dendritic Cell yang
terinfeksi virus dengue ini sanggup memproduksi TNF- dan IFN- namun tidak mensekresi IL-6 dan IL-
2. Oberholzer dkk, 2002 menjelaskan bahwa IL-10 dapat menekan proliferasi sel T.
Pada infeksi fase akut terjadi penurunan populasi limfosit CD2+, CD4+, dan CD8+. Demikian
pula juga didapati penurunan respon prroliferatif dari sel-sel mononuklear. Di dalam plasma pasien
DBD/DSS terjadi peningkatan konsentrasi IFN-, TNF- dan IL-10. peningkatan TNF- berhubungan
dengan manifestasi perdarahan sedangkan IL-10 berhubungan dengan penurunan trombosit. Sehingga
dapat disimpulkan bahwa terjadi penekanan jumlah dan fungsi limfosit T, sedangkan sitokin proinflamasi
TNF- berperan penting dalam keparahan dan patogenesis DBD/DSS, dan meningkatnya IL-10 akan
menurunkan fungsi limfosit T dan trombosit.
Lei HY dkk, 2001 menyatakan bahwa infeksi virus dengue akan mempengaruhi sistem imun
tubuh berupa perubahan rasio CD4/CD8, overproduksi dari sitokin dan dapat menginfeksi sel-sel endothel
dan hepatosit yang akan menyebabkan terjadinya apoptosis dan disfungsi dari sel-sel tersebut. Demikian
pula sistem koagulasi dan fibrinolisis yang ikut teraktivasi. Kerusakan trombosit akibat dari reaksi silang
otoantibodi anti-trombosit, karena overproduksi IL-6 yang berperan besar dalam terbentuknya antibodi
anti-trombosit dan anti-sel endotel, serta meningkatnya level dari tPA dan defisiensi koagulasi.
Sehingga dapat disimpulkan bahwa kebocoran plasma pada DBD/DSS merupakan akibat dari
proses kompleks yang melibatkan aktivasi komplemen, induksi kemokin dan kematian sel apoptosis.
Dugaan bahwa IL-8 berperan penting dalam kebocoran plasma dibuktikan secara invitro oleh Bosch dkk
(2002) melalui kultur primer monosit manusia yang diinfeksi oleh virus DEN-2, diperkirakan hal ini
disebabkan aktifasi dari NF-kappa 8. Penelitian dari Bethel dkk (1998) terhadap anak di vietnam dengan
DBD dan DSS menyebutkan terjadi penurunan level IL-6 dan soluble intercelluler molecule-1 pada anak
dengan DSS. Ini berarti ada kehilangan protein dalam sirkulasi karena kebocoran plasma.

MEKANISME KEBOCORAN PLASMA
Kebocoran plasma disebabkan oleh injury pada endotel akibat dari peran sitokin, kemokin
komplemen, mediator inflamasi atapun karena infeksi virus dengue secara langsung.

PERAN SITOKIN DAN KOMPLEMEN
Sitokin adalah protein terlarut yang dihasilkan oleh sel-sel hematopoetik dan non hematopoetik
dalam keadaan inflamasi ataupun infeksi. Sitokin berfungsi dalam proses imun, misalnya IL-1, IL-2, IL-6,
IL-8, TNF dan IFN.IL-1, IL-6 dan TNF adalah pirogen endogen yang akan merangsang demam di
hipotalamus dan juga berfungsi sebagai vasoaktif sitokin yang meningkatkan permeabilitas endotel
pembuluh darah. Endotel juga akan menekspresikan ICAM 1, VCAM 1 dan P-Selectin, molekul adhesive
yang menyebabkan ekstravasasi sel inflamasi. Pemaparan endotel dengan TNF dapat menyebabkan
apoptosis.
TNF dan IL-1 menstimulasi radang dengan mengaktivasi berbagai sel radang. TNF, IL-1 dan
IL-6 dapat menstimulus hepatosit menghasilkan acute phase protein. IL-1 mempengaruhi permeabilitas
pembuluh darah kapiler dan menginduksi endothel untuk memproduksi dan mensekresi IL-6 dan TNF
(King 2000).
Ikatan virus dengue dengan antibodi heterolog akan mengaktifasi komplemen jalur klasik yang
berakhir dengan dilepaskannya faktor C3a, C4a dan C5a yang disebut anafilatoksin. Anafilatoksin dan
melepaskan histamin, serotonin dan Platelet Activating Factor (PAF). Histmin, serotonin dan PAF
merangsang peningkatan permebilitas pembuluh darah, agregasi trombosit. Sel mast juga mensintesa
asam arakidonat menjadi prostaglandin, prostasiklin, leukotrien dan tromboksan yang berperan dalam
patogenesis DBD yang lebih parah.
Pada infeksi virus dengue, endotel sebagai sel pelapis bagian dalam pembuluh darah dapat
langsung terinfeksi oleh virus dengue. Respon yang terjadi adalah dengan disekresikannya sitokin antara
lain IL-8 dan TNF. Pemaparan endotel dengan TNF dapat menyebabkan apoptosis.
Inflammatory cytokines, mediator inflamasi, anafilatoksin dan kemokin menyebabkan endothel
berkontraksi dan menyebabkan timbulnya celah pada pembuluh darah yang berakibat plasma keluar dari
pembuluh darah ke ruang interstitial. Dengan adanya apoptosis endotel dan vasodilatasi maka plasma
leakage semakin menghebat.
Trombositopenia pada DD dan DBD melibatkan dua mekanisme utama, yaitu penurunan
produksi dan peningkatan destruksi perifer atau peningkatan penggunaan. Penurunan produksi
dikarenakan supresi sumsum tulang. Pada DBD yang lebih penting adalah mekanisme yang menyebabkan
peningkatan destruksi dan peningkatan penggunaan.
Supresi sumsum tulang pada DBD mungkin mengenai tiga faktor utama, yang pertama cedera
langsung pada sel progenitor hematopoetik. Kedua, infeksi sel stromal dan ketiga perubahan regulator
dalam sumsum tulang. Supresi yang lebih berat telah diamati pada DSS, diikuti DBD dan DB.
Nakoa dkk menunjukkan bahwa virus dengue tipe 4 dapat bereplikasi dalam sel mononuklear
sumsum tulang. Replikasi tersebut dapat menyebabkan inhibisi proliferasi dari BFU-E (Burst-forming
unit erythroid) dan CFU-GM (Colony forming unit granulosit-makrofag). Murgur dkk 1997 menunjukkan
secara invitro bahwa virus DEN-3 dapat menginfeksi cord blood mononuclear cell dan hal ini dapat
mensupresi pertumbuhan sel progenitor pada kultur.
Infeksi virus dengue juga bisa mengenai sel stromal sumsum tulang sehingga dapat menghambat
pertumbuhan sel progenitor homopoietik awal pada kultur. Selama infeksi dilepaskan sitokin diantaranya
macrophage inflammatory protein-1 (MIP-1a), IL6 dan IL-8. Berbagai sitokin tersebut dapat
menghambat pertumbuhan sel progenitor hemopotetik awal. Juga terjadi penurunan Stem Cell Factor
(SCF) yang menyebabkan penurunan sel progenitor hemopoetik pada kultur.
Infeksi virus dengue akan menginduksi MIP-1 dan MIP-1. Proses ini terjadi pada myelomono
cell line, pada peripheral blood mononuclear cells dan supresi sumsum tulang.
Sitokin yang mensupresi haemopoesis dilepaskan ke dalam aliran darah pada fase awal demam
dengue, yaitu tumor necroting factor (TNF-), interleukins (IL-2, IL-6, IL-8) dan interferon (INF- dan
INF-). Parahnya kondisi klinis penderita infeksi virus dengue dan periode terjadinya supresi sumsum
tulang tergantung dari kadar sitokin tersebut.
Penurunan produksi di sumsum tulang atau perusakan di sistem monosit-makrofag yang
berlebihan akan berakhir dengan jumlah trombosit yang rendah. Konsekuansinya adalah terjadi
pesmbesaran hati dan limpa
Teori mutakhir tentang patogenesis DBD adalah teori Mimikri Molekuler yang menunjukkan
adanya peran auto-antibodi pada infeksi virus dengue. Wiwanitkit mengamati bahwa nonstructural-1
protein (NS1) dari virus dengue yang merangsng antibodi memiliki epitop yang sama dengan fibrinogen
dan integrin/protein adhesin pada trombosit. Kedua jenis protein tersebut memiliki hubungan filogenetik
dengan NS-1.
Reaksi silang yang terjadi antara antibodi dengan sel endotel akan menginduksi kerusakan yang
berat. Aktivasi sel endotel inflamasi terjadi melalui faktor transkripsi NF-Kb-regulated pathway. Sitokin
dan kemokin yang diproduksi yaitu IL-6, IL-8 dan MCP-1.Kemudian terjadi peningkatan ekspresi ICAM-
1 dan kemampuan PBMC menempel pada endotel. Dan selanjutnya sel endotel akan mengalami apoptosis
yang ditandai dengan terpaparnya fosfatidylserine pada permukaan sel dan fragmentasi DNA. Hal ini
diamati oleh Lin.dkk (2002).
Pada kasus Dengue Shock Syndrome, ditengarai ada mediator inflamasi yang berperan dalam
kebocoran plasma. Inilah yang menjadi dasar teori Mediator dalam patogensis DBD. Diketahui beberapa
sitokin yang beredar pada aliran darah penderita DBD yaitu TNF, IL-1, 1L-6, IFN , IFN, IL-2, IL-10,
IL-12, IL-13, IL-18, dan beberapa mediator yang berfungsi sebagai kemokin antara lain IL-8, MCP-1
(Monocyte Chemoattractant Proteins-1), MIP-1 (Macrophage Inflammatory Protein-1), MIP-1,
RANTES (Regulated Upon Activation Normal T cell Express Sequence
) dan PF-4 (Platelet Factor-4)
Keberadaan IL-8 yang tinggi dalam darah tepi, cairan ascites dan efusi pleura menjawab masalah
kebocoran plasma dan perdarahan pada syok karena DBD.