Hipertensi esensial ditandai dengan tekanan darah tinggi kronis tanpa spesifik

mendasari penyebab medis. Data sejarah keluarga dari individu yang terkena ditambah
dengan penyakit
tingkat konkordansi pada kembar telah menetapkan bahwa faktor genetik dan lingkungan
menentukan
kerentanan terhadap hipertensi. Heritabilitas hipertensi sering dikutip dalam kisaran
30% sampai 60% dengan gen iuran ganda heterogenitas tambahan etnis dan genetik
berpartisipasi dalam presentasi klinis bervariasi dan respon obat hipertensi rendering
!tudi genetik dari penyakit ini tugas yang menantang. "opulasi manusia dan studi hewan
memiliki
terlibat beberapa jalur etiologi penting yang berkontribusi untuk presentasi klinis
hipertensi esensial yang memungkinkan #alon studi hubungan gen fungsional selain
lebih komprehensif genom lebar linkage atau studi hubungan. Hasil terakhir menunjukkan
arsitektur kompleks genetik untuk hipertensi dan sifat$sifat risiko yang terkait termasuk
bukti pleiotropy %satu gen & beberapa #iri$#iri' epistasis %interaksi gen$by$gen' dan
pada kesempatan heterosis molekul %fenotip yang lebih ekstrim untuk hetero(igot daripada
baik
kelas homo(igot'. Di sini kita menyoroti temuan baru tentang genetika hipertensi yang
mungkin
mengarah pada pendekatan baru untuk menyelidiki patogenesis diagnosis perawatan dan
prognosis
penyakit.
)anifestasi *eturunan+ Heritabilitas ,win "air pleiotropy genetik dan
-.enotipe )enengah- untuk *erentanan terhadap Hipertensi
)eskipun tekanan darah menampilkan heritabilitas substansial biasanya dilaporkan 30%
sampai 60%
/ hipertensi #enderung menjadi fenotipe heterogen %sifat'. )enerapkan konsep
-.enotipe peralihan- 03 mungkin meningkatkan penilaian risiko untuk pengembangan masa
depan
hipertensi dan konsekuensinya sehingga memungkinkan diagnosis yang lebih tepat waktu
dan pengelolaan
bahkan -prehypertensive- individu. .enotipe menengah tersebut dapat dipengaruhi
sebelumnya
dan lebih pro1ima oleh genom daripada penyakit utama 2 #iri klinis seperti
hipertensi dan karena itu dapat membantu dalam penemuan hipertensi predisposisi lo#i.0 3
3iri$#iri antara dalam fisik fisiologis 2 hemodinamik 4 otonom 2 simpatik5$6
metabolisme 7 inflamasi 7 oksidatif 5 endotel /0// dan renal/0 jalur ditampilkan
heritabilitas yang signifikan biasanya melebihi yang dilaporkan untuk tekanan darah itu
sendiri %misalnya 8ambar
/'. Dengan kemajuan pesat teknologi genom informasi fenotip sistematis
jumlah peserta yang #ukup besar mata pelajaran untuk studi genetik sekarang mungkin
tingkat$membatasi langkah dalam
memungkinkan kemajuan masa depan substantif dalam genetika sifat kompleks.
Genome-Wide Linkage Studies: From Chromosomal Regions to
Susceptibility Alleles
9dentifi#ation of genes involved in #omple1 geneti# diseases su#h as essential hypertension
might be diffi#ult be#ause of su#h fa#tors as the number of lo#i involved and the possibility of
small effe#ts for ea#h gene involved. :onetheless linkage offers the possibility of s#anning
the entire genome for #ontributory lo#i. ; 400 to 600 mi#rosatellite %5 to /0 #)' genome
s#an in 700 predominantly normotensive sibling pairs to position lo#i with suggestive linkage
%<=D >loga$rithm of the odds for linkage? s#ores of 0 to 3' to D@" on #hromosomes 5p/3
/4A/0 and /Bp/0./3 ,he :H<@9 .amily @lood "ressure "rogram %.@""'/4 used a 37/
mi#rosatellite %/0 #)' genome s#an in sibling pairs from C/0 000 individuals in C3000
families to establish signifi#ant %<=D s#ore C3' linkage for lo#i influen#ing pulse pressure on
#hromosomes / B /B /7 00 /B and 0/ with pulse pressure heritability %h0' estimates of
0.05 to 0.33.
Dsing a sibling$pair linkage study based on families as#ertained on probands with established
hypertension e1#ess allele sharing was found at the D/6!4B4 marker on #hromosome /6A0/./
in 56 pedigrees. ,he follow$up #ase$#ontrol analysis revealed asso#iation of hypertension with
the Eing finger and *H$Domain$#ontaining$0 gene %RKHD1'. ,he me#hanisti# involvement
of RKHD1 with hypertension is not understood./5
9n a study of 0/40 sibling pairs with eviden#e of linkage for hypertension on 5A/3 the
subseAuent ,D, %transmission diseAuilibrium testF asso#iation test #ontrolling for family
ba#kground' analysis revealed only borderline$signifi#ant eviden#e %PG0.0B' for linkage and
asso#iation at marker D5!00/7 on 5A/3 suggesting that this region may harbor a sus#eptibility
gene with modest effe#ts on hypertension./6 9n the .@"" linkage and subseAuent positional
#andidate$based asso#iation studies demonstrated that #hromosome /A #ontains at least 3 genes
asso#iated with @"+ ATP1B1 RGS5 and SELE. 9ndividual variants in these 3 genes a##ounted
for 0 to 5 mm Hg differen#es in mean systoli# @" levels with the #umulative effe#t rea#hing
as high as 6 to /0 mmHg./B
"eran "olimorfisme !ystemati# Dis#overy at 3alon <o#i 8enetik+
:ovel *erentanan ;lel untuk Hipertensi
"enyelesaian proyek genom manusia dan kemajuan dalam masyarakat nukleotida tunggal
polimorfisme %!:"' database menyediakan peneliti dengan set skrining varian untuk
studi kandidat gen. :amun kurang dari setengah dari //6 juta varian dalam db!:"
memiliki
telah disahkan sebagai polimorfik menunjukkan bahwa tingkat sebenarnya dari variasi dalam
genom manusia
dan seluruh populasi masih belum pasti. !istematis !:" penemuan dapat mengidentifikasi
aktual
tingkat variasi dari setiap diberikan kandidat gen dalam populasi yang menarik terutama
untuk
alel relatif jarang yang mungkin kurang terwakili dalam masyarakat yang ada
database.
!e#retogranin 99 %!380' 8," #y#lohydrolase / %83H/' dan tyrosine hydro1ylase %,H'
yang
#ontoh gen kandidat fungsional di mana penemuan polimorfisme sistematis oleh
reseAuen#ing adalah a##omplished.6 /0/6 ;sosiasi yang ditemukan antara ,H promoter6
varian 3$604, untuk ekskresi katekolamin urin serta untuk respon tekanan darah
stres lingkungan di pasang kembar dan antara !380 introni# !:" 8B35; dan hipertensi
di bla#ks./6 ,he 3H$D,E 3 043 , varian 83H/ memiliki efek keseluruhan signifikan pada
!@" dan efek interaksi gen$by$seks di D@" dengan efek dominan di perempuan./0
8enome$lebar ;sosiasi !tudi+ Hasil awal dalam Hipertensi
Dalam pengaturan heterogenitas lokus substansial studi hubungan alel mungkin menawarkan
peningkatan
dalam kekuatan statistik untuk mendeteksi gen predisposisi penyakit dibandingkan dengan
linkage
pendekatan. )ikrosatelit %)!' polimorfisme D:; terdiri dari variabel unit berulang dari
/ sampai 5 pasangan basa. Dalam sebuah studi genome menggunakan 3 independen Iepang
hipertensi #ase#ontrol
sampel 54 )! penanda yang signifikan dalam semua 3 tahap per#obaan pooling
tetapi hanya /7 %35%' dari mereka terbukti ketika mengetik individu adalah performed./7
Dalam
:H<@9 .@"" analisis asosiasi berbasis keluarga menggunakan 364 penanda )!
menunjukkan 0/
lokus #alon hipertensi. Dua lokus D3!0457 dan D/0!/4/0 yang tambahan
dikonfirmasi dalam 0 linkage s#ans.00 :amun )! spidol dapat didistribusikan terlalu jarang
untuk mendeteksi
sebagian besar asosiasi genetik mengingat sebagian khas <D %linkage diseAuilibrium'
di 30 sampai 50 kbp pada subyek keturunan Jropa dan 3 sampai /0 kbp dalam mata
pelajaran ;frika
keturunan. @ahkan /6 7BB penanda merupakan jarak rata$rata hanya /B4 kbp seluruh 3.3
8bp genom manusia sedangkan adat 400$600 )! penanda yang digunakan dalam genome
linkage s#anning spasi setiap 4000$6000 kbp % 4 sampai 6 )bp' di seluruh genom.
!ebuah asosiasi penelitian genome baru %8K;' untuk kerentanan terhadap beberapa penyakit
umum
dilakukan oleh 9nggris Kell#ome ,rust0/ 500 566 !:" pada #hip gen ;ffymetri1
mengakibatkan
dalam jarak penanda rata$rata 6 kbp di 3.3 8bp genom manusia. 0.000 orang
hipertensi dan 3000 kontrol bersama dipelajari untuk memastikan ukuran sampel yang
memadai untuk
deteksi bahkan efek sederhana lokus kerentanan. "ada hipertensi yang paling signifikan
!:" menampilkan -moderat- tingkat hubungan %nilai probabilitas dari / L /0$5 untuk
5 L /0$B' tidak dalam gen dari jalur fisiologis sebelumnya terlibat melainkan
daerah termasuk pada kromosom /A43 6A04 /0A// /0p/0 /0A03 /3A0/ dan /5A06. =leh
!ebaliknya jika genome signifikansi didefinisikan di sini sebagai " G5 L /0$B maka tidak
ada !:" di
genom men#apai efek -signifikan- pada hipertensi. ;pa yang mungkin menjelaskan ini
awalnya
mengejutkan kurangnya efekM !alah satu kemungkinan adalah desain penelitian dan
pemilihan kontrol. ,idak semua
yang 3000 bersama -kontrol- yang #o#ok sebagai kontrol untuk hipertensi karena tidak ada
darah
data tekanan diperoleh dalam -kontrol- sehingga menimbulkan kemungkinan bahwa sampai
05% dari
seperti -kontrol- yang sebenarnya hipertensi sehingga biasing hasil ini 8K; menuju nol.
Dari #atatan untuk studi seperti sejumlah besar !:" %di sini+ 05 L /06' signifikansi
ambang batas untuk menghindari kesimpulan positif palsu dalam laporan unrepli#ated %awal'
harus disesuaikan
tepat di sini -signifikansi- didefinisikan pada " G5 L /0$B level yang tidak di#apai untuk
setiap lokus
dalam studi tekanan darah. :amun replikasi menyediakan #ara potensial untuk menghindari
seperti
ambang signifikansi sangat ketat karena probabilitas independen
ulangan adalah perkalian. )emang Kell#ome ,rust study0/ tidak berhasil meniru
asosiasi hipertensi sebelumnya found00 di ;8, %/A40$N43' dan ;DE@0 %5A30$N34'
lokus meskipun dengan hanya " G005 sehingga menawarkan konfirmasi tambahan dari
kontribusi
dari lokus hipertensi.
.ramingham Heart !tudy dari :H@<903 menyelesaikan padat !:" s#an padaC /300
individu dengan !@" dan D@" diikuti selamaC 05 tahun serta fenotipe kekakuan arteri.
"adaC B0 L /05 !:" rata$rata intermarker peta kepadatan adalah 40 kbp. )eskipun tidak
ada
asosiasi men#apai signifikansi genome %di sini dinyatakan sebagai 44 L /0$6' pada lebih
moderat
tingkat keketatan %" G/0$5' ada B asosiasi untuk !@" atau D@" dan 5 untuk arteri
sifat kekakuan. "ada gen kandidat prespe#ified dalam Eaas %;3J ;8, ;8,E/
3O"//@0 :E330 EJ:' ada nominal %" G005' asosiasi dengan kedua !@" dan D@"
untuk ;8, dan :E330 #iri$#iri kekakuan arteri juga ditampilkan nominal %" G005' asosiasi
dengan masing$masing lokus ini. !ebagai kontrol positif studi .ramingham memang meniru
sebelumnya
asosiasi 7p0/ kromosom dengan jantung koroner disease.04
8enomi#s "athway$Kide "enduduk @" Jkstrim !ampel+ 8ene$by$!e1
9nteraksi di @"
!ebuah studi desain ekstrim$fenotipe genotipe diperiksa dan haplotype dari 06 tunggal
polimorfisme nukleotida %!:"' di saluran natrium epitel gen P$subunit
%!3::/8' menggunakan subjek yang tidak terkait dalam iles$/0% atas dan bawah sistolik
distribusi tekanan dari 0.7// subyek dari Qi#toria *eluarga Heart !tudy di ;ustralia yang
Hasil penelitian menunjukkan bahwa !:" umum dalam gen !3::/8 berhubungan dengan
sistolik tinggi
tekanan darah pada putih umum population.05
!tudi berbasis populasi ; besar ;merika utara subyek dianalisis termasuk dalam atas dan
menurunkan 5th iles% distribusi D@" antaraC 50 000 individu pada populasi perawatan
primer
untuk menilai peran variasi genetik pada 35 lokus dengan peran fisiologis dikenal dalam
adrenergik
atau peraturan ginjal @".00 !elain mengkonfirmasikan asosiasi genotipe$on$fenotipe
ditemukan sebelumnya mereka menemukan bahwa interaksi seks$by$gen %8ambar 0'
pengaruh darah
tekanan. "ada wanita varian di ;DE@/ dan ;DE;0; yang ditemukan hipertensi
gen kerentanan sedangkan pada pria gen ;DE@0 dan ;8, dikaitkan dengan darah
tekanan. *onsisten dengan analisis !:" individu haplotype ;DE;0; dipengaruhi @"
hanya pada wanita sedangkan 0 haplotype ;8, terpengaruh @" hanya dalam men.00
Jfek genetik !eks tergantung pada hipertensi juga di#atat untuk varian genetik di ,H 6
#hromogranin ; %3H8;' 0683H/ /0 dan gen reseptor estrogen %JER dan JES' .0B !eperti
,emuan ini meningkatkan kemungkinan bahwa studi genetika sebelumnya gagal untuk
menemukan hubungan dengan
hipertensi mungkin telah diabaikan pentingnya efek interaksi seks$by$gen.
)eskipun variasi dalam gen yang mengkode untuk reseptor estrogen menunjukkan efek yang
berbeda pada
tekanan darah pada laki$laki versus perempuan 0B menunjukkan peran seks tergantung
kemungkinan untuk estrogen
hipertensi mekanisme yang tepat dimana gen seks dan autosomal berinteraksi untuk
mempengaruhi
kerentanan terhadap hipertensi belum ditentukan.
!impatik !istem !araf+ adrenergik "athway "olimorfisme
!istem saraf simpatik adalah pengatur utama dari perubahan akut pada tekanan darah.
Eeseptor adrenergik memiliki peran penting dalam mengatur simpatik rilis neurotransmiter
dan
tindakan maka gen penyandi reseptor ini berfungsi sebagai gen kandidat fungsional untuk
hipertensi. Di antara banyak gen yang terlibat dalam jalur kompleks penyisipan introni# 2
varian penghapusan dalam Eegulator 8 protein !ignaling %E8!0' gen ditemukan menjadi
etnis$spesifik gen kerentanan untuk hipertensi di bla#ks.06
"ada memeriksa 05 !:" diidentifikasi dalam R$0@ reseptor adrenergik gen %;DE;0@' tidak
ada bukti
ditemukan untuk mendukung ;DE;0@ sebagai penentu utama respon terhadap blokade R$0$
adrenergik
atau sebagai gen kerentanan terhadap penting hypertension.07 Dalam studi lain R$0; dan 03$
R
gen reseptor adrenergik %;DE;0; ;DE;03' dengan hipertensi pada 3376 pria ada bukti
ditemukan untuk hubungan dengan hipertensi tekanan darah tidak diobati atau jantung
fungsional
alterations.30
Di /0 varian umum di S0$adrenoreseptor %;DE@0' lokus ada !:" individu menunjukkan
hubungan dengan hipertensi tapi interaksi yang signifikan antara usia dan / umum
;DE@0 haplotype hadir pada subyek putih. Haplotype ini dikaitkan dengan perlindungan
terhadap hipertensi pada yang lebih muda %T 50 tahun' tetapi tidak lebih tua %C 50 tahun'
mata pelajaran menunjukkan bahwa
Dsia merupakan pengubah penting untuk efek ;DE@0 pada pengembangan hipertensi.
3/ Iuga dalam jalur adrenergik promotor !:" 3$604, di ,H 6 serta #oding
varian %#atestatin 8ly364!er' dari 3H8; 06 memiliki efek yang signifikan pada tekanan
darah basal dalam
populasi.
Dalam populasi penyakit lain ;DE@0 diperiksa pada pasien dengan takikardia postural
sindrom %"=,!' meskipun tidak ada hubungan dengan "=,! sifat diidentifikasi lebih tinggi
kadar katekolamin diamati pada pasien "=,! dibandingkan dengan kontrol sehat. lebih lanjut
;nalisis menunjukkan bahwa "=,! pasien yang homo(igot baik kodon /6 %8ly 2 8ly' atau
kodon 0B %8lu 2 8lu' memiliki kadar katekolamin yang lebih rendah dengan terlentang lebih
tinggi dan darah tegak
tekanan dibandingkan dengan genotipe lain menunjukkan bahwa penurunan S0$
adrenoreseptor terkait
vasodilatasi dapat berkontribusi pada keragaman hemodinamik "=,!.30
Eenin$;ngiotensin$;ldosteron$!ystem %E;;!'
Eenin$angiotensin$aldosteron$system %E;;!' adalah jalur @"$mengatur 2 kaskade di
seri dimulai dengan renin substrat angiotensinogen %;8,'. Dalam sebuah studi promotor
;8,
varian digabungkan kepada wartawan lu#iferase transfe#ted posisi promotor $00 dan $0/B
memiliki
pengaruh terbesar pada transkripsi ;8, dalam baris sel sedangkan lainnya !:" promotor
memiliki
dampak substansial lebih ke#il. Data ini mendukung hipotesis bahwa !:" dalam promotor
;8,
dapat bertindak sel khusus untuk diferensial mengatur tingkat transkripsi ;8, sehingga
mempengaruhi hipertensi risk.33 34
Dalam sebuah studi kembar 4 lokus utama %;8, ;3J ;8,E/ dan 3O"//@0' di jalur Eaas
;8, #oding region varian )et035,hr dan ;3J promotor varian ;$037, independen
terkait dengan tekanan darah tetapi bersama$sama mereka hanya menyumbang /% variasi
!@"
sedangkan gen$by$gen %;8,$by$;3J 8ambar 3' gen$by$jender dan massa gen$by$tubuh
interaksi indeks menyumbang hingga 05% beristirahat @" dan B3% stres @" variasi.
35 Dalam sebuah studi asosiasi antara konsentrasi aldosteron plasma dan /3 !:" dalam
steroid
<okus //$Shydro1ylase %3O"//@/ 3O"//@0' kadar aldosteron dikaitkan dengan
3O"//@0 ,$3443 3575,$463B3 dan 84736; polimorfisme dalam analisis multivariat.
,$3443 polimorfisme tetap berhubungan setelah beberapa @onferroni$pengujian koreksi
dan ,$3443 dan interaksi aktivitas renin signifikan diprediksi aldosteron sedangkan ,
$3443 dan interaksi asupan garam ditentukan @". Dalam per#obaan in vitro menunjukkan
bahwa promotor
aktivitas$3443 alel dipengaruhi oleh stimulasi angiotensin 99 mendukung
makna fungsional dari ,$3443 reaktivitas angiotensin 99 dan karenanya sensitivitas garam
dalam
Iepang sample.36
"ada manusia tipe / reseptor angiotensin 99 lokus %;8,E/' pada kromosom 3A varian
;//663
%Es5/66' dalam 3H$D,E dari adalah situs target endogen mikro$E:; hsa$mir$/55
dikodekan oleh lokus pada kromosom 0/. Hsa$mir$/55 downregulates ekspresi hanya
yang ;//66 tetapi tidak alel //663. )elaporkan //663 asosiasi alel dengan hipertensi
dalam banyak studi menunjukkan bahwa alel //663 dapat fungsional terkait dengan
Hipertensi melalui membatalkan peraturan oleh hsa$mir$/55 sehingga mengangkat ;8,E/
e1pression.3B !ebuah studi dari 0 baru !:" %8$/6673 dan ;$/6578' hulu dari daerah
pengkode
di 3O"//@/ menunjukkan bahwa 8$/6673 dikaitkan dengan penurunan efisiensi //$
Shydro1ylase
serta respon transkripsi diubah untuk stimulasi adrenokortikotropik hormone.36
"ada memeriksa heritabilitas angiotensin 9 #onverting en(yme %;3J' angiotensin 9
mengkonversi
en(im 0 %;3J0' dan beprilysin %:J"' faktor genetik menyumbang 045% 6B% dan 00B%
dari variasi fenotipik beredar ;3J ;3J0 dan :J". !edangkan ;3J dan :J" adalah
terkait dengan !@" dan D@" dalam analisis univariat hanya ;3J se#ara independen terkait
dengan @" setelah akuntansi untuk kovariat dan berbagi rumah tangga anak environment.37