1

TUGAS MIKROBIOLOGI FARMASI

RESISTENSI Propionibacterium acnes

Oleh
DITTA RIA ARINI
260110110087

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS PADJADJARAN
2015

Propionibacterium acnes
Klasifikasi bakteri Propionibacterium acnes adalah:
Orde

: Actinomycetales

Family

: Propionibacteriaceae

Genus

: Propionibacterium

Spesies

: Propionibacterium acnes

(Khan et al., 2009; Sugita et al., 2010)

Propionibacterium acnes merupakan salah satu bakteri gram positif
berbentuk basil dan bersifat anaerob obligat. P. acne merupakan mikrobiota kulit
yang biasanya sering ditemukan pada kulit yang kaya akan kelenjar sebasea
seperti di kulit kepala dan muka. Jumlah P. acnes pada kulit terkait dengan
aktivitas kelenjar sebasea, atau dengan kata lain jumlahnya meningat setelah
adanya pematangan fungsi kelenjar sebasea yaitu seiring masa pubertas (Khan et
al., 2009; Sugita et al., 2010).
Propionibacterium acnes (P. acnes) merupakan bakteri anaerob yang terlibat
dalam patogenesis acne vulgaris. Ada empat faktor primer patogen: produksi
sebum berlebih, kolonisasi bakteri, inflamasi, dan abnormal keratinisasi. Target
pengobatan harus menyeimbangi banyak faktor patogen dan memungkinkan
dilakukan kombinasi dari agen topikal dan sistemik. Antibiotik yang bekerja
sebagai anti-inflamasi dan antimikroba dan bekerja pada dua tingkatan: pertama
untuk mengurangi jumlah P. acnes flora normal yang ditemukan dalam jumlah
yang abnormal dalam folikel sebaceous pasien dengan jerawat yang merupakan
faktor utama dalam pengembangan inflamasi dan kedua untuk menghambat
produksi P. acnes terkait mediator inflamasi (Swanson, 2003).
P. acnes merupakan agen utama etiologi inflamasi jerawat dengan
merangsang pelepasan interleukin-1 (IL-1), IL-8, dan tumor necrosis factor-
(TNF-) dan mengaktifkan sistem komplemen. Mikroorganisme ini juga
menghasilkan asam lemak bebas melalui hidrolisis trigliserida kelanjar sebasea
oleh lipase-nya. Asam lemak ini dapat mengakibatkan inflamasi jaringan ketika
berhubungan dengan sistem imun dan mendukung terjadinya jerawat (Khan et al.,
2009; Sugita et al., 2010).

PENGOBATAN
Propionibacerium acnes, dan juga spesies Propionibacterium spp., lainnya
secara umum peka terhadap antibiotik benzilpenisilin, amoksisilin, cefazolin,
cefotetan, generasi ketiga sefalosporin, kloramfenikol, klindamisin (CL),
eritromisin (EM), imipenem, meropenem, tetrasiklin (TET), vankomisin,
rifampisin, fluoroquinolon, linezolid (LIN) dan kombinasi antara penisilin dan
inhibitor betalaktamase. Propionibacterium spp., umumnya resisten terhadap 5nitronidazol (metronidazol, tinidazol dan ornidazol), aminoglikosida, dan
mupirosin (Oprica, 2006).
A. Pengobatan Acne dengan Agen Antibakteri
A. 1)Pengobatan Oral
Beberapa contoh antibakteri yang digunakan oral untuk pengobatan
penyakit ini yaitu Golongan Siklin, Makrolida, Klindamisin, Kombinasi
Trimetoprim dan Co-trimoxazole, dan Levofloksasin.
Antibiotik golongan siklin merupakan antibiotik pilihan berdasarkan
efikasi, kejadian resistensi antibiotik, dan keamanannya.
Antibiotik golongan makrolida jarang digunakan karena banyaknya
kasus resistensi dan resistensi silang dengan klindamisin. Klindamisisn juga
jarang digunakan karena adanya efek samping yang terjadi yaitu
pseudomembranous

colitis dimana antibiotik tersebut menekan flora

normal dan memberikan kesempatan bagi Clostridium difficile untuk

tumbuh dan memproduksi toksin (Oprica, 2006).
Mekanisme kerja antibiotik yang diberikan secara oral :
i.
Mengurangi jumlah P. acnes dengan ;
Menghambat sintesis protein. Antibiotik golongan siklin terikat
secara reversibel pada ribosom subunit 30S dan mencegah asosiasi
aminoasil-tRNA dengan kodon pada mRNA serta mencegah
translasi dan sintesis protein; antibiotik golongan makrolida dan
klindamisin sendiri mengikat ribosom 50S pada atau dekat situs
yang sama di domain II dan V dari rRNA 23S dan mencegah
elongasi (perpanjangan rantai peptida).

Menghambat enzim yang bekerja pada pembentukan asam

ii.

tetrahidrofolat bakteri
Menghambat enzim gyrase bakteri
Inhibisi produksi mediator pro-inflamasi (oleh antibiotik golongan

iii.

siklin, makrolida, dan klindamisin)

Inhibisi mitosis limfosit, inhibisi fagositosis, menurunkan produksi
sitokin (TNF-, IL-1, dan IL-6) dan meningkatkan sekresi sitokin antiinflamasi (IL-10), inhbisi leutaksis, inhibisi ROS (Reactive Oxygen

iv.

SpeciesI)
Menurunkan aktivasi C3 dan inhibisi kolagen dan MMPs (golongan
siklin)
(Oprica, 2006).

A. 2)Pengobatan Topikal
Mekanisme kerja antibiotik topikal sebagai berikut;
Sebagai anti-inflamasi dengan supresi kemotaksis leukosit, aktivitas

anti-lipase, dan reduksi pro-inflammatory asam lemak bebas.

Sebagai antibakteri eritromisisn dan klindamisin mempunyai efek

untuk mereduksi jumlah bakteri.

Reduksi lesi non-inflamasi dengan mengurangi perifolikular limfosit
yang terlibat dalam comedogenesis.
(Oprica, 2006).

i.

Klindamisin dan Eritromisin

Klindamisin dan eritromisin menghambat sintesis protein dengan

pengikatan ribosomal 50S unit P secara ireversibel (Dokter Desk Reference,

2001). Eritromisin bersifat bakterisida, sedangkan klindamisin adalah
bakterisida dan bakteriostatik. Klindamisin tersedia sebagai gel 1%, 1%
lotion, atau 1% larutan dan eritromisin baik sebagai konsentrasi 2% atau 3%
di berbagai sediaan. Klindamisin dan eritromisin keduanya unggul dengan
plasebo pada penurunan jumlah lesi jerawat. Perbandingan eritromisin 2%
gel dengan klindamisin 1% larutan dalam 12 minggu, studi kelompok
paralel acak menemukan keduanya berkhasiat (Swanson, 2003).
ii.

Sodium sulfacetamide

Sodium sulfacetamide efektif terhadap P. acnes. Hal ini biasanya

dikombinasikan dengan sulfur dalam pengobatan jerawat. Natrium
sulfacetamide sebagai antagonis kompetitif untuk para-aminobenzoic acid
(PABA), komponen penting untuk pertumbuhan bakteri. Sulfur, selain
bertindak sebagai keratolitik yang menghambat pertumbuhan P. acnes dan
pengembangan asam lemak bebas. Meskipun resistensi P. acnes terhadap
natrium sulfacetamide belum diakui dalam literatur, ketahanan terhadap
berbagai isolat staphylococcal dengan topikal natrium sulfacetamide telah
diidentifikasi dalam pengobatan konjungtivitis (Swanson, 2003).
iii.

Kombinasi Terapi Topikal

Salah satu pendekatan pada penurunan resistensi bakteri terhadap

antibiotik adalah untuk menggabungkan benzoil peroksida dengan agen

topikal lain dengan mekanisme yang saling melengkapi namun berbeda dari
aksi antibakteri, seperti klindamisin atau eritromisin. Penelitian telah
menunjukkan bahwa kombinasi 5% benzoyl peroxide dan 1% clindamycin
gel topikal lebih unggul daripada monoterapi clindamycin dan secara
signifikan mengurangi jumlah jerawat dan resistensi P. acnes. Satu studi
mengidentifikasi kombinasi 5% benzil peroksida dengan 3% eritromisin gel
topikal lebih efektif daripada eritromisin saja, mengakibatkan penurunan 3
log total P. acnes dan penurunan yang signifikan dalam strain eritromisin
tahan dengan kombinasi gel topikal, dibandingkan hanya penurunan 1,5 log
total P. acnes dan ada pengurangan strain eritromisin yang tahan dengan
eritromisin

tunggal.

Meskipun

tidak

signifikan,

sebuah

penelitian

menunjukkan kecenderungan untuk keberhasilan yang lebih besar dengan

persiapan benzoil peroksida dan klindamisin dibandingkan dengan benzoil
kombinasi peroksida dan eritromisin gel topikal (Swanson, 2003).
RESISTENSI
Antibiotik topikal dan oral telah menjadi andalan pengobatan jerawat selama
lebih dari 50 tahun. Meluasnya penggunaan tetrasiklin dan eritromisin terjadi

selama lebih dari 25 tahun sebelum ditemukannya resistensi terhadap penggunaan

antibiotik tersebut. Akan tetapi beberapa dekade terakhir ini resistensi terhadap P.
acnes semakin meningkat. Pada akhir 1970-an, beberapa strain P. acnes yang
relatif sensitif terhadap eritromisin dan klindamisin pertama kali dilaporkan dan
tidak signifikan. Pada awal 1980-an, tak lama setelah pengenalan formulasi
topikal eritromisin dan klindamisin, secara klinis strain kurang sensitif dilaporkan
dari beberapa pasien di Amerika Serikat (Zouboulis et al., 2003).
Resistensi antibiotik mengacu pada konsentrasi hambat minimum dimana
konsentrasi terendah suatu antibiotik yang dapat menghambat pertumbuhan
bakteri lebih besar dari konsentrasi yang diperoleh secara in vivo. Perkembangan
resistensi antibiotik adalah multifaktorial. Meskipun struktur antibiotik itu sendiri
merupakan faktor utama dalam pengembangan resistensi, ada banyak faktor lain
yang terlibat termasuk cara kerja bakteri melawan antibiotik, bagaimana antibiotik
tersebut digunakan, karakteristik host dan faktor lingkungan. Indikasi pertama
resistensi antibiotik untuk Propionibacteria muncul pada tahun 1979 dengan
penggunaan eritromisin topikal dan klindamisin (Oprica, 2006).
Umumnya perolehan gen resisten antibiotik oleh bakteri terjadi ketika unsurunsur genetik, seperti transposon dan plasmid ditransfer ke strain atau spesies lain
dalam flora normal kulit. Beberapa bakteri mungkin bawaan resisten terhadap
antibiotik tertentu. Namun dengan eritromisin, klindamisin, dan tetrasiklin, tingkat
resistensi dikaitkan dengan mutasi titik di rRNA (Ross et al., 2001).
Bakteri yang resisten terhadap tetrasiklin dan eritromisin, mempunyai
plasmid dan transposon yang mengkode protein pump yang dapat meng-efflux
antibiotik keluar dari ribososom dan pada beberapa kasus terjadi inaktivasi enzim.
Dalam kasus klinis strain yang relevan dengan propionibacterium acnes,
komponen resistensi genetik belum ditemukan. Sebaliknya, mutasi titik dalam gen
pengkode 23S rRNA (eritromisin) dan 16S rRNA (tetrasiklin) telah diidentifikasi
(Zouboulis et al., 2003).
Mutasi pada komponen 23SrRNA dari E. coli basa nukleotida memberikan
berbagai tingkat resistensi terhadap eritromisin dan klindamisin. Misalnya, mutasi

titik pada E. coli basa nukleotida 2057 membuat rendahnya tingkat resistensi
terhadap eritromisin dan tidak terjadinya resistensi terhadap klindamisin.
Sebaliknya, mutasi titik E. coli basa nukleotida 2058 menghasilkan berbagai
tingkat resistensi terhadap kedua eritromisin dan klindamisin, sedangkan mutasi
titik E. coli basa nukeotida 2059 menghasilkan tingkat resistensi tinggi terhadap
eritromisin dan rendah untuk klindamisin (Coates et al., 2002). Oleh karena itu,
kebanyakan P. acnes resisten terhadap eritromisin dan resistensi silang terhadap
klindamisin (Coates et al., 2002). Dalam sebuah penelitian, pasien yang diobati
dengan klindamisin topikal memiliki peningkatan Propionibacteria yang tahan
terhadap eritromisin pada 64% dari pasien yang sebelumnya telah diobati dengan
eritromisin oral dibandingkan dengan hanya 20% dari pasien tanpa pengobatan
sebelumnya (Eady et al., 1989).
Tiga fenotipe untuk P. acnes yang resisten terhadap eritromisin

telah

diklasifikasikan pada tabel 1. Kelompok I dikaitkan dengan transisi A G pada

Escherichia coli equivalent base 2058 dan memberikan resistensi terhadap
antibiotik eritromisin dan semua macrolide, lincosamide dan streptogramin B
(MLS) dengan MIC bervariasi pada kedua obat dan strain. Kelompok fenotip III
dikaitkan dengan transisi G A pada Escherichia coli equivalent base 2057 dan
menimbulkan tingkat perlawanan rendah terhadap eritromisin saja. Kelompok IV
memiliki mutasi A G pada Escherichia coli equivalent base 2059 dan
memberikan resistensi tingkat tinggi untuk semua makrolida yang beranggotakan
14, 15 dan 16 cincin. Dalam kasus tetrasiklin, resistensi dikaitkan dengan mutasi
(transisi G C) pada 16S rRNA dari subunit ribosom kecil pada Escherichia coli
equivalent base 1058 (Zouboulis et al., 2003).

Tabel 1. Resistensi Propionibacterium acnes

Tabel 2. Resistensi Propionibacterium acnes dari isolat pasien acne yang

diisolasi dari Eropa, US, Jepang, dan Australia.
Berdasarkan survey, strain resisten yang diisolasi di Perancis, Jerman, Jepang,
Australia dan Amerika Serikat dibandingkan dengan strain Inggris (tabel 2); dari
total 73 strain, 35 strain resisten hanya terhadap eritromisin, 15 strain resisten
hanya pada tetrasiklin dan 23 strain resisten terhadap keduanya. Menariknya,
hanya strain dari Jerman dan Jepang yang resisten terhadap eritromisin dan strain
Australia didominasi oleh strain resisten terhadap tetrasiklin. Fenotipe I resistensi

eritromisin ditemukan pada 24 strain, tipe III pada 3 strain dan tipe IV sebanyak
22 strain dan 9 strain dengan mutasi tak dikenal. Dalam kasus tetrasiklin, 34 dari
38 strain menunjukkan mutasi pada basa nitrogen 1058. Sembilan isolat yang
resisten terhadap eritromisin dari Jerman tidak memiliki mutasi pada 23S rRNA
tapi memang menunjukkan pola resistensi ditemukan dengan fenotipe I
(Zouboulis et al., 2003).
Urutan domain V pada 23S rRNA mengungkapkan bahwa 49 dari 58 genom
dari strain yang resisten terhadap eritromisin mengalami mutasi titik pada peptidil
tranferase. Tiga isolat yang berasal dari Inggris menunjukkan tingkat resistensi
yangr endah terhadap eritromisin dengan ditandai adanya transisi G A pada E.
coli basa nukleotida 2057. Seperti dapat dilihat dari Tabel 4, strain ini tetap
sensitif terhadap antibiotik lain MLS (Makrolida-Linkosamida-Streptogramin B).
Dua Puluh Empat isolat, termasuk satu atau lebih strain dari masing-masing
negara kecuali Jerman mengalami transisi A G pada E. coli basa ekuivalen
2058. Strain ini sangat resisten terhadap eritromisin, azitromisin, tylosin dan IA
pristinamycin. MIC dari spiramisin, josamycin dan klindamisin agak rendah. Dua
puluh dua isolat, dan khususnya 10 dari 11 berasal dari Perancis, menunjukkan
transisi A G pada E. coli basa ekuivalen 2059. Strain ini sangat resisten
terhadap semua makrolida (Ross et al., 2001). Sembilan isolat yang resisten
terhadap eritromisin, semua berasal dari Jerman dan tidak terjadi mutasi pada
domain V dari 23S rRNA. Pada beberapa kasus, pola resistensi silang sepenuhnya
konsisten dengan mutasi pada 2058 tetapi tidak ada mutasi yang terdeteksi.
Namun lima dari sembilan isolat, MIC untuk azitromisin jauh lebih rendah
daripada strain yang mengalami mutasi pada basa nykleotida 2058 atau 2059.
Berdasarkan sequencing gen 16S rRNA, terjadi transisi CG pada E. coli basa
ekuivalen 1058 terjadi pada 34 dari 38 strain yang resisten terhadap tetrasiklin
(Ross et al., 2001).
Penelitian Rose et al. (1997) menunjukkan bahwa basa genetika yang resisten
terhadap eritromisin dan klindamisin pada P. acnes dan telah diklasifikasikan
menurut

pola

resistensi

silang

terhadap

antibiotika

MLS

(Makrolida-

10

Linkosamida-Streptogramin B). Meknisme yang sering terjadi yaitu karena

adanya tiga mutasi titik berbeda pada gen yang mengkode domain V, untaian
peptidiltransferase 23S rRNA, dan telah dibuktikan bahwa setiap mutasi tersebut
terkait dengan fenotipe resistensi silang terhadap antibiotik MLS. Transposon
corynebacterial Tn 5432 membawa gen resistensi erm(X) yang dideteksi pada
strain P. acnes yang resisten terhadap antibiotik MLS (Ross et al., 2002). Gen
Erm (eriythromycin ribosome methylase) mengkode metil transferase yang dapat
memetilasi posisi N6 Escherichia coli A2058 pada 23S rRNA. Posisi tersebut
menunjukkan adanya overlapping sisi aktif untuk antibiotik MLS sehingga terjadi
resistensi silang terhadap antibiotik tersebut (Tabel 3) (Leclercq, 2002). Gen
Erm(X) membuat adanya resistensi yang lebih tinggi dibandingkan dengan mutasi
titik yang terjadi. Sehingga sangat memungkinkan apabila munculnya transposon
dapat meningkatkan jika antibiotik topikal sering digunakan dan resistensi mutasi
tidak cukup melindungi secara in vivo terhadap zat antibiotik (Ross et al., 2002).

Tabel 3. Mekanisme genetik pada isolat yang resisten terhadap antibiotik MLS.
Resistensi bakteri terhadap makrolida dan linkosamida melalui modifikasi sisi
target dengan metilasi atau mutasi yang menyebabkan antibiotik berikatan dengan
sisi aktif pada ribosom target, melalui efflux antibiotik dan inaktivasi obat
(Leclercq, 2002). Modifikasi target ribosom menyebabkan resistensi terhadap
kedua antibiotik (eritromisin dan klindamisin) namun mekanisme terakhir hanya
menyebabkan resistensi terhadap salah satunya.

11

Mekanisme resistensi yang sering terjadi yaitu mutasi titik (pada genotipe I
dan IV) (Ross et al., 2001). Efek fenotipe mutasi daerah phylogenetic pada
ribosomal subunit (pusat peptidiltransferase) pada domain V dari 23S rRNA dapat
disebabkan karena kondisi lingkungan. Mutasi kedua pada rRNA memungkinkan
untuk menjaga mutasi pertama pada P. acnes. Posisi A2058 merupakan nukleotida
kunci yang termasuk pada interaksi makrolida pada ribosom. Pada strain P. acnes ,
substitusi pada A2058G menunjukkan bahwa terjadinya resistensi tinggi pada
semua antibiotik kelompok MLS, dan tingkat resistensi tertinggi pada makrolida
beranggotakan 14 cincin (Vester et al., 2001). Posisi A2057 hanya terbatas untuk
propionibacteria dan Helicobacter pylori yang resisten terhadap clarithromisin
dan menunjukkan adanya resistensi rendah terhadap makrolida beranggotakan 14
cincin namun tidak terjadi resistensi pada makrolida beranggotakan 16 cincin.
Posisi A2059 menunjukkan adanya resistensi terhadap makrolida yang
beranggotakan 14 dan 16 cincin, namun terjadi resistensi lebih tinggi pada
josamisin (makrolida beranggotakan 16 cincin) dibandingkan pada mutasi
A2058G (Oprica, 2006).
40 gen erm telah ditemukan, namun hanya gen erm(X) yang ditemukan pada
Propionibacterium acnes. Untuk strain yang resisten terhadap klindamisineritromisin yang tidak terjadi mutasi namun termasuk ke dalam fenotipe resisten,
terjadi mekanisme resistensi lainnya seperti mutasi protein ribosomal (L4 atau
L22); transisi pada posisi 2611 domain V dari 23S rRNA atau delesi pada domain
II dari 23S rRNA. Mekanisme yang mungkin terjadi tersebut ditunjukkan dengan
adanya resistensi pada makrolida (Oprica, 2006).
Terdapat tiga mekanisme resistensi tetrasiklin pada Propionibacterium acnes.
Pertama, efflux obat yang bergantung pada energi. Kesua yaitu mekanisme
proteksi atau pengubahan ribosom dan yang ketiga yaitu inaktivasi enzimatik oleh
produk tet(X). Mutasi pada 16S rRNA menyebabkan perubahan binding site pada
ribosom yang ditemukan pada 12 dari 27 strain P. acnes (Ross et al., 2001).

12

Dilihat dari beberapa bukti yang ada, jelas bahwa strain resisten antibiotik
dari P. acnes ditemukan di seluruh dunia. Tingkat resistensi terbesar untuk
erythromycin, namun terkadang resistensi tetrasiklin termasuk minocycline juga
terjadi, dan juga pengurangan sensitivitas untuk klindamisin. Peggunaan
antibiotika jangka panjang sekarang ini sulit diandalkan kecuali diresepkannya
benzoil peroksida untuk menekan munculnya strain resisten. Strategi lain adalah
penggunaan

retinoid

topikal

untuk

mempertahankan

penghilangan

propionibacterium acnes setelah antibiotik terapi telah menekan fase inflamasi

jerawat dan mungkin dapat dipertimbangkan isotretinoin sistemik sebagai
pengobatan pilihan bagi yang inflamasinya tidak dapat diobati dengan
penggunaan antbiotik jangka panjang. Berikut beberapa langkah strategis yang
dapat dilakukan kedepannya seperti;
Langkah Strategis kedepannya
Kurangi penggunaan antbiotik jangka waktu lama
Hentikan penggunaan antibiotik ketika inflamasi telah berhenti
Penggunaan terapi kombinasi
Maintenance therapy ( retinoid topikal; benzoil peroksida atau
gabungan benzoil peroksida dan antibiotik terapi)
Pemberian sistemik isotretinoin untuk kasus resistensi
(Zouboulis et al., 2003).

DAFTAR PUSTAKA

Coates, P., Vyakrnam S., Eady EA., Jones CE., Cove JH., Cunliffe WJ. 2002.
Prevalence of antibiotic-resistant propionibacteria on the skin of acne

13

patients: 10-year surveillance data and snapshot distribution study. Br J

Dermatol. 146: 840848.
Eady, E. A., J. H. Cove, K. T. Holland, and W. J. Cunliffe. 1989. Erythromycin
resistant propionibacteria in antibiotic treated acne patients: association with
therapeutic failure. Br. J. Dermatol.121:51-57.
Khan, Z.Z., Assi, M., Moore, T.A. 2009. Recurrent Epidural Abscess Caused by
Propionibacterium acnes. Kansas Journal of Medicine. 92-95.
Leclercq, R. 2002. Mechanism of Resistance to Macrolode and Lincosamide:
Nature of The Resistance Elements and Their Clinical Implications. Clin
Infect Dis. 34:482-492.
Oprica, C. 2006. Characterisation of Antibiotic Resistant Propionibacterium
acnes from Acne Vulgaris and Other Diseases. Karolinska University Press.
Stockholm.
Ross, JI., Eady, EA., Cove, JH., et al. 1997. Clinical Resistance to Eritromycin
and Clindamycin in Cutaneous Propionibacteria Isolated from Acne Patients
is Associated with mutations in 23S rRNA. Antimicrob Agents Chemother. 41:
1162-1165.
Ross et al.,. 2001. Phenotypic and genotypic characterization of antibioticresistant Propionibacterium acnes isolated from acne patients attending
dermatology clinics in Europe, the U.S.A., Japan and Australia. British
Journal of Dermatology. 144: 339-346.
Ross, JI., Eady, EA., Carnegie, E., et al. 2002. Detection of Transposon Tn5432Mediated Macrolide-Lincosamide-Streptogramin B (MLSB) Resistance in
Cutaneous Propionibacteria from Six European Cities. J Antimicrob
Chemother. 49: 165-168.
Sugita, T., Miyamoto, M., Tsuboi, R., Takatori, K., Ikeda, R., Nishikawa, A. 2010.
In Vitro Activities of Azole Antifungal Agents against Propionibacterium
acnes Isolated from Patients with Acne Vulgaris. Biol Pharm Bull. 33(1): 12512.
Swanson, J.K. 2003. Antibiotic Resistance of Propionibacterium acnes in Acne
Vulgaris. Available online at http://www.medscape.com/viewarticle/460620
[diakses 12 April 2015].
Vester, B., Douthwaite, S. 2001. Macrolide Resistance Conferred by Base
Substitution in 23S rRNA. Antimicrob Agents Chemother. 45: 1-12.

14

Zoubulis, Ch. C., Herane, M.I., Thiboutot, D. 2003. Acne.Symposium at the

World Congress of Dermatology. Vol. 206.