BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Limfoma

Limfoma malignant merupakan terminologi yang digunakan untuk tumortumor pada sistem limfoid, khususnya untuk limfosit dan sel-sel prekursor, baik sel-B,
sel-T atau sel Null.3,4 Biasanya melibatkan kelenjar limfe tapi dapat juga mengenai
jaringan limfoid ekstranodal seperti tonsil, traktus gastrointestinal dan limpa.3 Limfoma
malignant secara umum dapat dibagi menjadi 2 kategori yaitu: (1). Limfoma Hodgkin;
dan (2). Limfoma non-Hodgkin.3,4 Terdapat beberapa klasifikasi yang digunakan pada
limfoma malignant. Untuk limfoma Hodgkin digunakan klasifikasi WHO, sedangkan
untuk limfoma non-Hodgkin terdapat beberapa klasifikasi yaitu Rappaport, Lukes and
Colins, Kiel, International Formulation dan WHO.,3,4,5,6,7 Etiologi limfoma non-Hodgkin
berupa onkogen, infeksi virus Ebstein Barr, Human T-leukemia Virus-I (HTLV-I),
penyakit autoimun dan defesiensi imun.3 Pengobatan dengan menggunakan kombinasi
kemoterapi (multiagent) dapat mempengaruhi prognosis dari penyakit.3 Prognosis
limfoma tergantung pada tipe histologi dan staging.3

Klasifikasi

Klasifikasi WHO membagi limfoma non-Hodgkin atas tipe sel-B dan sel-T. Di
Amerika Serikat yang terbanyak adalah Limfoma sel-B, sekitar 10% limfoma sel-T dan
sedikit tipe sel-Null.8

5
Universitas Sumatera Utara

Tabel 2.1. Skema klasifikasi limfoma non-Hodgkin.

6
Universitas Sumatera Utara

Tabel 2.2. Jenis-jenis limfoma Hodgkin dan non-Hodgkin berdasarkan klasifikasi

WHO.,4,5,6,7,9
Klasifikasi WHO
B-CELLS NEOPLASM
Precursor B-cell neoplasm
Precursor B lymphoblastic leukaemia/ lymphoma
Matur B-cell Neoplasm
Chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma
B cell lymphocytic leukemia
Lymphoplasmacytic lymphoma
Splenic marginal zone lymphoma
Hairy cell leukaemia
Plasma cell myeloma
Solitary plasmacytoma of bone
Extraosseous plasmacytoma
Extranodal marginal zone B cell lymphoma of mucosa-asociated lymphoid
tissue (MALT lymphoma)
Nodal marginal zone B cell lymphoma
Follicular lymphoma
Mantle cell lymphoma
Diffuse large B cell lymphoma
Subtipe : Mediastinal (thymic) large B cell lymphoma, Intravascular large B
cell lymphoma, Primary effusion lymphoma
Burkitt lymphoma
Plasmacytoma
T-CELL dan NK CELL NEOPLASM
Precursor T cell neoplasm
T-cell lymphoblastic leukaemia/ lymphoma
Matur T cell dan NK cell Neoplasm
T cell prolymphocytic leukaemia
T cell large granular lymphocytic leukaemia

7
Universitas Sumatera Utara

NK-cell leukaemia
Ekstranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type (angiocentric lymphoma)
Mycosis fungoides
Sezary syndrome
Angioimunoblastic T cell lymphoma
Peripheral T cell lymphoma
Adult T cell leukaemia
Systemic anaplastic large cell lymphoma
Primery cutaneous anaplastic large cell lymphoma
Subcutaneos panniculitis-like T cell lymphoma
Enteropathy-type intestinal T cell lymphomaHepatosplenic T-cell lymphoma
HODGKIN LYMPHOMA
Nodular lymphocyte predominant Hodgkin Lymphoma
Classical Hodgkin Lymphoma
Nodular sclerosis classical Hodkin Lymphoma
Mixed cellularity classical Hodkin Lymphoma
Lymphocyte-rich classical Hodkin Lymphoma
Lymphocyte-depleted classical Hodkin Lymphoma

Tabel 2.3. Pembagian limfoma tahun 2008 berdasarkan WHO hasil modifikasi
WHO 2001..10
WHO 2008: the mature B-cell neoplasms.
*These represent provisional entities or provisional subtypes of other neoplasms.
Diseases shown in italics are newly included in the 2008 WHO classification.
Chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma
B-cell prolymphocytic leukemia
Splenic marginal zone lymphoma
Hairy cell leukemia
Splenic lymphoma/leukemia, unclassifiable
Splenic diffuse red pulp small B-cell lymphoma*

8
Universitas Sumatera Utara

Hairy cell leukemia-variant*

Lymphoplasmacytic lymphoma
Waldenstrm macroglobulinemia
Heavy chain diseases
Alpha heavy chain disease
Gamma heavy chain disease
Mu heavy chain disease
Plasma cell myeloma
Solitary plasmacytoma of bone
Extraosseous plasmacytoma
Extranodal marginal zone B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue
(MALT lymphoma)
Nodal marginal zone B-cell lymphoma (MZL)
Pediatric type nodal MZL
Follicular lymphoma
Pediatric type follicular lymphoma
Primary cutaneous follicle center lymphoma
Mantle cell lymphoma
Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), not otherwise specified
T cell/histiocyte rich large B-cell lymphoma
DLBCL associated with chronic inflammation
Epstein-Barr virus (EBV)+ DLBCL of the elderly
Lymphomatoid granulomatosis
Primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma
Intravascular large B-cell lymphoma
Primary cutaneous DLBCL, leg type
ALK+ large B-cell lymphoma

9
Universitas Sumatera Utara

Plasmablastic lymphoma
Primary effusion lymphoma
Large B-cell lymphoma arising in HHV8-associated multicentric Castleman
disease
Burkitt lymphoma
B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large
B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma
B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large
B-cell lymphoma and classical Hodgkin lymphoma

Hodgkin Lymphoma
Nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma
Classical Hodgkin lymphoma
Nodular sclerosis classical Hodgkin lymphoma
Lymphocyte-rich classical Hodgkin lymphoma
Mixed cellularity classical Hodgkin lymphoma

Perbedaan dari Klasifikasi WHO 2008.

Klasifikasi baru ini mencantumkan lesi borderline dari limfositosis dan

keganasan limfoma. Monoclonal B-cell Limfositosis (MBL) dibedakan dari Chronic
Lymphocytic Lymphoma (CLL). Kriteria diagnostik minimal untuk diagnosis CLL telah
dimodifikasi dengan syarat sel-B monoklonal dalam darah perifer 5 109/L atau
bukti keterlibatan jaringan extramedullary. Bila belum memenuhi kriteria masuk dalam
MBL. Pada klasifikasi ini juga dikenal follicular lymphoma yang dulunya dikenal
sebagai intrafollicular neoplasia yang berbeda dengan follicular lymphoma yang lebih
agresif.10

10
Universitas Sumatera Utara

Dalam klasifiksai WHO tahun 2008, usia pasien diperhatikan sebagai ciri pada
sebagian entitas penyakit yang baru dimasukkan. Misalnya, dalam kategori FL dan
nodal MZLs ada varian khas yang hampir secara eksklusif di kelompok usia anak, dan
berbeda dari dewasa secara klinis dan biologis. Varian pediatrik FL biasanya lokal dan
kelas histologis tinggi. Limfoma ini kekurangan BCL2/IGH translokasi dan tidak
mengekspresikan BCL-2 protein. Mereka mungkin melibatkan nodal atau situs
ekstranodal (testis, saluran pencernaan, cincin Waldeyers). Pediatric FL memiliki
prognosis yang baik, dengan pengelolaan yang optimal lebih baik hasilnya. Kesulitan
diagnosis adalah kasus yang jarang terjadi hiperplasia folikel reaktif pada anak-anak
yang telah dilaporkan mengandung populasi klonal sel CD10+ germinal center sel-B
namun tidak maju ke limfoma. Nodal MZL pada anak-anak, tampaknya memiliki risiko
rendah untuk progres. Kebanyakan pasien datang dengan stadium I penyakit dan
memiliki risiko rendah kambuh setelah terapi konservatif.10
Sebaliknya, beberapa penyakit tampaknya paling sering terjadi pada usia lanjut,
seperti EBV+ DLBCL dari orang tua, yang mungkin timbul karena penurunan
surveillance immunologi. Limfoma ini secara klinis agresif dan lebih sering terjadi di
ekstranodal daripada situs nodal. Sel-sel neoplastik dapat menyerupai sel Hodgkin/
Reed-Sternberg dan menunjukkan pleomorfisme ditandai, dengan lebih luas dalam
morfologi daripada biasanya terlihat di CHL. Nekrosis dan latar belakang inflamasi yang
umum. EBV+ DLBCL orang tua harus dibedakan dari hiperplasia reaktif yang
berhubungan dengan EBV, yang juga ditemui pada orang tua, yang biasanya memiliki
hasil

yang

jinak

yang

mengalami

regresi

spontan

sebagian

besarnya.

Dalam 20 tahun terakhir telah terjadi perhatian yang lebih besar tentang tumpang tindih
morfologi dan immunophenotypic antara CHL dan beberapa B-sel-besar limfoma,
biasanya mediastinum B-sel-type sel-Besar limfoma (PMBL) primer dan mediastinum
sclerosis limfoma Hodgkin klasik nodular (NSCHL) .Klasifikasi WHO tahun 2008
mengakui kategori sementara dari neoplasma sel-B dengan bentuk penengah antara
DLBCL dan klasik Hodgkin lymphoma. Klasifikasi Tahun 2008 WHO adalah kelanjutan
dari kolaborasi internasional yang sukses antara patolog, ahli biologi dan dokter tertarik
pada keganasan hematologi. Klasifikasi 2001 dengan cepat diadopsi untuk uji klinis dan
berhasil menjadi sebagai bahasa yang umum bagi para ilmuwan membandingkan data

11
Universitas Sumatera Utara

genetik dan fungsional. Modifikasi yang dilakukan dalam klasifikasi 2008 adalah hasil
dari kemitraan yang sukses, tetapi hanya satu batu loncatan untuk perkembangan masa
depan. Jelaslah bahwa banyak area akan tetap menjadi subjek penyelidikan intensif,
termasuk kelompok heterogen DLBCL, NOS dan PTCL, NOS. Dimasukkannya kategori
borderline adalah langkah antara untuk modifikasi lebih lanjut.10

Limfoma Sel-B

Diferensiasi sel-B dari sel stem ke sel plasma normal terjadi fetal lever,
sumsum tulang dan limfenode. Ini ditandai dengan sel-B membentuk immunoglobulin,
yang bekerja pada permukaan reseptor antigen. Pemahaman tentang fase-fase
pematangan sel-B sangat membantu dalam mengenal berbagai tipe dari limfoma sel-B
dan leukemia.1

B-cell development
CLL

stem
cell

mature
naive
B-cell

germinal
center
B-cell

lymphoid
progenitor

MM

progenitor-B

ALL

memory
B-cell

DLBCL,
FL, HL

pre-B
immature
B-cell

plasma cell

Gambar 2.2. Skema perkembangan sel di dalam sumsum tulang dan jaringan
limfoid.2
Lebih dari 90% limfoma non-Hodgkin adalah Mature B-cell neoplasma. Di
Amerika utara dan Eropa limfoma sel-B merupakan Limfoma Follicular. Sedangkan di
Asia 80-90% adalah bentuk limfoma difus dan limfoma sel-T lebih sering dijumpai.
Limfoma ini dibedakan berdasarkan tipe sel gambaran pertumbuhannya. Tipe sel
berukuran kecil, intermediate dan sel-besar, dan bentuk inti (cleaved and non cleaved).

12
Universitas Sumatera Utara

Ukuran sel dibandingkan dengan adanya sel histiosit atau sel endothelial dan
menunjukkan sel kecil atau besar. Ukuran inti menunjukkan apakah centroblast (non
cleaved) atau centrocyte (cleaved) pada fase siklus sel. Bentuk pertumbuhan bisa
noduler atau difus. Limfoma sel-B paling banyak berasal dari germinal center dari
folikel lymph node. Populasi normal dari germinal center terdapat sel kecil dan selBesar, juga sel cleaved dan non-cleaved. Sehingga pada limfoma sel precursor variasi
sel limfoma ada yang high grade dan ada yang low grade. Pada folikel sel normal
adalah polyclonal, sedangkan pada sel limfoma monoclonal dengan bentuk morfologi
seragam dan mengekspresi sel imonoglobulin yang sama yaitu light chain. Limfoma
yang berasal dari sel-B dapat diidentifikasi dengan monoclonal antibody yang spesifik
untuk sel-B seperti CD19, CD20, CD22 dan CD79a. Sel-B limfoma juga mempunyai
komponen immmunophenotype tersendiri sehingga membutuhkan multiparameter
analisis. Small B-cell lymphoma terdiri dari B-CLL/SLL (B-cell chronic lymphocytic
leukemia/small lymphocytic lymphoma), LPL (Lymphoplasmacytic lymphoma), MCL
(Mantle cell lymphoma), FL (Follicular lymphoma), MZL (nodal marginal zone B-cell
lymphoma) diidentifikasi dengan monoclonal antibody CD5, CD10, CD23, CD43, slg,
cytolg, bcl-1 dan bcl-6. Tetapi tidak satu antigen spesifik untuk stu jenis limfoma
sehingga sangat dibutuhkan panel antibodi. Tipe dari sel-B limfoma penting untuk
prognosis dan pengobatan.1
Selain dari limfoma yang homogeny, ditemukan juga pada limfoma sel-B
dengan adanya sel-T yang reaktif. Karena pada folikel limfoid normal dijumpai helper T
cell dan sel dentritik. T-cell yang dominan CD4+ helper cell yang mensekresi sitokin
yang mengaktifasi sel-B. Sehingga pada limfoma sel-B dapat dijumpai sel-T dalam
jumlah yang besar yang disebut T-cell rich B cell Lymphoma. Ini juga akan
menyebabkan misinterpretasi dari immunophenotype.1
Pada klasifikasi WHO dibedakan 2 kategori besar dari limfoma sel-B dan sel-T
yaitu precursor dan mature. Precursor B dan T cell lymphoma, termasuk limfoblastik
limfoma dan leukemia berasal dari sel progenitor yang belum diaktifasi oleh antigen dan
masih dalam stadium yang belum berdiferensiasi, limfoma lainnya termasuk mature B
cell lymphoma. Berbagai tipe yang mature dinamai tergantung asal lokasi selnya (mantle
cell lymphoma), fungsi sistem imun (MALT lymphoma), lokasinya (mediastinal large B

13
Universitas Sumatera Utara

cell Lymphoma), dari nama klinik (Burkitt Lymphoma, Mycosis fungoides). Limfoma
berasal dari sel germinal center adalah Follicular center cell lymphoma bisa
berkembang menjadi nodular dan difus. Jenis follicular lymphoma dan follicular center
cell lymphoma berbeda tapi sering dikelirukan. Follicular lymphoma adalah limfoma
sel-B terdiri dari cleaved dan non-cleaved sel-B dengan pertumbuhan nodular.
Sedangkan follicular center cell lymphoma berasal dari folikel baik sel-B cleaved
maupun non-cleaved dengan gambaran noduler maupun difus. Pada klasifikasi WHO
terminologi follicular lymphoma merupakan suatu diagnosis bukan hanya karena bentuk
(nodular) tapi tipe selnya. Seperti bagian suatu diagnosis follicular lymphoma dengan
bentuk yang spesifik, nodular, dengan atau tanpa bagian difus.1
Limfoma sel-B sangat bervariasi terdiri dari sel kecil dan sel besar, sehingga
bersifat low-grade sampai high-grade. Terminologi grade berdasarkan pada bentuk dan
ukuran sel, inti sel, densitas kromatin, jumlah mitosis (index proliferasi), yang dapat
menggambarkan agresifitas tumor, dan sifat biologis klinis. Walau bagaimanapun
agresifitas tumor dan grade tumor tidak selalu sama. Beberapa limfoma mempunyai
sifat agresifitas tinggi seperti limfoma sel mantle dapat muncul secara histologi sebagai
low-grade. Limfoma yang mengandung sel kecil, tidak teraktifasi dengan gambaran
bentuk dan ukuran limfosit yang matur paling banyak dijumpai di daerah Barat dan
paling banyak pada orang yang lebih tua. Sebagian limfoma sel-B dikenali dengan
gambaran histologi follicular pada follicular lymphoma merupakan limfoma sel-B,
merupakan

limfoma

dengan

patogenitas

tertentu

misalnya

sering

dengan

imunodefisiensi. Keterlibatan bone marrow dan darah perifer yang muncul dengan
klinis limfoma/leukemia berhubungan dengan proporsi yang bervariasi tergantung tipe
sel dan stadium penyakitnya. 1
Precursor B cell lymphoblastic leukemia/lymphoma
Limfoma jenis ini terjadi akibat berhentinya fase sel limfoblas dari diferensiasi
antigen independent sel-B yang terjadi di sumsum tulang, muncul sebagai acute
leukemia dengan tanpa atau keterlibatan kelenjar getah bening. Awalnya dapat muncul
pada kelenjar getah bening (KGB) ataupun kulit yang selanjutnya sangat progresif ke
sumsum tulang. Diobati sebagai leukemia akut dengan angka kesembuhan 80% pada

14
Universitas Sumatera Utara

anak dan dijumpai 20-30% pada dewasa dengan kelainan sitogenetik Philadelphia
chromosome t (9;22). 2

Peripheral B-cell lymphomas

Limfoma yang berasal dari berbagai variasi fase maturasi dan diferensiasi
antigen yang dependent sel-B.

Gambar 2.3.Maturasi dan Diferensiasi Limfosit.2

Small lymphocytic/CLL berasal dari sel-B yang berasal dari sumsum tulang,
sedangkan pro-lymphocytic leukemia secara klinis lebih agresif. Lymphoplasmacytic
lymphoma merupakan neoplasma yang terjadi pada primary immune response. Mantle
cell lymphoma berasal dari daerah mantle region disekitar follicle, sedangkan yang
berasal dari follicle dijumpai follicular lymphoma grades 1-3. Extranodal marginal zone
lymphoma timbul dari sel-sel di perifer follicle pada extranodal sites dari lymphoid
tissue-Mucosal Associated Lymphoid tissue- seperti yang dijumpai pada saluran cerna.
Jenis lain yang dapat terjadi nodal marginal zone lymphoma, splenic marginal zone
lymphoma yang secara immunologi mempunyai perbedaan, Hairy cell leukemia yang
berasal dari sel pre-plasma, Burkitt Lymphoma sangat agresif, Diffuse large B-cell

15
Universitas Sumatera Utara

lymphoma yang tidak berasal dari sel fase tertentu dengan angka replikasi yang tinggi.
Plasma cell myeloma merupakan proliferasi difus sumsum tulang dari sel plasma.
Plasmacytoma adalah solitary focus dari sel plasma yang monoclonal dengan resiko
progresif menjadi myeloma tergantung tempatnya. 2

Contoh Limfoma sel-B yang Indolent:

Lymphoma Folliculer
Merupakan non-Hodgkin lymphoma yang paling sering dijumpai pada orang
dewasa, sekitar 35% di Amerika Serikat. Pasien memiliki usia lebih dari 50 tahun.9
Gejala berupa dijumpainya nyeri, limfadenopati yang menyeluruh.10 Jaringan lain yang
dapat terlibat termasuk limpa, sumsum tulang, kepala dan leher, traktus gastrointestinal,
soft tissue dan kulit.2
Follicular lymphoma dibagi menjadi low grade 1- predominan centrocyte,
grade 2-campuran antara centrocyte dan centroblast dan grade-3 pre-dominan
centroblast. Angka ketahanan hidup rata-rata 7-9 tahun. Prognosis menjadi lebih buruk
pada pasien dengan kelainan genetic.2

16
Universitas Sumatera Utara

Bcl2 (+)
Gambar 2.4. Follicular Lymphoma.2

17
Universitas Sumatera Utara

Seperti pada Benign diijumpai: small cleaved cell pada germinal center,
kromatin berkelompok, kadang-kadang dijumpai nucleoli seperti pada limfosit kecil. Inti
tidak teratur dengan nuclear folds atau "cleavages". Masih dijumpai struktur follicle tapi
dengan sel yang monoton. Karekteristik immunophenotype: Positive: Monoclonal light
chain, CD19, CD10, Bcl2. Negative: CD5, Cyclin D1/Bcl-l1. Dapat dijumpai translokasi
pada sitogenetik dan polymerase chain reaction. 2

Contoh Limfoma sel-B yang Aggressive:

Diffuse large B cell lymphoma

Difuse Large B Cell Lymphoma merupakan lymphoma yang agresif.Biasa
terjadi pada dekade kelima, tetapi memiliki rentang usia yang luas termasuk anak-anak
dan dewasa muda. Biasanya dijumpai pasien dengan pembesaran yang cepat, sering
simptomatik, massa pada satu nodus atau ekstranodal. Sering dijumpai pada cincin
Waldeyers jaringan limfoid orofaring termasuk tonsil dan adenoid. Pada ekstranodal
dapat dijumpai di traktus gastrointestinal, kulit, tulang, otak dan jaringan lainnya.
Berhubungan dengan defisiensi imun dan virus Ebstein Barr. Walaupun agresif, namun
dapat sembuh dengan multiagen, kemoterapi dosis tinggi.2

Gambar 2.5 Large cell Lymphoma2

18
Universitas Sumatera Utara

Benign equivalent- large replicating B cells dari germinal center

dan

paracortex .Infiltrasi Difus pada lymph node, sering nekrosis dengan peningkatan
mitotic rate. Secara sitologi sel oval dengan inti cleaved

kromatin vesicular dan 1-3

nukleoli, inti besar dengan reactive macrophage. Immunophenotype ditandai dengan

monoclonal light chain, CD19 terekspresi dengan berbagai B cell associated antigens. 2

Gambar 2.6 Burkitt's lymphoma.2

Benign equivalent menunjukkan replicating small noncleaved cell pada germinal center,
dengan infiltrasi difus, dengan angka mitosis yang tinggi, tampak fagositosis makrofag
dengan gambaran starry sky pattern. Sitologi inti bulat, lebih kecil dari

reactive

macrophage.

Positive:

Inti

vesicular

dengan

2-5

nukleoli.Immunophenotype:

Monoclonal light chain, CD19, CD10.Negative: CD5 . 2

19
Universitas Sumatera Utara

Mantle cell lymphoma. 2

20
Universitas Sumatera Utara

Gambar 2.7 Mantle cell Lymphoma.

Benign equivalent adalah limfosit pada inner mantle zone. Secara sitologi sama
dengan cleaved cell, tetapi dengan inti irregular tidak prominent, infiltrasi difus, vaguely
nodular atau "mantle zone" disekitar follicle jinak. Progresi ke Large cell jarang terjadi.
Immunophenotype: Positive: monoclonal light chain, CD19, CD5, Bcl1 (dan Bcl2).
Negative CD10, CD23.2

LIMFOMA SEL-T
Diferensiasi sel-T dominan terjadi di Thymus, sel pre-T bermigrasi dari bone
marrow. Early thymocytes masuk ke cortex dari thymus saat itu terjadi rearrangement
dari sel-T-antigen receptor (TCR). Thymocytes mulanya mengexpresi CD7 , pan T
antigen menetap pada sel-T yang mature dengan subsequent CD2, CD5 dan CD3 yang
tertampil pada sitoplasma dan pada permukaan sel. Setelah terjadi diferensiasi
thymocytes berpindah dari cortex thymus ke medulla pada fase intermediate matur, CD4
dan CD 8 terekspresi , selanjutnya terpisah menjadi CD4+ dan CD8+ sel-T yang matur.
12

Natural killer cell terkait erat dengan sel-T memberikan immunophenotypic dan
fungsional yang sama .1

21
Universitas Sumatera Utara

Rearrangement dari gen rantai TCR juga selalu terjadi pada marker dari kebanyakan
limfoma sel-T. Dua mayor klas dari sel T : sel-T dan sel-T. Masing-masing rantai
terdiri dari Variabel external (V) dan bagian Constant (C).CD3 identik pada masingmasing subset.1
Pada keadaan normal , sel-T matur mengekspresi TCR, dan paling banyak
limfoma sel-T juga mengekspresi TCR, hanya sedikit yang mengekspresi TCR
yang cendrung berkembang di subcutaneous, liver atau spleen. 1
Semua neoplasma sel-T memiliki clona yang terikat dengan gen TCR, mereka terbagi
atas precursor dan matur (peripheral).Precursor sel-T berasal dari bone marrow, thymus
dan lymph nodes dan juga extra nodal. Limfoma Natural killer cell yang berasal dari
germline gen TCR, biasanya mengenai ekstranodal tapi jarang primer terjadi di Lymph
node. 1
Di bagian Barat Limfoma sel-T lebih sedikit dari sel-B, hanya 15-20% pada
acute lymphoblastic Leukemia dan 10-20% pada Non Hogkin Lymphoma. Sel-T
Lymphoma paling sering di Asia dimana sel-B seperti Follicular Carcinoma jarang.
Nasal type NK/T-cell limfoma yang agresif dan leukemia sering, tercatat 8% dari kasus
dan adult T cell leukemia/lymphoma berkaitan dengan virus HTLV-1 yang endemis di
Jepang. 1
Klasifikasi limfoma sel-T terbagi atas Thymic atau precursor dan post thymic,
matur atau perifer tergantung stadium proliferasi dari asal selnya. Neoplasma Thymus
sel-T terdiri dari 15-30% acute lymphoblastic leukemia dan 80-90% lymphoblastic
lymphoma tipe sel-T. 1
Precursor lomfoma sel-T mempunyai imunophenotype terkait dengan berbagai
fase maturasi sel-Thymocyte normal. Limfoma ini menunjukkan immunophenotype sel
yang immature yang ditandai dengan proliferasi difus , inti Blast cells dengan ukuran
intermediate bentuk oval sebagian convoluted ,dengan 0-1 nukleoli, kromatin yng
halus tersebar merata, dan dijumpai intranuclear terminal deoxynucleotydyl transferase
(TdT) dan ekspresi antigen sel-T yang bervariasi., semua precursor sel-T mempunyai
gambaran tumor yang agresif. 1

22
Universitas Sumatera Utara

Gambar Limfoma Sel T-Precursor sel T.2

Limfoma yang matur (post thymic) merupakan bentuk yang heterogen termasuk
dengan gambaran clinic-pathologyc yang berasal dari adult T-cell leukemia/lymphoma,
mycosis funguides dan bentuk leukemia, Sezary syndrome, Leukemia sel-T dengan sel
yang terkait dengan , anaplastic large cell lymphoma dan lain-lain. Human T cell
leukemia virus 1 adalah etiologi yang

berhubungan dengan adult T-cell

leukemia/Lymphoma dan EBV virus berhubungan dengan extranodal NK/T-cell

Lymphoma dan Leukemia.
Mycosis

fungoides

(cutaneus

T-cell

Lymphoma)

merupakan

penyakit

limfoproliferatif dari kulit yang melibatkan limfenode secara sekunder harus. dapat
dibedakan dari lesi reaktif yang mirip. 2
Anaplastic large cell Lymphoma secara pathogenesis berhubungan dengan
translokasi t(2;5) (p 23;35) pada ALK gen, suatu oncogen dengan tyrosine kinase
enzymatic activity pada kromosom 2 dan gen nucleophosmin di kromosom 5. Mayoritas
anaplastic large cell lymphoma adalah ALK+ dan berhubungan prognosis yang lebih
baik dengan 5 YSR 80% , sebaliknya pada ALK- hanya 40% dan lebih sering relaps. 2

23
Universitas Sumatera Utara

Anaplastic large-cell lymphoma merupakan penamaan tersendiri dimana

memiliki fenotip T cell atau Null cell. Dapat mengenai semua usia, sekitar 20%
mengenai usia dibawah 20 tahun.(2) Terdapat dua bentuk anaplastic large-cell
lymphoma: Bentuk sistemik yang dapat melibatkan kelenjar getah bening dan
ekstranodal ( dengan atau tanpa melibatkan kulit) dan bentuk kutaneus yang hanya
mengenai kulit.(2,4) Bentuk sistemik dapat melibatkan sumsum tulang, tulang, traktus
gastrointestinal dan traktus respiratorius, mengenai anak-anak dan dewasa dan lebih
agresif. Bentuk kutaneous lebih banyak pada orang dewasa, dengan perjalanan penyakit
yang lambat, dimana pada beebrapa individu lesi dapat regresi spontan.(2) Anaplastic
large cell lymphoma ini merupakan bentuk yang agresif, tetapi dapat respon dengan
terapi.(4) Anaplastic large cell lymphoma ini dapat merangsang terbentukanya melanoma
maligna, undifferentiated carcinoma dan berbagai tipe soft tissue sarcoma.(2)

LIMFOMA HODGKIN

Dijumpai 30% dari semua limfoma insiden tidak berubah berbeda dengan Non
Hodgkin Lymphoma yang cenderung meningkat . Sering dijumpai pada dewasa muda
dan dimulai dari kelenjar getah bening leher dan berpindah ke KGB lainnya. Dahulu
penyakit ini banyak menimbulkan kematian. 1
Diagnosa yang ditegakkan dan terapi yang diberikan akhir-akhir ini
menunjukkan hasil yang baik hampir 90% tingkat kesembuhannya. Oleh karena itu
membedakannya dengan reaksi jinak pada kelenjar

dan Non Hodgkin Lymphoma

sangat penting. Kemajuan yang penting adalah pemahaman tentang histogenesis dan
karakteristik dari sel Hodgkin/ Reed-Stenberg (H/RS). Melalui PCR sel-Tunggal
diisolasi dari microdisection, diteliti bahwa sel H/RS mempunyai gen immunoglobulin,
rearrangement dengan mutasi somatic menunjukkan clone yang berasal dari germinal
center. Proses diferensiasi sel-B pada sel H/RS mengalami downregulation. Keterangan
yang dapat menjelaskan keadaan ini adalah mutasi immunoglobulin, metilasi dari sel-B
diferensiasi gen dan adanya ekspresi dari repressor sel-B. 1,2

24
Universitas Sumatera Utara

Sel RS/HD

Gambar 2.9 Hodgkin Lymphoma.2

25
Universitas Sumatera Utara

Sel Lymphocytic dan Histiocytic (L&H) dari Lymphocytic predominant

Hodgkin disease sama dengan gen rearengament clone immunoglobulin yang
berkembang dari follicular germinal center. Sedangkan pada Hodgkin Lymphoma yang
klasik , program diferensiasi sel-B sangat aktif. Gambaran yang sama pada kedua tipe
adalah adanya sel neoplasma dengan jumlah yang sangat sedikit , kadang-kadang tidak
lebih dari 1-3% dari massa tumor, dengan latar belakang sel inflammatory reaktif.
Pada Real/WHO classification ketika Hodgkin Lymphoma masih termasuk Limfoma
sel-B. Kemudian diputuskan klasifikasi terpisah . 1,2

REAL/WHO Classification

Lymphocyte predominance, nodular

Classical HL

Lymphocyte rich classical HL

Nodular sclerosis

Mixed cellularity

Lymphocyte depletion

Unclassifiable classical HL

Nodular sclerosing HL
Tipe Hodgkin yang paling sering di US. Biasanya di jumpai pada anterior
mediastinum dan leher wanita muda. Ditandai dengan kapsul yang fibrotic dengan sel
Reed Sternberg variant lacunar.

26
Universitas Sumatera Utara

Gambar2.10Lymphccyte predominant 2

Biasanya dijumpai hanya di leher dewasa muda. Berhubungan dengan L dan H

(lymphocytic

dan

histiocytic)

atau

"popcorn

cell"

variant

RS

cell

Gambar 2.11.Mixed cellularity2

Lebih extensive, pada pasien yang lebih tua dari NS dan LP.
R-S cells lebih banyak, eosinophils, dan plasma cells
Mononuclear variant R-S cells, lebih agresif.

27
Universitas Sumatera Utara

Gambar 2.12.Lymphocyte depleted 2

Sering dijumpai di peritoneum, pasien lebih tua, limfosit berkurang adanya sclerosis
dan pleomorphic RS cell variant, juga lebih agresif.

Membedakan HL dari Immunoblast reactions dan Unusual variants dari NHL dengan
memakai CD15 dan CD30 antigens pada golgi dan sel membran dari R-S cells sangat
membantu

Gambar 2.13 Pewarnaan Immunohistokimia Hodgkin Lymphoma

28
Universitas Sumatera Utara

Regulasi transkripsi melalui penyimpangan splicing alternatif

mekanisme

merupakan

dalam perkembangan kanker dan dikaitkan dengan resistensi terhadap

transgenik T-sel deplesi,maka penelitian tentang regulasi transkripsi CD20 dalam sel
CD20-ditransduksi sedang dikembangkan.2
CD20 banyak dipakai

dalam pemeriksaanan

Immunohistokimia untuk

menentukan Limfoma sel-B. selain CD19, CD21, CD22, CD23, CD79a, dan DBA.44.
CD20 epitop diperoleh di akhir tahap sel-B

pra pematangan (pre B-cell stage

maturation) dan menetap pada sel-sel di sebagian besar diferensiasi mereka, meskipun
hilang pada tahap sel plasma. Dikenal sebagai antibodi L26, CD20 adalah sangat positif
pada : kira-kira setengah dari limfoma lymphoblastic / leukemia, hampir semua
Limfoma B matang sel (plasma sel lesi dikecualikan), RS sel kira-kira seperempat dari
kasus penyakit Hodgkin klasik; dan hampir tidak ada (negative) pada T-sel
limfoma.11,16,17
Mayoritas HL, limfoma baik Hodgkin klasik (CHL) dan lymphoma limfosit
Hodgkin dominan (NLPHL), berasal dari

B-sell. Kadang-kadang

imunoglobulin di CHL sangat rendah. Terjadi mutasi gen imunoglobulin

ekspresi
menjadi

penyebab ekspresi immunoglobin absen di CHL. Penelitian terkini difokuskan pada

aktivasi gangguan promotor imunoglobulin sekunder untuk penyebab kurangnya
ekspresi faktor transkripsi sebagai mekanisme yang dominan. Tapi banyak penelitian
sejumlah kasus CHL positif khususnya untuk CD20. Kesulitan diagnostik dapat terjadi
terutama dengan kasus sel-T yang kaya B-sel limfoma (TCRBCL), anaplastik besar sel
limfoma (AlCl) dan perifer T-sel limfoma (PTCL). Ekspresi CD20 dapat dimanfaatkan
untuk anti-CD20 terapi. 12
Antibodi monoklonal adalah jenis terapi biologi. Ada beberapa jenis terapi
biologis. Terapi biologis pengobatan yang menggunakan zat alami dari tubuh (atau obat
yang dikembangkan dari mereka) atau bahwa perubahan sinyal cara sel satu sama lain.
Mereka dapat merangsang tubuh untuk menyerang atau mengontrol pertumbuhan sel
kanker. Terapi antibodi monoklonal adalah jenis terapi biologi yang digunakan paling
sering pada limfoma. Antibodi monoklonal (MABs) adalah protein yang dibuat di
laboratorium dari satu salinan antibodi manusia.13

29
Universitas Sumatera Utara

Banyak antibodi monoklonal yang berbeda sedang diselidiki untuk pengobatan

kanker. Rituximab adalah yang pertama untuk dilisensikan di Inggris dan sekarang
umum digunakan untuk mengobati beberapa jenis limfoma. Hal ini juga disebut
MabThera atau Rituxan. Lainnya MAB terapi sedang diuji untuk NHL.13
Antibodi monoklonal menargetkan protein tertentu yang ditemukan pada
permukaan sel. Rituximab memakai target protein yang disebut CD20 untuk terapi .
Semua sel-B matang memiliki protein CD20 di luar sel. Jenis yang paling umum dari
limfoma non Hodgkin berkembang ketika beberapa sel-B menjadi kanker. Sel-sel-B
kanker juga membawa protein CD20. Antibodi menempel pada semua sel-B yang
ditemukan dengan protein CD20. Sel-sel dari sistem kekebalan tubuh kemudian memilih
sel-sel-B dan membunuh mereka.13, 18,19
Sel-B berkembang dari sel-sel di sumsum tulang yang disebut sel induk. Sel sel
induk B tidak memiliki protein CD20. Jadi mereka tidak dibunuh oleh rituximab, dan
sel-sel-B normal yang sehat dapat tumbuh untuk menggantikan yang rusak..13,18,19
Ibritumomab (Zevalin) merupakan antibodi monoklonal yang berlisensi untuk NHL.
MABs lain yang sedang dikembangkan dan diuji meliputi
tositumomab (Bexxar)
Epratuzumab (Lymphocide)
Alemtuzumab (MabCampath).13

Prinsip dari diagnosis sitologi pada limfoma malignan

Aspirasi jarum halus secara umum bukanlah merupakan teknik pemeriksaan
utama untuk mendiagnosa limfoma malignan. Histopatologi tetap merupakan standar
baku pada pemeriksaan patologi anatomi untuk menentukan subtipe dari limfoma
malignan tersebut.(6,7,8) Sitologi biopsi aspirasi jarum halus sering digunakan pada
diagnosa pendahuluan limfadenopati untuk identifikasi penyebab kelainan tersebut
seperti pada reaksi hiperplastik limfoid, suspek infeksi, suspek limfoma maligna
maupun metastase karsinoma. Oleh karena itu sangatlah penting mengenali morfologi
sitologi limfoma dari kelenjar getah bening.6,9,14,15
Pada aspirasi jarum halus limfoma maligna biasanya terdiri dari sel-sel yang
monoton yaitu sel-sel dengan ukuran yang sama, dimana ukuran sel dibagi atas kecil,

30
Universitas Sumatera Utara

sedang dan besar. Lymphogranular bodies (sodestrom bodies) membantu menentukan

asal tumor dari limfosit apabila populasi sel sulit untuk diklasifikasikan, seperti pada
kasus large cell lymphoma. Sehingga dari ukuran sel dan tanda-tanda lainnya dapat
diperkirakan subtipe dari limfoma non hodgkin. 5,6,8
Populasi sel dari limfoma non hodgkin biasanya monoton, dimana sel memiliki
ukuran yang sama. Sel dari limfoma malignan pada smear yang baik akan tersebar dan
tidak membentuk kelompokan. Pada smear yang tidak baik maka akan dijumpai sel-sel
akan bertumpuk-tumpuk. Pada sediaan smear, sel limfoid dikelompokkan sebagai
small jika ukurannya sama atau hanya sedikit lebih besar dari limfosit normal;
intermediate jika ukurannya satu atau satu setengah kali lebih besar dibandingkan
dengan limfosit normal tetapi tidak lebih besar dibandingkan dengan inti dari makrofak;
large jika ukurannya dua kali atau lebih dari limfosit normal.6
Inti dapat bulat, cleaved atau lobulated atau memperlihatkan membran inti yang
tidak rata dengan sedikit tonjolan. Distribusi khromatin dapat kasar atau halus dan dapat
dijumpai atau tidak anak inti.6
Lymphogranular bodies ( sodestrom bodies) membantu menentukan asal tumor
dari limfosit apabila populasi sel sulit untuk diklasifikasikan, seperti pada kasus large
cell lymphoma.6 Diagnosa Limfoma non hodgkin pada sitologi berdasarkan kepada
populasi hapusan yang monoton atau perbandingan dari tipe-tipe sel (small,
intermediate, large).5

Tabel 2.4 Diagnosa banding dari populasi limfoid yang monomorf berdasarkan pada
ukuran sel6

31
Universitas Sumatera Utara

Diffuse Large B Cell Lymphoma

Sitologi
Diffuse Large B Cell Lymphoma terdiri dari sel-sel-Besar yang claved dan
noncleaved. Pada large noncleaved lymphoma, sel-sel memiliki inti bentuk bulat sampai
oval yang memiliki satu atau lebih anak inti. Large cleaved lymphoma memiliki pinggir
inti yang iregular, sering dengan nuclear protrusion (nipple). Inti dapat vesikular dengan
anak inti yang tidak jelas. Pada latar belakang banyak dijumpai lymphoglandular
bodies.6

Gambar 2.14.Large cell lymphoma

Terdapat beberapa varian dari large B cell lymphoma :

1) Centroblastic variant,
2) Imunoblastic variant,
3) T-cell rich B-cell lymphoma.

32
Universitas Sumatera Utara

1) Centroblastic variant
Dominan terdiri dari centroblast, dengan karakteristik inti bulat dengan anak inti
yang berukuran kecil dan multipel. Dapat juga dijumpai sel-sel cleaved atau
terkadang dijumpai inti yang multilobulated.

Gambar 2.15 Sitologi Large B cell Lymphoma Centroblastic Variant

2) Imunoblastic variant
Populasi sel dominan terdiri dari sel-sel-Blast yang besar, terkadang sangat
pleomorfik dan terdapat sel-sel multinukleated. Khromatin kasar, jelas dengan
anak inti dibagian tengah namun terkadang dapat juga dijumpai anak inti yang
multipel, mitosis sering dijumpai. Sitoplasma banyak dan berwarna biru dengan
pewarnaan MGG. Terdapat pula perinuclear pale zone.

Gambar 2.16 Sitologi Large B cell Lymphoma Immunoblastic variant

3) T-cell rich B cell lymphoma

Dominan terdiri dari limfosit berukuran kecil dan matur ( >90%) dengan
epitheloid histiocyte yang bervariasi dan sebaran sel-sel limfoid berukuran
besar.5
33
Universitas Sumatera Utara

4) Gambar 2.17. Sitologi Large B cell Lymphoma T-cell rich B cell lymphoma
variant

Imunohistokimia
Memberikan pewarnaan positif pada B cell associated antigen ( CD 19 dan
CD20). Ekspresi CD45 dan CD10 bervariasi.6

Diagnosa Banding
Metastase small cell carcinoma, seminoma dan melanoma. Dan yang sangat
jarang granulocytic sarcoma.6

Follicular Lymphoma
Sitologi
Follicular lymphoma terdiri dari campuran dari limfosit berukuran kecil dan
ireguler dengan sel-sel-Berukuran besar.5,6,8 Lymphocyte memiliki ukuran sedikit besar
dari lymphocyte normal memiliki inti yang iregular dan anak inti yang tidak jelas. SelBerukuran besar (centroblast) memiliki karakteristik sitoplasma yang berbatas tegas dan
basofilik dan inti yang noncleaved dengan khromatin yang halus serta 2-3 anak inti
dibagian tepi. Centroblast harus dibedakan dari centrocyte dengan inti yang bercelah dan
follicular dendritic cell dengan karakteristik sitoplasma yang sedikit, inti yang cleaved
dan anak inti kecil.6

34
Universitas Sumatera Utara

Gambar 2.18. Sitologi Follicular Lymphoma

Imunohistokimia
Positif untuk B cell associated antigen ( CD 19 dan CD20) dan bcl-2 protein.
Pewarnaan untuk CD 10 biasanya positif sedangkan untuk CD5 dan CD 43 negatif. Bcl2 diekspresikan pada 80-90% kasus. Ekspresi bcl-2 ini dapat membantu untuk
membedakan folikular lymphoma dengan reaktif hyperplasia, dimana pada reaktif
hyperplasia bcl-2 negatif. Tetapi pada sediaan sitologi bcl-2 ini tidak menolong
disebabkan karena telah hilangnya arsitektur

dan sel-sel folikular telah bercampur

dengan sel-sel-T interfolikular yang juga mengekspresikan antigen ini.6

Diagnosa Banding
Untuk grade I didiagnosa banding dengan reactive limphoid hyperplasia, small
lymphocytic lymphoma, mantle cell lymphoma dan marginal zone lymphoma. Untuk
grade II dan III didiagnosa banding dengan peripheral T-cell lymphoma, reactive

35
Universitas Sumatera Utara

lymphoid hyperplasia dengan peningkatan jumlah imunoblast dan large B cell

lymphoma.6

Anaplastic Large Cell Lymphoma

Sitologi
Anaplastic large-cell lymphoma terdiri dari sel-sel-Besar dengan inti yang
pleomorfik dan hiperkhromatin dengan sitopalsma yang banyak menyerupai sel-sel
epitelial. Dapat pula dijumpai varian small cell dan lymphohistiocytic. Pada tipe
pleomorfik, inti dapat multilobulated, horsehoe-shape, bagel shaped atau multiple dan
terdiri dari satu atau lebih anak inti yang jelas.9,14 Bentuk multinukleated dapat
menyerupai Reed-Stenberg cells.5,6,8. Bentuk neutrophil rich dapat menyerupai abses
karena banyak terdapat sel-sel leukosit polimorfonuklear.6

Gambar 2.19 Sitologi Anaplastic Large B cell

Lymphoma
Imunohistokimia
Memperlihatkan pewarnaan paranuklear yang kuat untuk CD30 (KI 1 antibodi),
hanya 67% positif untuk CD45 (Lymphocyte Common Antigen atau LCA) Pewarnaan
untuk T cell associate antigen bervariasi. Sel-sel-Tumor pada bentuk sistemik sering
positif untuk epithelial membrane antigen (EMA) dan anaplastic lymphoma kinase
(ALK1).14

Diagnosa Banding
Metastase karsinoma berdiferensiasi buruk.6

36
Universitas Sumatera Utara

2.2. Kerangka Teori

Kelainan sitogenetik sel

limfosit

Sel blast (progeny cell)

berhenti (frozen) pada satu
stage dari diferensiasi sel
limfosit

Limfoma

Diagnosis mikroskopik sel

dominan dan
immunohistokimia

CD 20
(-)

CD 20
(+)

Targeting Theraphy
R-CHOP
37
Universitas Sumatera Utara