BAB I PENDAHULUAN 1.1.

Pengertian Antibiotika Antibiotika berasal dari bahasa latin yang terdiri dari anti = lawan, bios = hidup. Antibiotika adalah zat-zat yang dihasilkan oleh mikroba terutama fungi dan bakteri tanah, yang dapat menghambat pertumbuhan atau membasmi mikroba jenis lain, sedangkan toksisitasnya terhadap manusia relatif kecil.1 Antibiotik pertama kali ditemukan oleh sarjana Inggris dr.Alexander Fleming (Penisilin) pada tahun 1928. Tetapi penemuan ini baru dikembangkan dan digunakan dalam terapi di tahun 1941 oleh dr.Florey. Kemudian banyak zat dengan khasiat antibiotik diisolir oleh penyelidik-penyelidik lain di seluruh dunia, namun toksisitasnya hanya beberapa saja yang dapat digunakan sebagai obat. Antibiotik juga dapat dibuat secara sintetis atau semisintetis.1 1.2. Mekanisme Kerja Antibiotika Mekanisme kerja antibiotika antara lain : 1,4 a. Menghambat sintesa dinding sel, akibatnya pembentukan dinding sel tidak sempurna dan tidak dapat menahan tekanan osmosa dari plasma, akhirnya sel akan pecah, seperti penisilin dan sefalosporin. b. Menghambat sintesa membran sel, molekul lipoprotein dari membran sel dikacaukan pembentukannya, hingga bersifak lebih permeabel akibatnya zat-zat penting dari isi sel dapat keluar seperti kelompok polipeptida. c. Menghambat sintesa protein sel, akibatnya sel tidak sempurna terbentuk seperti klindamisin, linkomisin, kloramfenikol, makrolida, tetrasiklin, gentamisin. d. Mengganggu pembentukan asam-asam inti (DNA dan RNA) akibatnya sel tidak dapat berkembang seperti metronidasol, kinolon, novobiosin, rifampisin. e. Menghambat sintesa folat seperti sulfonamida dan trimetoprim.

1.3. Efek Samping Antibiotika Efek samping dari antibiotika yaitu : 1 a. Sensitisasi/hipersensitif, seperti gatal-gatal, kulit kemerah-merahan, bentolbentol atau lebih hebat lagi dapat terjadi syok. Contohnya penisilin dan klorampenikol. b. Resistensi, terjadi bila obat digunakan dengan dosis yang terlalu rendah atau waktu terapi kurang lama. Untuk mencegah resistensi dianjurkan menggunakan kemoterapi dengan dosis yang tepat atau dengan menggunakan kombinasi obat. c. Superinfeksi, yaitu infeksi sekunder yang timbul selama pengobatan dimana sifat dan penyebab infeksi berbeda dengan penyebab infeksi yang pertama. Selain antibiotik yang menekan sistem kekebalan tubuh yaitu kortikosteroid dan imunosupressiva lainnya dapat menimbulkan suprainfeksi. 1.4. Penggolongan Antibiotik Berdasarkan Aktivitasnya Berdasarkan luas aktivitas kerjanya antibotika dapat digolongkan atas : 1 a. Zat-zat dengan aktivitas sempit (narrow spektrum) Zat yang aktif terutama terhadap satu atau beberapa jenis bakteri saja (bakteri gram positif atau bakteri gram negatif saja). Contohnya eritromisin, kanamisin, klindamisin (hanya terhadap bakteri gram positif), streptomisin, gentamisin (hanya terhadap bakteri gram negatif saja). b. Zat-zat dengan aktivitas luas (broad spektrum) Zat yang berkhasiat terhadap semua jenis bakteri baik jenis bakteri gram positif maupun gram negatif. Contohnya ampisilin, sefalosporin, dan klorampenikol. 1.5. Jenis Antibiotika Berdasarkan struktur kimianya, antibiotika dapat dikelompokkan sebagai berikut : 4 a. Golongan Aminoglikosida Diantaranya amikasin, dibekasin, gentamisin, kanamisin, neomisin, netilmisin, paromomisin, sisomisin, streptomisin, tobramisin. b. Golongan Beta-Laktam Diantaranya golongan karbapenem (ertapenem, imipenem, meropenem),

golongan sefalosporin (sefaleksin, sefazolin, sefuroksim, sefadroksil, seftazidim), golongan beta-laktam monosiklik, dan golongan penisilin (penisilin, amoksisilin). c. Golongan Glikopeptida Diantaranya vankomisin, teikoplanin, ramoplanin dan dekaplanin. d. Golongan Poliketida Diantaranya golongan makrolida (eritromisin, azitromisin, klaritromisin, roksitromisin), golongan ketolida (telitromisin), golongan tetrasiklin (doksisiklin, oksitetrasiklin, klortetrasiklin). e. Golongan Polimiksin Diantaranya polimiksin dan kolistin. f. Golongan Kinolon (fluorokinolon) Diantaranya asam nalidiksat, siprofloksasin, ofloksasin, norfloksasin, levofloksasin, dan trovafloksasin. g. Golongan Streptogramin Diantaranya pristinamycin, virginiamycin, mikamycin, dan kinupristindalfopristin. h. Golongan Oksazolidinon Diantaranya linezolid dan AZD2563. i. Golongan Sulfonamida Diantaranya kotrimoksazol dan trimetoprim. j. Antibiotika lain yang penting, seperti kloramfenikol, klindamisin dan asam fusidat.

BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Sejarah Penisilin Pada tahun 1928 di London, Alexander Fleming menemukan antibiotika pertama yaitu Penisilin yang satu dekade kemudian dikembangkan oleh Florey dari biakan Penicillium notatum untuk penggunaan sistemik. Kemudian digunakan P. chrysogenum yang menghasilkan Penisilin lebih banyak.3,7 Penisilin yang digunakan dalam pengobatan terbagi dalam penisilin alam dan penisilin semisintetik. Penisilin semisintetik diperoleh dengan cara mengubah struktur kimia Penisilin alam atau dengan cara sintesis dari inti Penisilin, yaitu asam 6-aminopenisilanat (6-APA). Sebagai bahan dasar untuk penisilin semisintetik, 6APA dapat pula diperoleh dengan memecah rantai samping.3,7 2.2. Struktur Dasar Penisilin Penisilin merupakan asam organik, terdiri dari satu inti siklik dengan satu rantai samping. Inti siklik terdiri dari cincin tiazolidin dan cincin betalaktam. Rantai samping merupakan gugus amino bebas yang dapat mengikat berbagai jenis radikal. Dengan mengikat berbagai radikal pada gugus amino bebas tersebut akan diperoleh berbagai jenis penisilin, misalnya pada penisilin G, radikalnya adalah gugus benzyl. Penisilin G untuk suntikan biasanya tersedia sebagai garam Na atau K. Bila atom H pada gugus karboksil diganti dengan prokain, diperoleh penisilin G prokain yang sukar larut dalam air, sehingga dengan suntikan IM akan didapatkan absorpsi yang lambat dan masa kerja lama.3 Beberapa penisilin akan berkurang aktivitas antimikrobanya dalam suasana asam sehingga penisilin kelompok ini harus diberikan secara parenteral. Penisilin lain hilang aktivitasnya bila dipengaruhi enzim betalaktamase (dalam hal ini, penisilinase) yang memecah cincin betalaktam. Radikal tertentu pada gugus amino inti 6-APA dapat mengubah sifat kerentanan terhadap asam, penisilinase, dan spektrum sifat antimikroba. Beberapa bentuk ester penisilin, misalnya pivampisilin dan bakampisilin, mempunyai bioavailabilitas yang lebih baik.3

Gambar 2.1. Inti Penisilin5

2.3. a.

Jenis Penisilin Beberapa jenis penisilin : 3 Penisilin Alam - Benzil penisilin (Penisilin G) - Fenoksimetil Penisilin (Penisilin V)

b.

Penisilin Antistafilokokus - Metisilin - Nafsilin

c.

Penisilin Isoksazolil - Oksasilin - Kloksasilin - Dikloksasilin - Flukloksasilin

d.

Aminopenisilin - Ampisilin - Amoksisilin

e.

Penisilin Antipseudomonas - Karbenisilin - Tikarsilin - Azlosilin

f.

Penisilin dengan Spektrum Diperluas - Mezlosilin - Piperasilin

2.4.

Aktivitas Antimikroba Penisilin menghambat pembentukan Mukopeptida yang diperlukan untuk sintesis dinding sel mikroba. Terhadap mikroba yang sensitif, Penisilin akan menghasilkan efek bakterisid (membunuh kuman) pada mikroba yang sedang aktif membelah. Mikroba dalam keadaan metabolik tidak aktif (tidak membelah), yang disebut juga sebagai persisters, praktis tidak dipengaruhi oleh Penisilin; kalaupun ada pengaruhnya hanya bakteriostatik (menghambat perkembangan).3 Mekanisme kerja antibiotika betalaktam dapat diringkas dengan urutan sebagai berikut : 3 a. kuman. b. c. Terjadi hambatan sintesis dinding sel kuman karena proses Kemudian terjadi aktivasi enzim proteolitik pada dinding sel. transpeptidasi antar rantai peptidoglikan terganggu. Di antara semua penisilin, penisilin G mempunyai aktivitas terbaik terhadap kuman gram-positif yang sensitive. Kelompok ampisilin, walaupun spectrum AMnya lebar, aktivitasnya terhadap mikroba gram-positif tidak sekuat penisilin G, tetapi efektif terhadap beberapa mikroba gram-negatif dan tahan asam, sehingga dapat diberikan per oral.3 Obat bergabung dengan penicillin-binding protein (PBPs) pada

2.5.

Resistensi dari Penisilin Resistensi terhadap penisilin dibagi dalam beberapa kategori yang berbeda : 2 a. Bakteri tertentu (misalnya, kebanyakan Staphylococcus aureus, beberapa Haemophilus influenzae dan gonokoku, kebanyakan batang enterik gram negatif) menghasilkan beta-laktamase, yang menginaktifkan beberapa penisilin dengan memecah cincin beta-laktam. Kontrol genetik pada pembentukan betalaktamase terdapat kira-kira 50 enzim berbeda, satu sama lain terletak pada plasmid yang dapat dipindahkan. Penisilin lain (misalnya, nafsilin) dan sefalosporin resisten terhadap beta-laktamase karena cincin beta-laktam tersebut dilindungi oleh bagian aktif terhadap organisme penghasil beta-laktamase.

b.

Bakteri lain tidak membentuk beta-laktamase tetapi resisten terhadap kerja karena urang mempunyai reseptor spesifik atau kurangnya

penisilin c.

permeabilitas lapisan luar, sehingga obat tersebiut tidak mencapai reseptor. Beberapa bakteri mungkin tiddak rentan terhadap kerja penisilin yang mematikan karena enzim autolik di dalam dinding sel tidak aktif. Organisme yang toleran tersebut (misalnya, stafilokokus tertent, streptokokus, Listeria) dihambat tetapi tidak dibunuh. d. Organisme tanpa dinding sel atau(bentuk Myoplasma L) yang secara metabolik tidak aktif bersifat tidak rentan terhadap penisilin dan penghambat dinding sel lainnya karena mereka tidak mensintesis peptidoglikan. e. Beberapa bakteri (misalnya, stafilokokus) mungkin resisten terhadap kerja penisilin yang resisten terhadap beta-laktamase seperti metisilin.mekanisme resisten ini tampaknya bergantung pada defisiensi atau tidak dapat dicapainya reseptor PBP. Hal ini tidak bergantung pada produksi beta-laktamase dan frekuensinya sangat bervariasi dengan lokasi geografis. 2.6. a. Farmakokinetik dari Penisilin Absorpsi 3 Penisilin G mudah rusak dalam suasana asam (pH 2). Cairan lambung dengan pH 4 tidak terlalu merusak penisilin. Garam Na penisilin G yang diberikan oral, diabsorpsi terutama di duodenum. Absorpsi di duodenum ini cukup cepat, tetapi hanya 1/3 bagian dosis oral diserap. Adanya makanan akan menghambat absorpsi, yang mungkin disebabkan absorpsi penisilin pada makanan. Kadar maksimal dalam darah tercapai dalam 30 sampai 60 menit. Sisa 2/3 dari dosis oral diteruskan ke kolon. Di sini terjadi pemecahan oleh bakteri dan hanya sebagian kecil obat yang keluar bersama tinja. Bila dibandingkan dosis oral terhadap IM, maka untuk mendapatkan kadar efektif dalam darah, dosis penisilin G oral haruslah 4 sampai 5 kali lebih besar daripada dosis IM. Oleh karena itu penisilin G tidak dianjurkan untuk diberikan oral.

Larutan garam Na-penisilin G 300.000 UI (= 180 mg) yang disuntikkan IM, cepat sekali diabsorpsi dan menghasilkan kadar puncak dalam plasma setinggi 8 UI (= 4,8 ug/ml) dalam waktu 15 sampai 30 menit. Untuk memperlambat absorpsinya, penislin G dapat diberikan dalam bentuk repository, umpamanya penisilin G benzatin, penisilin G prokain sebagai suspensi dalam air atau minyak. Penisilin tahan asam pada umumnya dapat menghasilkan kadar obat yang dikehendaki dalam plasma dengan penyesuaian dosis oral yang tidak terlalu bervariasi; walaupun beberapa penisil oral diabsorpsi dalam proporsi yang cukup kecil. Adanya makanan akan menghambat absorpsi; tetapi beberapa di antaranya dihambat secara tidak bermakna. Penisiln V walaupun relative tahan asam, 30% mengalami pemecahan di saluran cerna bagian atas, sehingga tidak sempat diabsorpsi. Jumlah ampisilin dn senyawa sejenisnya yang diabsorpsi pada pemberian oral dipengaruhi besarnya dosis dan ada tidaknya makanan dalam saluran cerna. Dengan dosis lebih kecil persentase yang diabsorpsi relative lebih besar. Absorpsi ampisilin oral tidak lebih baik daripada penisilin V atau fenetisilin. Adanya makanan dalam saluran cerna akan menghambat absorpsi obat. Perbedaan absorpsi ampisilin bentuk trihidrat dan bentuk anhidrat tidak memberikan perbedaan bermakna dalam penggunaan di klinik. Sering absorpsi ampisilin oral tidak cukup memuaskan sehingga perlu meningkatkan dosis. Ester ampisilin misalnya pivampisilin, bakampisilin dan hetasilin diabsorpsi lebih baik daripada ampisilin. Berbagai enzim dalam mukosa saluran cerna, serum dan jaringan lain menghidrolisis ester-ester ini dan membebaskan ampisilin. Absorpsi amoksisilin di saluran cerna jauh lebih baik daripada ampisilin. Dengan dosis oral yang sama, amoksisilin mencapai kadar dalam darah yang tingginya kira-kira 2 kali lebih tinggi daripada yang dicapai oleh ampisilin, sedang masa paruh eliminasi kedua obat ini hampir sama. Penyerapan ampisilin terhambat oleh adanya makanan di lambung, sedang amoksisilin tidak.

Mesilin dan nafsilin tidak diberikan peroral sebab cepat dirusak oleh asam lambung dan absorpsinya buruk. Karbenisilin tidak diabsorpsi di saluran cerna. Dalam bentuk ester, indanil karbenisilin sangat tahan asam dan dapat diberikan oral. Pada pemberian 1 g IM, kadar puncak karbenisilin dalam plasma mencapai 15 sampai 20 g/ml dalam 0,5 sampai 2 jam. Aktivitasnya hilang sekitar 6 jam sesudah pemberian. Waktu paruh eliminasi pada indivudi dengan fungsi ginjal normal, sekitar 1 jam dan dapat memanjang hingga 2 jam bila ada kelainan fungsi hati. Sekitar 50% obat ini terikat pada protein plasma. b. Distribusi 3 Penisilin G didistribusi luas dalam tubuh. Ikatan proteinnya ialah 65%. Kadar obat yang memadai dapat tercapai dalam hati, empedu, ginjal, usus, limfe dan semen, tetapi dalam CSS sukar dicapai. Bila meningen dalam keadaan normal, sukar sekali dicapai kadar 0,5 UI/ml dalam CSS walaupun kadar plasmanya 50 UI/ml. Adanya radang meningen lebih memudahkan penetrasi penisilin G ke CSS tetapi tercapai tidaknya kadar efektif tetap sukar diramalkan. Pemberian intratekal jarang dikerjakan karena risiko yang lebih tinggi dan efektivitasnya tidak lebih memuaskan. Distribusi fenoksimetil penisilin, fenitisilin, penisilin isoksazolil dan metisilin pada umumnya sama dengan penisilin G. Dengan dosis yang sama kadar puncak dalam serum tertinggi dicapai oleh diklosasilin, sedangkan kadar tertinggi obat bebas dalam serum dicapai oleh flukloksasilin. Distribusi amoksisilin secara garis besar sama dengan ampisilin. Karbenisilin pada umumnya memperlihatkan sifat distribusi yang sama dengan penisilin lainnya termasuk distribusi ke dalam empedu, dan dapat mencapai CSS pada meningitis. 2.7. Penggunaan Klinik 7 a. Infeksi kuman gram positif Kuman dalam bentuk kokus seperti Pneumonia, Meningitis, Endokarditis, Otitis Media akut dan Mastoiditis, juga infeksi Stafilokokus.

Kuman dalam bentuk batang seperti Difteria, Klostridia, Antraks, Listeria, Erisipeloid. b. Infeksi kuman gram negatif Kuman dalam bentuk kokus seperti infeksi Meningokokus, Gonore, infeksi Gonokokus di ekstragenital, juga Sifilis. Kuman dalam bentuk batang seperti pada infeksi Salmonella dan Shigelia, Haemophilus influenzae, P. multocida. 2.8. Efek Samping dari Penisilin 7,2 a. b. c. d. 2.9. a. Reaksi hipersensitif, mulai ruam dan gatal sampai serum sickness dan Nyeri tenggorokan atau lidah, lidah terasa berbulu lembut, muntah, diare. Mudah marah, halusinasi, kejang. Reaksi alergi dapat terjadi sebagai syok anafilaktik yang khas. reaksi alergi sistemik yang serius.

Sediaan dari Penisilin 7 Bentuk tablet atau kapsul dengan kandungan Amoksisilin 250mg, 500 mg dan 875 mg. Agar Amoksisilin tidak rusak oleh asam lambung, Amoksisilin ada yang dikombinasi dengan asam Klavulamat 125 mg. Untuk sediaan ini tidak boleh dibagi/diracik karena kandungan optimum Asam Klavulamat untuk bentuk sediaan tablet 125 mg. Bentuk sediaan sirup dengan kandungan Amoksisilin 125 dan 250 mg / 5 ml. Bila dikombinasi dengan Asam Kavulamat, 31,25 mg Asam Klavulamat dan 125 mg Amoksisilin atau 62,5 mg Asam Klavulamat dan 250 mg Amoksisilin. Untuk sediaan injeksi biasa dalam bentuk vial 1.000 mg, dengan kombinasi Asam Klavulamat 200 mg.

Amoksisilin dan campurannya (asam klavulamat)

b.

Ampisilin Bentuk sediaan kapsul atau tablet dengan kandungan 250 mg, 500 mg atau 1000 mg. Bentuk sediaan sirup dengan kandungan 125 mg atau 250 mg/5 ml sirup.

Untuk sediaan injeksi biasa dalam bentuk vial dengan kandungan 200 mg, 500 mg dan 1.000 mg Ampisilin. Dan ada kombinasi 1.000 mg Ampisilin dan 500 mg Sulbactam atau 500 mg Ampisilin dan 250 mg Sulbactam.

c.

Flucloxacilin Di pasaran terdapat dalam bentuk kapsul dengan kandungan 250 mg dan 500 mg zat aktif juga dalam bentuk sirup dengan kandungan zat aktif 125 mg / 5 ml.

d.

Cloxacilin Di pasaran terdapat dalam bentuk kapsul dengan kandungan 250 mg dan 500 mg zat aktif juga dalam bentuk vial dengan kandungan zat aktif 250 mg, 500 mg dan 1.000 mg /vial.

e.

Piperacilin Sulbenicilin Di pasaran terdapat dalam bentuk vial dengan kandungan 1 gram dan 2 gram zat aktif. Di pasaran terdapat dalam kombinasi; 4 gram Piperacilin dengan 500 mg Tazobactam dalam bentuk vial.

g.

Derivat penisilin lainnya Seperti Phenoxymethyl Penicillin dan Benzathine Penicillin dalam bentuk vial untuk pemakaian injeksi.

BAB III

PENUTUP 3.1. Kesimpulan Sampai saat ini penisilin merupakan antibiotika yang paling luas penggunaannya. Beberapa ribu ton obat ini telah diberikan pada manusia selama 40 tahun yang lalu. Populasi pada banyak negara dalam proporsi yang bermakna (mungkin 1-5%) telah menjadi hipersensitif. Dalam banyak kasus, tidak diragukan bahwa sensitisasi dapat timbul bila penisilin diberikan tanpa indikasi yang tepat. Namun, hipersensitivitas bersifat sementara. Kejenuhan lingkungan tertentu (misalnya, rumah sakit) pada penisilin telah menghasilkan penekanan terseleksi terhadap mikroorganisme yang sensitif penisilin dan menghasilkan lebih banyak organisme yang resisten terhadap penisilin. Dalam tahun 1950-an, rumah sakit menjadi tempat yang penting untuk proliferasi dan seleksi stafilokokus penghasil betalaktamase. Sekarang stafilkokus penghasil betalaktamase terdapat dimana-mana dan menyebabkan 80% infeksi stafilokokus yang terdapat di masyarakat. Penekanan pada flora normal menghasilkan sebagian kekosongan yang biasanya diisi oleh organisme resisten obat yang lazim ditemukan. Penisilin diberikan sebagian besar penderita di rumah sakit. Penderita tersebut dibuat rentan terhadap penyakit secara selektif terhadap superinfeksi dengan mikroorganisme yang berasal dari lingkungan rumah sakit (proteus, pseudomonas, enterobakter, serratia, stafilokokus, dan sebagainya).