M.

Sjabaroeddin Loebis, Lily Irsa, Rita Evalina Allergy Immunology Division Pediatrics Departement Medical Faculty Sumatera Utara University

PENDAHULUAN
Penyakit autoimun sistem imun terganggu sindrom klinis Ekspresi abnormal dari fungsi sistem imun (Klein-Gitelman 2002) Sebelumnya dianggap sebagai hilangnya toleransi terhadap antigen sendiri self dan non self) Sistemik evolutif, multisistem, mengenai satu / beberapa organ, gejala klinik beragam Inflamasi luas pada pembuluh darah dan jaringan ikat Inflamasi sistemik kronik, periode eksaserbasi dan remisi, melibatkan banyak organ kehilangan kemampuan membedakan antara

PENDAHULUAN..
Kriteria berdasarkan ARA Jarang terjadi pada usia < 5 tahun, > Khas : produksi autoantibodi berlebihan (khususnya antibodi antinuklear thdp DNA, RNA, nukleoprotein, kompleks protein asam nukleat) berikatan dengan autoantigen kompleks imun mengendap berupa depot dalam jaringan aktivasi komplemen reaksi inflamasi lesi tidak selalu berperan dalam patogenesis Kerusakan jaringan berulang diseluruh tubuh dan bersifat luas Penyakit aotuimun secara umum dibedakan menjadi 2 jenis : 1. penyakit autoimun organ spesifik :tiroididtis Hashimoto, grave, sindrom myxedema primer (tiroiditis atrofik) 2. penyakit autoimun non organ spesifik : LES, AR

Epidemiologi
Dikenal mulai 150 thn yll, berbagai nama sinonim lupus Hipocrates : lupus/herpes esthiomenos Amatus Lusitanus : herper ulcerosus 1825,Hebra : buterfly rash Pada semua umur, paling sering pada usia 15-45 thn 90% wanita, rasio wanita dg pria pada anak2 2:1 dan 9:1 pada dewasa muda Distribusi lebih banyak pada ras negroid (?) Prevalensi 2,9-400/100.000 Indonesia baru berupa laporan kasus Insidensi meningkat sejak thn 1970 karena sarana diagnostik yang lebih baik

ETIOLOGI DAN PATOGENESIS.. Limfosit B : - jumlah ,Ab ,hipergamaglobulinemia - jumlah sel B yang produksi IgG korelasi dgn aktivitas penyakit - aktivasi sel B poliklonal oleh aktivasi sel antigen eksogen rangsang proliferasi sel B / abnormalitas intrinsik sel B pembentukan autoantibodi berlebihan (sistem imun tidak bisa membedakan antara self dan non-self) - antibodi IgG anti ds-DNA dgn afinitas tinggi, karena hipermutasi somatik selama aktivasi sel B poliklonal karakteristik - pengaruhi presentasi antigen & respons diffr sel Th - gangguan fungsi CD8, NK sel & inefisiensi idiotip-antiidiotip gangguan produksi autoantibodi

ETIOLOGI. - persistensi Ag-Ab, krn pembersihan oleh RES kurang optimal - kadar autoantibodi , pengaturan prod. terganggu, pmbrsihan komp. imun terganggu kerusakan jaringan Kompleks imun : - terdapat pada serum dan jaringan yang terkena - aktivasi komplemen oleh kompleks imun hiperkomplemenemia - komponen C1q terikat langsung pada ds-DNA aktivasi komplemen tanpa bantuan autoantibodi - menyebabkan reaksi inflamasi melalui aktivasi kaskade komplemen faktor kemotaktik (C3a, C5a), granulosit dan makrofag inflamasi Limfosit T : LES aktif limfositemia khususnya CD4 Apoptosis : meningkat dan terdapat persistensi

ETIOLOGI..
Ekspresi abnormal dari fungsi sistem imun Gangguan sel B dan sel T atau pada interaksi keduanya Aktivasi sel B poliklonal antibodi (patologik) >>>, yang tidak bisa membedakan self dan non self Faktor lain : genetik, def. komplemen, hormon, lingkungan, stress, obat-obatan dan faktor lain 1. Genetik: - sering pada anggota keluarga & saudara kembar monozigot, berkaitan dgn HLA spt DR2,DR3 dari MHC kelas II - Individu dg HLA DR2 dan DR3 risiko 2-3 x dibanding dgn HLA DR4 dan HLA DR5 - Gen HLA diperlukan untuk proses pengikatan dan presentasi antigen,serta aktivasi sel T - Haploptip (pasangan gen yang terletak dalam sepasang kromosom yang menetukan ciri seseorang), HLA menggangu fungsi sistem imun peningkatan autoimunitas

ETIOLOGI
2. Defisiensi komplemen - sering defisiensi C3 dan atau C4 (dengan manifestasi ginjal) - def. C3 / C4 jarang pd yang manifestasi kulit dan SSP - defisiensi C2 pada LES dengan predisposisi genetik - 80% penderita def. komplemen herediter cenderung LES - defek pada komponen komplemen (C1q, C1r, C1s ) predisposisi LES dan lupus nefritis - defisisensi C3 kepekaan tehadap infeksi meningkat predisposisi penyakit kompleks imun - def. C2 dan C4 yang terletak pada MHC kelas II (tugas awasi interaksi sel2 imunokompeten yaitu sel Th dan sel B) penyakit kompleks imun

ETIOLOGI
- komplemen dlm sistem pertahanan tubuh : proses opsonisasi memudahkan eliminasi kompleks imun oleh sel karier / makrofag kompleks imun diikat oleh reseptor komplemen (complement receptor = C-R) yang terdapat pada permukaan sel karier atau makrofag - defisiensi komplemen eliminasi kompleks imun terhambat jumlah kompleks imun >> dalam sirkulasi lebih lama mengendap di jaringan berbagai macam manifestasi LES 3. Hormon - sering pada , pubertas, hamil, post partum, kontrasepsi dgn estrogen estrogen : imunomodulator thd fungsi sistem imun humoral menekan fungsi sel Ts dengan mengikat reseptor peningkatan produksi antibodi

ETIOLOGI
- Imunomodulator zat yang berpengaruh thd keseimbangan sistem imun - 3 jenis imunomodulator : - imunorestorasi - imunostimulasi - imunosupresi - androgen induksi sel Ts dan menekan deferensiasi sel B (imunosupresor) - estrogen meningkatkan progresifitas penyakit autoimun dgn mengikat reseptor Ts menekan fungsi Ts antibodi meningkat (imunostimulator)

ETIOLOGI
4. Lingkungan fisis ( matahari), infeksi (bakteri, virus, protozoa), obat2an.

- bakteri / virus antigen mirip autoantigen atau berubah menjadi neoantigen - Mekanisme dg aktivasi sel B poliklonal / meningkatkan ekspresi MHC kelas I atau II. - UV menyebabkan efek apoptosis - Sinar UV berikatan dengan DNA kulit akan kompleks UV-DNA kulit bersifat lebih imunogenik dibanding DNA kulit UV-DNA masuk sirkulasi rangsang pembentukan anti DNA bereaksi dengan DNA epidermal kompleks imun difusi keluar pembuluh darah masuk membran basal nempel pada membran basal aktivasi komplemen respons inflamasi.

ETIOLOGI
- penyinaran UV pada membran sel kerusakan sel epidermis pelepasan antigen inti yang tidak terikat histon (antigen Ro/SS-A, Sm dan RNP) stimulasi pembentukan antibodi determinan difusi kebasal berikatan dengan antigen kompleks imun - Selanjutnya limfosit sitotoksik, sel natural killer(NK) mengikat antibodi dgn kontak langsung menghancurkan keratinosit melalui proses Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity (ADCC) proses degenerasi vakuoler dan infiltrasi limfosit pada membran basal epidermis - Sinar UV berikatan dengan obat percepat proses transkripsi dg hambat prosesmetilasi desregulasi fungsi sistem imun

Presentation 90% tired, arthritis, arthralgia 80% fever 70% hair loss, anemia, swollen lymph nodes 60% weight loss, malar rash 50% pleuritis, pericarditis, nephritis 40% sun light sensitivity SLE : 4 out of 11 ARA criteria (1982 / 1997) 1. Malar rash 2. Discoid lupus 3. Photosensitivity 4. Oral ulcers 5. Arthritis 6. Serositis (pleuritis or pericarditis) 7. Renal disorders (proteinuria or cellular casts) 8. Seizures or psychosis 9. Hemolytic anemia, leukopenia, lymphopenia or thrombocytopenia 10. Anti-DNA antibody, anti-Sm antibody or antiphospholipid antibody positive 11. Positive antinuclear antibody test (positive ANA)

13

Type III hypersensitivity reactions (Arthus Reaction) Antibody-Antigen Complexes

Critical mediators appear to be C5a-receptor and FcRIII--probably present on mast cells

PATOGENESIS.
Faktor2 pencetus LES Predisposisi genetik

Regulasi imun abnormal Hiperaktivitas limfosit B dan Th

Pembentukan autoantibodi Kompleks imun

SLE : kegagalan membersihkan sel apoptosis

Early apoptotic cell

In SLE

Secondary necrotic cell

clearance by phagocytes no necrosis no danger signals no immune response

impaired clearance secondary necrotic cells danger signals inflammation exposure of autoantigens autoimmune reaction > ANA

MANIFESTASI KLINIS
Kelelahan : 90% Demam : tanpa lekositosis, tidak menggigil Penurunan BB : akibat demam dan nafsu makan (-) Kulit : ruam kupu-kupu, lupus diskoid, eritema periungual, fotosensitivitas, alopesia, ulserasi mukosa Muskuloskletal : > 90%, poliartralgia dan artritis,tenosinovitis, miopati, nekrosis aseptik. Beda dgn AR : deformitas (-) Vaskular : fenomena Raynaud, retikularis livedo, trombosis, eritromilalgia, lupus profundus

MANIFESTASI KLINIS
Jantung : perikarditis dan efusi, miokarditis, endokarditis Libman-Sacks Paru : pleuritis, pneumonitis basilar, atelektasis, perdarahan GI : biasanya akibat terapi KS, peritonitis, disfungsi esofagus, kolitis Hati, limpa, kelenjar : hepatomegali, splenomegali, limfadenopati sistemik / lokal Neurologi : seizure, psikosis, polineuritis, neuropati perifer Mata : eksudat, papiledema, retinopati Renal : GN, SN, hipertensi

PEMERIKSAAN LABORATORIUM
Bervariasi , indikator inflamasi Hematologi : - anemia sesuai dengan penyakit kronik (normositik, hipokrom), perdarahan GI dan hemolitik akibat pengobatan atau autoantibodi terhadap eritrosit - penurunan serum besi dan iron-binding capacity - hemolosis autoimun (karena ikatan antibodi IgG dan komplemen pada eritrosit uji Coombs) - lekopenia, limfositemia, neutropenia, trombositopenia, pemanjangan waktu aPTT dan protrombin - LED (non spesifik untuk proses inflamasi), meningkat - Sel LE dapat ditemukan

PEMERIKSAAN LAB
Serologis : VDRL (+) palsu, CRP meningkat (menunjukkan proses inflamasi), CH50 (komplemen hemolitik total), C3, C4 menurun memantau aktivitas penyakit - ANA : Sensitivitas 95%, spesifisitas 50% - spesifik thdp Ag determinan yg berasal dari inti sel jaringan yang rusak - umumnya ditemukan 3 jenis ANA (ds-DNA, ss-DNA, RNA) - antigen RNA inti : Sm, RNP, Ro/SS-A, La/SS-B - ANA(+), anti ds-DNA(+), hipokomplemenemia:100% LES (Wallach,2000) - Ada pasien dgn ANA (-) lupus

PEMERIKSAAN LAB
Sel LE : - sel netrofil yang masih berfungsi baik - menfagosit ekstraseluler LE body yang berasal dari materi inti sel netropil yang rusak - pemeriksaan sederhana, tapi sangat subjektif Anti-dsDNA : - Ig spesifik thdp Ag dsDNA, spesifisitas tinggi, ditemukan pada 60-70% penderita - titer berhubungan dengan beratnya penyakit - berhubungan dengan GN Anti-ssDNA : 70% penderita, tidak spesifik, dapat ditemukan pada LN dengan anti-dsDNA (-)

ANJURAN PEMERIKSAAN LABORATORIUM UNTUK LES

Analisis darah tepi lengkap (darah besar dan LED) Sel LE Antibodi anti nuklear (ANA) Anti-dsDNA Autoantibodi lain (anti Sm, RF, antifosfolipid, antihiston dll) Titer komplemen C3, C4 dan CH50 Titer IgM, IgG, IgA Krioglobulin Masa pembekuan Serologi sifilis (VDRL) Uji Coombs Elektroforesis protein Kreatinin dan ureum darah Protein urin (protein total dalam 24 jam) Biakan kuman, terutama dalam urin Foto Rontgen dada

FREKUENSI DAN SPESIFISITAS ANA PADA LES

Autoantibodi ANA ds-DNA ss-DNA Histon Sm (***) Total RNP (***) UI RNP SS-A SS-B Protein P Kardioloipin Antigen neural RF
*Tergantung metode pemeriksaan dan populasi penelitian **Terutama spesifik untuk drug-induced lupus ***Tumpang tindih antara LES, skleroderma, poliomielitis frekuensi meningkat pada LES dgn antibodi Sm dan RNP

Frekuensi (%) > 96 (*) 60-90 90 50-70 10-30 10-30 10-30 25-60 15-30 10-35 20-30 35 18

Spesifisitas untuk LES Rendah Sangat tinggi Rendah Tinggi (**) Tinggi Rendah Rendah Rendah Rendah Tinggi Rendah Tinggi Rendah Zolg, 1997

Significance and Frequency of Autoantibodies in SLE Antibody

anti-ds DNA

Prevalence
73%

Association
SLE (especially when disease is severe or involves the kidney or central nervous system) SLE(especially with cutaneous manifestations), Sjgren syndrome, neonatal lupus SLE, Sjgren syndrome, neonatal lupus SLE

anti-SSA (Ro)

40%

anti-SSB (La) anti-Sm

10% to 15% 20% to 30%

anti-RNP Anti-cardiolipin

15% 37%

SLE, mixed connective tissue disease anti-phospholipid antibody syndrome

PENATALAKSANAAN
Non farmakologis : edukasi, dukungan, istirahat, tabir surya, monitor ketat Farmakologis : - Kortikosteroid - Imunomodulator (CPA, MMF, AZT, MTX, CYC) - Agen biologis : anti CD 20, LJP 394, anti B lymphocyte stimulator, blokade costimulator - Inhibisi Cytokine, anti malaria, Sex hormon, Estrogen - NSAID - Plasmapheresis - IVIG - Dialisis dan transplantasi ginjal

Initial management of SLE

Gottlieb, B. S. et al. Pediatrics in Review 2006;27:323-330 Copyright 2006 American Academy of Pediatrics

PALATAL ERYTHEMA, ORAL ULCER

LUPUS NEONATAL
Neonatal lupus like skin lesion maternal auto AB dari ibu SLE Klinis paralel dengan hilangnya maternal anti-Ro (SS-A) dari sirkulasi neonatus Anti-Ro (SS-A) hemolytic anemia, trombocytopenia, dan congenital complete heart block (CCHB). Anti-Ro (SS-A) dan anti-La (SS-B) pada ibu dg bayi CCHB dan 100 % pada neonatus dengan CCHB.