UJI BIOAVAILABILITAS DAN BIOEKIVALENSI OBAT

I. TUJUAN
1. Menentukan status bioekivalensi dari suatu produk obat yang diuji
2. Merancang penelitian uji bioavailabilitas dan bioekivalensi suatu produk
obat
II. PRINSIP
1. Bioavailabilitas Relatif
adalah ketersediaan dalam sistemik suatu produk obat dibandingkan
terhadap suatu standar yang diketahui dengan rute pemberian yang sama.
Dengan persamaan:
2. Bioavailabilitas bsolut
dapat diukur dengan membandingkan !" produk yang bersangkutan
setelah pemberian oral dan intravena. #ersamaan bioavailabilitas absolut
dari data darah :
$ilai %
B&
antara '( 1'')* sedangkan %
R+,
dapat lebih dari 1'').
III. TINJAUAN PUSTAKA
#ada dasarnya obat yang beredar di pasaran terbagi menjadi dua yaitu obat
innovator atau paten dan obat generik. -bat inovator merupakan obat yang
ditemukan berdasarkan penelitian dan memiliki masa paten dalam jangka .aktu
tertentu /Raini et al.* 2'1'0.
Beberapa obat dibuat dan dipasarkan oleh lebih dari satu pabrik farmasi.
&etiap produk yang akan beredar di pasaran harus terjamin kualitasnya sehingga
dengan pemakaian produk tersebut efek terapeutik yang diinginkan akan tercapai.
#roduk generik atau 1me too1 yang akan dipasarkan juga tidak lepas dari
persyaratan ini. &uatu produk generik atau 1me too1 harus memenuhi standar yang
sama dengan produk innovator dalam hal kualitas* efikasi dan keamanan. &elain
evaluasi in vitro, evaluasi bioekivalensi in vivo perlu pula dilakukan untuk
menjamin bioavailabilitas produk generik atau 1me too1 tidak berbeda secara
berarti (statistical insignificant) dari suatu produk pembanding. #ada umumnya
yang dijadikan sebagai produk pembanding adalah produk innovator.
Diperolehnya status bioekivalen dari suatu produk diharapkan respon efek dan
keamanan yang sama dengan produk pembanding. 2al ini akan memberikan
kesempatan kepada para dokter maupun pasien untuk memilih berbagai merek
obat dengan jaminan bah.a setiap produk akan memberikan efek klinis dan
keamanan yang sebanding /Rusdiana et al.* 2'130.
Bioavailabilitas4 ketersediaan hayati /B0 merupakan presentasi dan
kecepatan 5at aktif dalam satu produk obat yang mencapai4 tersedia dalam
sirkulasi sistemik dalam bentuk utuh4 aktif setelah pemberian produk obat
tersebut* diukur dari kadarnya dalam darah terhadap .aktu atau dari ekskresinya
dalam urin /&uryana* 2'120.
&edangkan dua produk obat disebut bioekivalen jika keduanya mempunyai
ekivalensi farmasetik atau merupakan alternatif farmasetik dari pemberian obat
dengan dosis obat yang sama akan menghasilkan bioavailabilitas yang sebanding
sehingga efeknya akan sama dalam hal efikasi dan keamanan /&uryana* 2'120.
&tudi bioekivalensi /B+0 adalah studi bioavailabilitas /B0 komparatif
yang dirancang untuk menunjukkan bioekivalensi antara produk uji /suatu produk
obat 6copy60 dengan produk obat inovator 4pembandingnya. "aranya dengan
membandingkan profil kadar obat dalam darah atau urin antara produk(produk
obat yang dibandingkan pada subyek manusia. 7arena itu desain dan pelaksanaan
studi B+ harus mengikuti #edoman "ara !ji 7linik yang Baik /"!7B0* termasuk
harus lolos 7aji +tik /B#-M* 2''80.
#ada studi bioavailabilitas /B0* bentuk dan luas area di ba.ah kurva
kadar plasma terhadap .aktu* serta profil ekskresi ginjal kumulatif dan kecepatan
ekskresi digunakan untuk menilai jumlah dan kecepatan absorpsi. Berikut adalah
parameter bioavailabilitas dari sampel darah:
a. !ntuk studi dosis tunggal
( !"t 9 rea di ba.ah kurva kadar obat /atau metabolit0 dalam plasma /atau
serum atau darah0 terhadap .aktu dari .aktu ' sampai .aktu terakhir kadar obat
diukur dan dihitung secara trape5oidal.
( !": 9 !" dari .aktu ' sampai .aktu tidak terhingga
9 !"t ; "t 4 ke menggambarkan jumlah obat yang bioavailabel
( "ma< 9 kadar puncak /maksimal0 obat / atau metabolit0 dalam plasma /atau
serumatau darah0 yang teramati.
( tma< 9 .aktu sejak pemberian obat sampai dicapai "ma<
( t142 9 .aktu paruh obat /atau metabolit0 dalam plasma /atau serum atau darah0
!": dan "ma< merupakan parameter yang paling relevan untuk
penilaian B+. !"t paling dapat dipercaya untuk menggambarkan besarnya
absorpsi /jumlah obat yang bioavailabel0 /B#-M* 2''80.
b. !ntuk studi kadar tunak
( !"t 9 !" selama satu interval dosis /=0 pada keadaan tunak
( "min 9 7adar minimal obat /atau metabolit0 dalam plasma /atau serum atau
darah0* yakni kadar pada akhir interval dosis
( "ma< 9 kadar maksimal obat dalam plasma yang teramati
( "av 9 kadar rata(rata selama satu interval dosis
( %luktuasi 9 /"ma< ( "min0 4 "av
( &.ing 9 /"ma< > "min0 4 "min /B#-M* 2''80.
Bioavailabilitas Relatif adalah ketersediaan dalam sistemik suatu produk
obat dibandingkan terhadap suatu standar yang diketahui dengan rute pemberian
yang sama. Dengan persamaan:
Bioavailabilitas bsolut dapat diukur dengan membandingkan !"
produk yang bersangkutan setelah pemberian oral dan intravena. #ersamaan
bioavailabilitas absolut dari data darah :
$ilai %
B&
antara '( 1'')* sedangkan %
R+,
dapat lebih dari 1'') /bdou* 1?@?0.
2al(hal yang perlu diperhatikan dalam penelitian bioekivalensi agar hasil
yang diperoleh dapat digunakan antara lain adalah :
A &ubyek* yang meliputi penetapan kriteria inklusi dan ekslusi pada saat seleksi
subyek penelitian* perlakuan a.al yang perlu dilakukan terhadap subyek sebelum
uji bioekivalensi dilaksanakan
A Rancangan* antara lain berapa jumlah subyek yang akan diguna(kan* jenis
kelamin* dan rancangan penelitian
A #erlakuan yang akan diberikan* yang meliputi dosis obat yang digunakan* cara
pemberian* rancangan pengambilan sampel seperti sampel apa yang akan
dikumpulkan /darah* plasma* atau urin0 danB.aktu pengambilan sampel +valuasi
hasil yang diperoleh* antara lain uji statistic yang akan digunakan dan penetapan
definisi dari bioekivalen sebelum uji dimulai /Rusdiana et al.* 2'130
IV. ALAT YANG DIGUNAKAN
7omputer dengan Microsoft Cord dan Microsoft +<cel
V. DATA DAN HASIL
1. 2itunglah bioavailabilitas /%0 suatu sediaan obat berupa &uspensi -ral
/konsentrasi 5at aktif 8' mg4ml0 apabila dibandingkan dengan sediaan
injeksi intravena /konsentrasi 5at aktif 1'' mg4ml0* dimana dosis yang
diberikan untuk suspensi oral adalah dua sendok teh sedangkan dosis
injeksi DE adalah 2 ml. Data kadar obat dalam plasma terhadap .aktu
adalah sebagai berikut :
T
Kadar (g/ mL)
ss!"#s$ %ra& $'
' ' F*13G?G
'*8 2*H8 8*31
1 F*2G G*F2
1*8 @*8 G*'2
2 ?*@1 3*8
3 H*G3 2*F8
G 8*F 2*'1
F 3*1? 1*1F
@ 1*?1 '*FF
Jawaban :
T((am)
Kadar
AU)
PO AU) IV L# IV L# PO
ss!"#s$
%ra& $.'
' ' F*13G?3@ '*F@H8 2*@F1238
'*8
2*H8
8*31 2*2GH8 2*G@28 1*FF?8?2 1*'11F'1
1
F*2G
G*F2 3*F@8 2*1F 1*83'3?8 1*@3'?@
1*8
@*8
G*'2 G*8HH8 1*@@ 1*3?12@2 2*1G''FF
2
?*@1
3*8 @*F2 3*'H8 1*282HF3 2*2@3G'2
3
H*G3
2*F8 F*818 2*33 '*?HG8F 2*''882F
G
8*F
2*'1 @*H? 3*1H '*F?@138 1*H22HFH
F
3*1?
1*1F 8*1 1*@2 '*1G@G2 1*1F''21
@
1*?1
'*FF ('*G1882 '*FGH1'3
I-I, G'*2228 1?*HH@H3
Bioavabilitas absolutnya:
-R, DE
!" '(@ H*12F@F8FH2 2*3HG1'1
!" I-I, GH*3G?3F8FH 22*182@G
D-&D& 8'' 2''
BA ABSOLUT *+,-.+*//-0
2. $yatakan status bioekivalensi dari ketiga sediaan kapsul uji /* B* "0
terhadap sediaan standar /&ID0 dengan data sebagai berikut :
sukarela.an
!"
kapsul B " std
1 1G*1 1?*1 ?*F 18*@
2 2'*2 2' 1'*F 1?
3 1? 1H*8 1G*F 1?*3
G 13*2 2'*3 13*1 1@*G
8 13*8 1H*3 1'*G 1H*2
F 1H*? 1H*G @*3 1F*8
H 12*G 1H*2 1G*8 1H*?
@ 18*@ 1F*? 11*G 1H*8
Jawaban :
Ka!s& A 1
s2ar"&a3a#
AU)
45(AU) A/ AU) STD)6/77
2a!s& A 2a!s& STD
1 1G*1 18*@ @?*2G'8'F33
2 2'*2 1? 1'F*318H@?8
3 1? 1?*3 ?@*GG88?8@8
G 13*2 1@*G H1*H3?13'G3
8 13*8 1H*2 H@*G@@3H2'?
F 1H*? 1F*8 1'@*G@G@G@8
H 12*G 1H*? F?*2H3HG3'2
@ 18*@ 1H*8 ?'*2@8H1G2?
Rata( rata @?*'3G2128
&tandar deviasi 1G*?FF8'G@
&tandar deviasi rataan 8*2?1G8@81H
tJ /dk9H0 1*@?8
",D /;0 ??*'F182F3?
",D /(0 H?*''F@?@F1
$ote : kriteria B+ 9 @'( 128)
KESI8PULAN 1
7apsul tidak ekuivalen dengan standar karena ",D /(0 yang diperoleh kurang
dari @') . &ehingga perlu dilakukan penambahan sampel lagi dan diuji kembali.
Dapat digunakan sampel sebanyak 2G.
Ka!s& B1
S2ar"&a3a#
AU)
Ka!s& B
AU) Ka!s&
S9a#dar
45(AU) B/ AU) STD)6/77
1 1?*11 18*@ 12'*?G?3FH1
2 2' 1? 1'8*2F318H?
3 1H*8 1?*3 ?'*FH38H813
G 2'*3 1@*G 11'*32F'@H
8 1H*3 1H*2 1''*8@13?83
F 1H*G 1F*8 1'8*G8G8G88
H 1H*2 1H*? ?F*'@?3@8GH
@ 1F*? 1H*8 ?F*8H1G2@8H
Rata(rata 1'3*23@F1HH
&tandar deviasi ?*81281@228
&tandar deviasi rataan 3*3F31@3'H2
tJ /dk 9 H0 1*@?8
",D /;0 1'?*F11@G?H
",D /(0 ?F*@F83@8@2
$ote : kriteria B+ 9 @'( 128)
KESI8PULAN 1
7apsul B ekuivalen dengan standar karena nilai ",D yang diperoleh memenuhi
kriteria B+ /@'(128)0
Ka!s& ) 1
s2ar"&a3a#
AU) 4 2a!s& )
45(AU) )/ AU) STD)6/77 A B ) s9d
1 1G*1 1?*1 ?*F 18*@ F1
2 2'*2 2' 1'*F 1? 8F
3 1? 1H*8 1G*F 1?*3 HF
G 13*2 2'*3 13*1 1@*G H1
8 13*8 1H*3 1'*G 1H*2 F'
F 1H*? 1H*G @*3 1F*8 8'
H 12*G 1H*2 1G*8 1H*? @1
@ 18*@ 1F*? 11*G 1H*8 F8
rata(rata % F8
standar deviasi 1'
standar deviasi rataan 3*F831''GH
tJ/dk9H0 1*@?8
",D /;0 H1*?F12381H
",D /(0 8@*118?@G3?
$ote : kriteria B+ 9 @'( 128)
KESI8PULAN 1
7apsul " tidak ekuivalen dengan standar karena nilai ",D yang diperoleh tidak
memenuhi kriteria B+ /@'( 128)0
VI. PE8BAHASAN
#ada percobaan perhitungan bioavabilitas dan bioekivalensi suatu obat ini
adalah untuk mengetahui profil bioavabilitas obat yang akan diuji* sehingga kita
bisa memahami bagaimana merancang suatu uji bioavabilitas dan bioekivalensi
suatu obat. Bioavabilitas menunjukan suatu pengukuran laju dan jumlah obat yang
aktif terapetik yang mencapai sirkulasi umum. da persyaratan bioekivalensi yang
dibuat oleh Food and Drud Administration /%D0 untuk uji in vitro atau in vivo
produk(produk obat tertentu yang mana persyaratan tersebut harus dipenuhi
sebagai kondisi untuk pemasaran.
vailabilitas relatif adalah ketersediaan dalam sitemik suatu produk obat
dibandingkan terhadap suatu standar yang diketahui. vaibilitas suatu formula
obat dibandingkan terhadap avabilitas formula standar* yang biasanya larutan dari
obat murni. Dapat diperoleh dengan persamaan berikut:
#ada kasus yang pertama* terdapat data* yaitu suatu sediaan obat berupa
suspensi obat /konsentrasi 5at aktif 8' mg4m,0* dimana dosis yang diberikan
untuk suspensi oral adalah2 sendok teh sedangkan dosis injeksi $9 2 m, untuk
dihitung bioavabilitas /%0 dari data obat sebagai berikut:
T
Kadar (g/ mL)
ss!"#s$ %ra& $'
' ' F*13G?G
'*8 2*H8 8*31
1 F*2G G*F2
1*8 @*8 G*'2
2 ?*@1 3*8
3 H*G3 2*F8
G 8*F 2*'1
F 3*1? 1*1F
@ 1*?1 '*FF
Dari tabel data kadar obat dalam plasma rute pemberian oral dibuat dahulu
grafiknya.
Dari grafik ini menunjukan profil rute pemberian obat secara peroral*
dapat dilihat adanya fase absorbsi dari obat* lalu terlihat adanya penurunan kadar
menandakan adanya fase eliminasi obat. &etelah itu dihitung ,n masing(masing
kadar obat. &etelah di ,n dibuat grafik ,n peroral dengan mengambil tiga kadar
,n terakhir sehingga didapat slope dari grafik ,n peroral. $ilai slope digunakan
untuk mendapatkan nilai !" dari grafik peroral.
&lope dari grafik ,n ini adalah '*2F@.
&etelah !" untuk grafik peroral diperoleh lalu dibuat grafik kadar obat
dalam plasma dengan rute intravena* didapat grafik sebagai berikut:
#ada grafik intravena tidak ada fase absorbsi. 7emudian kadar pada tiga
.aktu terakhir di ,n kan dan dibuat grafik untuk didapatkan slopenya dan
dihitung !" dari grafik intravena.
&lope dari grafik ini adalah '.2H@.
!" total dari grafik peroral diperoleh GH*3G dengan dosis 8'' mg dan
!" dari grafik intravena diperoleh 22*18 dengan dosis 2'' mg. &ehingga
denagn rumus Bioavability bsolut diperoleh:
Bioavabilitas absolut obat memenuhi syarat bioekivalensi* yaitu @'(128 ).
#ada kasus kedua yaitu mengenai uji bioekivalen suatu sediaan obat
dilakukan dengan cara membandingkan suatu obat dengan obat standar. #ertama(
tama dihitung dahulu nilai % dengan cara membagi nilai !" kapsul dengan
nilai !" kapsul standar kemudian hasil dikalikan dengan 1''. &etelah nilai %
didapat dari masing(masing sukarela.an kemudian nilai % rata(rata dihitung
dengan cara menjumlahkan seluruh nilai % yang didapat kemudian dibagi dengan
jumlah sukarela.an. ,alu dihitung standar deviasi dan standar deviasi rataannya
dan selanjutnya dihitung ",D /;0 dan ",D /(0 untuk mengetahui apakah kapsul
ekivalen terhadap kapsul standar atau tidak. &ebelumnya ditentukan dahulu tJ
yang akan digunakan yang terdapat dalam tabel statistika. Standar deviasi
disebut juga simpangan baku. &eperti halnya varians* standar deviasi juga
merupakan suatu ukuran dispersi atau variasi. &tandar deviasi merupakan ukuran
dispersi yang paling banyak dipakai. 2al ini mungkin karena standar deviasi
mempunyai satuan ukuran yang sama dengan satuan ukuran data asalnya. Berikut
adalah rumus standar deviasi:
$ilai ",D /;0 didapatkan dengan cara mengalikan standar deviasi rataan
dengan nilai tJ kemudian hasilnya ditambah dengan nilai % rata(rata. &edangkan
nilai ",D /(0 didapatkan dengan cara mengalikan standar deviasi rataan dengan
nilai tJ kemudian hasilnya dikurangi dengan nilai % rata(rata. $ilai ",D /;0 dan
",D /(0 yang diperoleh masing(masing yaitu ??*'F182F3? dan H?*''F@?@F1. Dari
data ini dapat disimpulkan bah.a kapsul tidak ekuivalen dengan standar karena
",D /(0 yang diperoleh kurang dari @') . &ehingga perlu dilakukan penambahan
sampel lagi dan diuji kembali. Dapat digunakan sampel sebanyak 2G. kriteria B+
yang seharusnya yaitu @'( 128).
#rosedur diatas juga dilakukan pada perhitungan B+ kapsul B dan kapsul
". #ada kapsul B didapatkan nilai ",D/;0 didapatkan nilai 1'?*F11@G?H dan untuk
",D/(0 didapatkan nilai ?F*@F83@8@2. &ehingga dapat disimpulkan bah.a kapsul
B ekuivalen dengan standar karena nilai ",D yang diperoleh memenuhi kriteria
B+ /@'(128)0. #ada kapsul B didapatkan nilai ",D/;0 didapatkan nilai
H1*?F12381H dan untuk ",D/(0 didapatkan nilai 8@*118?@G3?. &ehingga dapat
disimpulkan bah.a kapsul B tidak ekuivalen dengan standar karena nilai ",D
yang diperoleh tidak memenuhi kriteria B+ /@'(128)0.
VII. KESI8PULAN
1. &tatus bioekivalensi pertanyaan pertama didapat B+ yang memenuhi
syarat* pada soal nomer 2 kapsul tidak memenuhi syarat B+ namum
kapsul B dan " memenuhi syarat B+.
2. Berdasarkan percobaan perhitungan beberapa kasus dapat dirancang
beberapa uji bioavabilitas dan bioavabilitas produk obat.
DA4TAR PUSTAKA
bdou* .M. 1?@?. Dissolution, Bioavailability &. Bioeuivalence. +aston*
#ennsylvania: Mack #ublishing "ompany.
Badan #enga.as -bat dan Makanan. 2''8. !eraturan "e#ala Badan !engawas
$bat dan %a&anan 'ndonesia (o. )" **.*+.,.-.-. /entang !edoman 01i
Bioe&ivalensi. Kakarta: Badan #enga.as -bat dan Makanan.
Raini* M.* Daroham M.* dan #udji ,. 2'1'. !ji Disolusi dan #enetapan 7adar
Iablet ,oratadin Dnovator dan Lenerik Bermerek. %edia 2itbang
"ese3atan. 2'/20 : 8?(FG.
Rusdiana* I.* M. C Cardhana dan D. &opyan. 2'13. !enuntun !ra&ti&um
Biofarmaseti&4 Farma&o&ineti&* Eol 2. Katinangor: %akultas %armasi
!niversitas #adjadjaran.
&uryana* &. 2'12. Bioavailabilitas(+%D. vailable on line at
http:44id.scribd.com4doc41''H?12G?4Bioavailabilitas(+%D /diakses 1
Desember 2'130.
LA8PIRAN
&oal no 3:
&ebutkan dan jelaskan secara lengkap faktor( faktor yang mempengaruhi
ketersediaan hayati suatu obat atau produk obat.
Jawab :
a. 4a29%r :$s$%&%g$2 ;a#g <"r2a$9a# d"#ga# a<s%r<s$ %<a9 1
1. p2 medium
2. danya pori(pori
3. Banyaknya vili dan mikrovili yang ada di
G. Daerah duodenum dan usus halus
8. &ifat kapiler membran sel.
F. Kumlah pemba.a
H. Caktu transit obat dalam saluran cerna
@. Lerakan peristaltik dari duodenum
?. liran /perfusi0 darah dari saluran cerna
1'. danya makanan dan obat lain di dalam saluran cerna
11. danya penyakit
<. 4a29%r :armas"9$2a 1
10 &ifat %isikokimia -bat
A !kuran partikel
A ,uas permukaan obat
A 7elarutan obat
A Bentuk kimia obat* yaitu garam* bentuk anhydrous atau hidrous
A ,ipofilisitas
A &tabilitas obat
A 7onstanta disolusi
A Bentuk geometrik
A #olimorf obat
20 %aktor %ormulasi
!ntuk merancang suatu produk obat yang akan melepaskan obat aktif
dalam bentuk yang paling banyak berada dalam sistemik* farmasis harus
mempertimbangkan: /10 jenis produk obatN /20 sifat bahan tambahan dalam
produk obatN /30 sifat fisikokimia obat itu sendiri.
!ntuk obat yang diberikan secara oral* bioavailabilitasnya mungkin
kurang dari 1'') karena:
A -bat diabsorpsi tidak sempurna
A +liminasi lintas pertama /%irst(#ass +limination0* -bat diabsorpsi
menembus dinding usus* darah vena porta mengirimkan obat ke hati sebelum
masuk ke dalam sirkulasi sistemik. -bat dapat dimetabolisme di dalam
dinding usus atau bahkan di dalam darah vena porta. 2ati dapat
mengekskresikan obat ke dalam empedu.
A ,aju absorpsi