Antibiotika Beta Laktam
Antibiotika Beta Laktam
PENDAHULUAN
Antibiotik golongan -lactam merupakan obat anti mikrobial yang sangatlah berguna
dan sangat sering diresepkan yang memiliki persamaan struktur dan mekanisme kerja, yaitu
menghambat sintesis peptidoglycan pada dinding bakteri. Merupakan grup Antibiotik yang
terdiri beberapa sub grup yaitu Penicillin yang sangat aktif terutama terhadap kokus gram
positif, penghambat -Lactamase (-Lactamase inhibitor) seperti asam clavulanat yang
digunakan untuk meningkatkan kemampuan penicillin dalam melawan organisme penghasil
-Lactamase, Cephalosporins yang terbagi atas beberapa generasi, Carbapenem yang
memiliki spektrum antimikrobial yang terluas dan Monobactam yang aktif terhadap kuman
Gram negatif.
Resistensi bakteri terhadap obat-obat antibiotik golongan -Lactam terus meningkat
secara memprihatinkan. Mekanisme resistensi itu tak hanya melalui produksi enzim Lactamase yang dapat merusak antibiotik golongan -Lactam, tetapi juga melalui perubahan
pada Penicillin-binding protein (PBP) dan pengurangan masuknya ataupun peningkatan
keluarnya dengan mekanisme efflux.
Semua hal tersebut di atas akan coba diuraikan secara singkat dalam uraian tentang
antibiotik golongan -Lactam berikut di bawah ini.
I.
PENICILLIN
Penicillin merupakan salah satu grup obat antibiotika terpenting. Walaupun telah banyak
antibiotika lain yang ditemukan setelah penemuan Penicillin oleh Alexander Flemming pada
tahun 1928 dan penggunaannya untuk pertama kali oleh Florey, Chain dan Abraham untuk
menolong pasien dengan infeksi staphylococcal dan streptococcal pada tahun 1941, namun
antibiotik golongan -Lactam tetap sering digunakan sebagai pilihan pertama untuk
mengatasi berbagai infeksi bakteri.
I.1 Struktur Kimia
Struktur dasar penicillin adalah suatu inti yang terdiri dari cincin thiazolidine, cincin Lactam dan sebuah rantai sisi (side chain). Inti dari struktur cincin, khususnya cincin -
Lactam sangat esensial dalam aktifitas anti bakterial. Sedangkan rantai sisi menentukan
spektrum antibakterial dan aspek farmakologi dari beberapa obat golongan Penicillin.
*Dari: Mandell, Douglas and Bennet, Principles and Practice of Infectious Diseases 7th Ed
merupakan
lapisan
yang
terdiri
dari
untaian
rantai
peptida
N-
acetylglucosamine (NAG) and N-acetylmuramic (NAM) yang tersusun secara bergantian dan
dihubungkan dengan peptida yang lebih kecil sehingga terbentuk suatu anyaman yang kuat
berkat rangkaian proses yang diperantarai oleh berbagai enzym (trans-, carboxy-, dan
edopeptidase) yang secara keseluruhan juga dinamakan Penicillin Binding Proteins (PBP)
karena protein-protein tersebut juga merupakan tempat melekatnya Penicillin.
*Dari: Mandell, Douglas and Bennet, Principles and Practice of Infectious Diseases 7th Ed
mencapai PBPs
3. Efflux obat melintasi membran bagian luar dari bakteri Gram negatif.
4. Afinitas yang rendah antara antibiotika dan PBPs sasaran.
Destruksi antibiotik golongan -Lactam oleh enzim -Lactamase merupakan mekanisme
resistensi yang paling umum dijumpai, dan pada bakteri Gram negatif, khususnya
Pseudomonas aeruginosa sering bersama dengan mekanisme efflux.
Enzim -lactamase itu sendiri dapat dibedakan menjadi:
-
*Dari: Mandell, Douglas and Bennet, Principles and Practice of Infectious Diseases 7th Ed
Ada pula yang membagi Penicillin menjadi 6 grup berdasarkan penyerapan dan aktifitasnya,
yaitu menjadi:
I.5 Farmakokinetik
Setelah pemberian secara oral maka tingkat absorpsi penicillin berbeda-beda, tergantung
stabilitas mereka dalam asam dan ikatan protein. Absorpsi Nafcillin dalam saluran
pencernaan sangatlah buruk sehingga tidak memungkinkan untuk diberikan secara oral.
Dicloxacillin, ampicillin, dan amoxicillin stabil pada suasana asam dan memiliki penyerapan
yang relatif baik dengan konsentrasi dalam serum mencapai 4 8 mcg/ml setelah pemberian
dosis oral 500 mg. Absorpsi sebagian besar penicillin yang diberikan secara oral dipengaruhi
oleh makanan sehingga sebaiknya diberikan 1 2 jam setelah makan.
Absorpsi obat penicillin yang diberikan secara parenteral berlangsung secara cepat dan utuh.
Pemberian secara intravena lebih disukai daripada pemberian secara intramuscular karena
sifat iritasi dan nyeri lokal yang timbul setelah pemberian intramuskular dalam dosis besar.
Konsentrasi dalam serum 30 menit setelah pemberian 1 gram penicillin (setara dengan 1,6
juta unit penicillin G) adalah 20 50 mcg/ml. Penicillin yang memiliki ikatan protein plasma
yang kuat cenderung memiliki kadar obat bebas yang lebih rendah di dalam plasma, misalnya
Penicillin G dan Ampicillin. Ikatan dengan protein sangat bermakna secara klinis terutama
jika mencapai 95% atau lebih.
Benzathine dan Procaine Penicillin diformulasikan untuk absorpsi yang lambat, sehingga
menyebabkan pemanjangan waktu konsentrasi di dalam darah dan jaringan. Sebuah suntikan
tunggal benzathine penicillin dalam dosis 1,2 juta unit secara intramuscular akan dapat
mempertahankan kadar dalam serum di atas 0,02 mcg/ml selama 10 hari, yang cukup untuk
mengobati infeksi oleh streptokokus hemolitikus. Setelah 3 minggu maka kadar dalam
serum masih melebihi 0,003 mcg/ml, yang dapat mencegah infeksi oleh streptokokus
hemolitikus. Konsentrasi Penicillin dalam jaringan kurang lebih setara dengan konsentrasinya
di dalam serum. Penicillin juga diekskresikan melalui sputum dan air susu ibu sebanyak 3
15% dari kadarnya dalam serum. Penetrasi ke dalam jaringan mata, prostat, dan susunan saraf
pusat tidaklah baik, namun akan meningkat pada saat terjadi rekasi inflamasi seperti pada
meningitis bakteri.
Ekskresi Penicillin terutama melalui ginjal, hanya sebagian kecil melalui cara lain. 10% dari
ekskresi melalui ginjal adalah melalui filtrasi glomerulus, sedangkan 90% melalui sekresi
tubulus. Hal ini menyebabkan perlunya dilakukan penyesuaian dosis pada pasien yang
mengalami gangguan fungsi ginjal, terutama yang memiliki creatinine clearance
10ml/min.
*Dari: Mandell, Douglas and Bennet, Principles and Practice of Infectious Diseases 7th Ed
Penicillin. Sebaliknya sekitar 1% dari mereka yang pernah menerima Penicillin dan tak
menunjukan reaksi hipersensitifitas, ternyata justru mengalami reaksi alergi pada pemberian
Penicillin yang berikutnya. Sebagian besar pasien yang alergi terhadap Penicillin dapat
diobati dengan menggunakan obat lainnya. Tetapi pada keadaan tertentu dan jika memang
sangat diperlukan (misalnya pada enterococcal endocarditis atau neurosyphilis pada pasien
yang memang alergi dengan Penicillin), desensitisasi dapat dilakukan dengan cara secara
bertahap meningkatkan dosis Penicillin.
Pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal, pmeberian penicillin dosis tinggi akan dapat
menyebabkan
kejang.
Nafcillin
dapat
menyebabkan
neutropenia,
Oxacillin
dapat
maupun obat-obat antibiotik dari golongan non -Lactam menjadi pilihan dibandingkan
penicillin maupun -Lactam lainnya.
Penicillin dapat digunakan untuk mengatasi pneumococcal meningitis hanya jika isolat
tersebut merupakan penicillin susceptible. Pada umumnya semua Neisseria meningitidis
susceptible terhadap penicillin sedangkan Neisseria gonorrhoae seringkali resisten terhadap
Penicillin sehingga tidak lagi direkomendasikan untuk penatalaksanaan Gonorrhea.
Penicillin G merupakan obat pilihan utama (drug of choice) untuk semua stadium penyakit
Syphilis. Infeksi pada masa nifas terjadi karena streptococci anaerob ataupun grup B
streptococci (Streptococcus agalactiae), mapun infeksi genital oleh Clostridial juga
menggunakan Penicillin G.
Penggunaan Penicillin dan obat-obat golongan -Lactam lainnya beserta spektrum, dan cara
pemberiannya serta dosisnya ada dalam tabel berikut.
* Cohen J, Powderly WG, Opal SM. Infectious Disease 3rd ed. Elsevier Mosby, 2010
II.
inhibitor dengan Penicillin yang spesifik. Spektrum antibakterial dari kombinasi tersebut
tergantung pada Penicillin yang membentuk kombinasi dengan -lactamase inhibitor tersebut.
-lactamase inhibitor memperluas spektrum antibiotik yang telah ada karena inaktivasi obat
oleh enzim -lactamase tak terjadi.
-lactamase inhibitor hanya efektif terhadap Amber class A -lactamases (i.e, Penicillinase),
yang sering kali merupakan plasmid encoded. Sedangkan Ambler Class B, C dan D lactamase tidaklah dipengaruhi oleh -lactamase inhibitor.
Class A enzim -lactamase dihasilkan oleh Staph. Aureus, H. Influenza,
Moraxella
*Dari: Mandell, Douglas and Bennet, Principles and Practice of Infectious Diseases 7th Ed
Melalui pemberian secara intra vena, clavulanate yang dikombinasi dengan amoxxicillin
ataupun ticarcillin, clavulanate terdistribusi secara cepat, dan menghasilkan kadar puncak
8g/mL sesudah pemberian secara intravena. Waktu paruh di dalam serum adalah sekitar 1
jam. Tidak terjadi akumulasi clavulanate kecuali jika creatinine clearance
10 mL/min.
II.2 Sulbactam
*Dari: Mandell, Douglas and Bennet, Principles and Practice of Infectious Diseases 7th Ed
Ampicillin Sulbactam memiliki spektrum antibakterial yang serupa dengan amoxicillinclavulanate. Biasa digunakan untuk mixed bacterial infections seperti pada infeksi intra
abdominal. Infeksi dalam bidang obstetri dan ginekologi, infeksi jaringan lunak dan infeksi
pada tulang.
II.3 Tazobactam
Tazobactam merupakan penicillanic acid sulfone -lactamase inhibitor dengan struktur yang
menyerupai sulbactam. Spektrum yang dimilikinya menyerupai sulbactam namun potensi
yang dimiliki menyerupai clavulanic acid. Tersedia dalam bentuk sediaan parenteral dengan
kombinasi hanya dengan piperacillin (Zosyn).
Farmakologi
Nilai rerata kadar puncak dalam serum dalam 30 menit setelah pemberian 375mg Tazobactam
yang dikombinasikaan dengan piperacillin adalah 25 g/mL. Tazobactam terutama
diekresikan melalui ginjal dan penyesuaian dosis perlu dilakukan untuk creatinine clearances
40 mL/min. Kombinasi tazobactam dengan piperacillin akan mengurangi clearance
tazobactam tetapi tidak berpengaruh pada piperacillin. Waktu paruh Tazobactam adalah 1 jam
pada subyek yang sehat dengan fungsi ginjal normal. Meningkat menjadi 3.6 jam pada
subyek yang memiliki creatinine clearance < 20mL/min dan menjadi 7 jam pada pasien ginjal
stadium akhir. Tazobactam dapat menembus meningen yang mengalami inflamasi.
Efek Samping
Data yang dimiliki masih sangat terbatas.
Penggunaan Klinik
Kombinasi Piperacillin-Tazobactam memiliki spektrum terapi yang terluas dibandingkan
kombinasi antibiotik dengan -lactamase inhibitor lainnya. Terutama digunakan untuk
pneumonia, infeksi kulit dan jaringan lunak, infeksi intraabdominal, infeksi polymicrobial,
dan febril neutropenia.
III.
CEPHALOSPORINS
Pertama kali ditemukan pada tahun 1945 oleh Giuseppe Brotzu, hasil dari isolasi
Cephalosporin acremoniumCephalosporins menyerupai Penicillin namun lebih stabil
terhadap berbagai bakteri penghasil -lactamase dan memiliki spektrum aktifitas yang lebih
luas. Namun ada strain tertentu dari E.coli dan Klebsiella sp. yang mengekspresikan
*Dari: Mandell, Douglas and Bennet, Principles and Practice of Infectious Diseases 7th Ed
*Dari: Mandell, Douglas and Bennet, Principles and Practice of Infectious Diseases 7th Ed
2. Cephalosporin generasi II
Memiliki kemampuan aktifits terhadap basil Gram negatif namun dengan tetap
mempertahankan kemampuan terhadap cocci Gram positif. Kelompok Cefamycin
juga dimasukan dalam Cephalosporins generasi kedua. Cefamycin dikenal dengan
kemampuannya dalam mengatasi bakteri anaerob Gram negatif, misalnya Bacteroides
spp. Adapun yang termasuk dalam Cephalosporins generasi kedua misalnya:
Cefuroxime, Cefotetan, Cefoxitin, Cefaclor, Cefprozil, dan Loracarbef
*Dari: Mandell, Douglas and Bennet, Principles and Practice of Infectious Diseases 7th Ed
*Dari: Mandell, Douglas and Bennet, Principles and Practice of Infectious Diseases 7th Ed
4. Cephalosporins Generasi IV
Generasi ke empat memiliki spektrum terluas dari semua generasi Cephalosporins.
Yang termasuk dalam golongan ini adalah Cefepime dan Cefpirome. Memiliki
kemampuan terhadap hampir semua Bacilli Gram negatif termasuk Pseudomonas
aeruginosa namun tetap mempertahankan kemampuan terhadap cocci Gram positif.
Cephalosporins generasi III dan generasi IV biasa juga disebut sebagai Extended
Spectrum Cephalosporins.
*Dari: Mandell, Douglas and Bennet, Principles and Practice of Infectious Diseases 7th Ed
kemampuan
untuk
menghadapi
Streptococcus
pneumoniae
dan
*Dari: Mandell, Douglas and Bennet, Principles and Practice of Infectious Diseases 7th Ed
cephalosporins cenderung terikat pada PBP 3 pada kuman bacilli gram negatif. Apa yang
sesungguhnya terjadi setelah pembentukan ikatan kovalen antar cephalosporins dan PBP
sehingga menyebabkan terjadinya lisis dan kematian sel belum sepenuhnya dipahami.
Secara keseluruhan, Cephalosporins dianggap sebagai obat bakterisidal.
III.4 Mekanisme Resistensi
Ada empat mekanisme utama terjadinya resistensi terhadap antibiotik golongan
Cephhalosporin yaitu:
-
Biasanya mekanisme resistensi hanya terjadi melalui salah satu dari mekanisme tesebut,
namun persentase mikroorganisme yang memiliki mekanisme resistensi multipel semakin
meningkat. Produksi enzim lactamase yang dapat menghidrolisa lactam merupakan
mekanisme resistensi yang paling dominan bagi kebanyakan kuman gram negatif.
III.5 Farmakologi
Cephalosporins adalah senyawa polar yang larut dalam air. Untuk generasi I, II, dan III
tersedia dalam bentuk sediaan oral dan parenteral. Sedangkan untuk generasi IV dan MRSA
active cephalosporin hanya tersedia untuk penggunaan parenteral. Untuk lebih mudahnya
dapat dilihat pada tabel-tabel berikut.
*Dari: Mandell, Douglas and Bennet, Principles and Practice of Infectious Diseases 7th Ed
Semua formulasi parenteral tersedia untuk pemberian secara intramuscular maupun secara
intra vena. Semua formulasi parenteral kecuali cephradine, stabil pada larutan yang disimpan
dalam suhu ruangan selama 24 jam atau lebih. Sedangkan sediaan oral tersedia dalam bentuk
tablet, kapsul maupun suspensi. Sebagian besar Cephalosporin dieliminasi melalui ginjal,
dengan waktu paruh 1 hingga 2 jam. Mekanisme utama untuk ekskresi melalui ginjal iti
terutama melalui sekresi tubulus. Pemberian Probenecid dapat memperpanjang waktu paruh
beberapa obat Cephalosporins.
III.6 Efek Samping dan Toksisitas
Sama halnya dengan obat-obat antibiotik golongan lactam lainnya, efek samping
Cephalosporins yang paling sering dijumpai adalah reaksi hipersensitifitas. Namun angka
kejadian reaksi hipersensitifitas akibat Cephalosporins tidaklah sebesar pada Penicillin.
Reaksi hipersensitifitas yang berat dapat menyebabkan anaphylaxis, serum sickness ataupun
angioedema. Reaksi silang antara obat-obat cephalosporin sedang dalam tahap penelitian.
Penggunaan skin test untuk memprediksi kemungkinan terjadinya reaksi hipersensitifitas
tidaklah cukup meyakinkan. Pada saluran cerna dapat muncul berbagai keluhan, diantaranya
diare. Efek pada susunan saraf sangat jarang dan sama seperti pada beta lactam lainnya.
*Dari: Mandell, Douglas and Bennet, Principles and Practice of Infectious Diseases 7th Ed
untuk
antibiotika
profilaksis
untuk
prosedur
implantasi,
serta
Cephalosporin Generasi II
Karena memiliki potensi untuk melawan S. Pneumoniae, H. influenzae dan M. Catarrhalis,
maka Cephalosporins generasi II banyak dipergunakan untuk mengatasi berbagai infeksi
saluran pernafasan. Cefuroxime dapat digunakan untuk penatalaksanaan meningitis,
community acquired pneumonia (walau sudah tak direkomendasikan lagi), juga untuk
berbagai infeksi yang serius yang disebabkan oleh kuman yang susceptible. Tetapi
cefuroxime tidak dapat digunakan untuk penatalaksanaan infeksi nosokomial. Sediaan oral
cephalosporin generasi II efektif untuk berbagai infeksi ringan dan sedang di masyarakat.
Cephalosporin Generasi III
Generasi III Cephalosporins digunakan untuk berbagai infeksi yang berat yang disebabkan
oleh organisme yang telah resisten terhadap berbagai macam obat antibiotik. Tetapi strain
yang mengekspresikan Extended Spectrum -Lactamase (ESBL) tidaklah termasuk yang
bisa ditangani oleh antibiotik ini. Penggunaan generasi III cephalosporins untuk infeksi oleh
kuman golongan enterobacter haruslah dihindari walaupun jika hasil pemeriksaan secara in
vitro terhadap isolat menunjukan masih susceptible karena adanya resiko resistensi.
Ceftriaxone dan Cefotaxime dapat digunakan untuk mengatasi meningitis, termasuk
meningitis yang disebabkan oleh pneumococci, meningococci, H. influenzae dan kuman
enteric batang gram negatif yang susceptible, tetapi tidak untuk L. Monocytogenes.
Cephalosporins Generasi IV
Cefepime adalah salah satu contoh dari obat cephalosporin generasi IV. Cefepime memiliki
afinitas yang baik untuk Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae, Staph. aureus dan
Strep. Pneumoniae. Juga sangat aktif dalam menghadapi haemophillus dan neisseria.
Cephalosporin Active Against MRSA
Antibiotik golongan -blactam yang mempunyai kemampuan untuk melawan MRSA saat ini
sedang dalam pengembangan. Ceftaroline dan Ceftobiprole, keduanya memiliki peningkatan
kemampuan untuk terikat dengan PBP 2a yang biasanya berperan dalam mekanisme
resistensi methicillin pada staphylococci.
*Dari: Mandell, Douglas and Bennet, Principles and Practice of Infectious Diseases 7th Ed
IV.
CARBAPENEM
enzim -lactamase. Carbapenem merupakan derivat dari thienamycin, suatu senyawa yang
dihasilkan oleh Streptomyces cattleya.
IV.1 Struktur Kimia
Carbapenem memiliki inti yang berbeda dibandingkan penicillin di mana terjadi penggantian
methylene untuk sulfur dan ikatan ganda pada struktur cincin.
*Dari: Mandell, Douglas and Bennet, Principles and Practice of Infectious Diseases 7th Ed
terhadap enzim -lactamase yang luar biasa. Carbapenem tidak mengalami hidrolisis ataupun
mengalami hidrolisis tapi sangat lambat oleh kuman yang biasa tergolong penicillinase dan
cephalosporinase (Ambler class A & C enzyme), yaitu Staphlococcus aureus, Escherichia
coli, Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii, Proteus rettgeri, Seratia marcescens,
Proteus vulgaris
zincdependent
memerlukan
penyesuaian
dosis
pada
pasien
yang
mengalami
V.
MONOBACTAM
Monobactam aktif hanya terhadap kuman gram negatif aerob. Aztreonam merupakan satusatunya monobactam yang tersedia di pasaran dan strukturnya berupa monocyclic lactam
yang merupakan hasil modifikasi dari senyawa yang dihasilkan oleh Chromobacterium
violaceum. Tidak bermanfaat untuk kuman Gram positif dan anaerobic. Aztreonam
melakukan penetrasi membran bagian luar dari kuman gram negatif., dan resisten terhadap
hydrolsis oleh class A plasmid dan chromosomal lactamase dan class B enzyme.
Diinaktifasi oleh class A carbapenemase, ESBL dan class C -lactamase. Aztreonam
menghambat enterobacteriaceae pada konsentrasi < 0,5g/mL P. aeruginosa, E. cloacae, dan
C.freundii. Aztreonam tidak diabsorpsi melalui saluran pencernaan. Pemberian aztreonam
sebanyak 500 mg secara intramuscular akan menghasilkan konsentrasi dalam serum sebesar
21-27 g/mL pada 1 jam pertama dan akan menjadi 4 6 g/mL 6 jam sesudahnya.
Konsentrasi dalam serum 1 jam sesudah pemberian secara intramuskular memberikan hasil
yang sama dengan pemberian secara intra vena.
Aztreonam diekskresikan melalui ginjal. Pada dewasa dengan fungsi ginjal dan hati yang
normal, waktu paruh aztreonam sekitar 2 jam. Pada neonatus usia 7 hari dan berat badan <2,5
kg, waktu paruh aztreonam berkisar antara 5,5 9,9 jam. Sedangkan pada dewasa dengan
gangguan fungsi ginjal, maka waktu paruhnya berubah menjadi 8 jam pada keadaan
creatinine clearance <10 g/mL. Sedangkan pada pasien dengan gangguan fungsi hati yang
ringan maka tidak perlu dilakukan penyesuaian dosis.
Aztreonam ditoleransi dengan sangat baik. Skin rash dapat muncul. Aztreonam adalah obat
lactam yang dapat digunakan dengan aman pada pasien dengan rash ataupun dengan reaksi
hipersensitifitas terhadap penicillin maupun obat golongan lactam lainnya karena tidak ada
cross reactivity. Reaksi hematologi, gastrointestinal, nephrotoxic, maupun neurotoxic jarang
terjadi.
Aztreonam jarang digunakan untuk terapi empiris karena spektrum aktifitas yang dimilikinya
terbatas pada kuman aerobic gram negatif. Aztreonam telah digunakan dengan aman
bersamaan dengan clindamycin, erythromycin, metronidazole, penicillins dan vancomycin.
Penggunaan yang paling utama adalah untuk infeksi yang disebabkan oleh kuman aerob gram
negatif pada pasien yang memiliki riwayat alergi terhadap penicillin maupun lactam
lainnya. Juga bisa digunakan untuk terapi infeksi yang disebabkan metallo--lactamase.
Dosis yang biasa diberikan adalah 1 2 gram secara intra vena maupun secara intra muskular
setiap 6 8 jam.
.
.
Kepustakaan
1. Mandell GL, Bennett JE, Dollin R. Mandell, Douglas, and Bennetts Principle and
Practice of Infectious Diseases. 7th ed. Philadephia: Elsevier Churchil Livingstone,
2010.
2.
3.
4.
5.
6.
Cohen J, Powderly WG, Opal SM. Infectious Disease 3rd ed. Elsevier Mosby, 2010.
Bennet PM, Brown MJ. Clinical Pharmacology 9th ed.Churchil Livingstone, 2003.
Guilfoile Patrick. Antibiotic-Resistant Bacteria.Infobase Publishing, 2007.
Bauman RW. Microbiology: with Diseases by Body System, 3rd ed. Pearson, 2012.
Customer Education: Antibiotics Classification and Modes of Action. Biomerieux,
2008.
7. Katzung BG, Masters BS, Trevor AJ, Basic and Clinical Pharmacology, 11th ed.
Lange, 2009.