FARMAKOLOGI

ANTIBIOTIKA BETA LAKTAM

Dosen : Dra.Refdanita, Msi.Apt

Disusun oleh :

Nama : Maria Mei Sri Rahayu

NIM : 16334062

Jurusan : S1 Farmasi P2K

PROGRAM STUDI FARMASI

INSTITUT SAINS DAN TEKNOLOGI NASIONAL

2017/2018

Page 1
 KATA PENGANTAR

Luapan rasa syukur senantiasa kami panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa karena
berkat limpahan rahmat dan karuniaNya, penulis dapat menyelesaikan penyusunan makalah
farmakologi ini dengan baik.

Makalah ini disusun untuk melengkapi salah satu tugas pada mata kuliah farmakologi.
Melalui makalah yang telah penulis susun ini, penulis mencoba menjelaskan dengan ilmu
yang didapat. Meskipun telah sedemikian rupa usaha dalam menyusun makalah ini,
mengingat segala keterbatasan penulis, membuat penulis tidak menutup mata atas
kekurangan, kesalahan, serta kekhilafan yang terjadi.

Namun demikian penulis selalu berharap semoga makalah ini tetap memberikan manfaat bagi
pembaca.

Jakarta, April 2018

penulis

Page 2
 DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR 2

DAFTAR ISI 3

PENDAHULUAN 4

PEMBAHASAN 5

KESIMPULAN 33

DAFTAR PUSTAKA 34

Page 3
 BAB I

PENDAHULUAN

Antibiotika adalah segolongan senyawa, baik alami maupun sintetik, yang mempunyai efek
menekan atau menghentikan suatu proses biokimia di dalam organisme, khususnya dalam
proses infeksi oleh bakteri. Penggunaan antibiotika khususnya berkaitan dengan pengobatan
penyakit infeksi, meskipun dalam bioteknologi dan rekayasa genetika juga digunakan sebagai
alat seleksi terhadap mutan atau transforman. Antibiotika bekerja seperti pestisida dengan
menekan atau memutus satu mata rantai metabolisme, hanya saja targetnya adalah bakteri.
Antibiotika berbeda dengan desinfektan karena cara kerjanya. Desinfektan membunuh kuman
dengan menciptakan lingkungan yang tidak wajar bagi kuman untuk hidup.
Antibiotik golongan β-laktam merupakan obat antimikrobial yang sangatlah berguna dan
sangat sering diresepkan yang memiliki persamaan struktur dan mekanisme kerja, yaitu
menghambat sintesis peptidoglikan pada dinding bakteri. Merupakan grup antibiotik yang
terdiri dari beberapa sub yaitu penicillin yang sangat aktif terutama terhadap kokus gram
positif, penghambat β-laktamase (β-laktamase inhibitor) seperti asam clavulanat yang
digunakan untuk meningkatkan kemampuan penicillin dalam melawan organisme penghasil
β-laktamase, chepalosporin yang terbagi atas beberapa generasi, carbapenem yang memiliki
spektrum antimikrobial yang terluas dan monobactam yang aktif terhadap kuman gram
negatif.
Resistensi bakteri terhadap obat-obat antibiotik golongan β-laktam terus meningkat secara
memprihatinkan. Mekanisme resistensi itu tak hanya melalui produksi enzim β-laktamase
yang dapat merusak antibiotik golongan β-laktam, tetapi juga melalui perubahan pada
penicillin-binding protein (PBP) dan pengurangan masuknya ataupun peningkatan keluarnya
dengan mekanisme efflux.
Semua hal tersebut di atas akan coba diuraikan secara singkat dalam uraian tentang antibiotik
golongan β-laktam pada pembahasan.

Penicillin, chepalosporin, monobaktam dan carbapenem termasuk golongan antibiotika

betalaktam, karena pada struktur kimianya terdapat cincin betalaktam. Semua antibiotika
tersebut mempunyai mekanisme kerja yang mirip yaitu dengan menghambat sintesis
mukopeptida yang diperlukan untuk pembentukan dinding sel bakteri.

Page 4
 BAB II

PEMBAHASAN

1. Penicillin
Penicillin merupakan salah satu grup obat antibiotika terpenting. Walaupun telah
banyak antibiotika lain yang ditemukan setelah penemuan penicillin oleh Alexander
Flemming pada tahun 1928 dan satu dekade kemudian penggunaannya untuk pertama kali
dikembangkan oleh florey, chain dan abraham untuk menolong pasien dengan infeksi
staphylococcal pada tahun 1941, penicillin yang digunakan dalam pengobatan terbagi dalam
penicillin alam dan penicillin semisintetik, penicillin semi sintetik diperoleh dengan cara
mengubah struktur kimia penicillin alam atau dengan cara sintesis dari inti penicillin yaitu
asam 6-aminopenisilanat (6-APA) , sebagai bahan dasar untuk penicillin semisintetik, 6-APA
dapat pula disintesis dengan memecah rantai samping.
Antibiotik golongan β-laktam tetap sering digunakan sebagai pilihan pertama untuk
mengatasi berbagai infeksi bakteri.
A. Struktur kimia
Struktur dasar penicillin adalah suatu inti yang terdiri dari cincin thiazolidine, cincin β-laktam
dan sebuah rantai sisi (side chain). Inti dari struktur cincin, khususnya cincin β-laktam sangat
esensial dalam aktifitas anti bakterial.
Sedangkan rantai samping merupakan gugus amino bebas yang dapat mengikat berbagai jenis
radikal.

Page 5
B. Mekanisme kerja
Penicillin seperti obat β-laktam lainnya, bekerja dengan cara menghambat sintesis
peptidoglikan pada dinding sel bakteri, khususnya pada proses transpeptidasi yang berguna
untuk menstabilkan ikatan pada peptidoglikan.
Peptidoglikan merupakan komponen utama pada dinding sel bakteri, di mana pada bakteri
gram positif terdiri dari 50-100 lapisan molekul peptidoglikan. Walaupun hanya terdiri dari
1-2 lapisan molekul, tetapi pada bakteri gram negatif terdapat membran luar yang terdiri
lapisan lipopolisakarida yang tak ada pada bakteri gram positif. Peptidoglikan merupakan
lapisan yang terdiri dari untaian rantai peptida N-acetylglucosamine (NAG) dan N-
acetylmuramic (NAM) yang tersusun secara bergantian dan dihubungkan dengan peptida
yang lebih kecil sehingga terbentuk suatu anyaman yang kuat berkat rangkaian proses yang
diperantarai oleh berbagai enzym (trans-, carboxy-, dan edopeptidase) yang secara
keseluruhan juga dinamakan Penicillin Binding Proteins (PBP) karena protein-protein
tersebut merupakan tempat melekatnya penicillin.

Page 6
C. Mekanisme resistensi
Mekanisme resistensi bakteri terhadap penicillin dan juga obat antibiotik golongan β-laktam
ada empat yaitu:
1. Destruksi/penghancuran antibiotik oleh enzim β-laktamase.
2. Kegagalan antibiotik untuk menembus membran luar bakteri gram negatif untuk mencapai
PBP.
3. Efflux obat melintasi membran bagian luar dari bakteri gram negatif.
4. Afinitas yang rendah antara antibiotika dan PBP sasaran.
Destruksi antibiotik golongan β-laktam oleh enzim β-laktamase merupakan mekanisme
resistensi yang paling umum dijumpai dan pada bakteri gram negatif, khususnya
Pseudomonas aeruginosa sering bersama dengan mekanisme efflux.
Enzim β-laktamase sendiri dapat dibedakan menjadi:
1. Berdasarkan Ambler Molecular Class
Membagi berdasarkan urutan nucleotida/asam amino, terbagi
menjadi 4 kelas yaitu A, B, C dan D.
2. Berdasarkan Bush-Jacoby-Medeiros Functional Class
Membagi menjadi grup 1, 2 (a, b, be, br, c, d, e dan f), 3 dan 4

Page 7
Page 8
D. Klasifikasi dan penggolongan

Dari beberapa referensi yang ada, maka terdapat bermacam-macam klasifikasi dan
penggolongan penicillin. Bila berdasarkan aktifitas bakterialnya maka dapat digolongkan
menjadi 5 kelas dengan beberapa tumpang tindih dalam pembagiannya, yaitu:

1. Natural penicillin: penicillin g dan penicillin

2. Penicillinase resintant penicillins, meticillin dan isoxazolyl penicillins

3. Aminopenicillin: ampicillin dan amoxicillin

4. Carboxypenicillin: carbenicillin dan ticarcillin

5. Acyl ureildopenicilli: azlocillin, mezlocillin dan piperacillin

Ada pula yang membagi penicillin menjadi 6 grup berdasarkan penyerapan dan aktifitasnya,
yaitu menjadi:

1. Grup 1: benzylpenicillin dan bentuk parenteral dengan masa kerja panjang

2. Grup 2: penicillin yang dapat diserap secara oral, misalnya: penicillin v

3. Grup 3: penicillin antistaphylococcal, misalnya: meticillin, flucoxacillin

4. Grup 4: extended spectrum penicillin, misalnya: amoxicillin

5. Grup 5: antipseudomonal penicillin, misalnya: ticarcillin, piperacillin

6. Grup 6: penicillin anti β-laktamase

E. Farmakokinetik

Setelah pemberian secara oral maka tingkat absorpsi penicillin berbeda-beda, tergantung
stabilitas mereka dalam asam dan ikatan protein. Absorpi nafcillin dalam saluran pencernaan
sangatlah buruk sehingga tidak memungkinkan utnuk diberikan secara oral. Dicloxacilin,
ampicillin dan amoxicillin stabil pada suasana asam dan memiliki penyerapan yang relatif
baik dengan konsentrasi dalam serum mencapai 4-8 mcg/ml setelah pemberian dosis oral 500
mg. Absorbsi sebagian besar penicillin yang diberikan secara oral dipengaruhi oleh makanan
sehingga sebaiknya diberikan 1-2 jam setelah makan. Absorbsi obat penicillin yang diberikan

Page 9
secara parenteral berlangsung secara cepat dan utuh. Pemberian secara intravena lebih disukai
daripada pemberian secara intramuscular karna sifat iritasidan nyeri lokal yang timbul setelah
pemberian intramuscular dalam dosis besar. Konsentrasi dalam 30 menit setelah pemberian 1
gram penicillin (setara dengan 1,6 juta unit penisillin G) adalah 20-50 mcg/ml. Penicillin
yang memiliki ikatan protein plasma yang kuat cenderung memiliki kadar obat bebas yang
lebih rendah di dalam plasma, misalnya penisillin G dan ampicillin. Ikatan dengan protein
sangat bermakna secara klinis terutama jika mencapai 95% atau lebih. Benzathine dan
procaine penicillin diformulasikan untuk absorbsi yang lambat, sehingga menyebabkan
pemanjangan waktu konsentrasi di dalam darah dan jaringan. Sebuah suntikan tunggal
benzathine penicillin dalam dosis 1,2 juta unit secara intramuscular akan dapat
mempertahankan kadar dalam serum di atas 0,02 mgc/ml selama 10 hari, yang cukup untuk
mengobati infeksi oleh streptococcus β hemolitikus. Setelah 3 minggu maka kadar dalam
serum masih melebihi 0,003 mcg/ml, yang dapat mencegah infeksi oleh streptococcus β
hemolitikus. Konsentrasi penicillin dalam jaringan kurang lebih setara dengan konsentrasinya
di dalam serum. Penicillin juga diekskresikan melalui sputum dan air susu ibu sebanyak 3-
15% dari kadarnya dalam serum. Penetrasi ke dalam jaringan mata, prostat dan susunan saraf
pusat tidaklah baik, namun akan meningkat pada saat terjadi reaksi inflamasi seperti pada
meningitis bakteri. Ekskresi penicillin terutama melalui ginjal, hanya sebagian kecil melalui
cara lain. 10% dari ekskresi melalui ginjal adalah melalui sekresi tubulus. Hal ini
menyebabkan perlunya dilakukan penyesuaian dosis pada pasien yang mengalami gangguan
fungsi ginjal, terutama yang memiliki creatinin clearance ≤100 ml/min. Nafcillin terutama
diekskresikan melalui saluran empedu. Oxacillin, dicloxacilin dan cloxacilin dieliminasi
melalui ginjal dan empedu, sehingga tidak perlu ada penyesuaian dosis untuk obat-obat
tersebut pada kasus dengan gangguan fungsi ginjal. Pada bayi yang baru lahir, proses
ekskresi penicillin belumlah berjalan dengan baik, sehingga perlu dilakukan penyesuaian
dosis berdasarkan berat badan.
Penyesuaian dosis berdasarkan berat badan. Penyesuaian dosis untuk pasien mengalami
penurunan fungsi ginjal dapat dilihat pada tabel berikut di bawah.

Page
10
F. Efek samping
Penicilline adalah obat yang relatif aman. Efek samping yang paling berbahaya adalah reaksi
hipersensitifitas (reaksi alergi). Semua penicillin memiliki “cross sensitizing” dan “cross
reacting”. Reaksi alergi yang terjadi dapat berupa syok anafilatik, uticaria, serum sickness,
angioedema, pruritus dsb. Riwayat alergi penicillin sebelumnya tidaklah dapat dipercaya
sepenuhnya. Dari sekitar 5-8% yang mengklaim memiliki riwayat reaksi alergi terhadap
penicillin, ternyata hanya sebagian kecil yang benar-benar mengalaminya ketika diberikan
penicillin. Sebaliknya sekitar 1% dari mereka yang pernah menerima penicillin dan tak
menunjukkan reaksi hipersensitifitas, ternyata justru mengalami reaksi alergi pada pemberian
penicillin yang berikutnya. Sebagian besar pasien yang alergi terhadap penicillin dapat
diobati dengan menggunakan oabt lainnya. Tetapi pada keadaan tertentu dan jika memang
sangat diperlukan (misalnya pada enterococcal endocarditis atau neurosyphilis pada pasien
yang memang alergi dengan penicillin), desensitisasi dapat dilakukan dengan cara secara
bertahap meningkatkan dosis penicillin. Pada pasien dengan gangguan funsi ginjal,

Page
11
pemberian penicillin dosis tingi akan dapat menyebabkan kejang, nefcillin dapat
menyebabkan neutropenia, oxacillin dapat menyebabkan hepattis dan methicillin dapat
menyebabkan nephritis intersitial (sehingga tidak dipergunakan lagi). Pemberian penicillin
secara oral dalam dosis tinggi dapat menyebabkan gangguan saluran pencernaan, terutama
mual, muntal dan diare. Ampicillin dihubungkan dengan kejadian Pseudomonas colitis.

G. Penggunaaan klinis

Antibiotik golongan β-laktam dapat digunakan untuk berbagai macam penyakit infeksi.
Obat-obat golongan ini terdistribusi secara luas dan secara rutin sering digunakan untuk
penatalaksanaan sinusitis, otitis, pharyngitis, epiglotitis, infeksi gigi, bronchitis, pneumonia,
meningitis, infeksi saluran kemih, peritonitis, infeksi bilier dan saluran pencernaan, infeksi
kulit dan jaringan lunak, osteomyelitis, septic arthritis dan infeksi pada pemasangan alat
prostheic, termasuk pula pada pemasangan i.v line. Penicillin G merupakan pilihan utama
untuk penata laksanaan infeksi oleh Streptococcus pneumonia dan enterococci. Penicillin G
yang diberikan secara intravena tetap merupakan terapi pilihan pada pneumococcal
meningitis, streptococcal dan enterococcal endocarditis. Tak ada penicillin yang lebih baru
ataupun antibiotik dari kelas lainnya yang terbukti lebih efektif. Streptococcus pneumonia
yang masih susceptible terhadap penicillin dihambat pada konsentrasi kurang dari 0,1
penicillin. Penicillin lainnya juga sangat aktif namun minimal inhibitory concentration (MIC)
yang dimilikinya melebihi penicillin G. Penicillin, ampicillin dan amoxicillin merupak
senyawa yang paling aktif, dengan MIC yang jarang melebihi 4 ug/mL, jika dibandingkan
dengan MIC sebesar 128 ug/mL dari ticarcillin untuk strain resisten penicillin. Untuk infeksi
pneumococcal yang berat yang disebabkan oleh strain penicillin resisten dengan MIC > 1
ug/mL, terutama pada pasien yang immunicompromised, vancomycin maupun obat-obat
antibiotikdari golongan non β-laktam menjadi pilihan dibandingkan penicillin maunpun β-
laktam lainnya. Penicillin dapat digunakan untuk mengatasi pneumococcal meningitis hanya
jika isolat tersebut merupakan penicillin susceptible. Pada umumnya semua Neisseria
meningitis susceptible terhadap penicillin sedangkan Neisseria gonorrhea seringkali resiten
terhadap penicillin sehingga tidak lagi direkomendasikanuntuk penatalaksanaan Gonorrhea.
Penicillin G merupakan obat pilihan utama (drug of choise) untuk semua stadium penyakit
syphilis. Infeksi pada masa nifas terjadi karena streptococci anaerob maupun grup B
streptococci (Streptococci agalactiae) maupun infeksi genital oleh clostridal juga

Page
12
menggunakan penicillin G. Penggunaan penicillin dan obat-obat golongan β-laktam lainnya
beserta spektrum dan cara pemberiannya serta dosisnya ada dalam tabel berikut.

Page
13
Page
14
2. Beta lactamase inhibitor (penghambat beta laktamase)
β-laktamase inhibitor adalah derivat dari asam clavulanat (clavulanic acid) dan derivat dari
penicillanic acid sulfone dan biasa disebut pula “β-laktam compounds”. Memiliki aktivitas
antibakteri yang lemah tetapi merupakan inhibitor yang potent bagi amber class A β-
laktamase dan dapat melindungi hydrolyzable penicillin dari inaktivasi oleh enzim tersebut.
Ada 3 β-laktam inhibitor yang dimanfaatkan secara klinis yaitu clavulanic acid, sulbactam
dan tazobactam. Ketiganya memiliki perbedaan dalam aspek farmakologi, stabilitas, potency
dan aktifitas. Tetapi perbedaan tersebut hanya tersedia dalam bentuk fixedcombination antara
β-laktamase inhibitor dengan penicillin yang spesifik. Spektrum antibakterial dari kombinasi
tersebut tergantung pada penicillin yang membentuk kombinasi dengan β-laktamase inhibitor
tersebut. β-laktamase inhibitor memperluas spektrum antibiotik yang telah ada karena
inaktifasi obat oleh enzim β-laktamase tak terjadi.
β-laktamase inhibitor hanya efektif terhada amber class A β-laktamases (i.e, penicillinase),
yang sering kali merupakan “plasmid encoded”. Sedangkan ambler class B, C dan D β-
laktamase tidaklah dipengaruhi oleh β-laktamase inhibitor.
Class A enzim β-laktamase dihasikan oleh staph. Aureus, H. Influenza, moraxella catarrhalis
Bacteroides spp dan Enterobacteriaceae. β-laktamase inhibitor juga menghambat ESBL
(Extended Spectrum β-laktamase) yang merupakan mutant dari kelas A β-laktamase,
walaupun peranan kombinasi dengan inhibitor untuk pentalaksanaan infeksi oleh organisme
yang tergolong ESBL belum ada.
A.Clavulanate

β-laktamase inhibitor clavulanate pertama kali ditemukan dalam kultur Streptomyces

clavugerus. Clavulanat dikombinasi dengan amoxicillin yang tersedia dalam bentuk sediaan
oral maupun parenteral. Sedangkan dalam bentuk kombinasi dengan ticarcillin hanya tersedia
dalam bentuk sediaan parenteral.

Page
15
Farmakologi
Clavulanate diabsorbsi cukup dari saluran pencernaan. Kadar puncak dalam serum 4 ug/ml
dalam anak dan dewasa tercapai dalam waktu 40-120 menit setelah pemberian sebanyak 125
mg. Kombinasi clavulanate dengan amoxicillin tidak mengubah secara signifikan parameter
farmakologi kedua obat tersebut. Absorpsi clavulanate tidak dipengaruhi pemberian
makanan, susu ataupun antasida alumunium hydroxide. Melalui pemberian secara intra vena,
clavulanate yang dikombinasi dengan amoxicillin ataupun ticarcillin, clavulanate terdistribusi
secara cepat dan menghasilkan kadar puncak 8ug/ml. Sesudah pemberian secara intravena.
Waktu paruh di dalam serum adalah sekitar 1 jam. Tidak terjadi akumulasi clavulanate
kecuali jika creatinine clerance ≤ 10 ml/min. Penyesuaian dosis tergantung pada dosis
amoxicillin atau ticarcillin. Clavulanate mengalami degradasi secara in vivo dengan metabolit
yang dikeluarkan melalui paru, feces dan urine. Hanya 20-60% yang tak berubah dalam 6 jam
setelah pemberian dosis tunggal secara oral. Clavulanate dapat melewati placenta dan dapat
ditemukan dalam air susu ibu. Clavulanate tidak dapat memlalui meningen yang tidak
mengalami proses inflamasi.

Efek samping

Tidak ada efek samping yang bermakna dalam penggunaan clavulanate yang dikombinasikan
dengan amoxicillin maupun ticarcillin. Insiden reaksi kulit sama besarnya dengan pengunaan
penicillin lainnya secara tunggal. Diare merupakan efek samping tersering, terutama jika
diberikan dosis oral selama beberapa hari. Dosis clavulanate yang dianjurkan adalah tidak
boleh melebihi 125 mg dua atau tiga kali pemberian per hari.

Penggunaan klinis

Amoxicillin-clavulanate terbukti berguna untuk terapi otitis media pada anak-anak yang
disebabkan oleh kuman penghasil β-laktamase seperti H. Influenzae dan M. Catarrhalis. Juga
dipergunakan untuk pengobatan sinusitis ataupun pneumonia yang disebabkan oleh kuman
penghasil β-laktamase yang masih susceptible maupun untuk kuman non penghasil β-
laktamase. Juga sangat berguna untuk pengobatan polymicrobial infection. Ticarcillin-
clavulanate (Timentin) memiliki spektrum pengobatan yang mencakup gram positif cocci
selain enterococci danmethicillinresintant staphlococci, enterobacteriaceae, termasuk pula

Page
16
strain resisten obat, P.aeruginosa dan gram positif dan gram negatif anaerob. Terbukti sangat
efektif pula untuk mengatasi berbagai macam infeksi, termasuk pula community acquired
pneumonia, hospital acquired dan ventilator associated pneumonia. Infeksi ginekologi,
infeksi intraabdominal, infeksi kulit dan jaringannya serta osteomyelitis.

B. Sulbactam
Sulbactam adalah 6-desaminopenicillin sulfone. Sulbactam merupakan β-laktamase inhibitor
yang memiliki spektrum yang lebih luas dibandingkan clavulanic acid, tapi potensinya tak
sekuat clavulanate. Sulbactam dalam bentuk kombinasi dengan ampicillin

Farmakologi
Dalam tubuh manusia, sulbactam memiliki farmakokinetik yang serupa dengan ampicillin.
Kadar puncak rata-rata setelah pemberian secara i.v 1 gram adalah sebesar 68 ug/ml. Waktu
paruh dalam plasma adalah 1 jam. Sulbactam diekskresikan melalui ginjal dengan “urinary
recovery rate” sebesar 70-80%. Ekskresi bilier minimal. Waktu paruh tak banyak berubah
kecuali jika creatinine clearance berkurang hingga menjadi 30 ml/min. Waktu paruh menjadi
9,2 jam pada creatinine clearance 5-15 ml/min. Penetrasi melalui meningen yang mengalami
inflamasi adalah rendah.

Efek samping
Hasil uji klinis menunjukkan bahwa kombinasi sulbactam dengan ampicillin memiliki efek
terhadap sistem hematologi, ginjal, hati ataupun sistem saraf pusat. Diare bukanlah suatu
persoalan setelah pemberian secara intra vena. Terkadang terjadi peningkatan nilai
transaminase.

Page
17
Penggunaan klinis

Ampicillin-sulbactam memiliki spektrum antibakterial yang serupa dengan amoxicillin-

clavulanate. Biasa digunakan untuk mixed bacterial infections seperti pada infeksi intra
abdominal. Infeksi dalam bidang obsteri dan ginekologi, infeksi jaringan lunak dan infeksi
pada tulang.

C. Tazobactam

Tazobactam merupakan penicillanic acid sulfone β-laktamase inhibitor dengan struktur yang
menyerupai sulbactam. Spektrum yang dimilikinya menyerupai sulbactam namun potensi
yang dimiliki menyerupai clavulanaic acid. Tersedia dalam bentuk sediaan parenteral dengan
kombinasi hanya dengan piperacillin (Zosyn).

Farmakologi

Nilai rerata kadar puncak dalam serum dalam 30 menit setelah pemberian 375 mg
tazobactam yang dikombinasikan dengan piperacillin adalah 25 ug/ml. Tazobactam terutama
diekskresikan melalui ginjal dan penyesuaian dosis perlu dilakukan untuk creatinine 17
clearances ≤ 40 ml/min. Kombinasi tazobactam dengan piperacillin akan mengurangi
clearance tazobactam tetapi tidak berpengaruh pada piperacillin. Waktu paruh tazobactam
dalam 1 jam pada subyek yang sehat dengan fungsi ginjal normal. Meningkat menjadi
3.6njam pada subyek yang memiliki creatinine clearance < 20 ml/min dan menjadi 7 jam
pada pasien ginjal stadium akhir. Tazobactam dapat menembus meningen yang mengalami
inflamasi.

Efek samping

Data yang dimiliki masih sangat terbatas.

Penggunaan klinik

Kombinasi piperacillin-tazobactam memiliki spektrum terapi yang terluas dibandingkan

kombinasi antibiotik dengan β-laktamase inhibitor lainnya. Terutama digunakan untuk
pneumonia, infeksi kulit dan jaringan lunak, infeksi intraabdominal, infeksi polymicrobial
dan febril neutropenia.

Page
18
3. Cephalosporins

Pertama kali ditemukan pada tahun 1945 oleh Giuseppe Brotzu, hasil dari isolasi
Cephalosporin acremonium. cephalosporin menyerupai penicilin namun lebih stabil terhadap
berbagai bakteri pengahasil β-laktamase dan memiliki spektrum aktifita yang lebih luas.
Namun ada strain tertentu dari E.coli dan Klebsiella sp. Yang mengekspresikan “extended
spectrum β- laktamase” yang dapat menghidrolisa sebagai cephalosporin dan menimbulkan
persoalan. Cephalosporin tidak aktif terhadap enterococci dan L.Monocytogenes. A. Struktur
Struktur dasar dari antibiotik golongan Cephalosporin adalah cincin β- laktamase dan
molekul 7-aminocephalosporin acid (7-ACA).

B. Klasifikasi dan penggolongan

Dari berbagai penggolongan yang ada, maka yang paling banyak dipergunakan adalah
klasifikasi cephalosporin menjadi generasi berdasarkan aktifitas spektrum anti mikrobial.
1. Cephalosporin generasi I
Menunjukkan aktifitas pada bakteri gram positif, contohnya antara
lain: Cefazolin, Cefadroxil, Cephalothin, Cephalexin.

Page
19
2. Cephalosporin generasi II
Memiliki kemampuan aktifits terhadap hasil Gram negatif namun dengan tetap
mempertahankan kemampuan terhadap cocci gram positif. Kelompok Cefamycin juga
dimasukkan kedalam Cephalosporin generasi kedua. Cefamycin dikenal dengan
kemampuannya dalam mengatasi bakteri anaerob gram negatif, misalnya Bacteroides spp.
Adapun yang termasuk dalam cephalosporin generasi kedua misalnya, Cefuroxime,
Cefotetan, Cefoxitin, Cefaclor, Cefprozil dan Loracearbef.

3. Cephalosporin generasi III

Memiliki kemampuan terhadap bacil gram negatif yang telah ditingkatkan, namun beberapa
senyawa dalam kelompok ini mengalami pengurangan kemampuan terhadap cocci gram
positif. Ceftazidine yang merupakan golongan ini memiliki kemampuan terhadap
Pseudomonas aeruginosa. Adapun yang termasuk dalam cephalosporin generasi ketiga
diantaranya: ceftazidime, cefotaxime, ceftriaxone, cefixime dan cefdinir.

Page
20
4. Cephalosporin generasi IV
Generasi keempat memiliki spectrum terluas dari semua generasi Cephalosporin. Yang
termasuk dalam golongan ini adalah Cefepine dan cefpirome. Memiliki kemampuan terhadap
hampir semua Bacilli Gram negatir termasuk Pseudomonas aeruginosa namun tetap
mempertahankan kemampuan terhadap cocci gram positif. Cephalosporin generasi III dan IV
biasa juga disebut sebagai “extended spectrum Cephalosporin”

Page
21
5. MRSA Active Cephalosporin
Meliputi ceftaroline dan ceftobiprole. Kemampuan unik dari kelompok ini adalah
kemampuannya dalam menghadapi MRSA. Selain itu obat golongan ini juga memiliki
kemampuan untuk menghadapi Streptococcus pneumoniae dan Enterococcus faecalis.
Aktifitas terhadap bacilli gram negatif sama dengan cephalosporin generasi ketiga.

C. Mekanisme Kerja
Mekanisme antibakterial golongan cephalosporin sama seperti obat antibiotik golongan β-
laktam lainnya. Pertumbuhan bakteri dihambat dengan mempengaruhi proses pada sintesis
dinding sel. Target utamanya adalah struktur ikatan Peptidoglikan. Peptidoglikan merupakan
rantai polisakarida yang terdiri dari N-acetylglucosamine (NAG) dan Nacetylmuramic
(NAM). Rantai polisakarida tersusun bersilangan pada sisipentapeptida dari NAM dan
membentuk struktur menyerupai sarang. Struktur ini menyusup kedalam membran sitoplasma
dengan bantuan kerja sebagai enzim, termasuk transpeptidase, carboxypeptidase, dan
endopeptidase. Cincin lactam yang ada pada Penicillin dan cephalosporin suatu konformasi
yang mirip dengan terminal d-alanine-d-alanine pentapeptide. Antibiotik membentuk ikatan
kovalen dengan enzim-enzim tersebut terutama transpeptide sehingga terjadi penurunan
aktifitas enzim. Enzim-enzim tersebut itulah yang dikenal dengan istilah PBP (Penicillin
Binding Protein). Letak dari PBP antara kuman gram positif dan gram negatif berbeda pada
kuman gram positif , PBP terletak pada permukaan luar sel.Sedangkan pada kuman negatif,
adanya lapisan lipopolisakarida menyebabkan cephalosporin harus melakukan penetrasi
ataupun berdisfusi untuk dapat mencapai PBP. PBP yang menjadi sasaran bervariasi menurut
tipe dan jumlahnya. Cocci gram positif dan gram negatif biasanya memiliki 3-5PBP
sedangkan bacilli gram negatif umumnya memiliki 7- 10PBP. Obat cephalosporin memiliki
afinitas berbeda terhadap berbagai PBP tersebut. Dalam konsentrasi rendah, cephalosporin

Page
22
cenderung terikat 3PBP pada kuman bacilli gram negatif. Apa yang sesungguhnya terjadi
setelah pembentukan ikatan kovalen antar cephalosporin dan PBP sehingga menyebabkan
terjadinya lisis dan kematian sel belum sepunuhnya dipahami. Secara keseluruhan,
Cephalosporin dianggap sebagai obat bakterisidal.

D. Mekanisme Resistensi
Ada empat mekanisme utama terjadinya resistensi terhadap antibiotik golongan
cephalosporin yaitu:
 Destruksi antibiotik oleh enzim β-laktamase
 Pengurangan penetrasi antibiotik melalui lapisan lipopolisakarida
 Peningkatan efflux obat dari ruang periplasmic
 Perubahan pada PBP sehingga terjadi penurunan afinitas
Biasanya mekanime resistensi hanya terjadi melalui salah satu dari mekanisme tersebut
namun persentase mikroorganisme yang memiliki mekanisme resistensi multiple semakin
meningkat, produksi enzim β- laktamase yang dapat menghidrolisa β-laktam merupakan
mekanisme resistensi yang paling dominana bagi kebanyakan kuman gram negatif.

E. Farmakologi
Cephalosporin adalah senyawa polar yang larut dalam air. Utuk generasi I,II dan III tersedia
dalam bentuk sediian oral dan parenteral. sedangkan untuk generasi IV dan MRSA active
cephalosporin hanya tersedia untuk penggunaan parenteral. Untuk lebih mudahnya dapat
dilihat dari tablet-tablet berikut.

Page
23
Semua formulasi parenteral tersedia untuk pemberian secara intramuscular maupun secara
intra vena.semua informasi parenteral kecuali cepharadine, stabil pada larutan yang disimpan
dalam suhu ruangan selama 24jam atau lebih. Sedangkan besar cephalosporin dieliminasi
melalui ginjal, dengan waktu paruh 1 hingga 2 jam.
Mekanisme utama untuk ekskresi melalui ginjal itu terutama melalui sekresi tubulus.
Pemberian probenecid dapat memperpanjang waktu paruh beberapa obat cephalosporins.

Page
24
F. Efek Samping dan Toksisitas
Sama halnya dengan obat-obat antibiotik golongan β-laktam lainnya, efek samping
cephalosporin yang paling sering dijumpai adalah reaksi hipersensitive. Namun angka
kejadian reaksi hipersensifitas akibat cephalosporin tidaklah sebesar pada penicillin. Reaksi
hipersensitifitas yang berat dapat menyebabkan anaphylaxis, serum sickness ataupun
angiodema.
Reaksi silang anatar obat-obat cephalosporin sedang dalam tahap penelitian. Penggunaan
skintest untuk memprediksi kemungkinan terjadinya reaksi hipersensitifitas tidaklah cukup
meyakinkan. Pada saluran cerna dapat muncul berbagai keluhan, diantaranya diare. Efek pada
susunan saraf sangat jarang dan sama seperti pada beta lactam lainnya

Page
25
G. Penggunan Klinik
Cephalosporin generasi I
Terutama digunakan sebagai alternatif pengganti penicillin untuk mengatasi infeksi
staphylococcal dan nonenterococcal streptococcal termasuk pula infeksi pada kulit dan
jaringan lunak (soft issue). Cefazolin yang dikombinasikan dengan probenecid dalam dosis
sehari sekali sangat efektif untuk infeksi kulit dan soft issue, cefazolin juga direkomendasi
untuk antibiotika profilaksis untuk prosedur implantasi serta berbagai prosedur bedah
lainnya.
Cephalosporin generasi II
Karena memiliki potensi untuk melawan S. Pneumoniae, H. Influenzae dan M. Catarrhalis,
maka cephalosporin generasi II banyak dipergunakan untuk mengatasi berbagai infeksi
saluran pernapasan. Cefuroxine dapat digunakan untuk penatalaksnaan meningitis,
community acquired pneumonia (walau sudah tak direkomendasikan lagi) juga untuk
berbagai infeksi yang serius yang disebabkan oleh kuman yang susceptible. Tetapi
cefuroxime tidak dapat digunakan untuk penatalaksnaan infeksi nosokomial. Sediian oral
cephalosporin generasi II efektif untuk berbagai infeksi dan sedang di masyarakat.
Cephalosporin generasi III
Generasi III cephalosporin digunakan untuk berbagaia infeksi yang berat yang disebabkan
oleh organisme yang telah resisten terhadap berbagai macam antibiotik. Tetapi strain yang
mengekspresikan “extended spectrum β-laktamase” (ESBL) tidaklah termasuk yang bisa
ditangani oleh antibiotik ini. Penggunaan generasi ketiga cephalosporin untuk infeksi oleh
kuman golongan enterobacter haruslah dihindari walaupun jika hasil pemeriksaan secara in
vitro terhadap isolat menunjukkan masih susceptible karena adanya resiko resistensi.
Ceftriaxone dan cefotaxime dapay digunakan untuk mengatasi meningitis, termasuk
meningitis yang disebabkan oleh pneumococci, meningococci, H. Influenzae dan kuman
enteric batang gram negatif yang susceptible tetapi tidak untuk L.Monocytogenes.
Cephalosporin generasi IV
Cefepime adalah salah satu contoh dari obat cephalosporin generasi IV. Cefepime memiliki
afinitas yang baik untuk Pseudomonas aeruginosa, enterobacteriaceae, staph. Aureus dan
strep. Pneumoniae. Juga sangat aktif dalam menghadapi haemophillus dan neisseria.
Cephalosporin Active Against MRSA
Antibiotik golongan β-laktam yang mempunyai kemampuan untuk melawan MRSA ini
sedang dalam pengembangan. Ceftaroline dan cefrobiprole keduanya memiliki peningkatan

Page
26
kemampuan untuk terikat dengan PBP 2a yang biasanya berperan dalam mekanisme
resistensi methicillin pada staphylococcci.

Page
27
4. Carbapenem
Struktur carbapenem masih berhubungan dengan antibiotik golongan β- laktam lainnya. Di
United States telah ada empat obat dari golongan ini yang beredar yaitu ertapenem,
doripenem, imipenem, dan meropenem. Sedangkan yang kelima yaitu panipenem telah
beredar di Jepang, Cina dan Korea Selatan. Carbapenem merupakan obat antibiotik golongan
β-laktam dengan spectrum pengobatan yang terluas karena mereka sangat stabil suatu
senyawa yang dihasilkan oleh streptomyces cattleya.

Page
28
A. Struktur Kimia
Carbapenem memiliki inti yang berbeda dibandingkan penicillin dimana terjadi penggantian
methylene untuk sulfur dan ikatan ganda pada struktur cincin.

Page
29
B. Mekanisme Kerja

Carbapenem terikat dengan afinitas yang kuat pada molekul dengan berat yang tinggi ,
penicillin binding protein (PBP) dari gram negatif dan gram positif. Carbapenem menembus
lapaisan membran luar dari bakteri gram negatif melalui outer membran protein spesifik yaitu
OprD. Ini membedakan nya dengan cephalosporin atau penicillin yang menggunakan Ompc
atau OmpF. Permeabilitas membran yang berbeda dan stabilitas terhadap enzim β-laktamase
yang luar biasa. Carbapenem tidak mengalami hidrolisis ataupun mengalami hidrolisis tapi
sangat lambat oleh kuman yang biasa tergolong penicillinase dan cephalosporinase, yaitu
staphlococcus aureus, Esherichia coli, 29 enterobacter cloacea, citro freundii, proteus rettgeri,
seratia marcescens, proteus vulgaris.

C. Mekanisme Resistensi

Carbapenem mengalami hidrolisis oleh ambler class B enzyme, zincdependent

metalloenzyme ditemukan pada Stenotrophomonas maltophilia, bacillys dan spesies lainnya.
Selain itu ada pula plasmidborne class A carbapenemase yaitu KPC-1, KPC-2, KPC-3,
dimana KPC merupakan akronim dari Klebsiella pneumoniae Producing Carbapenemase.
Sedangkan pengurungan produksi atau tidak adanya OprD berperan dalam resistensi
P.aeruginosa, Enterobacter spp, da kuman gram negatif lainnya. Doripenem,ertapenem, dan
meropenem merupakan substrat dari multidrug efflux system Mex-AmexB-OprM yang
terdapat pada P.aeruginosa.

D. Farmakologi

Doripenem, ertapenem, imipenem dan meropenem diabsorpsi sangat jelek pada pemberian
secara oral sehingga harus diberikan secara parenteral. Semuanya diekskresikan melalui
ginjal. Doripenem, imipenem, dan mertopenem secara farmakologis mirip. Waktu paruh
untuk ketiga obat tersebut adalah 1Jam sedangkan untuk ertapenem diberikan secara once-
daily doing. Imipenem biasa diberikan setiap 6 jam sedangkan doripenem dan meropenem
diberikan setiap 8 jam. Semua carbapenem memerlukan penyesuaian dosis pada pasien yang
mengalami gangguan/penurunan fungsi ginjal.

E. Efek Samping

Carbapenem umumnya dapat ditoleransi dangan baik dan memiliki profil toksisitas yang
serupa dengan penicillin. Rash, Urticaria, immidiate hipersensitivy, seaksi silang, diare dan

Page
30
mual merupakan efek samping yang biasa terjadi. Semua carbapenem dikaitkan dengan 30
terjadinya kejang terutama imipenem. Ertapenem dan meropenem tampaknya kurang bersifat
epileptogenic.

F. Penggunaan Klinis

Carbapenem diindikasi untuk infeksi yang disebabkan oleh kuman yang masih susceptible
namun resisten terhadap obat-obat lain yang tersedia. Misalnya untuk infeksi oleh
pseudomonas aeruginosa dan untuk penatalaksanaan infeksi campuran antara aerob dan
anaerob. Carbapenem juga aktif terhadap banyak kuman tergolongan “highly penicillin
resistant strain of pneumococcus”

5. Monobactam
Monobactam aktif hanya terhadap kuman gram negatif aerob. Aztreonam merupakan satu-
satunya monobactam yang tersedia dipasaran dan sttrukturnya berupa monocylic β-laktam
yang merupakan hasil modifikasi dari senyawa yang dihasilkan oleh Choromobacterium
violacum. Tidak bermanfaat untuk kuman gram negatif dam anaerobic. Aztreonam
melakukan penetrasi membran bagian luar dari kuman gram negatif dan resisten terhadap
hydrolisis oleh class A plasmid dan Chromosomal β-laktam dan class B enzyme. Diinaktivasi
oleh class A carbapenemase, ESBL dan class C β-laktamase. Aztreonam tidak diabsorbsi
melalui saluran pencernaan. Pemberian aztreonam sebanyak 500mg secara intramuscular
akan menghasilkan konsentrasi dalam serum sebesar 21- 27 mg/ml pada 1jam pertama dan
akan menjadi 4-6mh/ml 6jam sesudahnya. Konsentrasi dalam serum 1 jam sesudah
pemberian secara im memberikan hhasil yang sama sengan pemberian secara iv. Aztreonam
diekskresikan melalui ginjal. Pada dewasa dengan fungsi ginjal dan hati normal, waktu paruh
aztreonam sekitar 2 jam. Pada neonatus usia 7 hari dan bera badab <2,5 kg , waktu paruh
berkisar 5,5-9,9 jam. Sedangkan pada dewasa dengan gangguan fungsi hati dan ginjal maka
waktu paruhnya berubah menjadi 8jam pada keadaan creatinine clearance,
10mg/ml.sedangkan pada pasien dengan gangguan fungsi yang ringan maka tidak perlu
dilakukan penyesuaian dosis. Aztreonam jarang digunakan untuk terapi empiris karena
spektrum luas aktifitas yang dimilikinya terbatas pada kuman aerobic gram negatif.
Aztreonam telah digunakan dengan aman bersamaan dengan clindamycin, erthromycin,
metronidazole, penicillin dan vancomycin.
Penggunaan yang paling utama adalah untuk infeksi yang disebabkan oleh kuman aerob gram
negatif pada pasien yang memiliki riwayat alergi terhadap penicillin maupun beta lactam

Page
31
lainnya. Juga bisa digunakan intuk terapi infeksi yang disebabkan mettalo-beta-lactamase.
Dosis yang biasa diberikan adalah 1- 2 gram secara iv maupun im setiap 6-8jam.

Page
32
 BAB III

KESIMPULAN

Antibiotik golongan β-laktam merupakan obat antimikrobial yang sangatlah berguna dan
sangat sering diresepkan yang memiliki persamaan struktur dan mekanisme kerja, yaitu
menghambat sintesis peptidoglikan pada dinding bakteri. Beberapa obat yang masuk dalam
golongan antibiotik ini antara lain adalah: Penicillin, beta lactamase inhibitor (penghambat
enzim beta lactamase), chepalosporins, carbapenem dan monobactam. Masing-masing
golongan memiliki struktur, mekanisme kerja, farmakologi, farmakokinetik, efek samping
dan toksisitas, penggunaan klinis dan dosis yang berbeda namun memiliki tujuan yang sama
yaitu membunuh bakteri.

Page
33
 BAB IV

DAFTAR PUSTAKA

1. Mandell GL, Bannett JE, Dollin R. Mandell, Douglas, and Bennett’s Principle and
Practice of Infectious Diseases, 7th ed. Philadelphia: Elsevier Churchil Livingstone,
2010.
2. Cohen J, Powderly WG, Opal SM. Infectious Disease 3rd ed. Elsevier Mosby, 2010.
3. Anonim, Farmakologi dan Terapi, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Edisi 5
2012,hal 664- 693
4. Katzung BG, Masters BS, Trevor AJ, Basic and Clinical Pharmacology, 11th ed.
Lange, 2009.

Page
34
Page
35