Absorption Dapsone

Dapson yang tertelan secara oral mudah terserap dari saluran

pencernaan dengan ketersediaan hayati lebih dari 86% .19
Penyerapan berkurang pada kusta parah.20 Sulfon tersubstitusi,
seperti sulfokson, kurang diserap setelah pemberian oral, dan
sejumlah besar diekskresikan dalam kotoran. .21 Pada
sukarelawan sehat, setelah 100 mg dapson oral, konsentrasi
dapson serum puncak antara 1,10 dan 2,33 mg / L dicapai dalam
0,5 sampai 4 jam. Waktu paruh eliminasi berkisar antara 12
sampai 30 jam. Dua puluh empat jam setelah konsumsi 100 mg
dapson oral, konsentrasi plasma berkisar antara 0,4 sampai 1,2
mg / L. Kisaran terapeutik konsentrasi serum adalah 0,5 sampai
5 mg / L untuk kusta. Tingkat serum menstabilkan setelah 8
sampai 10 hari terapi. Farmakokinetik Dapson pada anak-anak
serupa dengan orang dewasa, dan dosis anak-anak dengan 2
mg / kg setiap hari atau 4 mg / kg mingguan menghasilkan
konsentrasi puncak yang setara dengan yang dicapai pada
orang dewasa yang menerima tablet 100 mg setiap hari.

Distribusi

Dapson sekitar 70% protein terikat, dan metabolit

monoacetylated hampir seluruhnya terikat protein. Dapson
didistribusikan ke semua organ tubuh termasuk kulit, hati, ginjal,
dan eritrosit. Dapsone melintasi sawar darah otak dan plasenta
dan ditemukan di air susu ibu.

Metabolism

Setelah terserap dari saluran pencernaan, dapson diangkut

melalui sirkulasi portal ke hati, dimana dimetabolisme melalui
asetilasi atau N-hidroksilasi (Gambar 2). N-hidroksilasi
menghasilkan hidroksilamina, metabolit toksik yang berpotensi
dihasilkan oleh enzim sitokrom P-450, dimana asetilasi oleh N-
asetiltransferase menghasilkan metabolit monoasetil dapson
non-toksik dan diasetil dapson.
CYP3A sebelumnya dianggap sebagai isoform sitokrom utama
yang menghasilkan hydroxylates dapsone, dan rasio pemulihan
urin dapson (jumlah dapson hidroksilamina yang diekskresikan /
jumlah dapson dan hidroksiamina yang diekskresikan)
disarankan sebagai probe CYP3A in vivo. Namun, bukti terbaru
menunjukkan bahwa lebih dari satu enzim sitokrom P-450
terlibat dalam pembentukan dormone hydroxylamine
menggunakan mikrosom hati manusia. Studi dengan
penghambat dengan berat molekul rendah menggambarkan
pentingnya CYP2E31 dan CYP2C32 dalam hidroksilasi dapson.
Pretreatment dengan ketoconazole, inhibitor CYP3A, tidak
berpengaruh pada hidroksilasi dapson pada subyek manusia,
menunjukkan bahwa CYP3A mungkin tidak terlibat secara
signifikan dalam dapson N-hidroksilasi secara in vivo.
Dalam populasi putih, dapson N-hidroksilasi menunjukkan
distribusi unimodal dengan variabilitas intersubyek yang ditandai
(sepuluh kali lipat), dan penuaan dikaitkan dengan penurunan
laju hidroksilasi. Sensitivitas diferensial dapson N-hidroksilasi
terhadap inhibitor CYP selektif menunjukkan bahwa kontribusi
enzim CYP individual juga bervariasi antar individu. Tingkat
ekspresi enzim sitokrom P-450 ini mungkin merupakan penentu
penting kerentanan individu terhadap efek toksik dapson dan
dapat mempengaruhi kemampuan penghambat enzim spesifik
untuk menghambat toksisitas dapson secara in vivo.
Rasio asetilasi (monoacetyl dapsone: dapson) mengukur
aktivitas relatif masing-masing dari dua jalur metabolisme pada
individu. Ini menunjukkan distribusi bimodal yang ditentukan
secara genetis dan memungkinkan definisi asetilator "lambat"
dan "cepat". Penyelidik telah mempelajari efek tingkat asetilasi
terhadap khasiat dan toksisitas dapson dan menunjukkan
bahwa tingkat asetilasi tidak mempengaruhi waktu paruh atau
kemanjurannya. Masih kontroversial apakah polimorfisme
asetilasi mempengaruhi toksisitas dapson. Meskipun beberapa
peneliti tidak menemukan korelasi antara status asetilasi dan
efek samping, yang lain menyarankan sebaliknya.
Bluhm dkk mengukur laju asetilasi dan N-hidroksilasi pada
pasien yang diobati dengan dapson untuk dermatosis inflamasi
dan menemukan bahwa 4 pasien yang mengalami efek samping
adalah asetilator lambat dan bahwa 3 dari 4 adalah hidroksilator
cepat. Pada pasien AIDS, asetil asetat lambat memiliki insidensi
efek samping yang lebih tinggi daripada asetilator cepat. Saat
dapson melewati sirkulasi enterohepatik, waktu paruh
eliminasinya menurun tajam setelah pemberian arang aktif
secara oral. Hal ini memungkinkan pengobatan yang berhasil
dalam beberapa kasus toksisitas. Selain asetilasi dan
hidroksilasi, kebanyakan dapson dan turunannya
dikonjugasikan dengan asam glukuronat.

Ekskresi

Sekitar 85% dapson diekskresikan dalam urin, terutama sebagai

glukuronida; Sekitar 10% diekskresikan dalam empedu. Setelah
dosis tunggal dapson, sekitar 50% diekskresikan selama 24 jam
pertama. Ekskresi dormone urin dapat dikurangi dengan
pemberian probenesid dan meningkat dengan rifampisin.

Gambar 2. Dua jalur metabolik utama dari dapson yang tertelan

secara oral. Setelah tiba di hati melalui sirkulasi enterohepatik,
dapson dimetabolisme oleh N-hidroksilasi untuk menghasilkan
toksinoksi beracun atau dengan asetilasi untuk menghasilkan
asetil-dapson tak beracun. Asetil dapson meliputi monoacetyl
dapsone (MADDS) dan biacetyl dapsone. Hydroxylamines
termasuk dapson hidroksilasi dan MADDS yang teroksidasi.
Seperti pada semua reaksi biologis, panah harus dipandang
sebagai reaksi dalam ekuilibrium.
Setelah diserap, DDS diangkut melalui sirkulasi portal dan
dimetabolisme di hati oleh dua rute yang berbeda: Nitrogen (N)
-asetilasi dan N-hidroksilasi (Gambar 2). Asetilasi Dapsone
bersifat polimorfik dan terjadi melalui tindakan enzim sitosol hati
N-asetiltransferase (NAT), yang terdapat pada sel hati dan sel
darah merah.412 N-asetilasi adalah jalur utama biotransformasi
obat yang mengandung arylamine atau aniline. (Ar-NH2) .82
Amina aromatik dikatalisis oleh enzim NAT hadir dalam dua
bentuk pada manusia (NAT1 dan NAT2). Enzim ini
mendetoksifikasi dengan mengubah amina aromatik menjadi
amida, yang merupakan metabolit yang kurang beracun,
menghasilkan metabolit N-hidroksi, termasuk monoacetyl
dapsone (MADDS), yang dibentuk oleh asetilasi kelompok
amina (NH2), dan diasetil-diaminosulfon (DADS), Dibentuk oleh
di-asetilasi. Kedua proses itu reversibel, menghasilkan dapson
unmodified.

N-hidroksilasi yang terjadi selama pembersihan oksidatif dapson

dan turunan asetilasinya terutama dimediasi oleh sitokrom P450
hati (CYP) dan glukuronidasi, konjugasi asam glukuronat dan
uridin diphosphate (UDP) melalui aksi enzim UDP-
glukoronosiltransferase (UGT ). Metaboletat n-hidroksilasi
meliputi dapson hidroksilamina (DDS-NHOH) dan monoasetil
dapson hidroksiamina (MADDS-NHOH). Hasil dari proses yang
terjadi terutama oleh aksi isoform sitokrom P450, seperti
CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9, dan CYP2C19 Baru-baru ini,
Schalcher dkk. Ditunjukkan dengan pemodelan molekul
mekanisme interaksi dan kemungkinan pengikatan DDS dengan
lokasi aktif enzim CYP2C19. Namun, isoform CYP lainnya
terlibat dalam metabolisme DDS, seperti CYP2E dan CYP3A

Setelah pemberian oral, MADDS / DDS konstan terbentuk, yang

cenderung meningkatkan tingkat asetilasi. Dalam hal ini,
Coleman dan Tingle melaporkan bahwa MADDS tidak terutama
bertanggung jawab atas toksisitas DDS, kecuali gugus amino
lainnya adalah N-hidroksilasi. Dapson dan metabolitnya
terkonjugasi di hati dan diekskresikan dalam bentuk mono-N-
glukuronida dan mono-N-sulfat dan, dalam konsentrasi rendah,
diekskresikan dalam air liur dan air susu ibu. Tingkat eliminasi
setelah satu dosis adalah 50% selama 24 jam pertama.