KELAINANMETABOLISMEBAWAAN

Kelainan Metabolisme Bawaan

(Inborn Errors of Metabolism)
BATASAN DAN URAIAN UMUM

Metabolisme adalah cara tubuh menghasilkan energi serta membentuk molekul

yang diperlukannya dari asupan karbohidrat, protein serta lemak di makanan.
Proses ini dikatalisis oleh enzim dengan bantuan mineral serta vitamin sebagai ko-
faktor. Proses metabolisme dimulai dari masuknya bahan makanan (karbohidrat,
protein, serta lemak) ke dalam tubuh kemudian dihidrolisis oleh enzim pencernaan
menjadi molekul kecil (small molecules) yaitu antara lain glukosa, asam amino
dan lemak, secara berurutan. Proses selanjutnya adalah mengubah molekul kecil
tersebut menjadi energi yang diperlukan untuk menjaga homeostasis tubuh (proses
katabolisme), serta membentuk molekul yang kompleks (complex molecules)
untuk menggantikan jaringan tubuh yang mati (proses anabolisme)

KMB digolongkan juga sebagai kelainan biokimiawi herediter (biochemichal agent). KMB
dapat diturunkan autosomal resesif, sebagian secara terangkai kromosom X (X-linked)
autosomal dominant (ketiganya mengikuti hukum Mendel) atau mitochondrial. Istilah
herediter tidak sama dengan kongenital. Penderita KMB umunya lahir sebagai bayi
normal, gejala dapat timbul saat bayi anak-anak, remaja, bahkan dewasa.
Secara garis besar KMB diklasifikasikan menjadi 3 kategori yaitu:

Intokskasi seluluar

Defiensi energi

Tipe campuran

DIAGNOSIS

Hal terpenting dalam diagnosis KMB adalah kecurigaan, dimulai dengan mengenali
gejala serta tanda yang umum serta nonspesifik, dari anamnesis, pemeriksaan fisis serta
pemeriksaan laboratorium rutin. Data tersebut dapat menggiring pada pemilihan jenis
skrining metabolik yang diperlukan sehingga menghemat waktu serta biaya. Diagnosis
pasti diperlukan untuk konsultasi genetik, bahkan pada penyakit yang belum ada
pengobatannya, untuk skrining pranatal pada kehamilan berikutnya. Ada lima langkah
utama yang diperlukan dalam menegakkan diagnosis KMB sbb:

ANAMNESIS

1. Riwayat kosanguinitas (perlu dibuat pedigree)

2. Riwayat saudara dengan kelainan yang tidak dapat diterangkan : SIDS (sudden
infant death syndrome), ensefalopati, sepsis
 3. Kelainan familial: penyakit neurologis progresif PKU maternal aborsi berulng,
sindrom HELPP (heamolysis, elevanted liver enzymes and low platelet count), dll

4. Gagal tumbuh atau mainutrisi

5. Dekompensasi metabolik berulang yang dipicu oleh keadaan spesifik misalnya:

peringatan laktosa, karbohidrat, fruktosa, lemak, serta obat-obatan

6. Bau tubuh dan urin yang tidak lazim terutama saat dekompensasi metabolik:
PKU, MSUD (maple syrup urine disease), dll

7. Warna urin: biru-coklat pada alkaptonuria, coklat pada mioglobulinuria

PEMERIKSAAN FISIS

1. Sindrom Neurologis
Ensefalopi kronik, ditandai oleh retardasi psikomotor atau hambatan perkembangan
yang pada KMB menunjukkan ciri sbb:
o Umumnya bersifat global yang meliputi semua aspek perkembangan
o Disertai gejala iritabilitas, impulsifita, agresivita serta hiperaktivitas
o Umumnya bersifat progresif
o Seingkali berkaitan dengan disfungsi neurologis lain
Ensefalopi akut pada KMB keadaan darurat medis dengan ciri khas sbb:
o Umumnya terjadi pada anak yang sebelumnya tampak normal
o Sering terlewati karena gejala dininya seperti perubahan perilaku
o Seringkali berkembang dengan cepat serta sangat berfluktuasi
o Biasanya tanpa disertai defisit neurologis
Kelainan gerak ekstrapiramidal misalnya ataksia, koreoatetosis, dostonia
Miopati pada KMB umumnya disebabkan oelh defisiensi energi segera klinis
dikelompokkan menjadi:
o Kelemahan otot yang progeresif
o Intoleransi latihan dengan kram
o Intoleransi latihan dengan kram dan mioglobinuria
o Miopati sebagai bagian dari manifestasi penyakit multisistemik

Tabel 1. Diagnosis banding antara defisiensi miofosforilase dengan defisiensi CPT II

(diterjemahkan dari Clarke, 2002)

Fenotipe
Miofosforilase CPT II
Latihan singkat dan intensif Intoleransi Toleransi
Latihan ringan-sedang dan lama Toleransi Intoleransi
Fenomena second wind Ada Tidak ada
Efek puasa Bermanfaat Berbahaya
Diet tinggi karbohidrat tinggi lemak Tidak bermanfaat Bermanfaat

2. Sindrom hati, secara garis besar dikelompokkan menjadi empat yaitu:

Ikterus, lebih sering hiperbilirubinemia direk daripada indirek
Hepatomegali pada KMB umumnya persisten da tidak nyeri
 Hipogligemi karena gangguan produksi glukosa (glikogenolisis atau glukoneogenesis)
atau pemakaian glukosa yang berlebihan
Disfungsi hepatoselular memberikan gejala abungan ang diakibatkan oleh kolestasis,
kerusakan sel hati aktif serta gangguan disfungsi hati

3. Sindrom jantung
Kardiomiopati karena KMB dapat ditelusuri dari gejal ekstrapiramidal yang ditemukan,
misalnya jika disertai gejala miopati skeletal (hipotonia)
Disrtimia sering dijumpai pada kardiomiopati metabolik yang bervariasi mulai dari
sindrom Wolf-Parkinson-White sampai henti jantung
Penyakit arteri koroner prematur adalah gejala hiperkolesterolemia familial dan penyakit
Fabry
4. Dismorfisme da storagesyndrome
Dismorfisme pada KMB mempunyai karakteristik sbb: umumnya merupakan kelainan
bentuk dari pada kelainan jumlah, deformitas semakin berat dengan bertambahnya usia,
dan abnormalitas mikroskopik dan ultrastruktural mencolok
5. Sindrom neonatal
KMB pada neonatus yang dapat dikelompokkan menjadi sindrom neonatal
Ensefalopati tanpa asidosis metabolik, umumnya didahului dengan periode normal tanpa
riwayat trauma lahir
Ensefalopati dengan asidosis metabolik, memberikan gambaran khas yaitu bayi awalnya
normal sampai usia 3-5 hari, selanjutnya timbul kesulitan minum serta gejala ensefalopati
nenspesifik yang disertai takipne
Sindrom hati neonatal. Ikterus adalah gejala utama atau mungkin satu-satunya gejala
yang ditemukan pada masa neonatus misalnya pada sindrom Gilbert, sindrom Gilbert-
Najjar, sindrom Dubin-Johnson.
Hidrops fetalis non-imunologis merupakan gejala dari kelainan hematologis seperti
defisiensi G6PD, defisiensi piruvat-kinase, atau kelainan lisosomal

LABORATORIUM RUTIN

Darah perifer: misalnya anemia lekopenia, trombositopenia pada organic aciduria limfosit
atau netrofil bervakuol pada penyakit lisosomakantositosis
AGD dan elektrolit untuk menilai anion gape asidosis metabolic +/- peningkatan anion
gap ditemukan pada organic aciduria, alkalosis respiratorik pada ICD
Glukosa: hipoglikemia pada defek glikoneolisis, defek glukoneogenesis
Amonia: hiperamonemia dijumpai pada UCD, organic aciduria, dan defek oksidasi asam
lemak
Uji fungsi hati: abnormalitas terdapat pada KMB dengan sindrom hati
Kadar creatine kinase (CK) meningkat pada miopati metabolik misalnya pada
mitokondriopati defek oksidasi asam lemak, GSD
Laktat da piruvat asidosis laktat ditemukan pada organic aciduria, GSD kelainan
mitokondrial, dll
Badan keton (asetoasetat serta hidroksibutirat)
Lipid analisis
Ureum, keratinin, asam urat
Urin: bau, warna (lihat Tabel 2 dan 3)

PEMERIKSAAN PENUNJANG KHUSUS

Pungsi lumbal, radiologis, FKG, ekokardiografi, USG kepala, EEG, CT Scan / MRI
kepala, biopsi hati, biopsi otot dilakukan sesuai dengan indikasi.
 SKRINING METABOLIK

Skrining metabolik berguna untuk intervensi medis, perencanaan reproduksi (diagnosis

pranatal), riset (untuk menjawab pertanyaan epidemiologis). Langkah awal berupa
pemeriksaan asam amino plasma dan asam organik urin. Jika mungkin dilakukan
skrining untuk mendeteksi mukopolisakaridosis serta oligosakaridosis (kelainan
lisosomal), status acylcarnitine (defek oksidasi asam lemak), kadar very long chain fatty
acid = VLCFA (kelainan peroksisomal). Sampel untuk pemeriksaan dapat sediaan darah
kering (dry mood spot) atau sediaan urin kering (dry urine spot) di kertas saring
Tabel 2. Bau urin dan tubuh yang berkaitan dengan KMB
(Zschocke and Hoffmann, 1999)

Bau Substansi Penyakit

Tikus Fenilasetat PKU
Maple syrup Sotolone MSUD
Kaki berkeringat Asam isovalerat Isovalerat aciduria, gluratic aciduria type II
Urin kucing Asam 3-hidroksi valerat 3-metilkrotoniiglisinuria, defisiensi karboksolase
multipel
Kubis Asam 2-hidroksi-butirat Tirosinemia tipe I, malabsorbsi metionin
Mentega asam Asam 2-kelo-4-metiolbutirat Tirosinemia tipe I
Asam Asam metilmalonat Methyl malonic acidemia (MMA)
Belerang Hidrogen sulfit Sistinuria
Amis (ikan busuk) Trimetilamin, dimetilglisin Trimetilaminuri, dimetilglisinuria

Tabel 3. Warna urin yang berkaitan dengan KMB (diterjemahkan dari Zschocke and
Holfmann, 1999)

Warna Substansi Penyakit

Biru Indigo Penyakit Hartnup
Biru-kecoklatan Asam homogenitisat Alkaptonuria
Coklat Methemoglobin Mioglobinuria
Merah-kecoklatan Hemoglobin/ methemoglobin Hemoglobinuria
Merah Eritrosit, Porifirin Hematuria, Porfiria

DIAGNOSIS PASTI

Diagnosis pasti dapat ditegakkan dengan pemeriksaan aktifitas enzim pada leukosit,
fibroblast, hati, atau diotot. Berkembang pesatnya teknik pemeriksaan molekular genetik,
memungkinkan mendeteksi mutasi ditingkat DNA.

PENATALAKSANAAN
Terapi Non-Farmakologi
 Tata laksana kedaruratan
metabolic
Segera setelah diagnosis KMB dicurigai, tata laksana kedaruratan metabolik harus
direncanakan dengan prinsip umum sbb:

1. Tindakan suportif diperlukan pasien KMB yang sakit berat

2. Nutrisi merupakan bagian tata laksana yang penting. Komposisi serta cara
pemberiannya harus ditetapkan sesuai dengan kelainan yang mendasarinya

3. prosedur mengeluarkan toksin dipertimbangkan pada pasien-pasien KMB tipe

intoksikasi misalnya aminoaciduria atau UCD, selamat neurologis tidak stabil

4. Terapi tambahan tergantung pada penyakitnya, sesuai indikasi

PRINSIP UMUM TATA LAKSANA KMB

Mengurangi beban pada jalur yang terkena dengan cara:

o Mengurangi asupan substrat dengan cara diet

o Membatasi absorbsi substrat misalnya dengan menggunakan resin

Mengeluarkan metabolit toksik

Menggantikan produk yang defisien

Memberikan substrat yang defisien

Menghambat produksi metabolit toksik

Merangsang aktivitas sisa enzim

TREN BARU

Substitusi enzim

o Terapi substitusi enzim langsung

o Transplantasi sumsum tulang untuk mengoreksi defisiensi enzim
o Transplantasi organ lain

Terapi gen adalah transfer DNA rekombinan ke dalam sel manusia untuk
memperbaiki penyakit
 Tata laksana simtomatis diperlukan untuk memperbaiki kualitas hidup

KONSULTASI GENETIK PADA KMB

Konsultasi genetik didefinisikan sebagai proses pendidikan yang bertujuan membatasi

kasus dan / atau individu yang berisiko untuk memahami perjalanan penyakit genetik,
penurunannya, dan pilihan tata laksana dan perencanaan keluarga yang tersedia bagi
mereka

http://kampusfarmasi.blogspot.co.id/2015/06/kelainan-metabolisme-
bawaan.html

KESALAHANMETABOLISMEBAWAAN
Sejak lama telah dikenal beberapa penyakit/gangguan metabolisme di dalam tubuh
manusia yang disebabkan tidak adanya gen yang mengawasi pembentukkan enzim
tertentu yang sangatdibutuhkan untuk berbagai proses fisiologi tertentu.

Beberapa diantaranya adalah :

1. Phenylketonuria

Penyakit ini disebabkan karena orang tidak mampu membentuk enzim phenylalanin
hidroksilase sehingga phenylalanin tidak dapat diubah menjadi tirosin.
Penderitamempunyai genotip homozigot resesif pp, orang normal PP atau Pp.

2. Alkaptonuria

Penderita tidakmampu membentuk enzim asam homogensitinoksidase yang seharusnya

mengubah asam homogensitin (alkapton) menjadi asan maleylasetoasetat sampai
menjadi H2O dan CO2. Penderitq memiliki genotip hh, sedangkan orang normal memiliki
genotip HH atau Hh.

3. Albinisme

Penderita tidak dapat mengubah tirosin menjadi melanin, hal inijuga menyebabkan
penimbunan tirosindi dalam tubuh. Pembentukkan enzimyang mengubah tirosin
menjadimelanin ditentukan oleh gen dominan A sehingga orang normal mempunyai
genotip AA atau Aa, sedangkan albino mempunyai genotip aa