RESISTENSI INSULIN

PENDAHULUAN
Resistensi insulin merupakan keadaan gagalnya respon fisiologis terhadap
efek insulin termasuk dalam metabolisme glukosa, lipid, protein juga terhadap fungsi
1
endotel pembuluh darah. Beberapa bukti dari penelitian sebelumnya ditemukan bahwa
resistensi insulin mulai terjadi 10-20 tahun sebelum terjadinya diabetes mellitus dan
menunjukkan bahwa resistensi insulin merupakan prediktor untuk terjadinya diabetes. 2
Pada otot dan sel lemak pengambilan dari glukosa dipengaruhi oleh stimulasi
dari insulin terhadap glukosa transport pada membrane sel. Insulin juga mempengaruhi
metabolism lemak dengan meningkatkan sintesa dari lemak di sel dan hati. 3,4
Keadaan resistensi insulin menyebabkan terjadinya diabetes mellitus,
dislipidemi, hipertensi maupun atherosklerosis. Keadaan hiperglikemi pada penderita
diabetes disebabkan ketidakmampuan sel beta pankreas untuk mempertahankan kadar
glukosa dan adanya resistensi insulin. Selain itu resistensi insulin menyebabkan
dislipidemi akibat terjadinya gangguan sintesa lemakdan peningkatan lipolisis.
Sedangkan pada penderita hipertensi kemungkinan penyebabnyaadalah peningkatan
aktivitas saraf simpatikdan absorpsi natrium yang meningkat pada ginjal. Insulin juga
berperan dalam pada jaringan arteri dengan meningkatkan pembentukan plak lipid,
menurunkan regresi plak lipid, proliferasi sel otot, hal ini menyebabkan terjadinya proses
atherosclerosis. 3,4
Otot merupakan tempat utama penyimpanan glukosa yang distimulasi insulin,
sedangkan ke jaringan lemak sangat sedikit glukosa yang masuk. Resistensi terhadap efek
stimulasi oleh insulin pada penggunaan glukosa merupakan dasar dari patogenesa
sindroma x (dikenal sebagai sindroma resistensi insulin dan ditandai oleh resistensi
insulin, dislipidemi, hipertensi, dan peningkatan resiko penyakit kardiovaskuler) dan
kebanyakan dalam bentuk diabetes tipe 2. 2,5

FISIOLOGI KERJA INSULIN

 Insulin adalah hormon utama yang bertanggung jawab terhadap sinyal
penyimpanan dan penggunaan glukosa, dan pengendalian produksi glukosa. Dalam
kaitannya dengan homeostasis glukosa, jaringan otot, hati, lemak merupakan organ
sasaran kerja dari insulin yang penting. Secara umum insulin mengaktifkan system
transportasi dan enzim yang terlibat dalam pemanfaatan dan penyimpanan glukosa, asam
amino dan asam lemak intra sel. Kerja insulin yang lain adalah menghambat
glukoneogenesis dan proses katabolik, seperti pemecahan glikogen, lemak dan protein
yang ditimbulkan oleh hormone yang bekerjanya berlawanan dengan insulin, lebih lanjut
insulin juga mengatur proses enzimatik dan seluler, anabolik dan katabolik. 4,6
Pengikatan insulin pada reseptor insulin menyebabkan berpindahnya GLUT-4
intraseluler. Pengikatan insulin dengan reseptor ini mengaktifkan fosforilasi tyrosin pada
bagian intraseluler dari reseptor. Dalam sel lemak maupun dan otot skeletal, tirosin kinase
ini mengaktifkan phosphoinositidine-3 kinase, kemudian terjadi perangsangan transport
glukosa oleh insulin dan menginduksi translokasi parsial GLUT-4 ke membran plasma,
phosphoinositidine-3 kinase mengaktifkan kinase lain dengan cara menghasilkan produk
lipid fosphatidilinositol, lipid ini pada gilirannya akan mendekati pangkal sehingga
mengaktifkan molekul-molekul untuk proses pensinyalan. Translokasi intraseluler
GLUT-4 ke membran plasma dirangsang oleh bentuk aktif protein kinase B dan isoform
atipikal protein kinase C. Hal ini menunjukkan bahwa satu kinase atau keduanya dapat
berada dalam mediator in vivo dari proses dimana insulin mensinyalkan translokasi
GLUT-4. Bentuk isoform atipikal protein kinase C merupakan bentuk yang paling
mungkin karena dengan memblok senyawa tersebut, akan memperlemah pergerakan
GLUT-4 yang distimulasi oleh insulin, sedangkan pengaktifan protein kinase B
menunjukkan hasil yang berbeda-beda terhadap translokasi GLUT-4. 4,5,6 (Gambar. 1 )
Gambar. 1 Proses metabolisme glukosa dalam otot dan jaringan lemak. 5

TRANSDUKSI DARI INSULIN

a. Reseptor Insulin
Reseptor insulin tergolong dalam kelompok growth factor receptor yang
terletak pada permukaan sel sasaran (cell surface receptor) dengan aktivitas intrinsik
tyrosine kinase. Jumlah reseptor insulin sangat bervariasi. Di jaringan sasaran insulin
yang klasik (hati, otot dan lemak) jumlahnya sampai 200.000-300.000 reseptor/sel,
sedangkan di jaringan sasaran insulin yang non klasik (sel-sel darah, otak dan gonad)
40 reseptor.
Reseptor insulin merupakan suatu glikoproteintrans membran yang besarnya
300-400 kD, terdiri dari 2 sub unit alfa dan 2 sub unit beta yang dihubungkan dengan
ikatan disulfide dan membentuk heterotetramer, ke dua sub unit tersebut berasal dari
satu single cahin precursor molecule (proreceptor) yang mengandung semua urutan
rantai sub unit alfa dan sub unit beta. 7,8

b. Insulin Reseptor Substrat (IRS)

Insulin mengawali kerjanya berikatan dengan reseptor dan akan mengalami
autofosforilasi pada berbagai tyrosine residu dan akan menghasilkan binding site
dengan aktivitas yang tinggi untuk berbagai signaling molecules protein. Selanjutnya
terjadi aktivasi reseptor kinase dan fosforilasi tyrosine protein-protein yang tergolong
dalam insulin reseptor substrat (IRS).
c. Phosphoinositide (PI) 3 Kinase dan Pengaruh pada Metabolisme Insulin
PI-3 kinase merupakan molekul pertama yang berikatan dengan IRS.
Hambatan terhadap PI-3 kinase baik secara farmakologi maupun manipulasi biologi
molekuler menunjukkan bahwa lipid kinase ini penting dalam berbagai kerja dari
insulin, seperti translokasi dari GLUT-4 dan ambilan glukosa, antilipolisis, sintesa
asam lemak, aktivasi glikogen synthetase, stimulasi transport asam amino dan
stimulasi sintesa protein. 4,6,8

d. Transportasi Glukosa
Salah satu efek fisiologis insulin in vivo yang paling penting adalah
transportasi glukosa. Langkah utama adalah stimulasi translokasi glukosa transport.
GLUT 4 ditranslokasikan dari intraseluler menuju ke permukaan sel, dan selanjutnya
meningkatkan kecepatan transportasi glukosa ke dalam sel. 5
Dalam tahun terakhir ini, 2 kelompok molekuler yang berbeda dari glukosa
transporter seluler ditemukan. Glukosa transporter yang tergantung natrium sebagian
besar terbatas pada usus dan ginjal dimana mereka secara aktif mentransport glukosa
dengan menggunakan kotransport natrium sebagai sumber energi. 5
Kelompok transporter lain membawa glukosa dengan cara difusi-gradien
konsentrasi-glukosa. Kelompok ini terdiri dari 5 protein transmembran yang
homolog, yaitu GLUT-1,2,3,4,5, yang dikode oleh gen-gen yang berbeda. Protein
GLUT tersebut mempunyai spesifitas substrat, sifat kinetic dan distribusi jaringan
yang berbeda. 5
GLUT-4 merupakan transport glukosa utama yang responsif terhadap insulin
dan terdapat pada sel otot dan sel lemak. GLUT-4 pada homeostasis glukosa paling
baik diperlihatkan pada penelitian mencit dimana 1 allel dari gen GLUT-4 pada otot
skeletal, jantung dan sel lemak mencit tersebut mengalami resistensi insulin yang
parah. Dan pada paling sedikitnya setengah dari mencit jantan, berkembang menjadi
diabetes yang nyata dan sejalan dengan umur. 5,9
Pada sel otot dan sel lemak normal, GLUT-4 didaur ulang antara membran
plasma dan tempat pencadangan intraseluler. GLUT-4 berbbeda dari transport glukosa
lainnya dimana lebih kurang 90 % diantaranya terkumpul intraseluler dalam keadaan
tidak adanya insulin atau stimulus lain, dalam keadaan adanya insulin atau stimulus
 lain, keseimbangan proses daur ulang (recycling) ini berubah dan terjadi translokasi
(perpindahan yang teratur) GLUT-4 intraseluler ke membran plasma. Efeknya adalah
peningkatan pada kecepatan maksimal transport glukosa ke dalam sel. 4,5

PENYEBAB RESISTENSI INSULIN

PENYEBAB RESISTENSI INSULIN PADA RESEPTOR INSULIN
1. Kelainan Genetik
Beberapa bentuk resistensi insulin dapat melibatkan reseptor itu sendiri,
perubahan pada ekspresi reseptor insulin, pengikatan dan aktivitas kinase. Blokade
tempat fosforilasi yang berbeda menghambat aksi tertentu insulin. Penderita yang
memiliki defek genetic pada reseptor insulinnya dapat mempengaruhi ekspresi,
pengikatan ligan dan kegiatan tirosin kinase. Penderita ini menunjukkan resistensi
insulin yang berat, sebagai sindroma yang secara klinik bervariasi meliputi sindrom
tipe A, leprechaunism, sindroma Rabson Mandenhall. 5,8
Kelainan yang diturunkan ini ditemukan di keluarga yang mengalami mutasi
reseptor insulin serta memberikan gambaran mengenai fungsi reseptor insulin.
Kebanyakan individu yang disertai resistensi insulin familial berat membawa lesi
pada kedua alel reseptor insulin (lnsr) baik sebagai homozigot ataupun hetrozigot.
Pada individu-individu ini, komplemen seluler keseluruhan dari reseptor insulin
mengalami kelainan. Pada beberapa kasus sindroma tipe A dari resistensi insulin
(ditandai dengan penyakit ovarium polikistik, tanda virilisasi, acanthosis nigrans dan
peningkatan kecepatan pertumbuhan), individu yang terkena bersifat heterozigot
sederhana dengan hanya satu alel yang detektif. Kehilangan fungsi reseptor insulin
pada penderita ini mencapai 50 persen dari reseptor insulin, penurunan kadar reseptor
insulin tidak bias mempengaruhi aksi insulin yang merugikan. 7,8
Beberapa mekasnisme dapat menerangkan derajat resistensi insulin pada
penderita ini, adalah karena prekursor insulin dapat membentuk hybrid, yaitu reseptor
mutan yang berfungsi menggantikan reseptor yang terganggu. 4,6
Model yang menarik timbul dari penelitian mencit knockout lnsr. Karakteristik
pada reseptor insulin homozygous dari tikus null ini berbeda dari yang dihasilkan
mutasi reseptor pada manusia, mencit ini segera mati sesudah lahir karena resistensi
insulin yang ekstrim. Mencit heterozigot, yang membawa hanya satu alel lnsr yang
 rusak secara fenotip normal, tanpa adanya gangguan yang terlihat pada pensinyalan
insulin. Sekalipun, defek pada gen lnsr jarang pada populasi umum yang
mengakibatkan resistensi insulin, kemungkinan tetap ada bahwa penurunan kadar
reseptor insulin, yang tidak mempunyai efek, dapat berinteraksi dengan perubahan
down stream lain untuk menghasilkan resistensi insulin. 6
Reseptor insulin juga merupakan sasaran untuk fosforilasi beta-subunit
serin/teronin. Data dari beberapa model eksperimental menyatakan bahwa modifikasi
ini memungkinkan fungsi reseptor diperlemah. Penelitian-penelitian in vitro
memperlihatkan bahwa aktifitas tirosin kinase dari reseptor insulin menurun sebagai
akibat dari fosforilasi serin/treonin. 6

2. Protein Kinase C
Hormon counter-regulasi dari sitokin dapat mengaktifkan serin kinase,
terutama protein kinase C (PKC), yang menyebabkan resistensi perifer insulin.
Beberapa isoform PKC diaktifkan secara kronis oleh model resistensi insulin pada
manusia dan roden. Kinase-kinase ini dapat mengkatalisa fosforilasi serin atau treonin
dari reseptor insulin atau substratnya. Penghambatan farmakologis aktivitas PKC atau
penurunan ekspresi PKC akan meningkatkan sensitivitas insulin dan aktivitas tirosin
kinase reseptor insulin. 6

3. Tirosin Fosfatase (PTPase)

Protein tirosin fosfatase (PTPase) dapat mendefosforilasi reseptor insulin,
yang menurunkan aktivitas kinasenya sehingga memperlemah aksi insulin. Dua
PTPase terdampak pada regulasi negatif reseptor insulin, yaitu PTP1B dan LAR
(leucocyte antigen related). Peningkatan ekspresi fosfatase ini telah dilaporkan pada
pasien yang resisten terhadap insulin dan diabetes tipe 2. Secara in vitro peningkatan
ekspresi enzim ini mencegah pengaktifan reseptor insulin dan IRS-1. Mencit yang
fungsi gen PTP1B tidak aktif menghasilkan peningkatan sensitivitas insulin, hal ini
menunjukkan bahwa regulasi fungsi PTP1B dapat merupakan target untuk
pengobatan resistensi insulin. 6

PENYEBAB RESISTENSI PADA POST RESEPTOR

1. Mutasi pada Glukosa Transport
 Mutasi GLUT-2 menyebabkan sindroma Fanconi-Bickel, yang nerupakan
kelainan metabolik resesif autosomal yang jarang, ditandai oleh akumulasi glikogen
hepatic dan renal, nefropati, gangguan pemakaian glukosa dan galaktosa. Mutasi pada
GLUT-4 secara teoritis dapat menyebabkan resistensi insulin. Polimorfisme pada gen
GLUT-4 sangat jarang terjadi pada penderita diabtes tipe 2 dan mempunyai prevalensi
yang sama di antara subjek nondiabetik. 5

2. Perubahan pada jaringan dalam memproduksi GLUT-4

Pada keadaan resisten terhadap insulin, ekspresi gen GLUT-4 diatur berbeda
antara otot dan jaringan lemak. Konsentrasi GLUT-4 menurun pada sel lemak
penderita gemuk, mengalami gangguan toleransi glukosa dan diabetes tipe 2.
Konsentrasi GLUT-4 tidak menurun pada otot rangka penderita gemuk, diabetes
gestasional, DM tipe 1 atau 2 dan saudara dari penderita diabetes tipe 2 yang resisten
terhadap insulin. Produksi GLUT-4 pada otot menurun sejalan dengan penuaan pada
orang normal dapat berperan pada penurunan sensitivitas insulin yang terkait dengan
umur. 5,10
Penurunan produksi GLUT-4 bukan merupakan penyebab resistensi insulin
pada obesitas dan diabetes, ada keuntungan terapeutik untuk meningkatkan
konsentrasi GLUT-4 pada kondisi ini. Olahraga meningkatkan konsentrasi GLUT-4
dan sensitivitas insulin pada penderita resistensi insulin dan diabetes mellitus.
Toleransi glukosa dan sensitivitas insulin meningkat oleh adanya produksi berlebih
pada otot. Peningkatan kadar GLUT-4 tersebut menurunkan hiperglikemia dan
meningkatkan sensitivitas insulin. 4,5

3. Gangguan pada Jalur Pensignalan

Phospoinositide-3 kinase berperan dalam translokasi interseluler GLUT-4
yang distimulasi insulin. Phospoinositide-3 kinase dalam otot berkurang pada
penderita gemuk yang disertai resistensi insulin. Gangguan utama dalam pensinyalan
ini berada proksimal dalam rangkaian untuk pengaktifan Phospoinositide-3 kinase,
karena konsentrasi reseptor insulin dan IRS-1 juga menurun pada otot dari penderita
gemuk dan mereka yang diabetes. 5
Gangguan uptake glukosa yang distimulasi insulin dapat juga diakibatkan dari
regulasi naik (up regulation) protein yang menghambat jalur persinyalan. Ekspresi
 dan aktivitas beberapa protein tirosin fosfatase meningkat pada otot skeletal dan
lemak pada subjek gemuk. 10
Knockout dari gen untuk satu dari fosfatase ini pada mencit transgenic
meningkatkan pensinyalan insulin dan mencegah resistensi insulin maupun
kegemukan. Protein lain dapat berupa substrat 15-kd dari protein kinase C, yang
diekspresikan berlebih pada jaringan target insulin pada subjek gemuk maupun pada
penderita diabetes, ekspresi berlebih protein ini di dalam sel memperlemah
translokasi GLUT-4 yang distimulasi insulin dengan demikian memperlemah
transport glukosa yang distimulasi insulin. 5,6
Penemuan ini menunjukkan bahwa resistensi insulin dapat diatasi dengan
menaikkan proses pensinyalan dengan cara menurunkan aktivitas molekul tirosin
fosfatase yang memperlemah aksi insulin. Vanadate menghambat tirosin fosfatase,
menstimulasi transport glukosa dengan cara meningkatkan translokasi GLUT-4 pada
otot dan sel lemak. Beberapa senyawa organo-vanadium telah ditemukan dapat
memperbaiki sensitifitas insulin, baik pada otot maupun hati penderita diabetes tipe 2.
6

RESISTENSI INSULIN YANG DISEBABKAN OLEH FAKTOR LUAR

1. Asam Lemak Bebas
Kadar asam lemak bebas yang meningkat berhubungan dengan kejadian
resistensi insulin, obesitas dan DM tipe 2. Pada penelitian cros sectional pada
penderita berat badan normal yang menderita diabetes mellitus tipe 2 ditemukan
hubungan yang terbalik antara kadar asam lemak bebas dengan sensitivitas dari
insulin. 6
Asam lemak bebas dan metaboliknya seperti diacylgliserol, fatty acyl coa,
yang meningkat menyebabkan terjadinya penghambatan terhadap insulin reseptor
substrat (IRS). IRS ini gagal untuk mengaktifkan PI 3-kinase, sehingga terjadi
penurunan aktivitas glukosa transport dan proses selanjutnya. Terjadinya akumulasi
dari asam lemak bebas pada otot dan hati, menyebabkan terjadinya proses resistensi
insulin. 11,12
 Kadar asam lemak yang meningkat secara kronis pada penderita gemuk dan
diabetes menyebabkan uptake glukosa ke dalam jaringan perifer. Pada manusia,
infuse lipid selama 4 jam menurunkan uptake glukosa yang distimulasi insulin
kedalam otot dan berhubungan dengan hilangnya kemampuan insulin untuk
menstimulasi aktivitas fosfoinsitide-3 kinase. 11,12
Pada roden diet tinggi lemak dapat menginduksi resistensi insulin melalui
ekspresi GLUT-4 yang menurun pada sel lemak dan terganggunya translokasi GLUT-
4 pada otot rangka. 5

2. Toksisitas Glukosa dan Jalur Heksosamin

Hiperglikemia menyebabkan rusaknya sekresi insulin dan aksi insulin pada
jaringan perifer. Otot rangka yang diinkubasi dalam kadar glukosa yang tinggi secara
in vitro mengalami penurunan pada uptake glukosa yang di stimulasi insulin. 5
Keadaan ini dapat dipulihkan dengan mengembalikan kadar glukosa dalam
keadaan normal, dengan demikian control yang ketat pada konsentrasi glukosa darah
dari penderita diabetes dapat memperbaiki resistensi insulin pada otot. 5
Mekanisme toksisistas glukosa pada otot melalui jalur heksosamin. Enzim
glutamin fruktosa 6 fosfat amido transferase memindahkan 3 % glukosa dari jalur
sintesa glikogen pada tingkat fruktosa 6 fosfat dan menghasilkan glukosamin6
fosfat, selanjutnya menghasilkan produk heksosamin lain. Otot yang terkena
glukosaminnya menurunkan stimulasi oleh insulin pada transport glukosa GLUT-4.
5,7,13,14

3. Tumor Nekrosis Faktor alfa (TNF )

TNF alfa pertama kali ditemukan sebagai sitokin endogen yang dihasilkan
oleh makrofag dan limfosit setelah terjadinya proses inflamasi. TNF ini dibentuk pada
berbagai macam sel, termasuk sel lemak. Pada penderita yang gemuk TNF ini
meningkat terutama pada sel lemak serta berhubungan dengan bodi mass index dan
hiperinsulinemi. Penurunan berat badan menurunkan kadar TNF ini. TNF juga
ditemukan meningkat pada otot pada penderita diabetes. 15
TNF mempengaruhi fungsi signal dari insulin dengan meningkatkan serine
fosforilasi. Serine fosforilasi ini menghambat tirosin kinase dan menyebabkan
gangguan untuk pensinyalan selanjutnya. 7
TNF sitokin mempunyai efek inhibisi yang poten pada pensinyalan insulin
pada jaringan otot dan sel lemak. Temuan yang menyatakan bahwa ekspresi TNF
tinggi pada otot dan lemak pada obesitas dan diabetes sehingga dihipotesakan bahwa
hal tersebut dapat menyebabkan resistensi insulin in vivo. 5

KEADAAN KLINIS YANG BERHUBUNGAN DENGAN RESISTENSI

INSULIN
RESISTENSI INSULIN DAN HIPERTENSI
Hubungan antara resistensi insulin dengan hipertensi tidak sekuat hubungan
antara resistensi insulin dengan dislipidemi, hanya 50% penderita hipertensi dengan
resistensi insulin. Keadaan tersebut diduga berhubungan dengan vasodilatasi dan
aliran darah yang terganggu. 16
Hal ini ditemukan pada pemberian insulin secara intravena yang
menyebabkan vasodilatasi pada penderita yang normal, dan respon ini menurun pada
penderita dengan kegemukan, resistensi insulin dan DM tipe 2. Ternyata penyebab
kelainan ini karena kegagalan insulin untuk menstimulasi sekresi NO oleh endotel.
Kadar NO yang rendah menyebabkan tidak terjadinya vasodilatasi sehingga terjadi
gangguan dari pengambilan glukosa. 16
Hal ini dibuktikan dengan penelitian HOPE menunjukkan pemberian ACE
inhibitor berhubungan dengan penurunan insidensi dari omset penderita dengan DM
tipe 2. 16
Mekanisme lain yang berhubungan dengan hiperinsulinemi dapat
menghasilkan peningkatan reabsorpsi natrium dan air di ginjal, keadaan ini
menyebabkan kenaikan volume intravaskuler. Mekanisme lain overaktif dari saraf
simpatis dan pada akhirnya meningkatkan tekanan darah. 3, 16

RESISTENSI INSULIN DAN DISLIPIDEMI

Resistensi insulin pada sel lemak menimbulkan gangguan pada peningkatan
hidrolisa dari trigliserida dan pelepasan asam lemak ke dalam sirkulasi. Penyebab
resistensi insulin pada jaringan lemak berasal dari interaksi dengan berbagai factor
akibat kelainan genetika dan faktor lingkungan disertai bertambahnya tekanan sel-sel
lemak untuk menyimpan energi. Insulin mempunyai efek stimulasi terhadapt
lipoprotein lipase (LPL) jaringan lemak. Berkurangnya efek insulin pada individu
dengan resistensi meningkatkan katabolisme VLDL yang menurun, lipolisis jaringan
lemak yang meningkat dan peningkatan asam lemak bebas yang masuk ke dalam hati
akan meningkatkan sintesa trigliserid. 3,16
RESISTENSI INSULIN DAN FAKTOR PEMBEKUAN
Beberapa penelitian telah menunjukkan terjadinya peningkatan faktor
pembekuan darah dan fibrinolisis pada penderita dengan resistensi insulin. Faktor-
faktor pembekuan tersebut seperti fibrinogen, faktor VII, plasminogen activator 1
inhibitor (PAI-1) meningkat.
Fibrinogen yang meningkat pada resistensi insulin belum diketahui
penyebabnya kemungkinan berhubungan dengan kegemukan. Faktor VII meningkat
pada post prandial hiperlipidemi, menunjukkan kemungkinan kejadian akut CAD
pada penderita yang mengkonsumsi lemak yang banyak. Plasminogen activator 1
merupakan marker untuk resiko terjadinya CAD dan hubungannya dengan resistensi
insulin. Terjadinya peningkatan PAI-1 oleh sel hati dan endotel berespon dengan
peningkatan kadar insulin. 16

RESISTENSI INSULIN DAN ATHEROSKLEROSIS

Obesitas, hipertensi, DM tipe 2 dan dislipidemia secara sendiri-sendiri sudah
sejak lama dikenal sebagai factor risiko terjadinya atherosklerosis. Demikian pula
adanya factor-faktor tersebut secara bersamaan telah sangat dikenal akan jauh
menigkatkan kemungkinan terjadinya atherosklerosis. 3,16
Resistensi insulin melalui komponen-komponen terkaitnya (obesitas,
hiperglikemia, hipertensi dan dislipidemia) jelas dapat diterima sebagai factor risiko
terjadinya atherosclerosis. Demikian pula adanya resistensi insulin sebagai dasar
proses kelainan yang dapat menjelaskan peningkatan terjadinya kebersamaan factor
resiko atherosklerosis. Walaupun demikian sebetulnya sudah sejak lama diketahui
bahwa hiperinsulinemia secara tersendiri tanpa melalui mekanisme hipertensi maupun
dislipidemia, adalah salah satu factor resiko utama terjadinya atherosklerosis, dimana
efek utama insulin pada pembuluh darah antara lain : proliferasi sel otot polos,
meningktakan sintesis kolesterol dan aktivitas reseptor LDL, meningkatkan
pembentukan timbunan lemak , menurunkan regresi timbunan lemak, stimulasi
sintesis jaringan ikat, dan stimulasi factor pertumbuhan. 3,16
Bukti lain dari resistensi insulin secara langsung bersifat atherogenik pada
penelitian IRAS (Insulin Resistency Atherosclerosis Study) yang menghubungkan
resistensi insulin dengan tes toleransi glukosa dan ketebalan tunika intima arteri
carotis. Studi tersebut juga menjelaskan efek langsung gangguan aktivitas insulin
pada tingkat endotel dan sel otot polos vascular. 16
Atherogenesis pada resistensi insulin juga dapat terjadi akibat peranan
peroxisome proliferator activated receptor (PPAR ) didalam reseptor sel otot polos
vascular. 16
Dari hal tersebut di atas tampak jelas pengaruh resistensi insulin sebagai
factor resiko atherosclerosis.

KESIMPULAN
Resistensi insulin adalah penyebab terjadinya diabetes dan insulin resistance
syndrome berhubungan dengan peningkatan resiko kelainan kardiovaskular.
Penyebab dari resistensi insulin dapat terletak pada reseptor, post reseptor atau faktor
luar. Pada reseptor penyebabnya adalah kelainan genetik, sedangkan post reseptor
penyebabnya adalah glukosa transport. Pada otot rangka resistensi insulin disebabkan
karena kelainan pada transport glukosa, karena kelainan pada translokasi dan aktivasi
dari glukosa transport.
Keadaan resistensi insulin akan menyebabkan terjadinya hipertensi,
dislipidemi, gangguan factor pembekuan dan pada akhirnya bersama-sama sebgai
factor resiko atherosclerosis.

DAFTAR PUSTAKA

1. Laakso M. Insuline resistence and its impact on the approach to therapy of type 2
diabetes, In Campbell IW eds. New advances in the managemen of insuline resistence
in type 2 diabetes. International J of CP ; scotland 2001 : 8 12.
2. Cline GW, Petersen KF, Martin K, Shen J, Hundal RS, Trajanoski Z, at all. Impaired
glucose transport as a cause of decreased insulin-stimulated muscle glycogen
synthesis in type 2 diabetes. N Engl J Med 1999 ; 341 : 240-46.
3. Waspadji S. Resistensi insulin sebagai factor risiko aterosklerosis , Dalam Waspadji
S, rachman AM editor. Buku ajar penyakit dalam jilid 1 edisi ketiga, BPFKUI ;
Jakarta : 697 705.
4. Hunter Sj, Garvey WT. Insulin action and insulin resistence : disease involving
defecetsin Insulin receptor, signal transduction, and the glucose transport effector
system. Am J Med 1998 ; 105 : 331 - 45.
5. Shepherd PR, Kahn BB. Glucose transporters and insulin action. N. Engl J med
1999 ; 341 : 248 57.
6. Pessin JE, Saltriel AR. Signaling path way in insulin action : molecular targets of
insulin resistence, J. Clin invest. 2000 ; 106 : 165 9.
7. Virkamaki A, Ueki K, Kahn CR, Protein-protein interaction in insulin signaling and
the molecular mechanisms of insulin resistence. J Clin invest 1999 ; 103 : 931 43.
8. Czech M, Corvera S. Signaling Mechanisms that regulate glucose transport. J. Biol.
Chem 1999, 1865 68.
9. Rossetti L, Stenbit AE, Chen W, Meizhu H, Barzilai N. Peripheral but not hepatic
insulin resistance in mice with one disrupted allele of the glucose transporter type 4
(GLUT 4) gene. J. Clin Invest. 1997 ; 100 : 1831 - 39.
10. Achmad E, Azevedo JL, Cortright R, Dohm GL, Goldstein BJ. Alteration in skeletal
muscle protein tyrosine phosfatase and expression in insulin resistance human obesity
and diabetes J. Clin Invest 1997 : 100 : 449 58.
11. Shulman GI. Cellular mechanism of insulin resistance. J. Clin Invest. 2000 ; 106 : 171
6.
12. Dresner A, Laurent D, Marcucci M. Effects of free fatty acid on glucose transport and
IRS-1 associated phosphatidyinosito-3-kinase activity. J Clin Invest 1999 ; 103 : 253
9.
13. Hawkin M, Barzilai N, Liu R, Ru Mz, Chen W, Rosetti L. Role of glucosamine
pathway in fat induced insulin resistance. J Clin Invest 1997 ; 99 : 2173 82.
14. Hebert LF, Daniels MC, Zhou Jx. Overexpression of glutamine fructose-6-fosfat
amido transferase in transgenic mice leads to insulin resistance. J Clin Invest 1996; 98
: 930 6.
15. Sanghisadeh M, Ong JM, Garvey WT, Henry RR, Kern PA. The expression of TNF
alpha by human muscle, relationship to insulin resistance. J Clin Invest 1996 ; 97 :
1111 6.
16. Ginsberg HN. Insulin resistance and cardiovascular disease. J Clin Invest 2000 ; 106 :
453 56.