JURNAL ZAT AKTIF

PRAKTEK KERJA PROFESI APOTEKER

BIDANG INDUSTRI

HIFOS
Ifosfamide Serbuk Injeksi

Disusun Oleh:

IHSAN WAHYUDI, S.Farm

NO. BP : 1541012151

PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS ANDALAS
2016

HIFOS |IHSAN WAHYUDI - 1541012151 1

 HIFOS
Ifosfamide Serbuk Injeksi

I. Alasan pemilihan bentuk sediaan

Ifosfamid merupakan agen sitotoksis (bersifat sitostatik) yang digunakan pada
kemoterapi neoplasma.
Ifosfamid berbentuk kristal putih, mudah larut dalam air, pH dalam air 4-7 (pH
stabil dalam larutan), bersifat inkompatibel dengan penambahan pengawet
(Benzyalkohol), serta stabilitas ifosfamide rendah dalam larutan, dimana
ifosfamid dapat mengalami perubahan kimia yang bersifat reversibel dalam
larutan yang mengandung air perubahan ini sensitif terhadap perubahan pH
(Martindale edisi 36). Menurut Pharmaceutical Partness of Canada, ifosfamid
yang telah di rekontruksi dalam larutan hanya dapat bertahan selama 24 jam
dan selama 72 jam jika didinginkan.
Maka dari itu dipilih sediaan injeksi kering agar stabilitas ifosfamide lebih
lama. Dipilih bentuk injeksi daripada sediaan oral adalah agar ifosfamid dapat
segera masuk ke dalam aliran darah dan segera sampai dihati untuk di
metabolisme menjadi produk aktif sehingga efek lebih cepat. Berdasarkan
alasan tersebut formulator memilih sediaan ifosfamide dalam bentuk injeksi
kering.

II. Tinjauan Kimia Farmasi

II.1. Monografi

Ifosfamide (Martindale ed 36 : 731)

Nama kimia : Ifosfamide
Nama IUPAC : 3-(2-chloroethyl)-2-(2-chloroethyl)amino] tetrahydro-2H-
1,3,2-oxazaphosphorine-2-oxide
Nama CAS : 2H-1,3,2-oxazophosphorine-2-amine, N. 3-bis (2-
chloroethyl) tetrahydro, 2-oxide
No. Registrasi CAS : 3778-73-2
Sinonim : 3-(2-chloroethyl)-2-(2-chloroethyl)amino] perhydro-2H-1,3,2-
oxazaphosphorine-2-oxide ; N.3-bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2H-1,3,2-
oxazophosphorine-2-amine-2-oxide; Iphosphamide; isophosphamide;
isofosfamide; isoendoxan; dan isofosfamidon
Pemerian : kristal putih, bersifat higroskopik, pH stabil dalam larutan
adalah 4,0-7,0

HIFOS |IHSAN WAHYUDI - 1541012151 2

 Berat molekul : 261,1
Rumus kimia/ rumus moekul : C7H15Cl2N2O2P
Struktur kimia :
H
O N Cl
P
O
N

Cl

Titik leleh : 45-80 oC

Kelarutan : dapat larut dalam air, dapat larut dalam metil klorida, sangat
mudah larut dalam alkohol, metil alkohol, isopropil alkohol,
diklorometan, etil asetat, acid, dan sedikit larut dalam heksan.

Penyimpanan : didalam kotak atau botol kedap udara pada temperatur

tidak lebih dari 25 oCs

Inkompabilitas : menunjukkan kompatibel ketika dicampurkan dalam

larutan bersama mesna. Akan tetapi, ifosfamide menunjukkan
inkompatibel bersama benzil alkohol yang digunakan sebagai bahan
pengawet pada air untuk injeksi. Larutan dengan penambahan pengawet
membuat larutan menjadi keruh, serta pembentukan dengan fase air dan
minyak pada ifosfamide dengan konsentrasi lebih dari 60 mg/mL

Stabilitas : ifosfamide dapat mengalami perubahan kimia yang reversibel

dalam larutan yang mengandung air yang mana perubahan ini sensitif
terhadap perubahan pH. Rasio pencampuran pada cairan biologis
berhubungan dengan toksisitas dan efek / kemanjuran dari ifosfamide.

HIFOS |IHSAN WAHYUDI - 1541012151 3

II.2. Analisa identifikasi (British Pharmacope 2009)

Analisa kualitatif

- Kromatografi lapis tipis (KLT)

Pemeriksaan dengan kromatografi lapis tipis menggunakan plat KLT

silica gel.

Pembuatan larutan uji dan larutan standar

Larutan uji : Larutkan 1,00 g zat yang akan diperiksa dalam
campuran metanol dan air (1:1) dan encerkan sampai 10 mL
dengan campuran pelarut yang sama.
Larutan standar A : Larutkan 25 mg ifosfamide A CRS yang
tidak murni dan 25 mg chloroethylamine hidroklorida dalam
campuran metanol dan air (1:1) dan encerkan sampai 100 mL
dengan campuran pelarut yang sama.
Larutan standar B : Larutkan 15 mg ifosfamide B CRS yang
tidak murni dalam campuran metanol dan air (1:1) dan
encerkan sampai 100 mL dengan campuran pelarut yang sama.
Larutan standar C : Larutkan 5 mg etanolamin, 20 mg
ifosfamide A CRS yang tidak murni dan 80 mg
chloroethylamine hidroklorida dalam campuran metanol dan air
(1:1) dan encerkan sampai 100 mL dengan campuran pelarut
yang sama.
Gunakan pada plat masing-masing sebanyak 10 mikroL. Jarak
tempuh eluen dibuat lebih dari 15 cm dan menggunakan eluen
campuran air , methanol, asam asetat anhidrat dan metilen klorida
(10:15:25:50). Keringkan plat (wadah) pada 115 C selama 45
menit.
Di bagian bawah tangki (chamber) kromatografi, letakkan plat
menguap yang mengandung 3,2 g / l larutan kalium permanganat
dan tambahkan asam klorida encer dengan volume yang sama ,
tutup tangki dan biarkan selama 10 menit. Tempatkan plat
sementara yang masih panas di dalam tangki (chamber), hindari
kontak dari fase diam dengan larutan, dan tutup tangki (chamber).

HIFOS |IHSAN WAHYUDI - 1541012151 4

 Tinggalkan plat yang bersentuhan dengan uap klorin selama 20
menit. Tarik plat dan tempatkan dalam arus udara dingin sampai
kelebihan klorin hilang (sekitar 20 menit) dan daerah lapisan
bawah titik aplikasi tidak memberikan warna biru dengan setetes
kalium iodida dan larutan pati .
Hindari kontak yang terlalu lama dengan udara dingin. Benamkan
plat dalam 1 g / l larutan tetramethylbenzidine dalam alcohol
selama 5 detik. Biarkan plat kering dan periksa. Dalam
kromatogram yang diperoleh dengan larutan uji : setiap tempat
sesuai dengan A yang tidak murni atau C yang tidak murni tidak
lebih intens dari tempat yang sesuai dalam kromatogram yang
diperoleh dengan Larutan standar A (0,25 persen); setiap tempat
yang sesuai dengan B yang tidak murni tidak lebih intens dari
tempat yang sesuai dalam kromatogram yang diperoleh dengan
Larutan standar B (0,15 persen); setiap tempat lain tidak lebih
intens dari tempat utama dalam kromatogram yang diperoleh
dengan Larutan standar B (0,15 persen).
Tes ini tidak berlaku kecuali kromatogram yang diperoleh dengan
Larutan standar C menunjukkan 3 tempat terpisah jelas

Analisa Kuantitatif

- Titrasi asam basa

Pembuatan Larutan S : 5,0 gram senyawa ifosfamide dalam air

bebas karbondioksida dan dilarutkan dalam 50 mL bersama pelarut
yang sama.

Reaksi Asam/Basa : 5 mL larutan S pada 50 mL air bebas

karbondioksida.

Untuk 10 mL larutan tersebut tambahkan 0,1 mL larutan metil

red dan tidak lebih dari 0,1 mL asam hidroklorida 0,01 M dapat
merubah warna indikator menjadi merah.

HIFOS |IHSAN WAHYUDI - 1541012151 5

 Untuk larutan 10 mL larutan S yang ditambahkan 0,1
Phenoftalein dan tidak lebih dari 0,3 mL untuk 0,01 M NaOH
untuk merubah warna indikator menjadi pink.

- Liquid chromatography

Pemeriksaan dengan kromatografi cair menggunakan larutan dalam

waktu 24 jam.
Larutan A : Larutkan 50,0 mg etil parahidroksibenzoat dalam
25 mL alkohol, encerkan sampai 100,0 mL dengan air.
Uji Larutan : 0.150 g zat ifosfanide yang akan diperiksa
tambahkan 10,0 mL larutan A dan encerkan sampai 250,0 mL
dengan air .
Larutan standar : 15,0 mg CRS ifosfamide tambahkan 1,0 mL
larutan A dan encerkan sampai 25,0 mL dengan air R.

Kromatografi yang dapat dilakukan dengan menggunakan:

Kolom dengan panjang 0,25 m dan diameter internal stainless
steel 4,6 mm yang dikemas dengan octadecylsilyl silika gel
untuk kromatografi.
Sebagai fase gerak pada laju alir 1,5 mL / menit campuran 30
asetonitril dan air (30:70).
Sebagai detektor spektrofotometer ditetapkan pada 195 nm.
Suntikkan 1 mL larutan standar sebanyak enam kali. Pengujian
tidak berlaku kecuali resolusi antara puncak ifosfamide dan etil
parahidroksibenzoat tidak kurang dari 6,0 dan standar deviasi
relatif dari daerah puncak untuk ifosfamide yang paling rendah 2,0
persen.
Suntikkan 1 mL larutan uji.
Hitung kandungan persentase C7H15Cl2N2O2P dari puncak yang
sesuai dalam kromatogram yang diperoleh dan hasilnya dinyatakan
ifosfamide CRS

III. Tinjauan Farmakologi

III.1. Farmakokinetik

HIFOS |IHSAN WAHYUDI - 1541012151 6

 Ifosfamide normal diberikan melalui intravena, meskipun baik di
absorbsi di saluran cerna. Farmakokinetik dari ifosfamide dilaporkan
menunjukkan variasi interinvidual. Penyerapan setelah pemberian intravena,
ifosfamide terdeteksi dalam organ dan jaringan setelah beberapa menit.
Didistribusikan pada tubuh antara organ dan jaringan termasuk otak, plasenta
dan payudara sehingga tidak aman diberikan pada ibu hamil dan menyusui
(kategori D).. Volume distribusi 0,5-0,8 dengan waktu paruh pada plasma
antara 4-8 jam.

Prodrug secara ekstensif di metabolisme terutama oleh sitokrom P 450 di

hati dengan bantuan isoenzim seperti CYP3A4 dan CYP2B6 untuk bermacam-
macam metabolit aktif dan inaktif. Ada beberapa fakta tentang metabolisme
ifosfamide dimana akan jenuh pada dosis sangat tinggi. Meskipun
menghasilkan bagian yang menghubungkan t1/2 eleminasi pada 4 jam sampai 8
jam.

Setelah dosis pengulangan (terapi fraksinasi) disana terjadi

pengurangan waktu paruh dan akan di autoinduksi pada metabolisme.
Ifosfamid di eksresikan banyak melalui urine dalam bentuk obat yang tidak
berubah maupun hasil metabolisme.

III.2. Farmakodinamik

1. Mekanisme kerja

Ifosfamide diaktifkan oleh metabolisme dihati dari sistem fungsi

oksidase campuran retikulum endplasma halus. Aktivasi di induksi oleh
hidrokilasi pada cincin atom karbon 4. Hasil pembukaan cincin atom
karbon dari hidroksilasi membentuk aldo-ifosfamide, yang merupakan
automer dari 4-OH ifosfamide. Dua metabolit yang stabil dalam
pembentukan ini adalah 4-ketoifosfamid dan 4-karboksi ifosfamide. Kedua
metabolit ini keluar saat di eksresikan di urine. Namun kedua metabolite
ini tidak memiliki aktivitas sitostatik.

N, N-bis (2-cloroetyl) diamine phosphoric acid dan acrolein juga

ditemukan terekresikan di urine. Oksidasi enzimatik pada ratai samping

HIFOS |IHSAN WAHYUDI - 1541012151 7

chloroetyl dan dealkilasi berikutnya menghasilkan metabolit
berkelanjutan. Metabolit yang teralkilasi inilah yang akan berinteraksi
dengan DNA. DNA adalah salah satu target utama dalam aksi sitostatik
oleh ifosfamide, dimana aksi pada inti sel utuh dapat mengakibatkan
pembentukan ikutan silang DNA-DNA. Dimana akan terjadi perbaikan
DNA pada sel fase G-1 dan G-2. Perbaikan lebih jelas kapasitasnya pada
tumor yang kurang sensitif. Akumulasi sel-sel pada fase G-1 ditemukan
pada tumor-tumor yang merespon dengan baik.

Aksi dan metabolisme ifosfamide :

2-decholoetyl ifosfamide 3-decholoetyl ifosfamide

Choloro acetaldehyde Choloro acetaldehyde

O
O
P
H2CH2CCl
N

CH2CH2Cl
( ifosfamide)

CYP3A , CYP2b6

4-OH-Ifosfamide 4-keto ifosfamide

Carboxy ifosfamide

Aldo Ifosfamide

HIFOS |IHSAN WAHYUDI - 1541012151 8

 acrdein

O OH
P
H H
N N

H2CH2CCl ClCH2CH2

2. Indikasi

Ifosfamide untuk injeksi, diindikasikan sebagai : (USP)

- Jaringan lunak sarkoma

Lini pertama terapi obat tunggal

Lini kedua agen terapi tunggal pada pasien yang telah gagal
penanganannya atau yang tumbuh pada regimen kemoterapi
lainnya.

- Karsinoma pankreas

Lini kedua agen terapi tunggal pada pasien yang gagal

penanganannya atau yang kambuh pada regimen
kemoterapi lainnya

Karsinoma serviks

Sebagai agen tunggal atau dalam kombinasi dengan

cisplatin dan bleomycin pada penyakit lanjut atau berulang.

3. Kontra indikasi

Ifosfamide kontra indikasi pada individu yang hipersensitif. Juga di kontra

indikasikan kepada pasien yang memiliki leukopenia berat,
trombositopenia, dan gangguan ginjal berat dan atau kerusakan hati,

HIFOS |IHSAN WAHYUDI - 1541012151 9

 sistisis, hambatan aliran urin ataupun infeksi aktif. Pasien dengan arteri
sklerosis pada otak tidak boleh diberikan ifosfamide.

4. Efek samping

Sistem kemih

- Sistisis hemoragik, dengan terjadinya hematuria, disuria, retensi

urin, keparahan meningkat saat dosis meningkat, dapat
disekresikan dengan penghentian terapi ifosfamide.

- Hindari, namun pada umumnya sembuh secara spontan beberapa

hari setelah terapi ifosfamide terakhir.

- Terjadi parenkim dan nekrosis tubular yang menyebabkan

kematian.

- Gangguan ginjal pada glomerulus dengan disertai peningkatan

kreatinin serum dan terkadang terjadi penurunan kreatinin dan
protein uria

Sering terjadi gangguan fungsi tubular ginjal dengan hiperamine

acid uria, fosfat uria, asidosis, proteinuria. Sedangkan
rephnopathies jarang terjadi. Faktor predisposisi nekrosis adalah
tumor ginjal yang sudah ada sebelumnya, pengobatan sebelumnya
dengan terapi mengandung platinum dan pengobatan bersama
dengan agen yang berpotensi nefrotoksis.

- Asidosis tubulus ginjal, sindrom farconi dan roket ginjal.

Sistem hematopoetik

- Leukopenia dengan resiko infeksi yang mengancam jiwa

- Trombositopenia dengan resiko pendarahan dan anemia.

Ketika ifosfamide digunakan dengan agen myelosupresis

penyesuaian dosis diperlukan

HIFOS |IHSAN WAHYUDI - 1541012151 10

 Sistem pencemaran

- Mual dan muntah, tergantung sensitifan individu

- Anoreksia, diare sembelit dan stomatis

Efek pada gonad

Menyebabkan amenore/ozoospermia

Sistem integumen

Alopenia (kebotakan), dermatitis spesifik dan radang selaput lendir

Sistem pusat nevous

- Mengantuk, kebingungan halusinasi dan psikosis depresi

- Pusing, disorientasi, disfungsi saraf kranial dan gejala cerebeller

(namun jarang)

- Emsefalitis, kejang-kejang yang mengakibatkan kono.

Dapat dipengaruhi oleh usia, gangguan klirens ginjal, pretreatment

dengan otot nefrotoksis, penghalang post renal (tumor panggul)
tingkat serum albumin/hidrogen karbonat, pengobatan dosis tinggi
bersamaan dengan obat-obatan antiemetik menurun.

Kardiotoksisitas

- Supra ventrikular/ventrikel aritmia, perubahan segmen, gagal

jantung pada dosis tinggi ifosfamide/bersamaan dengan asthacyclin

- Hipertensi dan hipotensi (namun jarang terjadi)

Sistem pernapasan

Fibrosis paru intersksial, pneumonia interstitial dan edema paru.

HIFOS |IHSAN WAHYUDI - 1541012151 11

 Efek samping lainnya :

Infeksi dengan atau pun tanpa demam, hematemesis, asthneia,

tromboflebitis, peningkatan bilirubin, reaksi alergi, polineuro pati,
gangguan penglihatan, peningkatan kepekaan terhadap radiasi

5. Interaksi obat

- Penggunaan bersama ifosfamide dapat meningkatkan efek obat

antikoagulan dari warfarin sehingga meningkatkan resiko
hemorages

- Waspada apabila digunakan bersamaan dengan obat lainnya.

- Umumnya dikombinasi dengan agen antineoplastik

clyclosphosphamide contohnya pada produk : MESNA

- Penggunaan bersama cysplatin, meningkatkan efek ototoxitas dan

nefrotoksis.

6. Dosis

Seperti obat lain yang digunakan dalam kemoterapi kanker,

ifosfamide berpotensi berbahaya dan komplikasi yang fatal dapat terjadi.
Disarankan agar hal tersebut (ifosfamide) hanya diberikan oleh dokter
yang telah menyadari resiko terkait.

Total dosis 250-300 mg/kg/siklus adalah dosis standar atau dosis

lazim. Sebagai aturan, 50-60 mg/kg di berikan secara intravena, selama
minimal 30 menit setiap hari selama 5 hari berturut-turut. Jika perhitungan
dosis didasarkan pada luas permukaan tubuh, dosis yang dianjurkan 2000-
2400 mg/m2 setiap hari pada 5 hari berturut-turut.

Jika dosis harian lebih rendah/total dosis periode yang telah lama
diindikasikan, ifosfamide dapat diberikan setiap hari berturut-turut diatas

HIFOS |IHSAN WAHYUDI - 1541012151 12

 yang lebih rendah. Serangkaian pengobatan harus diulang setelah selang
waktu yang tidak kurang dari 3-4 minggu.

Administrasi melalui infus dengan dosis tinggi tunggal dapat dimulai dari
5 hingga 8 g/ m2/ 24 jam dibawah infus yang terus berlanjut.

IV. Tinjauan formulasi

IV.1. Preformulasi

1. Zat aktif

Ifosfamide

- Pemerian : kristal putih, bersifat higroskopis, dalam larutan 40%

memiliki pH stabilitas antara 4,0 hingga 7,0

- Berat molekul : 261,1

- Kelarutan : dapat larut dalam air ( mudah larut 1:10), larut dalam
metilen klorida, sangat mudah larut dalam alkohol, metil alkohol,
isopropil alkohol, diklorometan, etil asetat acid dan sedikit larut
dalam heksan.

- Inkompatibilitas : inkompatible dengan bahan pengawet (benzil

alkohol) karena dapat membuat larutan menjadi keruh.

- Stabilitas : mengalami perubahan kimia ulang (reversible) dalam

larutan mengandung air, perubahan ini sensitif terhadap perubahan
pH.

- Khasiat : agen sitotoksik

2. Eksipien

Aqua pro injeksi

HIFOS |IHSAN WAHYUDI - 1541012151 13

 - Pemerian : cairan jernih, tidak berbau dan tidak berwarna, serta
tidak berasa

- Berat molekul : 18,02

- Stabilitas : stabil pada tempat yang kering dan stabil dalam semua
keadaan fisik. Harus disimpan secara spesifik.

- Khasiat : larutan pembawa atau pelarut

IV.2. Formula standar dan formula yang beredar

1. Formula standar injeksi kering ifosfamide tidak ditemukan

2. Formula dari sediaan yamg beredar :

- IFEX (ifosfamide for injection)

@ 1 gram ifosfamide

@ 3 gram ifosfamide

Pabrik : Barter Healthcare Corporation

- Holoxan (ifosfamide powder for injection)

@ 1 gram ifosfamide

@ 3 gram ifosfamide

Pabrik : Baxter Healthcare S.A

IV.3. Formula yang direncanakan

IFOS mengandung 1 gram ifosfamide

Tiap volume mengandung :

- Ifosfamide 1 gr

HIFOS |IHSAN WAHYUDI - 1541012151 14

 Pelarut rekonstruksi : aqua pro injeksi 20 mL

Alasan pemilihan bahan

- Ifosfamide
Zat aktif yang berkhasiat sebagai agen sitostatik pada kemoterapi
neoplasma

IV.4. Penimbangan bahan

1. Untuk skala 1 unit kecil
1 vial = 20 mL
- 1 gram Ifosfamide
- Aqua pro injeksi rekonstitusi 20 mL
2. Untuk skala industri
- Ifosfamide =1 gram x 1000 = 1 kg
- Aqua pro injeksi rekonstitusi = 20 mL x 1000 = 20 L

No Nama Fungsi Deret bahan

1 unit 1000 unit
bahan
1 Ifosfamide Zat aktif 1 1 1
2 Aqua pro Pelarut 20 mL 20000 mL 20 L
injeksi

Padang, Juni 2016

Supervisor Petugas

( ) (Ihsan Wahyudi, S.Farm)

HIFOS |IHSAN WAHYUDI - 1541012151 15

IV.5. Prosedur produksi
1. Tahap persiapan
Siapkan kondisi ruangan produksi white area kelas A dengan
jumLah maksimum partikel/m3 yang diperbolehkan baik dalam
monooperational maupun dioperational adalah >/ 0,5
mikrometer = 3520 dan >/ 5 mikrometer = 20. Aliran A didapat
dengan memasang alat aliran udara lamirar ( laminar air flow )
di tempat kerja. Sistem udara laminar hendaklah mengalirkan
udara dengan kecepatan merata berkisar 0,36-0,54 m/ detik
(niali acuan) pada posisi kerja dalam ruangan. Keadaan ruangan
yang selalu terjaga hendaklah dibuktikan dan di validasi
LAF adalah alat yang menjamin ruangan dalam kondisi steril dan bisa
dipakai untuk pembuatan aseptis. Ruangan produksi steril harus memenuhi
syarat sebagai berikut :
- Bebas mikroorganisme aktif
Untuk mendapatkannya, udara yang ada dalam ruangan harus
disaring dengan HEPA (High Efficiency Particulate Air) filter
untuk mendapatkan udara bebas mikroorganisme dan partikel
- Ada batasan kombinasi dengan pertikel (seperti yang telah
disebutkan diatas)
- Tekanan pasif, dimana tekanan didalam ruangan lebih besar dari
udara luar, sehingga udara dalam mengalir keluar (udara dari luar
yang lebih kotor tidak masuk kedalam ruangan yang lebih bersih)
- Minimal terbagi 3 area, yaitu black area (area kotor), grey area
(intermediet area), white area (area bersih)
- Sinari ruangan dengan UV minimal selama 24 jam

HIFOS |IHSAN WAHYUDI - 1541012151 16

 Setelah itu ruangan ditutup dan dialiri udara yang bebas
mikroorganisme sehingga didapatkan ruangan clean area untuk
produksi steril
Siapkan peralatan dan bersihkan dan kemudian beri label telah
dibersihkan. Siapkan semua peralatan dengan master formula
untuk produk yang akan diproduksi beri label siap digunakan,
dilakukan pada kelas A dengan latar belakang kelas B.
Karyawan harus sehat dan tidak berpenyakit menular. Diruang
ganti pakaian karyawan melepas sepatu, mencuci tangan dengan
cairan antiseptik khusus, lalu dikeringkan, pakaian diganti
dengan pakaian khusus produksi, kenakan tutup kepala, masker,
sarung tangan dan alat pelindung diri untuk produksi sediaan
sitostatik.
Karyawan masuk keruang produksi melalui air block . Hal ini bertujuan
agar mencegah perpindahan mikroba luar ke air block kemudian masuk
keruang industri
Proses pembuatan larutan yang akan disterilisasi dengan filtrasi
hendaklah dilakukan dilingkungan kelas C, bila tidak dilakukan
filtrasi penyiapan bahan dan produk hendaklah dilakukan
dilingkungan A dengan latarbelakang B
Sedangkan penanganan dan pengisian produk dibuat secara aseptis dan
hendaknya dilakukan dilingkungan kelas A dengan latar belakang kelas B
Air pro injeksi hendaklah disimpan dan diolah serta
didistribusikan degnan cara yang tepat untuk mencegah
pertumbuhan mikroba. Misalnya : disirkulasikan dengan konstan
pada suhu diatas 70oC atau tidak lebih kecil dari 4 oC. Air pro
injeksi hendaknya disimpan dalam wadah yang bersih, steril,
non reaktif, non aditif dan terlindung dari pencemaran.
2. Proses sterilisasi
Sebelum dilakukan sterilisasi, dilakukan pencucian dan pembersihan
terlebih dahulu dari alat dan wadah yang akan digunakan untuk pencucian
wadah baru, perlakuan dengan deterjen biasanya di eliminasikan sehingga
akibat dari sisa deterjen juga hilang. Pembersihan karet dan komponen
plastik tutup karet biasanya dicuci dengan alat mekanik dalam suatu tangki

HIFOS |IHSAN WAHYUDI - 1541012151 17

 berisi larutan deterjen (misal : Na pirosulfat) diikuti oleh serangkaian
penyucian menyeluruh dengan air
Sterilisasi untuk bahan, alat, wadah tahan panas dengan menggunakan
autoclave (tahan uap air) ataupun oven untuk (tidak tahan uap air), untuk
autoclave dilakukan pada tekanan 15 Psi ( 2 atm) dengan suhu 121 oC,
sedangkan oven dilakukan dengan suhu 160 oC selama 70 menit.
Untuk alat,wadah, bahan yang tidak tahan panas dapat dilakukan sterilisasi
dengan pengerjaan aseptis, pencucian dengan larutan kimia, dengan radiasi
sinar UV ataupun untuk larutan dapat dilakukan sterilisasi dengan filtrasi
3. Pembuatan aqua pro injeksi
Diproduksi melauli penyulingan (destilasi 6x pengulangan) atau cara lain
yang akan menghasilkan mutu yang sama. Aqua pro injeksi yang
digunakan untuk formulasi diperlakukan sebagai bahan awal. Distribusi air
secara lansung melalui suatu sistem pipa.
4. Pengisian pada vial
Massa yang telah disiapkan diisikan kedalam wadah vial yang sebelumnya
juga telah disterilkan. 1 vial diisikan dengan massa yang mengandung 1
gram ifosfamide. Lalu vial yang telah diisi ditutup.
5. Vial ditutup dengan karet yang telah disterilkan (jika perlu lakukan
pengisian nitrogen agar kondisi dalam vial kedap udara bebas O 2). Tutup
dengan alumunium cap.
6. Pengemasan
Produk ruahan dikemas sedemkian rupa, beri etiket dan masukkan/ kemas
dalam dus, letakkan berdampingan aqua pro injeksi rekostruksi yang telah
disiapkan juga sebelumnya
7. Lakukan evaluasi terhadap sediaan jadi
- Evaluasi dipercepat
- Evaluasi on going

IV.6. Evaluasi sediaan

1. Evaluasi fisik
- Pemeriksaan kebocoran

HIFOS |IHSAN WAHYUDI - 1541012151 18

 Diperiksa dengan memasukkan ke dalam eksikator dan
divakumkan. Wadah yang bocor, isinya akan terisap keluar.
- Pemeriksaan pH
Pemeriksaan dilakukan dengan kertas indikator pH tau pH meter
- Uji kejernihan
Setelah direkontruksi, lihat kejernihan dari produk rekonstruksi,
tidak diperbolehkan adanya partikel melayang pada produk
rekonstruksi
- Bahan partikulat dan injeksi
Di uji menggunakan sistem elektronik penghitung partikel
pengotor cairan dilengkapi dengan alat untuk memasukkan contoh
yang sesuai
2. Evaluasi biologi
Pengujian dilakukan secara mikrobiologis dengan medium pertumbuhan
tertentu. Produk dikatakan bebas mikroorganisme bila sterility assurance
level (SAL) = 10 -16 atau 12log reduction (over kill sterilitation). Apabila
penggunaan pembuatan dengan cara aseptik maka SAL =10 -14
- Pemeriksaan sterilisasi
Digunakan untuk menetapkan ada tidaknya bakteri, jamur dan ragi
yang hidup dalam sediaan yang diperiksa. Dilakukan dengan teknik
aseptis yang cocok sebelum dilakukan uji sterilisasi.
o Persyaratan : tidak ada kekeruhan/ pertumbuhan
mikroorganisme dalam media pembenihan
o Prosedur : inokulasikan langsung sediaan ke dalam media
pembenihan dengan menggunaakn pipet/ ajrum suntik steril
volume tertentu. Specimen di tambah volume tertentu media uji
di inkubasikan minimal 14 ahri, amati pertumbuhan secara
visual pada hari ke-3, ke-5, ke- 7, atau ke -8 (pada akhir amsa
uji)
- Pemeriksaan pirogen
Pirogen zat endotoksin dari kompleks polisacharida yang terikat
pada suatu radikal mengandung unsur nitrogen dan posfor, yang
dalam kadar 0,001-0,01 gram per Kg berat badan, dapat larut
dalam air, tahan pemanasan, dapat menimbulkan demam jika
disuntikkan (reaksi demam setelah 15 menit sampai 8 jam).

HIFOS |IHSAN WAHYUDI - 1541012151 19

 Persyaratan : batas endotoksin 2,5-0,5 EU/mL
Cara menghilangkan pirogen : untuk alat/ zat yang tahan terhadap

pemanasan dipanaskan pada suhu 250 C selama 30 menit.
3. Pemeriksaan keseragaman bobot
Hilangkan etiket 10 wadah, cuci bagian luar wadah dengan air; keringkan

pada suhu 105 C. Timbang satu persatu dalam keadaan terbuka; keluarkan
isi wadah; cuci wadah dengan air, kemudian dengan etanol 95%;

keringkan lagi pada suhu 105 C sampai bobot tetap; dinginkan dan
kemudia timbang satu per satu.
Syarat keseragaman bobot, tidak boleh menyimpang lebih dari batas yang
tertera, kecuali satu wadah yang boleh menyimpang tidak lebih dari 2x
batas yang tertera.

Batas yang tertera pada etiket Batas penyimpangan (10%)

Tidak lebih dari 120 mg 10,0
Antara 120 mg dan 300 mg 7,5
300 mg atau lebih 5,0

IV.7. Brosur, etiket dan kotak

sediaan
Terlampir dihalaman belakang

HIFOS |IHSAN WAHYUDI - 1541012151 20

Alur pembuatan produk hingga skala produksi :

Ide/usulan dari bagian marketing studi kelayakan.

Dilihat kebutuhan pasar, daya saing

pasar, harga produk yang beredar.
Studi pustaka: zat aktif ( senyawa
dan khasiat sudah diketahui, bentuk
sediaan sudah diketahui)

Preformulasi Survey terhadap produk sejenis

Informasi supplier bahan baku
Informasi sifar fisikokimia bahan baku dan supplier
(bandingkan)
Output : rancangan formula, meliputi: zat aktif, zat
tambahan, metode evaluasi hasil akhir, spesifikasi
produk yang diinginkan.

Formulasi skala Dibuat beberapa formula hasil rancangan studi

lab pustaka
Formula dibuat skala lab.
Analisis parameter uji stabilitas: kimia dan fisika
Hasil baik jika memenuhi parameter yang ditetapkan
Dipilih formulasi yang baik

Formulasi skala Pra Registrasi BPOM Skala Industri

Pilot (10x skala
lab)

Master Induk (Formula

Fix) dan Metode
Analisa Uji Accellerated Uji On going

HIFOS |IHSAN WAHYUDI - 1541012151 21

V. Aspek PKP
V.1. Aspek rumah sakit
1. Perencanaan
Perencanaan merupakan salah satu yang menentukan proses pengadaan
perbekalan farmasi (obat) dirumah sakit. Tujuannya adaah untuk
mendapatkan jenis dan jumLah perbekalan farmasi sesuai dengan pola
penyakit dan kebutuhan kesehatan di RS
2. Pengadaan
Pengadaan adalah kegiatan untuk merealisasikan kebutuhan yang telah
direncanakan. Pengadaaan obat di rs berdasarkan hasil pertimbangan dari
pihak IFRS dengan telah diketahui oleh direktur. Pengadaan dilakukan
berdasarkan pola konsumsi dan pola epidemiologi
3. Penerimaan
Kegiatan untuk menerima perbekalan farmasi (obat) baik melalui
pembelian langsung, tender atau sumbangan. Penerimaan harus dilakukan
oleh pihak yang bertanggung jawab dan terlatih, agar perbekalan farmasi
yang diterima sesuai kontrak baik spesifikasi, mutu dan jumahnya
4. Penyimpanan
Kegiatan penyimpanan dan pemeliharaan dengan cara menempatkan
perbekalan farmasi yang diterima pada tempat yang aman pencurian serta
gangguan fisik yang dapat merusak obat
5. Pendistribusian
Pelayanan individu dalam proses terapi bagi pasien rawat inap dan rawat
jalan serta untuk menunjang pelayanan medis
6. Informasi obat
Kegiatan penyediaan dan pemberian informasi rekomendasi obat yang
independen, akurat, terkini, komprehensif oleh apoteker kepada pasien,
masyarakat, maupun pihak yang memerlukan dirumah sakit. Dalam hal ini

HIFOS |IHSAN WAHYUDI - 1541012151 22

 ifosfamide membutuhkan perhatian dan penanganan khusus karena
merupakan sediaan sitostatik untuk kemoterapi.

V.2. Aspek apotek

1. Pengadaan
Pengadaan melalui PBF melalui surat pemesaanan yang di tandatangani
oleh APA dengan mencantumkan SIPA dan nama lengkap APA.
Penerimaan obat dilakukan sesuai dengan surat pemesanan disertai faktur
pembiayaan dan faktur pajak dari pihak PBF. Obat yang diterima apotek
dilakukan pemeriksaan dan di analisa kesesuaian berdasarkan pemesanan.
2. Penyimpanan
Disimpan berdasarkan bentuk sediaan, abjad dan golongan obat.
Penyimpanan injeksi ifosfamide disimpan di suhu ruang yang terlindung
cahaya dengan sirkulasi udara yang baik ( tidak lembab )
3. Pendistribusian
Obat di distribusikan pada pasien berdasarkan resep dokter, terdistribusi
berdasarkan FIFO fan FEFO. Untuk injeksi ifosfamide pendistribusian
langsung diserahkan kepada tenaga ahli kesehatan. Karena penggunaannya
memerlukan penangnan khusus.
4. Informasi obat dan konseling
Pasien diberi informasi bahwa ifosfamide diberikan secara intravena
(disuntikkan) dapat pula melalui cairan infus. Sediaannya diberikan dalam
dosis tunggal dan diperlukan tindakan khusus dalam penggunaanya oleh
tenaga ahli kesehatan. Obat ini digunakan sebagai kemoterapi untuk
neoplasma.
V.3. Aspek pemerintahan
1. Pembelian sampel
BBPOM bertugas mengawasi baik dari segi mutu dan keamanan.
Pembelian sampel dilakukan oleh bidang pemeriksaan dengan
menggunakan anggaran yang tealh ditetapkan, pembelian berdasarkan
sampel rutin.

HIFOS |IHSAN WAHYUDI - 1541012151 23

2. Penyimpanan barang
Sampel yang telah dibeli kemudian dijadikan barang sampel yaitu sampel
arsip dan sampel pengujian. Sampel arsip disimpan berdasarkan sifat zat
3. Pengujian sampel
Sampel diuji pada laboratorium pengujian teraputik, narkotik, obat
tradisional, kosmetika dan produk komplemen. Parameter yang dilakukan :
sterilitas, bebas partikel pertikuat, potensi / kadar, pH, warna dan toksisitas
Setelah dilakukan pengujian dilihat 2 kesimpulan:
- Memenhi syarat
- Tidak memenuhi syarat
Laporan selanjutnya dikirim ke pusat, untuk yang tidak memenuhui syarat
dilakukan uji rujuk ke BPOM.

HIFOS |IHSAN WAHYUDI - 1541012151 24

 DAFTAR PUSTAKA

British pharmacopeia, 2009, London, The Departement of Health, Social Service

and Public Safety.
Rowe, Raymon. C., Paul J. Sherkey and Marlah E. Quinn, 203, Handbook of
Pharmaceutical Exipient, 6th ed, London.
Martindale, 36th ed, 2009, The Complete Drug Reference.
The United States Pharmacopeia Convention, 2008, ed 32 nd.
Pharmaceutical Partners of Canada Inc, 2009, Canada

HIFOS |IHSAN WAHYUDI - 1541012151 25