BAB 1

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Depresi merupakan salah satu masalah kesehatan yang utama pada saat ini. Sering
dijumpai dan mengenai sekitar 3 % dari populasi setiap tahun, tetapi tidak semua
terdiagnosis dan belum mendapat terapi yang maksimal. Pada gangguan mood rasa
terkontrol hilang, orang mengalami distress yang berat. Pasien dengan mood yang
tertekan (depresi) mengalami kehilangan energi dan minat, perasaan bersalah, sulit
konsentrasi, hilang nafsu makan dan pikiran ingin mati atau bunuh diri. Tanda dan
gejala gangguan mood dapat juga berupa perubahan pada tingkat aktifitas,
kemampuan kognitif, pembicaraan, fungsi vegetatif.1

Gangguan pengaturan keseimbangan serotonin dikatakan penyebab depresi. Rafe

dorsalis merupakan sumber suplai serotonin yang diproyeksikan ke forebrain dimana
pada penelitian Invivo Single Photon Emission Computerized Tomography (SPECT)
pada pasien depresi berat ditemukan sekitar 19% lebih rendah dibanding kontrol
orang sehat. Perubahan ini selalu menghasilkan hambatan dalam fungsi interpersonal,
sosial dan pekerjaan. Studi mengenai depresi penting mengingat keadaan ini tidak
hanya menyebabkan tindakan bunuh diri tetapi juga merupakan penyebab disabilitas
dan kehilangan produktivitas yang nyata dalam kehidupan sehari-hari.1

Terapi bagi penderita depresi adalah obat yang dapat meningkatkan mood atau
yang lebih dikenal sebagai obat"obat antidepresan. Masalah utama yang dihadapi
dalam mengembangkan obat"obat antidepresan adalah tidak ditemukannya model
hewan coba yang mengalami depresi menyerupai pada manusia sehingga terjadi
perbedaan dalam menentukan efektivitas obat antidepresan. Sebagai contoh,
mianserin walaupun secara klinis terbukti efektif sebagai antidepresan pada manusia,
namun uji pada hewan coba tidak memperlihatkan adanya efek antidepresan.2

1
 Pada mulanya obat antidepresan yang sering digunakan adalah golongan trisiklik
yang sekarang sudah jarang digunakan karena memiliki efek samping yang banyak
akibat kerja anti kolinergiknya. Saat ini terus dikembangkan beberapa golongan obat
antidepresan yang baru seperti golongan Selective Serotonin Reuptake Inhibito
(SSRI), golongan Serotonin Nor Ephinephrine Reuptake Inhibitor (SNRI), golongan
Reversible Inhibitory Monoamine Oxidase type A (RIMA) dan golongan atipikal.
Pada tahun 1988 dikenalkan fluoxetine dan sejak saat itu menjadi satu-satunya
antidepresan yang paling banyak diresepkan didunia. Kemampuan fluoxetine
menghambat ambilan serotonin 23 kali lebih kuat dibandingkan dengan
kemampuannya menghambat ambilan norepinefrin.1,2

1.2 Tujuan Penulisan

Adapun tujuan penulisan meet the expert ini adalah :
Untuk mengetahui defenisi, indikasi, farmakokinetik, farmakodinamik,
kontraindikasi, efek samping, dan dosis serta cara pemberian dari fluoxetin.

1.3 Manfaat Penulisan

Semoga MTE ini dapat berguna bagi penyusun maupun pembaca untuk lebih
mengetahui tentang defenisi indikasi, farmakokinetik, farmakodinamik,
kontraindikasi, efek samping, dan dosis serta cara pemberian dari fluoxetin.

2
 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Antidepresan

Antidepresan adalah obat yang dapat digunakan untuk memperbaiki perasaan

(mood) yaitu dengan meringankan atau menghilangkan gejala keadaan murung yang
disebabkan oleh keadaan social ekonomi, penyakit atau obat-obatan. Antidepresan
merupakan obat yang digunakan untuk mengobati kondisi serius yang dikarenakan
depresi. Kadar NT (nontransmiter) terutama NE (norepinefrin) dan serotonin dalam
otak sangat berpengaruh terhadap depresi dan gangguan SSP. Rendahnya kadar NE
dan serotonin dalam otak inilah yang menyebabkan gangguan depresi, dan apabila
kadarnya terlalu tinggi menyebabkan mania. Oleh karena itu anti depresan adalah
obat yang mampu meningkatkan kadar NE dan serotonin di dalam otak.3

Selective Serotonin Reuptake Inhibitor (SSRI) merupakan obat terbaru

dengan batas keamanan yang lebar dan memiliki spectrum efek samping obat yang
berbeda-beda. SSRI diduga dapat meningkatkan serotonin ekstraseluler yang semula
mengaktifkan autoreseptor, aktifitas penghambat pelepasan serotonin dan
menurunkan serotonin ekstraseluler ke kadar sebelumnya. Untuk saat ini, SSRI secara
umum dapat diterima sebagai obat lini pertama.3

Selective Serotonin Reuptake Inhibitor (SSRI)

Selective Serotonin Reuptake Inhibitor adalah obat anti depresan yang

mekanisme kerjanya menghambat pengambilan serotonin yang telah disekresikan
dalam sinap (gap antar neuron), sehingga kadar serotonin dalam otak meningkat.
Peningkatan kadar serotonin dalam sinap diyakini bermanfaat sebagai antidepresan.
SSRI memiliki efikasi yang setara dengan antidepresan trisiklik pada penderita
depresi mayor. Pada pasien depresi yang telah merespon anti depresan Trisiklik
(TCA), dapat diberikan SSRI. Untuk gangguan depresi mayor yang berat dengan
melankolis anti depresan trisiklik memiliki efikasi yang lebih besar dari pada SSRI,

3
namun untuk gangguan depresi bipolar SSRI tidak efektif dibandingkan antidepresan
trisiklik. Hal ini dikarenakan antidepresan trisklik dapat memicu timbulnya mania
dan hipomania. Obat anti depresan yang termasuk dalam golongan SSRI seperti
citalopram, escitalopram, fluoxetine, fluvoxamine,paroxetine, dan sertraline.3

2.2 Fluoxetin

Fluoxetin merupakan obat golongan SSRI yang paling luas digunakan, karena
obat ini kurang menyebakan anti kolinergik, hampir tidak menimbulkan sedasi.
Fluoxetine merupakan antidepresan golongan SSRI yang memiliki waktu paro yang
lebih panjang dibandingkan dengan anidepresan golongan SSRI yang lain, sehingga
fluoxetine dapat digunakan satu kali sehari. Fluoxetin memiliki nama kimia Fluoxetin
HCL. Struktur kimia dari fluoxetin HCL adalah C17H18F3NO.HCl.3,4,5

Berdasar sifat fisikokimanya, fluoxetin berbentuk seperti kristal dengan warna

putih-putih kotor dan hanya sedikit larut dalam air. Fluoxetin termasuk dalam
golongan obat psikofarmaka. Beberapa nama dagang yang untuk fluoxetin antara lain
Prozac, Sarafem, Selfemra, Courage, Elizac, Kalxetin, Loep, Nopres, ZAC, dan
Andep. Efek samping yang ditimbulkan Antidepresan SSRI yaitu gejala
gastrointestinal( mual, muntah, dan diare), disfungsi sexsual pada pria dan wanita,
pusing, dan gangguan tidur. Efek samping ini hanya bersifat sementara.3,5

2.2.1 Farmakokinetik

Reabsorbsinya dari usus baik, makanan menurunkan kecepatannya tetapi

jumlah totalnya tidak dipengaruhi. Fluoksetin dalam terapi terdapat sebagai campuran
R dan enantiomer S yang lebih aktif. Kedua senyawa mengalami demetilasi menjadi
metabolit aktif, norfluoksetin. Fluoksetin dan Norfluoksetin dikeluarkan secara
lambat dari tubuh dengan waktu paruh 1 sampai 10 hari untuk senyawa asli dan 3-30
hari untuk metabolit aktif. Dosis terapi fluoksetin diberikan secara oral dan
konsentrasi plasma yang mantap tercapai setelah beberapa minggu pengobatan.6

4
 Fluoksetin merupakan inhibitor kuat untuk isoenzim sitokrom P-450 hati yang
berfungsi untuk eliminasi obat antidepresan trisiklik, obat neuroleptika dan beberapa
obat antiaritmia dan antagonis -adrenergik. Pada hewan,S-norfluoksetin sangat kuat
dan merupakan inhibitor selektif ambilan serotonin dan pada dasarnya sama dengan
R- atau S- fluoksetin. R-Norfluoksetin kurang poten untuk obat yang menghambat
ambilan serotonin. Catatan : Kira-kira 7% kulit putih tidak mempunyai enzim P-450
dan karenanya metabolisme fluoksetin sangat lambat.6

Absorbsi fluoxetin hydrochloride per oral mudah diserap dari saluran

pencernaan saluran dengan konsentrasi plasma puncak muncul dari 6 sampai 8 jam
setelah pemberian oral. Konsentrasi puncak dosis 30 mg, 60 mg, dan 75 mg dosis
masing-masing adalah 30,1 ng / mL, 93,0 ng / mL dan 134,6 ng / mL. Bioaviabitas
sistemik lebih besar dari 85% dan tidak dipengaruhi oleh makanan.7

Fluoxetin secara luas didistribusikan ke seluruh tubuh. Ikatan dengan protein

adalah sebesar 94%. Volume distribusi sangat bervariasi, mulai dari 11 sampai 88 L /
kg. Fluoxetin memiliki waktu paruh yang relatif panjang dan sangat bervariasi.
Waktu paruh fluoxetin antara 1 sampai 4 hari setelah dosis tunggal dan rata-rata
hampir 70 jam. Pasien yang menerima dosis lebih tinggi dalam jangka waktu yang
lama mungkin akan mengalami pemanjangan elimininasi waktu paruh obat. Waktu
paruh dari metabolit aktif fluoxetin yaitu norfluoxetin adalah sekitar 7 sampai 9 hari.7

Fluoxetin secara ekstensif dimetabolisme di hati ke dalam bentuk metabolit

desmethyl yaitu norfluoxetin, yang memiliki aktivitas mirip dengan fluoxetin. Puncak
konsentrasi plasma dari metabolit aktif norfluoxetin terjadi sekitar 76 jam setelah
konsumsi. Rute utama eliminasi obat setelah metabolisme metabolit aktif yang
terkonjungasi di hati adalah pengeluaran obat dalam urin.7

Pengaturan dosis tunggal fluoxetin pada subjek uji sehat yang tergolong tua
(berumur > 65 tahun) tidak berbeda signifikan dari subjek uji normal yang lebih
muda. Efek metabolisme fluoxetin berdasarkan umur telah diselidiki pada 260 orang
tua, tetapi pasien sehat (berumur 60 tahun) penggunaanya dibatasi, yaitu 20 mg

5
fluoxetine untuk 6 minggu. Konsentrasi plasma untuk kombinasi fluoxetine plus
norfluoxetine adalah 209.3 85.7 ng/mL pada 6 minggu terakhir.8

Farmakokinetik fluoxetine dievaluasi pada 21 pasien pediatri (10 anak-anak

berumur 6<13 tahun, 11 orang kaum remaja dengan umur 13 < 18 tahun) didiagnosa
menderita gangguan depresi mayor atau OCD (Obsessive Compulsive Disorder).
Fuoxetine dengan dosis 20 mg/ hari diberikan sampai 62 hari. Konsentrasi rata-rata
steady state fluoxetine pada anak-anak 2 kali lipat lebih tinggi dari kaum remaja (171
ng/ml untuk anak-anak dan 86 ng/ml untuk remaja). Konsentrasi rata-rata steady state
norfluoxetine pada anak-anak 1,5 kali lipat lebih tinggi dari kaum remaja (195 ng/ml
untuk anak-anak dan 113 ng/ml untuk remaja).8

2.2.2 Farmakodinamik

Fluoxetin dpat menghambat pengambilan kembali serotonin pada celah sinap

saraf, sehingga meningkatkan konsentrasi serotonin pada sinapsis dan memperkuat
transmisi saraf serotonergik. Fluoxetin memiliki sedikit efek pada lainnya
neurotransmitter. Fluoxetin tidak berpengaruh langsung pada jantung. Fluoxetin
menghambat hati obat-metabolising enzim termasuk CYP IID6, CYP IA2 dan CYP
IIIA4.7

SSRI menyebabkan peningkatan serotonin ekstraseluler yang pada awalnya

mengaktivasi autoreseptor, suatu aktivitas yang menghambat pelepaan serotonin dan
menurunkan serotonin ekstraseluler ke kadar sebelumnya. Akan tetapi, dengan terapi
kronis, autoreseptor inhibisi mendesensitisasi dan selanjutnya terdapat penigkatan
yang menetap pada pelepasan serotonin otak depan yang menyebabkan efek
terapeutik.9

2.2.3 Akumulasi dan Eliminasi

Eliminasi yang relatif lambat dari fluoxetin (t1/2 eliminasi 1-3 hari setelah
pemberian akut dan 4-6 hari untuk pemberian kronis (jangka panjang)), untuk

6
metabolit aktif (Norfluoxetin) t1/2 eliminasinya yaitu 4-16 hari, jika diberikan secara
akut dan kronis. Akumulasi yang signifikan terjadi pada waktu pemberian jangka
panjang dan untuk mencapai ke steady state sangat lambat, juga pada pemakaian
dosis tertentu. Setelah 30 hari dengan dosis sebesar 40 mg/hari, konsentrasi plasma
yang fluoxetin teramati berada dalam range 91-302 ng/ml dan norfluoxetine dalam
range 72-258 ng/ml.8

Konsentrasi plasma fluoxetine lebih tinggi dari yang diperkirakan oleh studi
dosis tunggal, karena metabolisme fluoxetine tidak sebanding untuk mengobati.
Tetapi, norfluoxetine, mempunyai linear farmakokinetik. Berarti, t1/2 eliminasinya
setelah dosis tunggal adalah 8,6 hari dan setelah pemberian dengan dosis ganda ialah
9,3 hari. Tingkat steady state setelah dosisnya diperpanjang adalah 4-5 minggu.8

2.2.4 Indikasi

Indikasi utama fluoksetin, yang lebih unggul daripada antidepresan trisiklik,

adalah depresi. Digunakan pula untuk mengobati bulimia nervosa dan gangguan
obsesi kompulsif. Selain itu indikasi lainnya, seperti anoreksia nervosa, gangguan
panik, nyeri neuropatidiabetik dan sindrom premenstrual.6

2.2.5 Kontraindikasi

Adapun kontraindikasi pemberian fluoxetin adalah :10

Penderita epilepsi tidak stabil, penderita gagal ginjal.

Penderita yang sedang diberikan penghambat monoamin oksidase.
Penderita yang hipersensitif terhadap Fluoxetine.

2.2.6 Interaksi Obat

Hindari penggunaan bersama dengan reboksetin. Dapat meningkatkan efek

serotonergik jika digunakan bersama duloksetin. Fluvoksamin dapat menghambat
metabolisme duloksetin, sehingga harus di hindari penggunaan bersamaan duloksetin.

7
Citalopram, escitalopram, penggunaan fluvoksamin atau paroksetin baru dapat
dimulai setelah dua minggu penghentian penggunaan penghambat MAO,
Penghambat MAO juga tidak boleh digunakan kecuali sitalopram, esitalopram,
fluvoksamin, atau paroksetin yang telah dihentikan selama satu minggu. Fluoxetin
tidak boleh digunakan sampai minimal dua minggu setelah penghambat MAO,
penghambat MAO juga tidak boleh digunakan sampai minimal 5 minggu setelah
penghentian fluoxetin.11

Penghambat MAO dapat meningkatkan efek SSRI pada SSP (resiko toksisitas
serius). Sertralin tidak boleh digunakan sampai dua minggu setelah penghentian
penghambat MAO, penghambat MAO juga tidak boleh digunakan sampai minimal 2
minggu setelah penghentian sertralin. Dapat meningkatkan resiko toksisitas pada SSP
jika esitalopram digunakan bersama moklobemid sehingga harus hindari penggunaan
bersamaan. Jangan digunakan moklobemid sampai minimal 1 minggu setelah
pengentian sitalopram, fluvoksamin atau paroksetin. Jangan berikan moklobemid
sampai 5 minggu setelah penghentian fluoxetin. Jangan berikan moklobemid sampai
2 minggu setelah penghentian sertralin. SSRI meningkatkan kadar plasma beberapa
trisiklik. Agitasi, dan mual dapat terjadi jika SSRI digunbakan bersama triptofan.11

2.2.7 Efek samping

Efek merugikan yang paling sering dari fluoxetine melibatkan sistem saraf
pusat dan sistem gastrointestinal. Efek sistem saraf pusat yang paling sering adalah
nyeri kepala, ketegangan, insomnia, mengantuk, dan kecemasan. Keluhan
gastrointestinal yang paling sering adalah mual, diare, anoreksia, dan dispepsia.12

Selain itu efek samping yang ditimbulkan dari penggunaan fluoxetin adalah
reaksi hipersensitivitas, mulut kering, gugup, cemas, nyeri kepala, insomnia,
palpitasi, tremor, bingung, pusing, hipotensi, hipomaniaa atau mania, mengantuk,
asthenia, kejang, demam, disfungsi seksual, berkeringat, gangguan gerak dan
diskinesia, sindrom neuroleptik maligna, hiponatremia, gangguan fungsi hati, anemia
aplastik, gangguan peredaran darah otak, ekomosis, pneumonia eusinofillik,

8
hiperprolaktinemia, anemia hemolitik, prankeatitism pansitopenia, kecendrungan
bunuh diri, trombositopenia, purpura trombositopnia, perdarahan vagina pada
pemutusan obat, perilaku kekerasan dan rambut rontok. Data menyatakan bahwa
mual adalah berhubungan dengan dosis dan merupakan suatu efek merugikan di mana
pasien tampaknya mengembangkan toleransi. Efek yang lainnya melibatkan fungsi
seksual dan kulit. Fluoxetine dieksresi dalam air susu; dengan demikian, ibu
menyusui tidak boleh menggunakan fluoxetine. Fluoxetine juga harus digunakan
dengan berhati-hati oleh pasien dengan penyakit hati.11,12

2.2.8 Dosis dan Pemberian

Dosis awal 20 mg/hari diberikan pada pagi hari. Jika tidak ada peningkatan
klinik setelah beberapa minggu dosis dapat ditingkatkan. Dosis diatas 20 mg/hari
sebaiknya diberikan 2 kali sehari (pagi dan siang hari). Dosis maksimum adalah 80
mg/hari. Pada depresi dan OCD oral 20 mg sehari, bila perlu dinaikkan setiap 2
minggu sampai maksimal 60 mg sehari dalam dua dosis. Dosis awal dewasa
20mg/hari diberikan setiap pagi, bila tidak diperoleh efek terapi setelah beberapa
minggu, dosis dapat ditingkatkan 20mg/hari hingga 30 mg/hari. Belakangan ini
tengah diuji cobakan pemberian fluoxetine 1 kali/minggu dalam bentuk tablet salut
enteric 90 mg sebagai terapi pemeliharaan.4,10

Bentuk sediaan padat yang tersedia yaitu tablet 10mg, 15mg, dan 20mg dan
kapsul 40mg dan 60mg. Dalam bentuk sediaan obat solusio, 5ml obat mengandung
20mg fluoxetin. Sediaan terbaru fluoxetin berupa tablet salut enterik dengan
kandungan 90mg yang digunakan sebagai terapi pemeliharaan dan diberikan satu kali
seminggu. Fluoxetin banyak digunakan untuk pasien dengan gangguan depresi major,
bulimia nervosa, panik, dan premenstrual disporik.4,5

Dosis awal yang diberikan pada anak berusia 8-10 tahun dengan depresi
sebesar 10-20 mg/hari . Dosis ini apat ditingkatkan setelah satu minggu, namun dosis
tidak dapat sampai melebihi 20mg/hari. Pada dewasa, dosis awal yang diberikan
20mg/hari. Obat diberikan pada pagi hari. Dosis dapat ditingkatkan setelah beberapa

9
minggu sebanyak 20 mg/hari, namun dosis tidak dapat melebihi 80mg/hari. Pada
orang tua, dosis yang diberikan 10 mg/hari, dapat ditingkatkan 10-20mg tiap
beberapa minggu. Obat tidak boleh diberikan pada malam hari.4,5

10
 BAB III

PENUTUP

3.1 Kesimpulan

Antidepresan adalah obat yang dapat digunakan untuk memperbaiki perasaan

(mood) yaitu dengan meringankan atau menghilangkan gejala keadaan murung.
Antidepresan merupakan obat yang digunakan untuk mengobati kondisi serius yang
dikarenakan depresi. Selective Serotonin Reuptake Inhibitor (SSRI) adalah obat
antidepresan yang mekanisme kerjanya menghambat pengambilan serotonin yang
telah disekresikan dalam sinap (gap antar neuron), sehingga kadar serotonin dalam
otak meningkat. Peningkatan kadar serotonin dalam sinap diyakini bermanfaat
sebagai antidepresan.

Salah satu antidepresan golongan SSRI adalah fluoxetin. Fluoxetin

merupakan obat golongan SSRI yang paling luas digunakan, karena obat ini kurang
menyebakan anti kolinergik, dan hampir tidak menimbulkan sedasi. Fluoxetine
merupakan antidepresan golongan SSRI yang memiliki waktu paro yang lebih
panjang dibandingkan dengan anidepresan golongan SSRI yang lain, sehingga
fluoxetine dapat digunakan satu kali sehari.

11
 DAFTAR PUSTAKA

1. Harahap, Mila Astari. 2010. Pengaruh Pemberian Fluoxetin Terhadap Fungsi

Kognitif pada Penderita Gangguan Suasana Perasaan Episode Depresif.
Medan : Bagian Kedokteran Jiwa Fakultas Kedokteran Universitas Sumatra
Utara
2. Maranatha. 2013.
http://repository.maranatha.edu/2498/3/0810154_Chapter1.pdf di akses pada
tanggal 3 Agustus 2016
3. Yuniastuti Y, 2013. PDF http://eprints.ums.ac.id/26195/2/BAB_1.pdf, di akses
pada tanggal 2 Agustus 2016
4. Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas
Indonesia 2011. Farmakologi dan Terap Edis 5. Jakarta : Badan Penerbit
FKUI
5. Omudhome Ogbru, PharmD. 2008. Fluoxetin, Prozac, Saraferm.
http://www.medicinenet.com/fluoxetin/article.htm Di akses pada tanggal 2
Agustus 2016
6. Mycek, M.J., et al., 2001, Farmakologi, edisi II, 123, 124, Widya Medika,
Jakarta
7. M.O.RambourgSchepens.Fluoxetin.1996.http://www.inchem.org/documents/p
ims/pharm/pim651.htm di akses pada tanggal 2 Agustus 2016
8. Anonim, 2008, Levitra Drug Description, http://www.rxlist.com/viagra-
drug.htm, di akses pada tanggal 3 Agustus 2016
9. Neal, M.J., 2006, At a Glance Farmakologi Medis, edisi V, 63, Erlangga :
Jakarta
10. PDF. ZAC Fluoxetin Hydrochloride Capsule
http://www.ikapharmindo.com/download/Neurology/Z%20A%20C(7).pdf. di
akses pada ranggal 2 Agustus 2016

12
11. Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia 2008. 2009. Badan
POM RI IONI Informatorium Obat Nasional Indonesia 2008. Badan POM RI,
KOPERPOM dan Sagung Seto.
12. Tjay T H, Rahardja K. 2002. Antidepresiva. Obat-obat penting khasiat,
penggunaan dan efek-efek sampingnya. Edisi 5. Jakarta: PT Elex Media
Komputindo. hal. 434.

13