CAH

Patofisiologi

Manifestasi klinis dari tiap bentuk CAH berhubungan dengan derajat defisiensi kortisol dan
atau derajat defisiensi aldosteron. Pada beberapa kasus, manifestasi2 tersebut mencerminkan
akumulasi/penumpukan prekursor hormon adrenokortikal. Pada keadaan konsentrasi
suprafisiologis, prekursor2 tersebut menyebabkan kelebihan produksi androgen dengan hasil
vilirisasi, atau karena sifat mineralokortikoid menyebabkan retensi sodium dan hipertensi.

Fenotip bergantung pada derajat atau tipe dari delesi/penghapusan gen atau mutasi dan hasil
dari defisiensi enzim steroidogenik. Enzim dan gen yang terkait dapat dilihat dari gambar
dibawah ini.

2 salinan dari gen abnormal diperlukan untuk munculnya penyakit, dan tidak semua mutasi
dan delesi/penghapusan sebagian menyebabkan penyakit. Fenotif dapat beragam dari tanpa
gejala klinis (hiperplasia adrenal okultisme/tersembunyi atau kriptik/samar) sampai bentuk
ringan dari penyakit yang terlihat pada masa remaja atau dewasa (hiperplasia adrenal
nonklasik) sampai bentuk berat penyakit yang menyebabkan insufisiensi adrenal pada infant
dengan atau tidak dengan virilisasi dan salt wasting (hiperplasia adrenal klasik). Bentuk
paling umum dari hiperplasia adrenal (akibat defisiensi dari aktivitas 21-hidroxylase) secara
klinis dibagi menjadi 3 fenotif : salt wasting, virilisasi sederhana, dan nonklasik.

CYP21A adalah gen yang meyandikan 21-hidroxilase, CYP11B1 menyandikan 11-beta-

hidroxilase, dan CYP17 menyandikan 17-alfa-hidroxilase. Kebanyakan dari enzim yang
berhubungan dengan sistesis kortisol dan aldosteron adalah sitokrom P450 (CYP).

Epidemiologi

USA
Bentuk paling umum dari kongenital hiperplasia adrenal akibat mutasi atau delesi dari
CYP21A, yang menyebabkan defisiensi 21-hidroxilase. Jumlah defisiensi ini merupakan 90%
lebih, angka kejadian kasus hiperplasia adrenal. Mutasi atau delesi sebagian yang
mempengaruhi CYP21A sering terjadi, dengan estimasi frekuensi 1 : 3 pada populasi tertentu
sampai 1 : 7 pada individu di kota new york. Perkiraan prevalensi adalah 1 kasus per 60
individu pada populasi umum.

Hiperplasia adrenal klasik memiliki prevalensi keseluruhan 1 kasus per 16000 populasi: tapi
pada populasi tertentu (contoh : yupik dari alaska), prevalensi 1kasus per 400 populasi.
Hiperplasia adrenal kongenital menyebabkan defisiensi 11- beta-hidroksilase yang
merupakan 5-8% pada seluruh kasus hiperplasia adrenal kongenital.

Internasional

Hiperplasia adrenal kongenital menyebabkan defisiensi 21-hidroksilase ditemukan pada

seluruh populasi. Defisiensi 11-beta-hidroksilase lebih sering terdapat pada orang keturunan
moroko atau iran-yahudi.

Mortalitas/morbiditas

Morbiditas dari berbagai tipe hiperplasia adrenal dapat dipahami dengan alur steroidogenik
dibawah ini.
Alur steroidogenik untuk kortisol, aldosteron, dan sintesis sex steroid. Mutasi atau delesi dari gen yang
menyandikan enzim yang terlibat dalam sintesis kortisol atau aldosteron menyebabkan hiperplasia adrenal
kongenital. Fenotif tertentu yang dihasilkan tergantung pada jenis kelamin individu, tempat yang terblok dalam
sintesis, dan keparahan dari mutasi atau delesi gen.

Fenotif klinis dapat dipahami dengan menganalisis lokasi defisiensi enzim, akumulasi
prekursor hormon, dan produksi prekursor saat satu jalur enzim tidak efektif, dan aksi
psikologis dari hormon tersebut.

Bentuk berat dari hiperplasia adrenal kongenital dapat berpotensi fatal jika tidak diketahui
dan tidak diterapi karena akan menyebabkan defisiensi berat kortisol dan aldosteron yang
menyebabkan salt wasting, hiponatremi, hipokalemi, dehidrasi dan hipotensi.

Ras

Hiperplasia adrenal kongenital terdapat pada seluruh ras. Hiperplasia adrenal kongenital
sekunder dari mutasi dan delesi CYP21A biasanya terjadi terutama pada yupik eskimo.

Jenis kelamin
Karena semua bentuk hiperplasia adrenal kongenital merupakan penyakit autosom resesif,
pria dan wanita memiliki frekuensi yang sama besar. Tetapi akibat akumulasi prekursor
hormon atau gangguan sintesis testosteron terkait mempengaruhi diferensiasi seksual,
konsekuensi fenotif dari mutasi atau delesi gen tertentu berbeda antara jenis kelamin.

Umur

Hiperplasia adrenal kongenital klasik biasanya dikenali saat kelahiran atau awal masa kanak2
akibat alat kelamin yang tidak jelas, salt wasting, atau virilisasi awal. Hiperplasia adrenal
nonklasik biasanya dikenali saat atau setelah pubertas akibat oligomenorae tau tanda virilisasi
pada wanita.

Fenotif klinis dari hiperplasia adrenal kongenital bergantung pada sifat dan keparahan
defisiensi enzim. Bentuk yang paling umum adalah defisiensi 21-hidroksilase (CYP21).
Sekitar 50% pasien dengan hiperplasia adrenal kongenital klasik akibat mutasi atau delesi
CYP21A mengalami salt wasting akibat inadekuat sintesis aldosteron. Jenis kelamin neonatus
dengan hiperplasia adrenal kongenital awalnya sering tidak jelas karena ambiguitas genitalia.

Presentasi klinis pada wanita

Wanita dengan bentuk berat dari hiperplasia adrenal akibat defisiensi 21-hidroksilase,
11-beta-hidroksilase, atau 3-beta-hidroksisteroid dehidrogenase memiliki genitalia
yang ambigu pada saat lahir akibat kelebihan produksi androgen adrenal di utero. Hal
ini biasanya disebut hiperplasia adrenal virilisasi klasik.
Bentuk ringan dari defisiensi 21-hidroksilase pada wanita teridentifikasi pada masa
kanak2 rambut pubis prekok, clitoromegali, atau keduanya, biasanya diikuti dengan
percepatan pertumbuhan dan maturasi skeletal akibat kelebihan terpapar setelah
kelahiran pada androgen adrenal. Hal ini disebut hiperplasia adrenal virilisasi
sederhana.
Defisiensi yang lebih ringan pada defisiensi 21-hidroksilase atau aktivitas 3-beta-
hidroksisteroid dehidrogenase dapat terjadi pada masa remaja atau dewasa dengan
oigomenorae, hirsutisme, dan atau infertilisasi. Hal ini disebut hiperplasia adrenal
nonklasik.
Wanita dengan defisiensi 17-hidroksilase memiliki fenotif wanita saat lahir tetapi
pada masa remaja tidak terjadi perkembangan kelenjar mammae atau menstruasi
akibat inadekuat produksi estradiol. Dapat terjadi hipertensi.

Presentasi klinis pada pria

Defisiensi 21-hidroksilase pada pria umumnya tidak teridentifikasi pada periode
neonatal akibat normalnya genitalia. Apabila kerusakan parah dan menyebabkan salt
wasting, terjadi gagal tumbuh pada usia 1-4 minggu, muntah berulang, dehidrasi,
hipotensi, hiponatremi, hiperkalemi dan syok (hiperplasia adrenal salt wasring klasik).
Pasien dengan keparahan yang lebih ringan defisiensi 21-hidroksilase tampak pada
masa kanak2akibat pertumbuhan rambut pubis, perbesaran phalik, atau keduanya, dan
 diikuti dengan percepatan pertumbuhan linear dan kemajuan maturasi skeletal
(hiperplasia adrenal virilisasi sederhana).
Pada infant laki2, penyakit dapat dimisdiagnosis sebagai gastroenteritis atau stenosis
pylorik dengan konsekuensi yang berpotensi berbahaya akibat terlambatnya terapi
glukokortikoid.
Pria dengan defisiensi steroidogenik akut regulatory (StAR), defisiensi 3-beta-
hidroksisteroid klasik, atau defisiensi 17-hidroksilasi umumnya memiliki genitalia
ambigu atau genitalia wanita akibat inadekuat produksi testosteron pada trimester
pertama kehamilan.

Temuan lain
Hiponatremi, hipokalemi, dan atau hipoglikemi menunjukkan kemungkinan
insufisiensi adrenal.
Hipoglikemi dan hipotensi, sebagian, karena berhubungan dengan sintesis epinefrin di
medula adrenal akibat defisiensi kortisol. Kortisol, perfusi medula adrenal dari
korteks, biasanya menstimulasi phenylethanolamin N-metiltransferase, enzim terakhir
dalam sintesis epinefrin.
Anak2 dengan defisiensi 21-hidroksilase virilisasi sederhana atau defisiensi 11-
hidroksilase memiliki rambut pubis lebih cepat, pembesaran phalik, dan percepatan
pertumbuhan linear dan pematangan skeletal tingkat lanjut.
2 bentuk dari hiperplasia (defisiensi 11-hidroksilase [CYP11B1] dan 17-hidroksilase
[CYP17]) menyebabkan hipertensi akibat akumulasi dari konsentrasi
deoksikortikosteron suprafisiologis. Mineralokortikoid lemah ini memiliki
konsekuensi ringan pada konsentrasi fisiologis, tapi dapat menyebabkan retensi
natrium dan hipertensi pada konsentrasi suprafisiologis yang terjadi pada keadaan ini.
Salah satu bentuk hiperplasia adrenal menyebabkan isolasi defisiensi aldosteron yang
tidak mempengaruhi sintesis kortisol atau sex steroid. Bentuk ini disebabkan oleh
kerusakan pada aktivitas enzimatik yang disebut CMO I, CMO II, 18-hidroksilase,
atau 18-hidrokortikosteron dehidrogenase, tetapi sekarang disuga akibat keberadaan
suatu protein yang disebut aldosteron sintetase (CYP11B2).
Bentuk lain dari hiperplasia adrenal dicirikan dengan gangguan perkembangan genital
didalam utero, kurangnya perkembangan karakteristik seksual sekunder, atau
hipertensi. Contohnya, defisiensi 17-hidroksilase pada wanita jarang teridentifikasi
saat kelahiran, tetapi wanita ini kemudian mencari pertolongan medis dikemudian hari
karena hipertensi atau kegagalan perkembangan karakteristik seksual sekunder pada
masa pubertas yang disebabkan oleh ketidakmampuan mensintesis estrogen. Pasien
laki-laki dengan penyakit ini memiliki genitalia yang ambigu atau genitalia wanita
dan mungkin dibesarkan sebagai seorang wanita dan dikemudian hari mencari
pertolongan medis karena hipertensi dan kurangnya perkembangan kelenjar mammae.
Pasien dengan defisiensi aldosteron dengan berbagai macam etiologi mungkin timbul
dengan gejala dehidrasi, hiponatremi, hiperkalemi, terutama dengan stress penyakit.

Pemeriksaan fisik
Temuan fisik bergantung pada sifat dan keparahan dari defisiensi aktivitas enzim.

Jalur steroidogenik untuk sintesis kortisol, aldosteron dan sex steroid. Sebuah mutasi atau
delesi dari gen yang mengodekan enzim yang terlibat dalam sintesis kortisol atau aldosteron
menyebabkan hiperplasia adrenal kongenital. Fenotif tertentu yang dihasilkan bergantung
pada jenis kelamin individu, lokasi blok sintesis, dan keparahan dari mutasi atau delesi gen.
Defisiensi aktivitas enzim yang terlibat dalam sintesis kortisol menyebabkan
peningkatan konsentrasi hormon kortikotropik yang sering menyebabkan
hiperpigmentasi. Hiperpigemntasi ini bersifat halus dan dapat diamati ada genitalia
dan areola.
Pada bentuk virilisasi, pasien wanita memiliki genitalia ambigu saat lahir mulai dari
penyatuan lipatan labioskrotal komplit dan phalik urethra sampai klitoromegali,
penyatuan lipatan labioskrotal sebagian atau keduanya.
Virilisasi ini disebabkan oleh konsentrasi tinggi yang abnormal atau prekursor
steroidogenik yang diubah menjadi androgen potent, testosteron dan
dihidrotestosteron
Pasien pria dengan defisiensi 21-hidroksilase memiliki genitalia normal tetapi dapat
mengembangkan gejala dehidrasi pada usia 1-4 minggu jika terdapat salt wasting atau
 tidak terjadi masalah saat bayi tetapi mengembangkan krisis salt wasting (hiperplasia
adrenal salt wasting klasik) saat masa kanak-kanak.
Genitalia ambigu atau genitalia feminima dapat diobservasi pada pria dengan
defisiensi 3-beta-hidroksisteroid dehidrogenase, defisiensi 17-hidroksilase, dan
defisiensi StAR.
Tekanan darah tinggi, dan kadang, hipokalemi dapat diobservasi pada individu
edngan defisisensi 11-beta-hidroksilase dan defisiensi 17-hidroksilase. Temuan ini
disebabkan oleh penumpukan mineralokortikoid deoksikortikosteron.