TINJAUAN PUSTAKA
HIPERURISEMIA
Hiperurisemia adalah peningkatan kadar asam urat darah diatas normal. Asam urat
merupakan hasil akhir metabolisme purin dalam tubuh. Apabila terjadi kelebihan
pembentukan (overproduction) atau penurunan ekskresi (underexcretion) atau keduanya
maka akan terjadi peningkatan kadar asam urat darah. Dikatakan hiperurisemia bila asam urat
serum lebih dari 7 mg/dL (lebih dari 0,42 mmol/l) pada pria dan lebih dari 5.7 mg/dL (lebih
dari 0,34 mmol/l) pada wanita. Kadar asam urat normal pada pria adalah 3.4-7.0 mg/dL, dan
pada wanita adalah 2.4-5.7 mg/dL.1
Tingkat prevalensi asam urat mencapai 7% pada pria yang berusia lebih dari 75 tahun
dan 3% pada wanita yang berusia lebih dari 85 tahun. Diperkirakan bahwa tahun-tahun
kehidupan penyandang cacat yang disebabkan oleh asam urat meningkat dari 76.000 (95% CI
48-112) pada tahun 1990 menjadi 114.000 (95% CI 72-167) pada tahun 2010. Peningkatan
prevalensi hiperurisemia dan asam urat ini dapat dikaitkan dengan epidemi kelebihan berat
badan dan obesitas di negara maju dan dengan perubahan pola makan yang cenderung
mengarah pada peningkatan konsumsi makanan. kaya akan purin, minuman beralkohol (bir)
dan minuman ringan yang dimaniskan dengan fruktosa. Prevalensi hiperurisemia berbeda-
beda pada setiap golongan umur dan meningkat pada usia 30 tahun pada pria dan usia 50
tahun pada wanita. Hiperurisemia juga berhubungan dengan usia, prevalensi hiperurisemia
meningkat di atas usia 30 tahun pada pria dan di atas usia 50 tahun pada wanita. Penurunan
2
fungsi ginjal akan menghambat eksresi dari asam urat dan akhirnya menyebabkan
hiperurisemia. 10
3
nucleotide melalui sintesisis de novo sehingga terjadi hiperurisemia tipe
overproduction.2
Hiperurisemia sekunder
Hiperurisemia sekunder di bagi menjadi beberapa kelompok yaitu kelainan yang
menyebabkan peningkatan biosintesis de novo, kelainan yang menyebabkan
penignkatan degradasi ATP atau pemecah asam nukleat dan kelaianan yang
menyebabkan underexcretion.2
Hiperurisemia sekunder karena peningkatan biosintesis de novo terdiri dari
kelainan karena kekurangan menyeluruh enzim HPRT pada sindrom Lesh-Nyhan,
kekurangan enzim glucosa 6-phosphate pada glycogen storage disease, dan kelaianan
karena kekurangan enzim fructose-1-phospate aldolase.hiperurisemia juga dapat
disebabkan oleh penyakit glycogen storage disease tipe III, V dan VI yang disebut
hiperurisemia miogenik. Aktivitas fisik yang berat secara normal dapat menyebabkan
hiperurisemia karena terjadi pemecahan ATP dan adanya resorpsi abnormal pada
ginjal.2
Hiperurisemia sekunder tipe overproduction dapat disebabkan karena keadaan
yang menyebabkan peningkatan pemecahan ATP atau peningkatan pemecahan asam
nukleat dari intisel. Penignkatan ATP akan membentuk AMP dan berlanjut
membentuk IMP atau purine nucleotide dalam metabolisme purin. Keadaan ini bisa
terjadi pada penyakit akut yang berat seperti pada infrak miokard, status epileptikus
atau pada pengisapan asap rokok yang mendadak.2
Hiperurisemia sekunder yang disebabkan karena underexcretion dikelempokkan
dalam beberapa kelompok yaitu karena penurunan masa ginjal, penurunan filtrasi
glomerulus, penurunan fractional uric acid clearance dan pemakaian obat-obatan.2
Hiperurisemia idiopatik
Hiperurisemia idiopatik merupakan jenis hiperurisemia yang tidak jelas penyebab
primernya dan tidak ada kelainan genetik, fisiologi serta anatomi yang jelas.2
4
Peningkatan kadar asam urat dalam darah dapat terjadi karena interaksi berbagai faktor
risiko. Keadaan hiperurisemia tidak selalu tampak dari gejala klinis sehingga mempunyai
risiko yang besar untuk terjadinya berbagai komplikasi terutama di ginjal.
Nutrisi
Purin adalah salah satu senyawa basa organik yang menyusun asam nukleat dan
termasuk dalam kelompok asam amino yang berguna untuk pembentukan protein.
Makanan dengan kadar purin tinggi (150 – 180 mg/100 gram) antara lain jeroan,
daging sapi, babi, kambing atau makanan dari hasil laut (sea food), kacang-kacangan,
bayam, jamur, kembang kol, sarden, dan kerang. Konsumsi makanan tinggi purin
dapat menimbulkan penyakit asam urat. Dengan demikian pada penderita radang
sendi tanpa mengetahui penyebabnya, selalu berupaya menghindari makanan tinggi
purin.3
Penggunaan obat-obatan
Penggunaan obat-obatan tertentu juga dapat memicu peningkatan kadar asam urat
atau membantu dalam mengekskresikan asam urat. 4
Aspirin dapat menghambat proses ekskresi asam urat sehingga memperparah
keadaan hiperurisemia. Begitu juga dengan obat antihipertensi yang memiliki dampak
hampir sama dengan jenis aspirin. Obat antihipertensi memiliki efek samping yaitu
menghambat metabolisme lipid dalam tubuh. Timbunan lipid di dalam tubuh dapat
mengganggu proses ekskresi asam urat melalui urin. Salah satu obat antihipertensi
yang memiliki efek peningkatan kadar asam urat tersebut adalah tiazid. 4 Obat-obat
yang dapat menurunkan klirens asam urat di ginjal melalui modifikasi beban yang
disaring (filtered load) atau salah satu proses transport tubular diantaranya diuretik,
asam nikotinat, salisilat (< 2 g/hari), etanol, pirazinamid, levodopa, etambutol, obat
sitotoksik, dan siklosporin.7
Usia
Hiperurisemia sering dijumpai pada lanjut usia (lansia) yaitu rata-rata lebih dari
50 tahun. Akan tetapi tidak semua lansia dapat mengalami hiperurisemia. Hal ini
disebabkan karena pada sebagian lansia masih diproduksi steroid seks dalam jumlah
yang cukup. Steroid seks ini akan memproduksi androgen, estrogen dan progesteron.
Adanya hormon estrogen ini yang akan membantu pengeluaran asam urat melalui
urin.3 Penderita lansia yang mengalami hiperurisemia disebabkan penurunan
5
produksi beberapa enzim dan hormon di dalam tubuh yang berperan dalam proses
ekskresi asam urat. Wanita memiliki hormon estrogen. Produksi hormon ini akan
meningkat ketika pada usia pubertas, sehingga wanita sangat jarang mengalami
hiperurisemia. Hormon estrogen ini berfungsi untuk membantu ekskresi asam urat.
Pada wanita menopause, cenderung lebih sering mengalami hiperurisemia yang
disebabkan penurunan hormon estrogen tersebut.3
Hipertensi
Obesitas
Pada obesitas, lemak banyak disimpan di jaringan adiposa dalam bentuk
trigliserida. Selain itu timbunan kolesterol pada obesitas juga banyak. Pada kadar
normal kolesterol merupakan salah satu bahan untuk membentuk hormon seks steroid
(estrogen, progesteron, androgen) akan tetapi jika produksinya berlebih kolesterol
tersebut akan menumpuk di endotel pembuluh darah dan terjadi plak sehingga
menghalangi darah maupun senyawa lain termasuk asam urat untuk bersirkulasi.6
Konsumsi Alkohol
Konsumsi alkohol berpengaruh pada kejadian hiperurisemia. Alkohol memicu
peningkatan produksi asam urat karena kandungan etanol dan purin yang terdapat
dalam alkohol. Selain itu produk sampingan dari alkohol adalah asam laktat. Produk
asam laktat ini juga akan menghambat pengeluaran asam urat melalui urin sehingga
terjadi hiperurisemia. Konsumsi alkohol juga dapat menyebabkan perlemakan di
dalam hati. Perlemakan hati akibat alkohol bersifat reversible. Perlemakan hati
6
terjadi pada individu yang mengonsumsi lebih dari 60 gram alkohol per hari.
Mekanisme alkohol menginduksi perlemakan hati yaitu terjadi peningkatan glycerol
3-phosphate yang menyebabkan peningkatan esterifikasi asam lemak dan
menyebabkan peningkatan lipolisis melalui stimulasi langsung aksis adrenal-pituitary
serta menyebabkan inhibisi oksidasi asam lemak dan melepaskan VLDL ke dalam
darah sehingga terjadi hiperlipidemia. Terjadinya hiperlipidemia akan menyebabkan
terbentuknya plak pada endotel pembuluh darah sehingga dapat menyebabkan
hiperurisemia.4
2.5 Patofisiologi
Pada manusia, asam urat merupakan produk akhir dari degradasi purin. Pada
kondisi normal, jumlah asam urat yang terakumulasi sekitar 1200 mg pada pria dan
600 mg pada wanita. Akumulasi yang belebihan tersebut dapat dikarenakan over
produksi atau under-eksresi asam urat
a. Over-produksi Asam Urat
Asam urat dibentuk oleh purin, yang berasal dari tiga sumber yaitu: makanan
yang mengandung purin, perubahan asam nukleat jaringan menjadi nukleotida
purin, dan sistesis de novo dari basa purin. Pada kondisi normal, asam urat dapat
terakumulasi secara berlebihan jika produksi asam urat tersebut berlebihan.Rata-
rata produksi asam urat manusia per harinya sekitar 600-800 mg. Modifikasi diet
penting bagi pasien dengan beberapa penyakit yang dapat meningkatkan gejala
hiperurisemia. Asam urat juga dapat diproduksi berlebihan sebagai konsekuensi
dari peningkatan gangguan dari jaringan asam nukleat dan jumlah yang
berlebihan dari sel turnover, penyakit myeloproliferative dan lymphoproliferative,
polycythemia, psoriasis, dan beberapa tipe anemia. Penggunaan obat sitotoksik
juga dapat menyebabkan overproduksi asam urat. Dua enzim abnormal yang
menyebabkan peningkatan produksi asam urat.
Pertama adalah peningkatan aktifitas sintesis phosphoribosyl pyrophosphate
(PRPP) yang memicu peningkatan konsentrasi PRPP. PRPP adalah kunci yang
menentukan sintesis purin dan produksi asam urat. Yang kedua adalah
kekurangan hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase (HGPRT). HGPRT
bertanggungjawab dalam merubah guanin menjadi asam guanilic dan hipoxantin
menjadi asam inosinik. Kekurangan enzim HGPRT memicu peningkatan
metabolisme dari guanin dan hipoxantin menjadi asam urat. Ketiadaan HGPRT
7
menghasilkan Lesch-Nyhan syndrome ditandai dengan choreoathetosis,
spasticity, retardation mental, yang secara nyata meningkatkan asam urat.6
b. Undereksresi Asam Urat
Sebagian besar pasien dengan gout mengalami penurunan fungsi ginjal
dalam ekskresi asam urat dengan alasan yang tidak diketahui. Normalnya, asam
urat tidak terakumulasi didalam tubuh. Sekitar 2-3 produksi asam urat setiap hari
dieksresikan melalui urin. Eliminasi dilakukan melalui saluran pencernaan setelah
degradasi enzim oleh bakteri. Penurunan asam urat melalui urin memicu
hiperuresimia dan meningkatkan endapan asam urat. Sebagian besar asam urat
secara bebas terfiltrasi melalui glomerulus. Konsentrasi asam urat muncul pada
urin ditentukan dengan transport multiple renal tubular dan menambah beban
filtrasi. Sekitar 90% hasil filtrasi asam urat direabsorbsi pada tubulus proximal,
dengan mekanisme transport aktif atau pasif. Faktor-faktor yang dapat
menurunkan klirens asam urat atau meningkatkan produksi asam urat akan
mengakibatkan peningkatan konsentrasi asam urat dalam serum yaitu primary
gout, diabetik ketoasidosis, gangguan mieloproliferatif, anemia hemolitik kronik,
obesitas, gagal jantung kongestif, gagal ginjal, down syndrome, hiperparatiroid,
hipoparatiroid, alkoholisme akut, akromegali, hipotiroid, dan lain-lain.6
2.6 Diagnosis
Anamnesis
Pemeriksaan Fisik
8
Pemeriksaan fisik untuk mencari kelainan atau penyakit sekunder, terutama
menyangkut tanda-tanda anemia, pembesaran organ limfoid, keadaan kardiovaskular
dan tekanan darah, dan keadaan tanda kelainan ginjal serta kelainan sendi. 2
Pemeriksaan Penunjang
2.7 Tatalaksana
Tujuan dari terapi hypouricemic adalah mengurangi total asam urat asam urat.
Konsentrasi asam urat serum, yang mencerminkan kolam ini, harus dipertahankan di bawah
6,5 mg / dL.7
Nonfarmakoterapi
o Modifikasi gaya hidup
Pasien disarankan untuk menurunkan berat badan jika mengalami obesitas dan
mengurangi asupan alkohol dan makanan tinggi purin.7
9
Table 1. kandungan purin makanan (H. Erhan et al)
Farmakoterapi
1. Xanthine oxidase inhibitor
Xanthine oxidase mengubah metabolit purin menjadi urate. Dengan demikian,
XOI menurunkan produksi urat dari sumber purin endogen dan makanan dan
dianggap sebagai terapi lini pertama, walaupun urikotik merupakan pilihan lini
pertama alternatif yang dapat diterima.8
a. Allopurinol
Alopurinol adalah drug of choice untuk menurunkan urat dalam serum.
Melalui mekanisme penghambat XO, enzim XO ini bekerja dengan menghambat
hipoksantin menjadi xanthine dan selanjutnya menjadi asam urat. Dalam uji klinis,
allopurinol pada dosis tetap 100-600 mg (100-200 mg pada pasien dengan
insufisiensi ginjal ringan sampai sedang) mendapat tingkat konsentrasi asam urat
<6 mg / dl hanya pada 20-40% pasien. Keterbatasan utama allopurinol adalah
potensi terjadinya efek samping. Sebagian besar bersifat ringan dan reversibel
(seperti transaminase tinggi), tapi kadang kala parah dan bahkan fatal (seperti
beberapa reaksi hipersensitivitas). Terjadinya reaksi alergi dikaitkan dengan dosis
awal allopurinol dan koeksistensi gagal ginjal. Oleh karena itu, dimulai dengan
dosis kecil (<1,25 mg / hari per ml / menit dari perkiraan laju filtrasi glomerulus)
dianjurkan. Dosis bertahap meningkat sampai mencapai tujuan terapi tampaknya
aman. Strategi ini dikenal sebagai start low, go slow. Terlepas dari rekomendasi
ini, kebanyakan pasien tidak pernah menerima dosis yang lebih tinggi dari 300 mg
setiap hari, terutama di perawatan primer. Regimen desensitisasi telah diuji pada
pasien dengan reaksi alergi terhadap allopurinol, namun mengingat ketersediaan
alternatif, penggunaannya terbatas.9
10
b. Febuxostat.
Febuxostat adalah inhibitor xanthine non-purine oksidase dan diberikan dalam
dosis harian 80-120 mg. Dalam penelitiannya yang paling penting - di mana
pasien asam urat dengan konsentrasi asam urat di atas 8mg / dl disertakan -
mencapai target terapeutik pada 45-70% pasien, persentase jauh lebih besar
daripada yang diperoleh dengan dosis tetap allopurinol . Biasanya, dosis awal
adalah 80 mg (dosis 40 mg tidak dijual di Eropa) dan meningkat sampai 120 mg
setelah 2-4 minggu jika tujuan terapeutik tidak tercapai. Selain itu, febuxostat
efektif dan aman pada pasien dengan kerusakan ginjal ringan dan sedang, tidak
memerlukan penyesuaian dosis; ada bukti anekdotal penggunaan febuxostat pada
pasien dengan gangguan ginjal berat (klirens kreatinin <30 ml / menit). Profil
keamanannya mirip dengan allopurinol, dengan diare sebagai efek samping utama
pada penelitian terkontrol. Elevasi transaminase terjadi pada satu dari 10 pasien
dan mungkin memerlukan penyesuaian dosis. Jika terjadi reaksi hipersensitivitas
terhadap allopurinol, febuxostat telah muncul sebagai alternatif yang aman.
Febuxostat obat lini pertama pada pasien dengan gangguan ginjal atau dengan
konsentrasi asam urat yang sangat tinggi.9
2. Uricosurics
Patogenesis kebanyakan pasien dengan asam urat didasarkan pada penurunan
ekskresi asam urat ginjal, sehingga meningkatkan pembersihan ginjal secara
konseptual menarik. Benzbromarone, probenecid dan sulfinpyrazone adalah obat
uricosuric, dengan aksesbilitas yang berbeda di setiap negara. Benzbromarone
menghambat reabsorpsi asam urat tubular oleh transporter URAT-1 dan menghasilkan
penurunan kadar asam urat yang signifikan setidaknya sama pentingnya dengan yang
dicapai dengan allopurinol. Efek samping yang paling umum adalah intoleransi
gastrointestinal. Karena ini adalah obat yang memfasilitasi ekskresi asam urat ginjal,
benzbromarone harus dihindari pada kasus sebelumnya nephrolithiasis asam urat atau
ekskresi asam urat berlebihan (> 700 mg / hari). Hidrasi dan alkalinisasi urin
menghambat munculnya lithiasis asam urat. Seperti obat penurun asam urat lain yang
potensial, disarankan untuk memulai dengan dosis rendah (misalnya 50mg setiap hari)
dan kemudian meningkatkan dosisnya secara bertahap sampai mencapai tujuan klinis,
dengan maksimum 200 mg per hari. Dengan mekanisme aksi yang berbeda,
menambahkan dosis benzbromaron moderat pada dosis standar allopurinol atau
febuxostat telah menunjukkan efek aditif dalam mengurangi kadar asam urat dan
11
dapat menjadi strategi pada pasien.Lesinurad adalah inhibitor selektif penyerapan
asam urat, menghambat transporter URAT-1. Telah disetujui pada dosis 200mg sehari
dalam kombinasi dengan xanthine oxidase inhibitor. Percobaan klinis yang
dikombinasikan dengan allopurinol atau febuxostat menunjukkan peningkatan
proporsi pasien yang mencapai tujuan terapeutik. Ada beberapa obat yang digunakan
pada penyakit lain dengan sifat uricosurik kecil atau sedang (fenofibrate, losartan,
atorvastatin, leflunomide). Meskipun tidak diindikasikan dengan asam urat, mereka
dapat membantu mengendalikan kadar asam urat, asalkan pasien mengalami
komorbiditas dimana mereka disetujui.9
3. Uricase
2.8 Komplikasi
Komplikasi yang paling sering muncul terjadi adalah gout arthritis, selain itu dapat juga
menjadi predisposisi terjadinya penyakit urolithiasis dan disfungsi renal.
12
gout termasuk kelebihan berat badan atau obesitas, memiliki hipertensi, konsumsi
alkohol, penggunaan diuretic, diet kaya daging dan makanan laut, dan fungsi ginjal
yang buruk. Gout akut biasanya akan memanifestasikan dirinya sebagai sendi akut
merah, panas dan bengkak dengan rasa sakit luar biasa.
Urolithiasis merupakan proses pembentukan batu di ginjal, kandung kemih, dan atau
uretra. Batu ginjal adalah penyebab umum dari darah dalam urin dan nyeri di perut,
panggul, atau selangkangan. Perkembangan batu berkaitan dengan penurunan volume
urin atau peningkatan ekskresi komponen pembentuk batu seperti kalsium, oksalat,
asam urat, sistin, xantin, dan fosfat. Rasa sakit batu ginjal biasanya onset mendadak,
sangat parah dan kolik (intermiten), tidak diperbaiki dengan perubahan posisi,
memancar dari belakang, bawah panggul, dan ke pangkal paha. Mual dan muntah
yang umum. Disfungsi renal merupakan kerusakan fungsi ginjal sehingga tidak
mampu untuk filtrasi, reabsorpsi, dan sekresi hasil metabolisme. Gejala gagal ginjal
yang disebabkan oleh penumpukan produk limbah dalam tubuh yang dapat
menyebabkan kelemahan, sesak napas, lesu, dan kebingungan.
2.9 Pencegahan
1. Hindari kegemukan
meskipun tidak selalu, tetapi orang yang kegemukan umumnya mengonsumsi protein
dalam jumlah yang berlebihan. Kita tahu bahwa protein mengandung purin yang
banyak sehingga menyebabkan kadar asam urat dalam darah meninggi.
2. Kurangi asupan makanan tinggi purin,
mengurangi makanan tinggi purin perlu karena purin merupakan senyawa yang akan
dirombak menjadi asam urat dalam tubuh.
3. Banyak minum / tinggi cairan
Konsumsi cairan yang banyak terutama dari minuman dapat membantu pengeluaran
asam urat melalui urine.
4. Hindari Latihan Fisik berlebihan.
Kurang olahraga akan menyebabkan protein yang dikonsumsi dalam makanan lebih
cenderung menghasilkan asam urat, tetapi aktifitas fisik yang berlebih juga tidak
bagus karena bisa memacu terjadinya serangan akut penyakit hiperurisemia pada
sendi tersebut.
5. Hindari Berat Badan Kurang,
13
Berat badan yang kurang salah satunya disebabkan karena asupan kalori yang kurang.
Kekurangan kalori akan meningkatkan asam urat darah dengan adanya keton bodies
yang dapat mengurangi pengeluaran asam urat melalui urin.
6. Kurangi Konsumsi Makanan berlemak.
Makanan yang mengandung lemak, akan menyebabkan lemak tertimbun di dalam
tubuh. Pembakaran lemak menjadi kalori akan meningkatkan keton darah (ketosis)
yang akan menghambat pembuangan asam urat melalui urin.
7. Kurangi konsumsi alkohol
Karena alkohol merupakan salah satu sumber purin yang juga dapat menghambat
pembuangan purin melalui ginjal, sehingga disarankan tidak sering mengonsumsi
alcohol.
14
DAFTAR PUSTAKA
1. Wortmann RL. 2009. Gout and hyperuricemia. Dalam: Firestein GS, Budd RC, Harris
ED, editor. Kelley’s Textbook of Rheumatology. Edisi ke-8. Philadelphia: Saunders.
2. Putra TR. (2009).Hiperurisemia. In: Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata,
M, Setiati S, (Eds.). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam.Edisi ke-5.Jakarta :Interna
Publishing Pusat Penerbitan Ilmu Penyakit Dalam FKUI.
3. Doherty, M 2009, New Insights Into The Epidemiology of Gout, Oxford Journals.
15
16