JOURNAL READING/REFERAT

“ Methotrexate in psoriasis : a systematic review of treatment

modalities, incidence, risk factors and monitoring of liver toxicity “

Oleh :

Arsy Mira Pertiwi

NIM. H1A012009

Pembimbing :

dr. Dedianto Hidajat, Sp.KK

DALAM RANGKA MENGIKUTI KEPANITERAAN KLINIK MADYA

BAGIAN/SMF DERMATOLOGI DAN VENEREOLOGI

RUMAH SAKIT UMUM DAERAH PROVINSI NTB

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MATARAM

2017
Judul artikel :Methotrexate in psoriasis : a systematic review of
treatment modalities, incidence, risk factors and monitoring
of liver toxicity

Nama penulis : H Montaudié, E Sbidian, C.Paul, A Maza, S Aracting, F

Aubin, H Bachelez, B Cribier, P Joly, D Jullien, M Le
Maȋtre, L Misery, M-A Richard, J-P Ortonne

Diambil dari : JEADV 2011 European Academy of Dermatology and

Venereology (Suppl.2)

Penerjemah : Arsy Mira Pertiwi (H1A012009)

METOTREKSAT PADA PSORIASIS: SEBUAH TINJAUAN SISTEMATIS

TERHADAP MODALITAS PENGOBATAN, KEJADIAN, FAKTOR
RISIKO DAN PEMANTAUAN TOKSISITAS HATI

Abstrak

Latar Belakang Untuk menentukan penggunaan praktis dan untuk menentukan

metode ideal dalam memantau toksisitas hati oleh MTX dalam pengelolaan
psoriasis.

Tujuan Secara sistematis meninjau literatur mengenai modalitas pengobatan

dengan metotreksat (MTX) pada psoriasis, risiko fibrosis hati yang termediasi
MTX dan pemantauan toksisitas hati.

Metode Pencarian literatur sistematis dilakukan di database Medline, Embase dan

Cochrane Library dari tahun 1980 sampai 2010 yang mencari uji coba terkontrol
secara acak dan studi observasional mengenai metode pemberian MTX pada
psoriasis dan faktor risiko serta penilaian toksisitas hati. Kami membatasi
pencarian literatur yaitu artikel tentang subyek manusia berusia di atas 19 tahun,

1
artikel dalam bahasa Inggris atau bahasa Prancis tentang psoriasis dan artikel
tentang arthritis psoriatis dan data asli.

Hasil Di antara 949 referensi yang teridentifikasi, 23 studi yang dipublikasikan

disertakan. Tidak ada penelitian yang berfokus langsung pada pertanyaan tentang
modalitas pengobatan MTX. Hasil pengobatan tampaknya bergantung pada dosis.
Sebuah studi tunggal pada rheumatoid arthritis menunjukkan kemanjuran yang
sedikit lebih bagus dari pemberian subkutan vs dosis oral dengan profil keamanan
yang serupa. Kombinasi dengan asam folat dapat menurunkan khasiat MTX
sekaligus meningkatkan tolerabilitas. Variabilitas ekstrim dari kejadian fibrosis
hati dalam literatur tidak memungkinkan risiko fibrosis hati untuk diukur.
Diabetes tipe 2 dan obesitas, dikaitkan dengan peningkatan risiko fibrosis hati
yang signifikan. Hepatitis B dan C serta konsumsi alkohol dikaitkan dengan
peningkatan risiko fibrosis hati yang tidak terlalu tinggi dan tidak signifikan.
Procollagen III untuk mendeteksi dosis fibrosis hati adalah metode yang paling
banyak divalidasi untuk memantau fibrosis hati yang menunjukkan sensitivitas
77,3% dan spesifisitas 91,5%. Nilai Prediktif Positif (Positive Predictive Value)
dan Nilai Prediktif Negatif (Negative Predictive Value) berfluktuasi tergantung
pada prevalensi fibrosis hati. Sensitivitas FibroTest dan fibroscan masing-masing
adalah 83 dan 50%, dengan ciri khas masing-masing sebesar 61 dan 88%.

Kesimpulan Berdasarkan pengalaman ahli, dosis awal MTX adalah antara 5 dan
10 mg / minggu untuk minggu pertama. Penaikan dosis cepat dianjurkan untuk
mendapatkan dosis target terapeutik 15-25 mg / minggu. Dosis maksimum yang
dianjurkan adalah 25 mg / minggu. Suplemen asam folat diperlukan. Inisiasi
pengobatan dengan pemberian oral lebih disukai. Dalam kasus di mana respon
yang tidak memadai diperoleh atau jika terjadi toleransi gastrointestinal yang
buruk, dosis subkutan dapat diajukan dengan dosis yang sama. Data yang
dipublikasikan tidak mengkonfirmasi kejadian fibrosis hati. Diabetes tipe 2 dan
obesitas nampaknya merupakan faktor risiko yang signifikan pada fibrosis.
Kombinasi FibroTests dan fibroscans bersamaan dengan pengukuran serum

2
prokolagen aminopeptida tipe III nampaknya merupakan metode ideal untuk
memantau toksisitas hati.

Konflik Kepentingan

Semua penulis merupakan konsultan berbayar Abbott. Sebagai tambahan,

C. Paul telah menjadi penyidik dan konsultan oleh Novartis dan Wyeth. H.
Bachelez telah dibayar untuk kegiatan konsultasi oleh Centocor, Janssen-Cilag,
Leo Pharma, Novartis, Pfizer dan Schering-Plough. L. Misery telah menjadi
konsultan berbayar Novartis, Janssen-Cilag, Leo Pharma, Pfizer dan Pierre
Fabre. MA Richard telah melakukan kegiatan konsultasi untuk Janssen-Cilag,
Novartis, Pfizer dan berbicara untuk Janssen-Cilag, Leo Pharma dan Pfizer.

Sumber Pendanaan

Abbott France memberikan dukungan finansial untuk publikasi namun

tidak mengambil bagian dalam proyek ini lagi. Penulis tidak memiliki
kepentingan finansial dalam materi pelajaran atau bahan yang dibahas dalam
manuskrip.

Pendahuluan

Penggunaan metotreksat (MTX) tetap merupakan pengobatan sistemik

pilihan pada psoriasis sedang sampai berat dan telah banyak digunakan selama
lebih dari 40 tahun.

Pedoman pengobatan penggunaan MTX pada psoriasis telah

dipublikasikan oleh Roenigk dkk pada tahun 1973, 1982, 1998 dan diperbaharui
oleh sekelompok ahli dari Yayasan Psoriasis Nasional Amerika Serikat (United
States National Psoriasis Foundation) pada tahun 2009.

Meskipun banyak pengalaman telah terakumulasi pada penggunaan MTX

terhadap psoriasis, masih ada kontroversi mengenai rute pemberian (dosis
subkutan vs oral), dosis awal dan eskalasi (penaikan), peran suplementasi asam
folat untuk meningkatkan tolerabilitas.

3
 Toksisitas hati adalah faktor pembatas utama pengobatan MTX pada
psoriasis. Kejadian toksisitas hati termasuk fibrosis hati sangat bervariasi
tergantung pada faktor risiko yang mendasarinya.

Meskipun biopsi hati dianggap sebagai standar emas untuk menilai

perubahan histologis, karakter invasifnya membatasi penggunaan klinisnya. Ada
kebutuhan mendesak terhadap metode alternatif, non-invasif dan yang dapat
diandalkan untuk memantau cedera hati akibat MTX.

Tinjauan sistematis terhadap literatur telah dilakukan untuk

mempersiapkan rekomendasi berbasis bukti mengenai penggunaan MTX pada
psoriasis termasuk panduan spesifik mengenai dosis, rute risiko pemberian dan
pemantauan toksisitas hati. Proses peninjauan menuju rekomendasi ini dijelaskan
secara rinci dalam edisi yang sama dari jurnal ini.

Bahan dan Metode

Pada November 2009, 11 ahli psoriasis dari komite ilmiah (CP, SA, FA,
HB, BC, PJ, DJ, MLM, LM, MAR, JPO) memilih tiga pertanyaan yang relevan
secara klinis mengenai MTX pada psoriasis menggunakan metodologi Delphi.
Pertanyaan-pertanyaan ini berfokus pada modalitas pengobatan MTX pada
psoriasis tipe plak: dosis optimal dan rute pemberian, penggunaan bersamaan
asam folat, kejadian dan faktor risiko fibrosis hati serta pemantauan
hepatotoksisitas. Pertanyaan-pertanyaan tersebut diformulasikan seperti yang
ditunjukkan di bawah ini:

Q1 Apa metode pemberian resep dan administrasi yang optimal dalam

penggunaan MTX pada psoriasis tipe plak dewasa?

Q2 Berapakah risiko pengembangan fibrosis hati pada pasien psoriasis

yang diobati dengan MTX?

Q3 Bagaimana seharusnya risiko fibrosis hati terkait dengan penggunaan

MTX yang terpantau pada psoriasis?

4
 Kami melakukan tinjauan sistematis terhadap semua penelitian yang
menyelidiki MTX pada pasien psoriatis dewasa yang diterbitkan antara tahun
1980 hingga Maret 2010. Database Cochrane, Embase dan Medline secara
sistematis dicari. Kami menggunakan kombinasi Medical Subject Headings
(Mesh) untuk pencarian kami: psoriasis [Majr] AND methotrexate [Majr]. Kami
membatasi pencarian literatur untuk artikel tentang subyek manusia berusia di atas
19 tahun, artikel dalam bahasa Inggris atau bahasa Prancis dan artikel termasuk
kasus artritis psoriatis dan data asli. Ketidaksepakatan diselesaikan dengan diskusi
dan peninjau 100% suara bulat dalam keputusan akhir mereka.

Data kemudian diekstraksi untuk artikel: database, penulis, tahun, desain

penelitian, periode inklusi, jumlah pasien psoriatik, tingkat keparahan awal,
kriteria pemilihan dosis awal, keefektifan, strategi untuk rejimen perawatan,
suplementasi asam folat, lama pengobatan, efek [mis Odds ratio (OR)] dan 95%
confidence interval (95% CI).

Bergantung pada kualitas data yang tersedia untuk setiap pertanyaan,

berbagai kriteria seleksi diterapkan. Hanya uji coba kontrol acak (randomized
control trial - RCT) dan penelitian prospektif yang dipilih untuk pertanyaan 1
sementara penelitian RCT prospektif dan retrospektif pada biopsi hati sebelum
dan selama pemberian MTX dimasukkan untuk pertanyaan 2. Mengenai
pertanyaan 3, studi prospektif yang menyelidiki biopsi hati bersamaan dan
pengukuran serum prokolagen aminopeptida tipe III dimasukkan.

Dua pengulas (HM, JPO) secara independen melakukan bagian-bagian

dari penelusuran elektronik dan ekstraksi data yang sistematis. Bila
memungkinkan, OR dan 95% CI yang sesuai dihitung dari data yang tersedia jika
parameter ini belum diberikan pada laporan. Bila diperlukan, meta-analisis efek
pengobatan dilakukan dengan asumsi efek tetap (statistik I2 digunakan untuk
mengukur heterogenitas antara uji coba) sesuai dengan pendekatan Mantel-
Haenzel. Perhitungan dilakukan dengan menggunakan Review Manager

5
(RevMan) Versi 5.0. (Copenhagen: The Nordic Cochrane Center, Kolaborasi
Cochrane, 2008).

Hasil

Untuk menentukan modalitas yang optimal untuk menentukan MTX,

sebanyak 520 referensi diidentifikasi. Sepuluh artikel dianalisis, 468 dieliminasi
dengan membaca judul atau abstrak dan 42 setelah membaca artikel tersebut
(studi retrospektif, penelitian dasar dan studi farmakogenetik) (Gambar 1).

Gambar 1. Modalitas perawatan dengan metotreksat pada psoriasis: Flow-chart

seleksi studi (pertanyaan 1).

Tidak ada penelitian yang difokuskan secara langsung pada dosis awal
atau penambahan dosis namun kami menganalisis data dari enam RCT yang
dirancang untuk mengukur keefektifan MTX pada psoriasis tipe plak.

6
Heydendael dkk. membandingkan MTX dengan siklosporin (CyA) tanpa plasebo.
Ada 43 pasien di kelompok MTX. Dosis awal MTX adalah 15 mg / minggu dan
dosis maksimum adalah 22,5 mg / minggu. Tidak ada suplemen asam folat yang
diberikan kepada pasien yang terdaftar. Titik akhir primer, respon Indeks
Keparahan Area Psoriasis (PASI – Psoriasis Area Severity Index) 75 pada 16
minggu dicapai pada 60% pasien yang diobati dengan MTX. Dari catatan 14 dari
43 pasien keluar karena peningkatan enzim hati. Psoriasis Area and Severity
Index (PASI) adalah ukuran keparahan dan cakupan psoriasis secara keseluruhan
yang menilai area permukaan tubuh dan eritema, indurasi, dan penskalaan. Hal ini
biasa digunakan dalam uji klinis untuk pengobatan psoriasis namun jarang
digunakan dalam praktik klinis. Biasanya, skor PASI dihitung sebelum, selama,
dan setelah pengobatan untuk menentukan seberapa baik psoriasis merespons
pengobatan yang sedang diuji. Penurunan nilai PASI mendukung klaim
kemanjuran pengobatan. PASI 50 dan PASI 75 merupakan parameter yang paling
utama dan paling penting digunakan secara global untuk menilai efikasi terapi
dengan melihat keparahan dari psoriasis. PASI 75 bermakna sebagai pengurangan
dari nilai dasar sampai > 75 % dan PASI 50 mengurangi keparahan sampai 50
%.6,9
Flystrom dkk. juga membandingkan MTX dengan CyA tanpa plasebo.
Dosis awal MTX adalah 7,5 mg / minggu dan maksimal 15 mg / minggu.
Suplementasi asam folat diberikan pada dosis 5 mg / hari. Ada 37 pasien di
kelompok MTX. Titik akhir primer, tanggapan PASI 75 pada 12 minggu dicapai
oleh 24% pasien yang diobati dengan MTX. Saurat dkk. melaporkan penelitian
double-blind dan terkontrol terhadap MTX vs adalimumab dan vs kelompok
plasebo pada 250 pasien. Sepengetahuan kami, ini adalah studi terkontrol plasebo
pertama MTX pada psoriasis. MTX oral diberikan sebagai dosis mingguan
tunggal mulai 7,5 mg / minggu pada minggu ke 0, meningkat menjadi 10 mg /
minggu pada minggu kedua, dan 15 mg / minggu pada minggu ke 4 untuk semua
pasien. Dari minggu 8 dan seterusnya, pasien yang mencapai setidaknya 50%
pengurangan respons PASI 50 mempertahankan dosisnya saat ini (maksimal 15
mg / minggu) selama penelitian berlangsung. Namun, pada minggu ke 8, pasien

7
yang tidak mencapai respons PASI 50 dosisnya meningkat menjadi 20 mg /
minggu. Pada minggu ke 12, hanya pasien yang gagal mencapai respons PASI 50
dan yang memiliki respon <PASI 50 pada minggu ke 8 mengalami peningkatan
dosis lebih lanjut menjadi 25 mg / minggu selama penelitian berlangsung. Pasien
yang mencapai ≥ respon PASI 50 pada minggu ke 12 mempertahankan dosisnya
saat ini (maksimal 20 mg / minggu) selama penelitian berlangsung. Setiap pasien
mendapat 5 mg asam folat / minggu. Titik akhir primer, respon PASI 75 pada 16
minggu dicapai oleh 35,5% pasien yang diobati dengan MTX.

Akhyani's dkk. membandingkan MTX dengan dosis awal 7,5 mg / minggu

dan dosis maksimum 20 mg / minggu untuk mycophenolate mofetil pada 30
pasien. Pasien MTX juga menerima asam folat 1 mg / hari. Tanggapan PASI 75
73,3% pada 12 minggu diamati pada pasien yang diobati dengan MTX. Ranjan
dkk. membandingkan MTX dengan hydroxycarbamide pada 30 pasien. Dosis
awal MTX adalah 15 mg / minggu kemudian ditingkatkan sebesar 5 mg pada
minggu keempat jika PASI 25 tidak diperoleh; Tanggapan PASI 75 pada 12
minggu adalah 66,7%. Setiap pasien menerima 5 mg / hari asam folat. Dalam
studi perbandingan oleh Sandhu vs CyA, 15 pasien menerima MTX diberikan
mingguan dengan dosis 0,5 mg / kg. Tanggapan PASI 75 adalah 100% pada 12
minggu. Bobot pasien tidak ditentukan. Selanjutnya, tidak ada informasi yang
diberikan mengenai dosis maksimal MTX dan penggunaan asam folat.

Kombinasi MTX dengan asam folat dipelajari pada dua RCT tentang
psoriasis dan satu penelitian besar tentang rheumatoid arthritis.

Penelitian dua arah cross-over, label terbuka, selama 32 minggu,

mengukur efek suplementasi asam folat pada farmakokinetik dan
farmakodinamika MTX oral selama periode induksi-remisi pengobatan psoriasis
plak moderat hingga berat pada 30 pasien. PASI 75 dicapai pada 16 minggu pada
20% pasien pada kelompok asam folat dibandingkan dengan 60% pada pasien
tanpa suplementasi. Rata-rata (kisaran) konsentrasi MTXPG (konsentrasi eritrosit
MTX polyglutamates dalam nmol / L) sebanding. Tidak ada perbedaan yang

8
diamati dalam hal tolerabilitas klinis dan biologis. Hasil yang sama dicatat dalam
penelitian Salim: sebelas pasien yang menerima asam folat meningkatkan skor
PASI mereka sebesar 4,4 poin antara minggu pertama dan kedua belas. Penurunan
0,6 poin tercatat pada sebelas pasien plasebo. Tidak ada perbedaan yang diamati
antara kedua kelompok dalam hal tolerabilitas, terlepas dari kelainan
gastrointestinal yang jauh lebih jarang terjadi pada kelompok asam folat.
Penelitian Van Ede yang melibatkan 411 pasien rheumatoid arthritis dan
membandingkan asam folat terhadap asam folinat dengan plasebo. Tidak ada
perbedaan antara asam folinat dan asam folat serta tidak ada penurunan efikasi
MTX. Titik akhir utama adalah Skor Aktivitas Penyakit (Disease Activity Score)
pada 48 minggu. Nilai yang sama dicatat pada tiga kelompok dengan penurunan
1,5 poin pada skor awal. Kedua rejimen suplemen folat mengurangi toksisitas hati
namun tampaknya tidak berpengaruh pada kejadian buruk MTX lainnya.

Hanya satu studi yang membandingkan pemberian MTX oral vs subkutan.

Sebanyak 375 pasien dengan rheumatoid arthritis disertakan. Titik akhir primer
ACR 20 (American College of Rheumatology 20) pada 48 minggu adalah 78%
dengan pemberian subkutan vs 70% dengan dosis oral. Efek samping yang serupa
diamati namun perbedaannya tidak signifikan: 66% kejadian buruk dicatat setelah
pemberian oral vs 62% melalui jalur subkutan.

Dua jadwal dosis umum saat ini digunakan, yaitu dosis mingguan tunggal
dan rejimen dosis tiga kali lipat yang terdiri dari tiga dosis oral terbagi diberikan
pada interval 12 jam sekali seminggu. Kedua jadwal ini diusulkan oleh Weinstein
dkk. pada tahun 1971.

Mengenai kejadian fibrosis hati dan faktor risiko terkait, 128 artikel pada
awalnya diidentifikasi dalam literatur namun hanya tujuh artikel yang akhirnya
terpilih. Sebanyak 101 artikel dikeluarkan saat membaca abstrak dan 20 setelah
membaca teks lengkap (rekomendasi dan ulasan, penelitian di mana biopsi tidak
dilakukan sebelum pemberian MTX, duplikasi, studi tanpa data histologis)

9
(Gambar 2). Untuk memperkirakan kejadian fibrosis hati, hanya penelitian yang
melaporkan hasil biopsi hati sebelum dan selama pengobatan dipilih.

Gambar 2. Risiko fibrosis hati dengan metotreksat pada psoriasis: Flow-chart

seleksi studi (pertanyaan 2).

Fibrosis hati didefinisikan oleh skor Roenigk yang setara (sama dengan) atau
lebih dari 3a. Fibrosis hepar dan sirosis merupakan penyakit yang dapat timbul
sebagai bentuk konsekuensi penggunaan terapi dengan metotreksat pada kasus
psoriasis. Oleh karena itu, penilaian dari kerusakan hepar sangat diperlukan
sebagai pemeriksaan yang esensial dalam manajemen klinis pasien-pasien dengan
psoriasis. Biosi hepar berkala menggunakan skor Roenigk untuk menilai tahapan
dan tingkatan kerusakan hepar. Klasifikasi Roenigk digunakan berdasarkan
observasi klinis dan telah direkomendasikan oleh American Academy of
Dermatology untuk memonitoring kerusakan hepar oleh injeksi metotreksat.7

10
 Tabel 1. Klasifikasi Sistem Roenigk7
Fatty Nuclear Fibrosis Necroinflammation Roenigk
Change Pleomorphism Gradea
Mild or Mild or none None With or without 1
none mild portal
inflammation
Moderate or Moderate or None Moderate or severe 2
severe severe portal inflammation
With or With or Mild With or without 3s
without without
With or With or Moderate or With or without 3b
without without severe
With or With or Cirrhosis With or without 4
without without

Faktor risiko termasuk diabetes tipe 2, konsumsi alkohol, obesitas serta

virus hepatitis B dan C. Durasi pengobatan dalam penelitian bervariasi antara 1
sampai 11 tahun. Dalam lima penelitian yang memenuhi syarat untuk penilaian,
frekuensi fibrosis hati bervariasi antara 5,7% sampai 71,8% (Gambar 3). Ukuran
sampel relatif kecil, dengan jumlah rata-rata 60 pasien [rentang: 22-96]. Penelitian
Boffa tidak termasuk dalam analisis karena berfokus pada perbaikan dan
degradasi histologis tanpa menentukan penilaian berdasarkan klasifikasi Roenigk.
Dalam studi oleh Newman dkk. data tidak dapat diekstraksi dari penelitian asli.

Gambar 3 Frekuensi fibrosis hati pada pasien psoriasis yang diobati dengan
metotreksat.

11
Tiga penelitian dapat dipilih untuk memperkirakan faktor risiko yang terkait
dengan fibrosis hati. Diabetes tipe 2 dan obesitas dikaitkan dengan peningkatan
yang signifikan dalam risiko fibrosis hati (OR = 7,65; CI 95% = [2,70; 21,67]; dan
OR = 2,44; CI 95% = [1,10; 5,42] masing-masing). Konsumsi alkohol juga
dikaitkan dengan sedikit peningkatan risiko yang tidak signifikan (OR = 1,74; CI
95% = [0,87; 3,47]; P = 0,12). Hepatitis viral B dan C menghasilkan peningkatan
risiko fibrosis yang mendekati signifikansi (OR = 5,61; CI 95% = [0,94; 33,52]; P
= 0,06). Rasio odds adalah salah satu kisaran statistik yang digunakan untuk
menilai risiko hasil tertentu (atau penyakit) jika ada faktor (paparan) tertentu.
Rasio odds adalah ukuran risiko relatif, memberi tahu seberapa besar
kemungkinan seseorang yang terpapar faktor yang diteliti akan mengembangkan
hasilnya dibandingkan dengan seseorang yang tidak terpapar. Kemungkinan
peristiwa terjadi adalah probabilitas bahwa kejadian akan terjadi dibagi dengan
probabilitas kejadian tidak akan terjadi.10

12
Gambar 4. Faktor risiko yang terkait dengan peningkatan kejadian fibrosis hati.
(A) Diabetes tipe 2. (B) Alkohol. (C) Obesitas (D) Hepatitis viral B dan C.

Sehubungan dengan metode yang digunakan untuk mengeksplorasi risiko

fibrosis hati pada 301 referensi yang ditemukan, 259 artikel dikeluarkan setelah
membaca abstrak dan 36 setelah membaca teks lengkap (ulasan tidak berfokus
pada psoriasis plak, tidak ada evaluasi uji kontemporer yang disertakan dalam
penelitian dan tes referensi diduplikasi) (Gambar 5). Untuk memperkirakan
kinerja diagnostik metode non-invasif, hanya studi yang membandingkan hasil tes
tersebut dengan hasil histologi hati (yaitu skor Roenigk ≥ 3a atau skor Metavir ≥
F2) yang digunakan. Enam artikel akhirnya dipilih karena memberikan bukti
pendukung yang terbatas.

13
Gambar 5. Pemantauan toksisitas hati dengan metotreksat pada psoriasis: Flow-
chart seleksi studi (pertanyaan 3).

Lima penelitian termasuk jumlah rata-rata 60 pasien [rentang: 25-87],

membandingkan hasil serum prokolagen aminopeptida tipe III dengan hasil biopsi
hati kontemporer. Menurut penelitian, antara 4 hingga 39% subjek menunjukkan
fibrosis hati (kriteria histologis). Berdasarkan empat penelitian yang memenuhi
syarat untuk penilaian, meta analisis terhadap kinerja diagnostik dosis procollagen
III diberikan dengan sensitivitas 77,3% (CI 95% = [68-86%]) dan spesifisitas
91,5% (CI 95% = [88-95%]) (Gambar 6). Nilai Prediktif Positif (Positive
Predictive Value -PPV) dan Nilai Prediktif Negatif (Negative Predictive Value -
NPV) berfluktuasi tergantung pada prevalensi fibrosis hati. Bila prevalensi
fibrosis berat diperkirakan rendah, NPV nya bagus, namun PPV terbatas. Dengan
asumsi prevalensi fibrosis hati 10%, nilai prediksi positif dan negatif dari
procollagen III masing-masing adalah 50 dan 97% (Gambar 7).

14
Gambar 6 Meta-analisis kinerja diagnostik dosis procollagen III; Sensitivitas dan
spesifisitas.

Gambar 7. Nilai Prediktif Positif (Positive Predictive Value -PPV) dan Nilai
Prediktif Negatif (Negative Predictive Value - NPV) dari procollagen III sebagai
fungsi prevalensi fibrosis hati.

15
 Sebuah studi psoriasis tunggal termasuk 24 pasien membandingkan hasil
fibroscan dan FibroTest dengan satu biopsi hati. Sensitivitas hasil FibroTest dan
fibroscan masing-masing adalah 83 dan 50%, dengan spesifisitas yang sesuai 61
dan 88%. Faktor pembatas utama adalah ketidakmampuan untuk melakukan
pemeriksaan pada subyek obesitas dengan fibroscan dan tidak adanya validitas
FibroTest jika terjadi peradangan akut atau hemolisis.

Diskusi

Kekurangan relatif literatur tentang MTX dalam psoriasis harus dicatat.

Memang ada beberapa penelitian berbasis bukti tentang pengobatan psoriasis
dengan MTX. Banyak laporan yang ditinjau untuk pengobatan rheumatoid
arthritis. Dengan demikian, kami memutuskan mempertahankan dua artikel
tentang rheumatoid arthritis untuk mencoba menetapkan metode praktis yang
optimal dalam menentukan MTX. Selain itu, tidak ada penelitian yang
membandingkan pemberian subkutan vs oral dalam pengelolaan psoriasis.

Hasil klinis psoriasis tampaknya bergantung pada dosis. Faktanya, titik

akhir primer, respon PASI 75 pada 16 minggu kira-kira 60% dengan dosis awal
15 mg / minggu dan mendekati 40% setelah pemberian 7,5 mg / minggu.
Tampaknya masuk akal untuk memulai MTX dengan dosis mulai dari 5 sampai
10 mg selama minggu pertama, setelah itu dengan cepat meningkatkan dosis
selama 4 minggu sampai dosis target terapeutik 15-25 mg / minggu, tergantung
pada kondisi yang mendasarinya. Dosis maksimum yang dianjurkan adalah 25 mg
/ minggu. Suplemen asam folat direkomendasikan berdasarkan evaluasi ahli.
Posologi yang dianjurkan adalah 5 mg / hari selama 1-3 hari mulai 48 jam setelah
MTX. Pengobatan awal sebaiknya diberikan melalui jalur oral. Jika khasiatnya
tidak mencukupi atau bila terjadi toleransi gastrointestinal yang buruk, rute
subkutan / intramuskular dapat diusulkan dengan dosis yang sama. Jika ada risiko
kepatuhan yang buruk, pengobatan dapat dimulai secara parenteral.

Variabilitas ekstrim pada kejadian fibrosis hati menurut literatur tidak

memungkinkan risiko fibrosis hati karena MTX dapat diukur secara tepat.

16
Kurangnya bukti kuat dalam penelitian (semua tingkat 4), tidak adanya
penyesuaian dalam hal faktor risiko dan relevansi skor histologis yang tidak tepat
yang digunakan dalam menentukan fibrosis harus dicatat. Skor fibrosis yang
digunakan dalam penelitian berbeda dengan skor METAVIR, atau ISHAK yang
dipertimbangkan oleh ahli hepatologi sebagai skor referensi pada fibrosis hati.

Diabetes tipe 2 dan obesitas nampaknya merupakan faktor risiko yang

signifikan pada fibrosis. Anehnya, konsumsi alkohol yang berlebihan saja tidak
berhubungan dengan risiko terkena fibrosis hati yang lebih besar. Hasil ini harus
diinterpretasikan dengan hati-hati mengingat jumlah pasien yang kecil dalam
penelitian dan kriteria variabel yang digunakan dalam mendefinisikan
alkoholisme.

Tampaknya menarik untuk melakukan uji serum procollagen tipe III saat
memulai MTX dan kemudian mengulangi pengujian secara berkala. Berkat NPV
yang bagus dari tes ini, biopsi hati dapat ditunda asalkan procollagen tipe III tetap
berada dalam batas normal.

Fibroscan dan FibroTest adalah dua metode non-invasif yang nampaknya

berharga bila digunakan dalam kombinasi. Studi multisenter lebih lanjut termasuk
jumlah pasien yang besar diperlukan untuk menentukan metode ideal dalam
memantau toksisitas hati MTX pada pengelolaan psoriasis.

17
A. MEMBANDINGKAN JURNAL

Jurnal 1.

Metotreksat Pada Psoriasis : Sebuah Tinjauan Sistematis Terhadap

Modalitas Pengobatan, Kejadian, Faktor Risiko dan Pemantauan Toksisitas
Hati

1. Penyusun
European Academy of Dermatology and Venereology
2. Tujuan
Secara sistematis meninjau literatur mengenai modalitas pengobatan dengan
metotreksat pada psoriasis, risiko fibrosis hati yang termediasis MTX dan
pemantauan toksisitas hati
3. Hasil
Berdasarkan pengalaman ahli, dosis awal MTX adalah antara 5 dan 10 mg /
minggu untuk minggu pertama. Penaikan dosis cepat dianjurkan untuk
mendapatkan dosis target terapeutik 15-25 mg / minggu. Dosis maksimum
yang dianjurkan adalah 25 mg / minggu. Suplemen asam folat diperlukan.
Inisiasi pengobatan dengan pemberian oral lebih disukai. Dalam kasus di
mana respon yang tidak memadai diperoleh atau jika terjadi toleransi
gastrointestinal yang buruk, dosis subkutan dapat diajukan dengan dosis yang
sama. Data yang dipublikasikan tidak mengkonfirmasi kejadian fibrosis hati.
Diabetes tipe 2 dan obesitas nampaknya merupakan faktor risiko yang
signifikan pada fibrosis. Kombinasi FibroTests dan fibroscans bersamaan
dengan pengukuran serum prokolagen aminopeptida tipe III nampaknya
merupakan metode ideal untuk memantau toksisitas hati.

18
Jurnal 2.

Pedoman Perawatan untuk Pengelolaan Psoriasis dan Artritis Psoriatik

1. Penyususn
American Academy Dermatology
2. Tujuan
Secara sistematis membahas mengenai pengobatan psoriasis dengan agen
tradisional yang paling sering digunakan yaitu metotreksat, siklosporin dan
asitretin.
3. Hasil
Dalam jurnal ini menjelaskan mengenai pedoman penggunaan agen tradisional
pengobatan psoriasis salah satunya yaitu metotreksat. Jurnal ini membahas
mengenai keampuhan, dosis, monitoring, kontraindikasi, indikasi, penggunaan
dalam kehamilan, pediatri dan faktor risiko hepatotoksisitas dan hematologi
pada penggunaan metotreksat

HASIL PERBANDINGAN

Tabel 2. Perbandingan JEAD dan JAAD Mengenai Psoriasis dan MTX

Aspek yang European Academy of American Academy

dinilai Dermatology and Dermatology
Venereology (JAAD)2
(JEAD)1

Tujuan Secara sistematis meninjau Secara sistematis membahas

literatur mengenai modalitas
pengobatan dengan
metotreksat pada psoriasis,
risiko fibrosis hati yang
termediasis MTX dan
mengenai pengobatan psoriasis
dengan agen tradisional yang
paling sering digunakan yaitu
metotreksat, siklosporin dan
asitretin.

19
 pemantauan toksisitas hati
Dosis MTX Dosis awal MTX adalah
antara 5 dan 10 mg / minggu
untuk minggu pertama.
Penaikan dosis cepat
dianjurkan untuk
mendapatkan dosis target
terapeutik 15-25 mg /
minggu. Dosis maksimum
yang dianjurkan adalah 25
mg / minggu.
Dosis Asam Pasien MTX juga menerima
Folat asam folat 1-5 mg / hari.
Metotreksat umumnya
diberikan sebagai dosis single
oral per minggu, diberikan
sebagai tablet atau sesekali
sebagai larutan parenteral
diukur secara oral dengan hati-
hati (0.1 mL pada vial
multidosis 25 mg / mL setara
dengan tablet oral 2,5 mg).
Dosis biasanya dimulai pada
tingkat rendah untuk
meminimalkan efek samping
dan kemudian secara bertahap
meningkat mencapai
keampuhan.
Suplementasi folat(1-5 mg /
hari diberikan setiap hari
kecuali pemberian
metotreksat), yang lain akan
menambahkan folat hanya jika
pasien mengalami efek
samping gastrointestinal atau
toksisitas dini sumsum tulang
seperti yang ditunjukkan z oleh
peningkatan yang berarti dari
volume corpuscular
20
Penggunaan Pengobatan awal sebaiknya
diberikan melalui jalur oral.
Jika khasiatnya tidak
mencukupi atau bila terjadi
toleransi gastrointestinal
yang buruk, rute subkutan /
intramuskular dapat
diusulkan dengan dosis yang
sama. Jika ada risiko
kepatuhan yang buruk,
pengobatan dapat dimulai
secara parenteral.
Faktor Risiko Diabetes tipe 2 dan obesitas
nampaknya merupakan
faktor risiko yang signifikan
pada fibrosis hepar.
Toksisitas metotreksat
umumnya kecil termasuk mual,
anoreksia, stomatitis, dan
kelelahan yang paling sering
terjadi pada saat pemberian
metotreksat. Efek ini mungkin
diminimalkan dengan
pemberian metotreksat secara
intramuskular atau injeksi
subkutan, membagi dosis,
suplementasi folat, atau dengan
pemberian dosis dengan
makanan atau menjelang tidur.
Toksisitas utama yang menjadi
perhatian terbesar pada pasien
yang diobati metotreksat adalah
mielosupresi, hepatotoksisitas,
dan fibrosis paru
- Riwayat atau konsumsi
alkohol saat ini lebih besar
- Temuan penelitian kimia
ginjal abnormal yang terus-
menerus
- Riwayat penyakit hati
termasuk hepatitis B atau C
kronis
- Riwayat keluarga penyakit
hati yang dapat diwariskan
- Diabetes mellitus
- Obesitas
- Riwayat pemaparan yang
21
 signifikan terhadap obat
hepatotoksik atau
bahan kimia
- Hiperlipidemia

Monitoring - Procollagen III untuk - Penelitian laboratorium

mendeteksi dosis fibrosis yang sedang berjalan
hati adalah metode yang harus mencakup hitung
paling banyak divalidasi darah lengkap setiap 2
untuk memantau fibrosis sampai 4 minggu pada
hati yang menunjukkan beberapa bulan
sensitivitas 77,3% dan pertama, kemudian
spesifisitas 91,5%. setiap 1 sampai 3
- Nilai Prediktif Positif bulan, tergantung pada
(Positive Predictive jumlah leukosit dan
Value) dan Nilai stabilitas pasien
Prediktif Negatif - Kimia hati termasuk
(Negative Predictive alanine
Value) berfluktuasi aminotransferase,
tergantung pada AST, alkaline
prevalensi fibrosis hati. phosphatase, dan kadar
- Sensitivitas FibroTest albumin darah harus
dan fibroscan masing- dilakukan setiap 4
masing adalah 83 dan minggu (pemantauan
50%, dengan ciri khas kimia hati yang lebih
masing-masing sebesar sering harus dilakukan
61 dan 88%. sebagai pengganti
- Kombinasi FibroTests biopsi hati awal pada
dan fibroscans pasien dengan faktor
bersamaan dengan risiko hati)
pengukuran serum - Peptida aminoterminal

22
 prokolagen aminopeptida dari procollagen III
tipe III merupakan digunakan di Eropa
metode ideal untuk (tapi umumnya tidak
memantau toksisitas hati. tersedia di Amerika
Serikat) sebagai tes
untuk fibrosis hati,
mengurangi kebutuhan
akan biopsi hati yang
sering.

B. SUPLEMENTASI ASAM FOLAT PADA KASUS PSORIASIS DAN

PREPARAT ASAM FOLAT DI INDONESIA
Walaupun mayoritas ahli merekomendasikan semua pasien yang diobati
dengan metotreksat menerima suplementasi folat (1-5 mg / hari diberikan
setiap hari kecuali pemberian metotreksat) yang lain akan menambahkan folat
hanya jika pasien mengalami efek samping gastrointestinal atau toksisitas dini
sumsum tulang seperti yang ditunjukkan oleh peningkatan yang berarti dari
volume corpuskular.2
Pada pasien yang terkena toksisitas sumsum tulang atau efek samping
gastrointestinal selama pemberian folat, meningkatkan dosis folat mungkin
bermanfaat. Walaupun tinjauan literatur terhadap data tersebut, sebagian besar
berasal dari literatur rheumatoid arthritis, menunjukkan bahwa suplementasi
folat dosis rendah dapat mengurangi efek samping hematologi,
gastrointestinal, dan hepar dari metotreksat tanpa penurunan khasiatnya, satu
penelitian terkontrol kecil pada pasien dengan psoriasis menggunakan asam
folat 5 mg per hari memperlihatkan bahwa mungkin ada sedikit penurunan
khasiat. Dosis optimal asam folat masih harus ditentukan.2

23
 Tabel 3. Sediaan Asam Folat di Indonesia3

Nomor Nama Dagang Kekuatan (mg)

1. Anelat 1
2. Anemolat 1
3 Benoviplex 0.5
4 Bionemi 1.5
5 Cernevit 0.4 mg 0.4
6 Durol Tonic 0.5 mg 0.5
7 Emibion 0.4 mg 0.4
8 Folacom 0.4 mg 0.4
9 Folasen 1
10 Folavit 0.4, 1
11 Folic Acid 0.4, 1, 5
12 Forneuro 0.4
13 Folamil 1
14 Iberet Folic 500 0.8 mg 0.8
15 Mefolat 1
16 Miacure 2
17 Nerva plus 0.4
18 Omegavit 1
19 Pramilet FA 1
20 Pronita 1
21 Tivilac 0.25
22 Veroscan 0.5
23 Viliron 0.2
24 Vitalex 1.5
25 Zegavit 0.4

24
C. SEDIAAN INJEKSI METOTREKSAT
Dosis awal metotreksat adalah antara 5 dan 10 mg / minggu untuk
minggu pertama. Penaikan dosis cepat dianjurkan untuk mendapatkan dosis
target terapeutik 15-25 mg / minggu. Dosis maksimum yang dianjurkan adalah
25 mg / minggu.1

Sediaan injeksi metotreksat yaitu 7,5 mg/0,1875 ml, 10 mg/1 mL, 15

mg/1.5 mL, 25 mg/mL, 50 mg/2 mL.5

D. PROTAP INJEKSI METHOTREXATE PADA PSORIASIS

1. Persiapan2
- Anamnesis
 Keluhan utama
 Riwayat konsumsi obat
 Riwayat konsumsi alkohol
 Riwayat diabetes mellitus tipe 2
 Riwayat hepatitis B dan C
 Riwayat penyakit ginjal
 Riwayat penyakit paru
 Riwayat keluarga dengan penyakit hati

- Pemeriksaan fisik
 Tanda vital
 Status gizi
 Status generalis
 Pemeriksaan lesi kulit keseluruhan

- Pemeriksaan Laboratorium2
 Pemeriksaan darah lengkap
 Pemeriksaan fungsi liver yaitu albumin dan bilirubin, SGOT, SGPT
termasuk pemeriksaan hepatitis B dan C

25
 Pemeriksaan fungsi ginjal yaitu kreatinin, BUN

- Pemeriksaan Radiologi
 Pemeriksaan rontgen thoraks jika memiliki riwayat penyakit paru

2. PASI4
Syarat PASI (Psoriasis Area and Severity Index) mencakup nilai sedang
(7-12) dan PASI mencakup nilai berat (> 12)

3. Dosis2
 Dosis awal : 5- 10 mg per minggu
 Dosis terapetik : 15-25 mg/minggu
 Dosis maksimal : 25 mg per minggu
 Dosis mingguan berkisar antara 7,5 sampai 25 mg.
 0.1mL pada vial multidosis 25 mg / mL setara dengan tablet oral 2,5 mg

4. Monitoring
a. Pemantauan dasar2
 Anamnesis dan pemeriksaan fisik
 Hitung darah lengkap dan trombosit
 BUN, kreatinin, dan fungsi hepar
 Biopsi hati hanya diindikasikan pada pasien dengan riwayat penyakit hati
yang signifikan
 Tes kehamilan dan tes HIV pada pasien yang dicurigai
 Radiografi dada jika pasien memiliki penyakit paru yang mendasarinya

b. Saat pemantauan2
 Pemeriksaan darah lengkap
o Pemeriksaan awal 2-4 minggu pada beberapa bulan pertama

26
 o Setiap 1-3 bulan tergantung pada penyesuaian dosis, gejala, dan
hasil hitung darah lengkap sebelumnya
 Pemeriksaan fungsi hepar
o Setiap bulan dilakukan pemeriksaan fungsi hepar
o Peptida aminoterminal dari procollagen III digunakan di Eropa
(tapi umumnya tidak tersedia di Amerika Serikat) sebagai tes
untuk fibrosis hati, mengurangi kebutuhan akan biopsi hati
yang sering.
 Pemeriksaan fungsi ginjal
 BUN dan kreatinin setiap 2-3 bulan
 Tes kehamilan jika diindikasikan
 Biopsi hati dengan faktor risiko (riwayat diabetes, obesitas, hasil LFT
abnormal, konsumsi alkohol yang berlebihan, penyakit hati kronis,
riwayat keluarga dengan penyakit hati yang diwariskan)
o Biopsi hati pada pasien dengan dosis kumulatif lebih dari 3,5-4
gram metotreksat
 Biopsi hati tanpa faktor risiko
o Biopsi hati berulang setiap dosis 1,5 g berdasarkan hasil fungsi hepar
5. Sediaan
Sediaan injeksi metothrexate5
o Dbl Methotrexate Injection (1 gr/10 mL) dan (50 mg/2 mL)
 MTX 50 mg (dosis 7,5 mg) 0,3 cc
 MTX 50 mg (dosis 10 mg) 0,4 cc
o Emthexate (25 mg/mL)
 MTX 25 mg (dosis 7,5 mg) 0,3 cc
 MTX 25 mg ( dosis 10 mg) 0,4 cc
o Methotrexate Kalbe (25 mg/mL)
 MTX 25 mg (dosis 7,5 mg) 0,3 cc
 MTX 25 mg ( dosis 10 mg) 0,4 cc
o Methotrexate Sandoz (25 mg/mL)
 MTX 25 mg (dosis 7,5 mg) 0,3 cc

27
  MTX 25 mg ( dosis 10 mg) 0,4 cc
o Sanotrexate (25 mg/mL)
 MTX 25 mg (dosis 7,5 mg) 0,3 cc
 MTX 25 mg ( dosis 10 mg) 0,4 cc

6. Suplemen asam folat

o Pemberian asam folat 1-5 mg per hari setiap hari per oral

28
 LEMBAR PASI (PSORIASIS AREA AND SEVERITY INDEX)8

Nama Pasien Tanggal Kunjungan Nomor Rekam Medis

(YYY/MM/DD)

SKOR LESI

Eritema Tidak ada Sedikit Ringan Terlihat Sangat Terlihat

Indurasi gejala
Skuama
Skor 0 1 2 3 4

SKOR AREA

Area 0 1%-9% 10%-29% 30%-49% 50%-69% 70%-89% 90%-100%

Skor 0 1 2 3 4 5 6

SKOR LESI

Ekstremitas Bawah
Skor Lesi Kepala Badan Ekstremitas Termasuk bokong
(H) (T) Atas (LL)
(UL)
Eritema (E)
Indurasi (I)
Skuama (S)
Jumlah E+I+S
Persentasi area
terkena
Skor area
Subtotal : Jumlah
x skor area
Area badan : x 0.1 x 0.3 x 0.2 x 0.4
subtotal x jumlah
indikasi
Total

SKOR PASI = H + T + UL + LL

29
 LEMBAR PENGGUNAAN INJEKSI METOTREKSAT

A. IDENTITAS PASIEN

Nama :

Alamat :

Tempat tanggal lahir :

Nomor Rekam Medis :

Skor PASI Awal :

Tanggal kunjungan :

B. SUBJEKTIF

Keluhan Utama

Riwayat Penyakit Sekarang

Riwayat Penyakit Dahulu

30
 Riwayat Penyakit Keluarga

Riwayat Pengobatan

Riwayat Alergi

Riwayat Pribadi dan Sosial

C. OBJEKTIF

- Keadaan umum :

- Kesadaran :

- Tanda Vital

o Tekanan darah :

o Frekuensi Nadi :

o Frekuensi Nafas :

o Suhu (aksila) :

31
 - Status Generalis

o Kepala dan Leher :

o Thoraks :

o Abdomen :

o Ekstremitas :

- Status Lokalis

o Regio :

o UKK :

D. PEMERIKSAAN PENUNJANG

- Laboratorium

o Darah Lengkap

o RBC

o Hb

o WBC

o Trombosit

o HCT

32
 o Fungsi Hepar

o SGOT

o SGPT

o Bilirubin direk

o Bilirubin indirek

o Albumin

o Fungsi Ginjal

o Kreatinin

o BUN

o Protein

- Radiologi

33
E. DOSIS METOTREKSAT

o Dosis awal :

F. EFEK MTX

G. INJEKTOR :

34
H. FOLLOW UP PASIEN

Nama :

Kunjungan Tanggal Dosis PASI Keterangan

MTX

35
 DAFTAR PUSTAKA

1. Montaudié, E Sbidian, C.Paul, A Maza et al. Methotrexate in psoriasis : a

systematic review of treatment modalities, incidence, risk factors and
monitoring of liver toxicity. JEADV European Academy of Dermatology
and Venereology. 2011.Vol 25.No 2. p 12-16
2. Menter, Chair,a Neil J. Korman, Craig A et al. Guidelines of care the
management of psoriasis and psoriatic arthritis. American Academy
Dermatology. 2009. Vol 61.No 3.p 453-460
3. Pusat Informasi Obat Nasional Republik Indonesia. Asam Folat. 2015
tersedia di http://pionas.pom.go.id/monografi/asam-folat diakses pada
tanggal 5 Agustus 2017
4. Jochen Schmitt, Gottfried Wozel. The Psoriasis Area and Severity Index Is
the Adequate Criterion to Define Severity In Chronic Plaque-Type
Psoriasis. Department of Dermatology Technical University Dresden.
2005.Vol 210:197-198
5. Pusat Informasi Obat Nasional Republik Indonesia. Metotreksat. 2015
tersedia di http://pionas.pom.go.id/monografi/metotreksat diakses pada
tanggal 5 Agustus 2017
6. Menter Alan, Chair, Gottlieb Alice et al. Guidelines of care for the
management of psoriasis and psoriatic arthritis : Section 1. Overview of
psoriasis and guidelines of care for the treatment of psoriasis with
biologic. American Academy Dermatovenereology Journal. 2008. 58:5. p
834
7. Berends Maartje, Snoek Josje, Oijen Martijn G.H et al. Reliability of the
Roenigk Classification of Liver Damage After Methotrexate Treatment for
Psoriasis : A Clinicopathologic Study of 160 Liver Biopsy Specimens.
Arch Dermatovenereology Department. 2007. 143:12. p 1515-1516
8. Ministry of Health British Columbia. Psoriasis Area and Severity Index
(PASI). 2012 tersedia di

36
 http://www2.gov.bc.ca/assets/gov/health/forms/5379fil.pdf diakses pada
15 Agustus 2017
9. Subrahmanian Vijessh Tholur, Gopal Kannan, Sundaram Murugan et al.
Drug Utilization Evaluation of Methotrexate in Psoriasis in a Tertiary
Care Teaching Hospital. Indian Journal of Pharmacy Practice. 2016. 9:4. p
234
10. A.Westergren et al. Odd Ratio. Journal of Clinical Nursing.2001 tersedia
di http://www.blackwellpublishing.com/specialarticles/jcn_10_268.pdf
diakses pada 15 Agustus 2017

37