MENGULAS ARTIKEL

Modulasi aktivitas inflammasome oleh Porphyromonas

gingivalis pada periodontitis dan penyakit sistemik terkait
Ingar Olsen 1 * dan O¨ zlem Yilma z 2
1
Departemen dari Biologi Oral, Fakultas Kedokteran gigi, Universitas Oslo, Oslo, Norway;
2
Departemen Ilmu Kesehatan Mulut, Universitas Kedokteran Carolina Selatan,
Charleston, SC, Amerika Serikat

Inflammasomes adalah kompleks multiprotein besar terlokalisasi di sitoplasma sel. Kompleks

multiprotein bertanggung jawab untuk pematangan sitokin proinflamasi seperti interleukin-1 b (IL-1
b ) dan IL-18 serta untuk aktivasi kematian sel inflamasi yang disebut pyroptosis. Inflammasomes
berkumpul sebagai respon terhadap infeksi seluler, stress seluler, atau kerusakan jaringan;
meningkatkan respon inflamasi dan berperan penting dalam mengatur sistem imunitas innate pada
penyakit inflamasi kronis seperti periodontitis dan beberapa penyakit sistemik kronis lainnya.
Sebagai tambahan untuk mengetahui integritas seluler, inflammasomes terlibat pada homeostatik
mutualisme antara microbiota asli dan inangnya. Terdapat beberapa jenis inflammasomes yang mana
NLRP3 telah terkarakterisasi baik pada pathogenesis mikroba. Banyak bakteri oportunistik mencoba
untuk menghindari sistem kekebalan innate agar dapat bertahan di sel inangnya. Salah satu
contohnya adalah periodontopathogen Porphyromonas gingivalis yang sebelumnya telah dipaparkan
memiliki beberapa mekanisme modulasi imun innate untuk membatasi aktivasi inflammasome NLRP3.
Beberapa diantaranya, sinyal ATP-/ P2X 7- yang terkait tidak hanya dengan periodontitis tapi juga
dengan pengembangan dari beberapa penyakit sistemik. Penelitian akhir-akhir ini mengulas
beberapa mekanisme P. gingivalis yang mampu memodifikasi imun innate dengan mempengaruhi
aktivitas inflammasome.
Kata kunci: imun innate ; subversi ; inflammasomes ; peradangan ; Porphyromonas gingivalis; kegigihan ; periodontitis
; penyakit sistemik

Editor Bertanggung Jawab: Daniel Smith, The Forsyth Institute, Boston, Amerika Serikat.
* Korespondensi untuk: Ingar Olsen, Departemen Biologi Oral, Fakultas Kedokteran Gigi, Universitas
Oslo, PB 1052 Blindern, NO-0316 Oslo, Norwegia, Email: ingar.olsen@odont.uio.no

Diterima: 12 November 2015; Direvisi: 6 Januari 2016; Diterima: 6 Januari 2016; Diterbitkan: 4 Februari 2016

Sistem imunitas bawaan adalah garis pertahanan pertama terhadap mikroba patogen. Dimulai dari pengenalan
genome-encoded pattern recognition receptors (PRRs) yang merespon serangan mikroorganisme. PRRs mengenali
pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) mikroba. Selanjutntya akan mengaktivasi jalur pertahanan inang
untuk mengurangi infeksi (1). Selain komponen mikroba, reseptor dapat merespon danger associated molecular
pattern (DAMP) yang berasal dari inang (ATP, DNA, kristal kolesterol). Juga iritan lingkungan seperti asbes, silika,
alum, dan nanopartikel yang dapat merangsang inflamasi dari inflammasome (2, 3). Dalam mendeteksi patogen, tole
like receptors (TLRs) berperan sangat penting. TLRs mengenali PAMP yang berbeda dan berpartisipasi dalam garis
pertahanan pertama melawan invasi patogen, memainkan peran yang signifikan dalam peradangan dan regulasi sel
imun. Mekanisme lainnya. PRRs yang terlibat dalam pertahanan imun bawaan adalah reseptor retionoic acid
inducible gene-I (RIG-I), C-type lectin receptors (CLRs), dan nucleotide-binding domain (NOD) -like receptros (4, 5).
Semua reseptor ini diekspresikan oleh beberapa tipe sel seperti makrofag, neutrofil, monosit, dan sel epitel (6).
 Aktivasi PRRs dan sinyal pasca reseptornya dapat menstimulasi rekrutmen yang disebut kompleks in-
flammasome (1, 3, 6 - 15). Inflammasome adalah konsep yang relatif baru, diperkenalkan oleh Tschopp dkk. pada
tahun 2002 (7). Kemudian, Tschopp juga memperkenalkan konsep sindrom metabolik yang ditandai stres
metabolik dan berkontribusi pada sindrom metabolik yang terkait dengan obesitas dan diabetes tipe 2. (16).
Tujuan dari makalah ini adalah untuk memberikan deskripsi singkat tentang komposisi dan fungsi
inflammasome dan untuk secara sistematis ulasan bagaimana Porphyromonas gingivalis, patogen kunci diduga pada
periodontitis kronis (17),

Jou r nal dari Lisan Mikrobiologi 2016. # 2016 Ingar Olsen dan O¨ zlem Yilmaz. T h i s saya s sebuah O p en A c c e ss r t i c l e d i s t r
ibut edu ndert het erms o ftheC retiveC om mons 1 Attribution-NonCommercial 4,0 Internasional Lisensi (
http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/ ), memungkinkan semua non-komersial menggunakan, distribusi, dan reproduksi dalam media
apa saja, asalkan karya aslinya benar dikutip.
Kutipan: Jurnal Mikrobiologi Oral 2016, 8: 30385 - http://dx.doi.org/10.3402/jom.v8.30385
(nomor halaman bukan untuk tujuan kutipan)
terkenal karena caranya untuk memanipulasi sistem kekebalan tubuh bawaan (18), dapat melakukan/
memodulasi aktivasi inflammasome pada periodontitis kronis dan beberapa infeksi sistemik kronis lainnya. Peran
inflammasome dan sinyal molekul berbahaya di rongga mulut baru-baru ini ditinjau oleh Yilmaz dan Lee (6).

Inflammasomes
Inflammasomes adalah kompleks multiprotein yang terlokalisasi di dalam sitoplasma sel. Multiprotein ini terlibat
dalam pematangan sitokin proinflamasi seperti interleukin-1 b (IL1- b ) dan interleukin-18 (IL-18) (19). Setelah
infeksi atau stres sel, inflammasomes dibentuk, diaktifkan, dan terlibat dalam pertahanan inangnya dan dalam
patofisiologi penyakit (20). Inflammasomes mengikuti jalur kanonik atau non-kanonik. Kompleks inflamasi
kanonikal fungsional terdiri dari nucleotide-binding leucine-rich repeat (NLR), sebuah molekul adaptor protein
molecule apoptosis-associated speck-like yang mengandung aktivasi caspase dan domain rekrutmen (ASC) serta
procaspase-1 (21). Khasnya Inflamasi non-kanonik adalah caspase-11 yang aktif, sejauh ini merupakan caspase
pro-inflamasi yang belum dipahami (22).
Sebuah protein perancah unik (NLR) menentukan pembentukan inflammasomes. Penelitian mengenai mutasi pada
NLR dikaitkan dengan berbagai penyakit peradangan memberikan hasil yang konsisten bahwa molekul-molekul
ini memainkan peran penting dalam inang-interaksi patogen dan respon inflamasi (23). Setiap inflammasome
mengandung protein sensor unik dari superfamili NLR atau PYRIN dan HIN-200 domain-mengandung superfamili
PYHIN (10). Dalam NLR, sinyal diberikan oleh aktivasi caspase dan caspase activation and recruitment domains
(CARDs). NLR dapat merekrut caspase-1 secara langsung atau dengan domain pyrin merekrut caspase-1 melalui
CARD-pyrin yang mengandung ASC protein adaptor (10). Protein adaptor memediasi langkah penting dalam sinyal
imun bawaan dengan menjembatani interaksi antara reseptor pengenalan patogen dan caspase-1 di kompleks
inflammasome. (24).
Inflammasomes memiliki peran penting dalam memulai respon imun bawaan, terutama dengan bertindak
sebagai platform aktivasi protease caspase inflamasi. Di antaranya, caspase-1 memulai respon imun bawaan yang
secara khusus membelah pro-IL-1 b dan pro-IL-18, menengahi pematangan dan pelepasan sel (10). Sitokin ini
berperan dalam perekrutan fagosit, angiogenesis, perbaikan sel epitel, pengaturan sitokin dan produksi kemokin
oleh sel imun lain di lokasi infeksi atau cedera (ditinjau oleh Hao et al. (25)). Inflammasomes juga mengambil
bagian dalam pertahanan inang independen dari target sitokin IL-1 b dan IL-18.
Caspase-1 dan 11 mampu memulai dengan cepat kematian sel peradangan, yang disebut pyroptosis. Mereka
berbeda dari caspases yang secara klasik terlibat dalam apoptosis. Pyroptosis merupakan program penghancuran
diri sel inflamasi intrinsik, hasil dari tekanan osmotik yang diciptakan oleh caspase-1-dependent formation of
membrane pores (26, 27) dan berhubungan dengan pelepasan cepat. isi sitosol. Proses ini dapat membatasi
replikasi bakteri intracelular patogen invasif (28) dan mungkin bersinergi dengan perekrutan neurofil oleh IL-1 b
untuk membatasi replikasi bakteri in vivo (10).
Inflammasomes merasakan integritas seluler dan kesehatan jaringan. Ketika homeostasis sel terganggu,
peradangan disebabkan oleh pelepasan sitokin. Sejumlah besar penghinaan menular dan beracun dapat merakit
struktur khusus ini. Dengan demikian inflammasomes mungkin memiliki peran dalam infeksi bakteri, parasit,
jamur, dan virus (29). Inflammasomes juga merasakan produk dan sinyal endogen yang menunjukkan hilangnya
homeostasis seluler (10, 15) dan dapat aktif baik dalam periodontitis dan beberapa penyakit sistemik (6, 30).
Beberapa inflamasi yang berbeda saat ini telah dijelaskan, masing-masing yang diaktifkan oleh rangsangan unik
(Gambar 1). Inflammasomes seperti NLRP1 (protein reseptor seperti domain nukleotida yang mengikat)
inflammasome1, NLRP3, NLRP4, NLRP6, NLRP / NLRP12, dan AIM2
(Absen In Melanoma 2) telah diakui bertindak dalam pertahanan tuan rumah terhadap patogen menyerang
intraseluler . Beberapa inflammasomes sangat baik dikarakterisasi untuk peran mereka dalam pengenalan bakteri
seperti NLRC4, NLRP3, dan AIM2 (Gbr. 1). Juga mungkin ada lebih banyak jalan menuju IL-1 b dan generasi IL-18
daripada via caspase-1 (1). Sangat mungkin bahwa sitokin efektor caspase-1-dependent lainnya diproduksi oleh
protease lain selama infeksi (31). Beberapa patogen telah ditemukan untuk mengembangkan strategi untuk
melawan inflammasomes (yang disebut mekanisme stealth patogen) (32). Dengan demikian, Staphylococcus
aureus dapat memodifikasi dinding sel peptiderglikenya untuk mencegah degradasi oleh lysozymes melalui
peptidoglycan O-acetyl transferase A yang juga sangat menekan aktivasi dan peradangan inflammasome in vitro
dan in vivo (33).
Sementara aktivasi inflammasome penting untuk pertahanan tuan rumah, aktivasi inflammasome berlebihan
dapat membahayakan kesehatan. Inflammasome hyperactivation adalah diusulkan untuk menjadi dasar untuk
patogenesis penyakit autoinflammatory, sedangkan inflammasome diatur aktivitas adalah pusat untuk
pertahanan dan perlindungan inang yang tepat dari sepsis (16). Dengan demikian, ada kebutuhan untuk
keseimbangan antara resolusi infeksi dan peradangan berlebihan (1). Juga harus diingat bahwa beberapa bakteri
patogenik, misalnya, Yersinia pestis , Salmonella, dan Listeria monocytogenes mengaktifkan beberapa inflamasi
yang menunjukkan redundansi dari
Gambar. 1. inflamasi utama dengan stimulator yang dikenal. Dalam NLPR1 muramyl dipeptide dan Bacillus anthracis
toksin yang mematikan dapat secara langsung menyebabkan proses caspase-5. Aktivasi NLRC4 sebagian besar terkait
dengan komponen bakteri Gram-negatif. Dalam AIM2, DNA beruntai ganda (dsDNA) berikatan dengan domain HIN200
dan membutuhkan ASC untuk memproses caspase-1. Juga, NLPR3 membutuhkan ASC dan caspase-1. Ini diaktifkan
sebagai tanggapan terhadap kedua sinyal bahaya eksogen dan endogen. (Dari ref. 19 dengan izin.)

reseptor inflamasi in vitro dan in vivo (34, 35). Ada juga kemungkinan bahwa beberapa NLR, AIM2, dan caspases
bekerja sama selama infeksi (1), yang mungkin diperlukan untuk tanggapan optimal yang akan diperoleh.
Dalam rilis sitokin dimediasi inflammasome, jalur aktivasi multi-langkah diikuti. Pertama, ada k upregulation B-
dependent NF pro-bentuk tidak aktif IL-1 b dan IL-18 dan beberapa NLR seperti NLRP3; setelah itu, aktivasi NLR
atau AIM2, dan pembentukan inflamasi muncul (1). Beberapa sel memiliki jalur aktivasi yang lebih sederhana
karena memiliki basal yang lebih tinggi tingkat pro-bentuk IL-1 b dan IL-18.
Menariknya, inflammasomes juga terlibat dalam mutualisme homeostatik antara inang dan commensals. Di
usus, satu fungsi inflammasome adalah untuk mengontrol komposisi mikrobiota (36). Keradangan NLCP4, yang
diekspresikan oleh fagosit usus pada khususnya, memainkan peran utama untuk membedakan antara mikroba
komensal dan patogen dan memulai respon berbahaya terhadap yang terakhir (37). Dengan demikian,
inflammasomes mungkin memiliki berbagai peran yang mengatur homeostasis di saluran usus dan ekologi mikroba
mencegah munculnya pathobionts (25, 38). Tikus yang mencit inflammasome mengeksploitasi komunitas mikroba
yang menyimpang yang memicu reaksi peradangan yang meningkat di usus (39). Ini dysbiosis mikroba
mempengaruhi fisiologi dan patofisiologi baik secara lokal di usus dan sys-

temis dan mungkin berkontribusi pada patogenesis penyakit usus usus (10).

NLRP3 inflammasome
NLRP3 adalah bagian dari salah satu kompleks inflammasome yang paling banyak dipelajari. Ini terdiri dari
perancah NLRP3, adaptor ASC , dan procaspase-1 (3). Dua langkah diperlukan untuk mengaktifkan inflamasi
NLRP3 (25). Langkah pertama dimulai oleh ligan mikroba atau endogen sitokin
dan diperlukan untuk menginduksi peningkatan regulasi ekspresi protein NLRP3 (2, 40). NF aktivasi r B dan
spesies oksigen reaktif (ROS) yang diperlukan untuk langkah ini. Kedua langkah
adalah aktivasi NLRP3 oleh rangsangan mikroba atau molekul endogen (25). NLRP3 diaktifkan oleh beberapa
ligan mikroba, termasuk racun (20, 37). Sinyal endogen yang memicu aktivasi NLRP3 termasuk sinyal bahaya ATP,
asam lemak, partikulat , nekrosis, dan nekroptosis (ditinjau oleh Hao et al. (25)). Juga K ‡ e f flux, saya yosom
fungsi, endoplasmik r eticu- lum (ER) stres, kalsium intraseluler, ubiquitination, microRNAs, dan khususnya ROS
telah diusulkan (ditinjau oleh Abais et al. (19)) (Gambar. 2). ROS dapat melayani a 'kindling' atau faktor pemicu
untuk aktivasi inflamasi NLRP3 serta molekul 'api unggun' atau 'efektor' yang mengarah ke proses patologis (19).
Dalam monosit dan sel dendritik, stimulasi TLR adalah cukup untuk menginduksi caspase-1 aktivasi dan IL-1 b
produc- tion tapi tidak dalam makrofag (ditinjau oleh Hao et al. (25)).
Gambar. 2. Aktivasi inflamasi NLRP3 sebagai mekanisme dua langkah . Sinyal utama berasal dari aktivasi reseptor pulsa
seperti (TLRs) yang bertanggung jawab untuk upregulation NLRP3 dan pro-interleukin-1 b (IL-1 b) dalam k B-dependent
m NF sebuah nn e r. S ec o nd a r y s i g n a l s c o m e f r o m s e v e r a l p t h w a y s: K ‡ e f fl u x v i a P 2 X 7 r e c e p t o
r c t i v a t i pada v i a A T P e c o u p l i n g , e a s m ic reticulum (ER) stres, disfungsi mitokondria, NADPH oksidase,
frustrasi fagositosis, dan jalur lisosom pecah n d o p l. Semua ini sinyal primer dan sekunder bertemu dalam produksi
spesies oksigen reaktif (ROS). (Dari ref. 19 dengan izin.)

Dalam monosit manusia, stimulasi TLR mempromosikan rilis seluler ekstra dari ATP yang pada gilirannya
merangsang reseptor purinergic P2X 7 yang diperlukan untuk aktivasi inflammasome NLRP3. Dalam sel dendritik,
bagaimanapun, aktivasi NLRP3 independen dari P2X 7 (41). Ini menyiratkan bahwa pada beberapa tipe sel, TLR
dapat mengaktifkan NLRP3 in-flammasome independen dari mediator ekstraseluler seperti ATP. Semua NLRP3
memiliki protein sensor unik dari NLR atau superfamili PYHIN . Protein ini tampaknya memiliki banyak mekanisme
untuk merasakan bakteri dan memulai mekanisme kekebalan tubuh (10).

The AIM2 inflammasome

AIM2 adalah reseptor mengikat sitosol untuk DNA beruntai ganda (1). Ia dikenal untuk membentuk suatu
inflammasome dan aktifkan caspase-1 ketika bakteri dan virus hadir (42 - 44). AIM2 terdiri dari domain pyrin N-
terminal dan domain HIN200 mengikat DNA C-terminal. Ini adalah satu-satunya protein yang mengandung
domain HIN200 yang diketahui dengan kapasitas untuk menghasilkan IL-1 b dan IL-18 melalui interaksi dengan
ASC dan caspase-1 (42). The AIM2 inflammasome sangat penting dalam pertahanan terhadap bakteri dan virus
patogen intraselular (43, 44).
P. gingivalis

Sinergi
Beberapa patogen oportunistik telah terbukti mengembangkan mekanisme yang berbeda untuk menghambat
aktivasi inflammasome dan fungsi. Demikian pula, P. gingivalis , Sebuah organisme kunci yang diajukan dalam
periodontitis kronis (17), telah ditemukan untuk memanipulasi imun innate melalui sejumlah mekanisme (18).
Bakteri ini telah didalilkan untuk menekan aktivasi inflammasome sebagai mekanisme untuk aktivitas
imunostimulan yang rendah dan sinergi patogenik dengan bakteri periodontal lainnya yang terbukti lebih
imunogenik (45). P. gingivalis juga bisa menekan aktivasi inflamasi oleh Fusobacterium nucleatum dan ini mungkin
merupakan kontribusi dari P. gingivalis ke sinergi antara dua bakteri periodontal (46 - 49). Penghambatan spesifik
ini tampaknya mempengaruhi IL-1 b dan proses IL-18 dan kematian sel di makrofag baik pada manusia maupun
tikus. Sementara F. nucleatum diaktifkan IL-1 b proces-bernyanyi melalui NLRP3 inflammasome, P. gingivalis -
penindasan mediated tidak terkait dengan menurunkan tingkat komponen inflammasome (45). Infeksi P. gingivalis
juga mempengaruhi endositosis dengan cara menekan jalur endocytic khusus menuju aktivasi inflammasome. Ini
merupakan mekanisme baru penghambatan inflammasome patogen-mediated (45). Hal ini juga harus dicatat
bahwa meskipun P. gingivalis menghambat sebuah path- cara aktivasi yang dapat membunuh microrganism
tersebut; ini mungkin bukan bagian integral dari strategi penekanan kekebalan umum sebagai
P. gingivalis memanfaatkan peradangan berkelanjutan akut yang relatif tidak berbahaya terhadap bakteri.
Memang, bakteri periodontitis yang terkait dapat mengambil manfaat dari lingkungan peradangan yang secara
nutrisi menguntungkan yang dibuat oleh P. gingivalis (50).

Nukleosida-difosfat kinase
P. gingivalis menggunakan homolog nukleosida-diphosphat kinase ekstraselulernya (NDK) (51) untuk
menghambat respon imun bawaan karena stimulasi oleh ekstraselular ATP (ATPe) (52). ATPe bertindak sebagai
sinyal bahaya yang dapat mengingatkan sistem kekebalan tubuh tentang infeksi saat ini. ATPe mengikat untuk P2X
7 reseptor (Lihat di bawah) dan aktifkan sebuah inflammasome dan caspase-1. Infeksi dari gingiva sel epitel (GECs)

mengakibatkan penghambatan aktivasi caspase-1 yang diinduksi ATP (52). ndk- defisien P. gingivalis kurang efektif
dalam membatasi aktivasi caspase-1 yang dimediasi ATP dan sekresi IL-1 b dari sel yang terinfeksi. Oleh karena
itu NDK tampaknya memainkan peran penting dalam menghambat aktivasi inflammasome P2X 7- independen.
Penghambatan Quent quence dari P2X 7 -dimediasi apoptosis dan sion extension dari kelangsungan hidup GECs
bisa membuat P. gingivalis bertahan untuk waktu yang lama di epitel gingiva dan berkontribusi terhadap penyakit
ketika tuan rumah lainnya dan faktor bakteri berpartisipasi dalam kerusakan jaringan. NDK

juga mengurangi permeabilitasisasi membran plasma yang dimediasi ATPe dari sel pejamu dengan cara yang
tergantung dosis (53).
Di GECs, NDK dari P. gingivalis dipromosikan intraseluler ketekunan dengan menghambat ATP-diinduksi ROS
melalui P2X 7 reseptor / NADPH oksidase signaling (54). Ini menyiratkan bahwa GECs menghasilkan sejumlah
besar ROS dalam menanggapi ATPe dan ini tergantung pada P2X 7 - memberi sinyal digabungkan dengan
membran-terikat NADP oksidase dan itu mitokondria pernafasan rantai. Ini novel sinyal kaskade dapat
berkontribusi untuk kekuatan jaringan yang sukses dari jurusan ini patogen.
Juga, molekul efektor multi-fungsi yang disekresikan, NDK dari P. gingivalis pelepasan dilemahkan protein
kelompok mobilitas tinggi B1 (HMGB1) (52). HMGB1 adalah sinyal bahaya pro-inflamasi yang terkait dengan
chroma- timah dalam sel sehat. Kekurangan NDK mengurangi secara signifikan penghambatan aktivasi
inflammasome ATP-dependent dan pelepasan sitokin pro-inflamasi dalam GECs (52). Temuan menunjukkan
bahwa NDK dapat memainkan peran penting dalam penghambatan aktivasi inflammasome 2- dependent P2X dan
HMGB1-release dari GEC yang terinfeksi.

The P2X 7 dan P2X 4 reseptor

Reseptor permukaan sel purinergik P2X 7 , yang diekspresikan pada berbagai sel imun, termasuk makrofag,
berfungsi sebagai sinyal kedua untuk merakit inflamasi NLRP3 (55). Pensinyalan purinergic sangat penting untuk
pelepasan IL-1 b dari sel yang terinfeksi P. gingivalis (56). Dalam makrofag P2X 7 memiliki peran ganda, karena itu
penting tidak hanya untuk ATPe-induced IL-1 sekresi b in vitro tetapi juga untuk intraseluler pro-IL-1 b
pengolahan (57). Temuan ini juga diterapkan pada vivo situasi sejak ekspresi reseptor P2X 7 itu upregu- lated
dalam P. gingivalis Model infeksi oral. Selanjutnya, P2X 7 reseptor dan NLRP3 transkripsi ditemukan dimodulasi
dalam periodontitis manusia kronis (57), gesting nyarankan- bahwa P2X 7 reseptor juga memiliki peran dalam
periode-ontal imunopatogenesis. Kemampuan P. gingivalis untuk memodulasi ATP- / P2X 7 -ignaling, untuk
mensekresikan NDK selama infeksi pada GEC primer, dan ekspresi dari faktor virulensi lainnya, misalnya,
gingipains dan fimbriae, dan promosi penyakit arteri perifer (PAD) mungkin menghubungkan bakteri ini dengan
periodontitis dan penyakit sistemik lainnya seperti rheumatoid arthritis, diabetes, obesitas, multiple sclerosis, dan
penyakit pankreas dan ginjal (58, 59). Menariknya, gingipain juga dapat mempengaruhi aktivasi inflamasi. Jung et
al. (60) baru-baru ini menunjukkan bahwa aksi protease simultan dari Kgp dan Rgps menunjukkan potensi
aktivasi caspase-1 dari P. gingivalis di makrofag.
Telah diketahui bahwa infeksi GEC dengan P. gingivalis membutuhkan sinyal bahaya eksogen seperti ATPe
untuk aktivasi inflammasome dan caspase-1. Ini lagi akan menyebabkan sekresi IL-1 b . Generasi
ROS juga dirangsang oleh ATPe. Namun, mekanisme pembentukan ROS dan peran reseptor purinergik dalam
aktivasi inflammasome tidak begitu jelas sampai Hung et al. (61) menunjukkan bahwa reseptor purinergik P2X 4
dirakit dengan P2X 7 dan pori-pori yang terkait, pannexin-1. Produksi ROS diinduksi oleh ATPe melalui kompleks
yang mengandung P2X 4, P2X 7, dan pannexin-1. The P2X 7 -dimediasi produksi ROS dapat mengaktifkan
inflammasome NLPR3 dan caspase-1. Aktivasi oleh P2X 4 saja menghasilkan generasi ROS tetapi bukan aktivasi
inflamasi. Penipisan atau penghambatan P2X 4, P2X 7, atau kompleks pannexin nyata diblokir IL-1 b sekresi di P.
gingivalis -infected GECs setelah ATPe memperlakukan ment (61). Dengan demikian, ROS diproduksi oleh stimulasi
kompleks P2X 4 / P2X 7 / pannexin-1. Ini juga berarti bahwa P2X 4 bertindak sebagai pengatur positif aktivasi
inflammasome selama infeksi dengan P. gingivalis .

Reseptor adenosin A2a

Sinyal bahaya (DS) adalah molekul seperti adenosin yang menggunakan sinyal ekstraseluler yang berasal dari
sekresi autokrin dan / atau parakrin selama inflamasi dan penyakit kronis. Adenosine, yang merupakan metabolit
ATP, memiliki sejauh ini sedikit dihargai sebagai komponen dari sistem kekebalan tubuh bawaan (62). ATPe
dihasilkan melalui sejumlah reaksi enzimatik dalam keadaan normal, stres, atau jaringan yang terinfeksi (63). Ini
baru-baru ini menunjukkan bahwa P. gingivalis dapat menggunakan A2A adenosine reseptor - ditambah DS
adenosin signaling sebagai sarana untuk berkembang biak dan bertahan hidup di GECs primer, mungkin dengan
down-mengatur respon pro-inflamasi (62). P. gingivalis mengurangi konsentrasi nukleosida ekstraseluler ATP dan
karenanya bertindak sebagai genatorator adenosin yang merangsang pertumbuhan bakteri di GEC primer . Ini
mungkin merupakan antiperadangan lain imun tanggapan diberikan oleh P. gingivalis mempromosikan -nya
bertahan hidup di itu lisan mukosa.

Phosphatidylserine
Selama infeksi Chlamydia pada sel epitel manusia, enothelial, granulosit, atau monositik, phosphatidyl-serine (PS)
ditranslokasi dari bagian dalam ke luar leaflet dan menjadi terekspos ke sisi eksternal sel (64). Paparan PS adalah
penanda awal apoptosis yang terkait dengan memicu pro-inflamasi aktivasi pelengkap (65, 66). Yilmaz dkk. (67)
menemukan bahwa P. gingivalis setelah membangun dirinya sendiri dalam sitosol kaya nutrisi dari sel inang dapat
melindungi sel yang terinfeksi dari pertahanan imun pejamu dengan mengurangi respon inflamasi setelah
mendorong eksternalisasi eksternal dari PS. Ini akan memungkinkan multiplikasi P. gingivalis di dalam sel sambil
melindungi mereka dari reaksi sitotoksik dari sistem kekebalan tubuh. Itu juga menyarankan bahwa bakteri blok
apoptosis tergantung mitokondrion untuk pemeliharaan -nya intraseluler gaya hidup. Ini mungkin izin berhasil
menyebar P. gingivalis ke jaringan inang yang berdekatan dan lebih dalam.

Inflammasome aktivitas di P. gingivalis - diinduksi penyakit periodontal dan pertahanan

GEC merupakan bagian penting dari respon imun terhadap bakteri periodontal. Mereka mengekspresikan
inflamasi NLRP3 fungsional (68). Tingkat inflamasi yang jauh lebih tinggi ditemukan pada jaringan gingiva dari
pasien dengan periodontitis kronis daripada dari kontrol yang sehat (14). Oleh karena itu tampaknya masuk akal
untuk mempertimbangkan inflammasome sebagai bagian operasional imunitas bawaan terhadap periodontitis.
Sementara biofilm supragingiva, menyebabkan gingivitis, meningkatkan ekspresi caspase-1, ASC, AIM2, IL-1 b
, dan IL-18 dalam fibroblas gingiva, subgingival biofilm, mempromosikan periodontitis, meningkatkan ekspresi
gen caspase-1, ASC, AIM2, IL-1 b , dan IL-18 pada konsentrasi yang lebih rendah, diikuti oleh downregulation
mereka pada konsentrasi yang lebih tinggi (69). Para penulis mengusulkan bahwa konsentrasi tinggi faktor
virulensi bakteri di situs dengan mekanisme imun makmur seperti antarmuka jaringan-biofilm dapat
menurunkan-mengatur hambatan pertahanan tuan rumah, sementara konsentrasi bakteri yang lebih rendah lebih
dalam pada jaringan periodontal dapat memiliki efek stimulasi pada inflamasi. tory tanggapan.
Saat menggunakan biofilm subgingiva 10-spesies dengan P. gingivalis , Belibasakis et al. (70) menemukan
pengurangan pada ekspresi NLRP3 dan IL-1 b pada fibroblast gingiva manusia setelah tantangan selama 6 jam.
Ekspresi AIM2 tidak terpengaruh. Setelah pengecualian P. gingivalis dari biofilm, penyelamatan sebagian NLRP3
dan IL-1 b- ekspresi terjadi. Disarankan bahwa biofilm subgingiva menurunkan-mengatur ekspresi NLRP3 dan
IL-1 b sebagian karena P. gingivalis dan bahwa peredam inang respon imun bawaan inang dapat mendukung
persistensi dan kelangsungan hidup spesies biofilm di periodontal. jaringan.
Saya t punya telah baru saja ditampilkan bahwa fimbriae dari P. gingivalis menghambat IL-1 yang diinduksi
ATP. b sekresi melalui P2X 7 reseptor dalam makrofag (56). Ramos-Junior dkk. (57), bagaimanapun, menemukan
bahwa NLRP3 diperlukan untuk sekresi IL-1 b yang diinduksi ATPe serta untuk aktivasi caspase-1 terlepas dari
P. gingivalis fimbriae. Meskipun sekresi IL-1 b dari P. gingivalis - makrofag yang terinfeksi tergantung pada NLRP3,
ASC adaptor protein, atau caspase-1, pembelahan intraseluler IL-1 b ke bentuk matang terjadi secara independen
dari NLRP3, ASC adaptor protein, atau caspase-1.
P. gingivalis membasahi sekresi IL-1 b yang diinduksi ATPe dalam makrofag dengan cara fimbriae dengan cara
reseptor P2X 7 purinergik (56). Dalam penelitian ini , subversi kekebalan P. gingivalis dihubungkan dengan
kemampuan fimbriae untuk mengurangi sekresi makrofag ATPe yang diinduksi oleh IL-1 b melalui aktivasi P2X 7
. Para penulis berpendapat bahwa ini bisa menjadi aksi molekuler lain dari subversi sistem kekebalan P. gingivalis.
Dalam THP-1 (leukemic monocytic) cells, P. gingivalis -
menginduksi IL-1 b sekresi dan sel inflamasi kematian
melalui aktivasi caspase-1 (14). Sekresi IL-1 b dan kematian sel pankropik membutuhkan aktivasi inflamasi NLRP3
dan AIM2 melalui pensinyalan TLR2 dan TLR4. Aktivasi yang pertama dimediasi oleh rilis ATP , P2X 7 reseptor, dan
kerusakan lisosom (14). Para penulis ini juga menyarankan bahwa P. gingivalis - diinduksi NLRP3 akti v a tion
tergantung di A T P Rele sebuah e, K ‡ e f flux, dan cathepsin B.

Lipopolisakarida yang tersamar

P. gingivalis dapat menggunakan lipid A phosphatase untuk mengubah komposisi lipid A dari lipopolysaccharide
(LPS). Organisme ini dapat memodulasi respon imun dengan mengekspresikan LPS yang tidak teracilasi (71 - 73).
LPS ini dapat mengikat tetapi tidak mengaktifkan caspase-11 (caspase-4,5) manusia yang menghasilkan lisis sel
inang dan mengurangi kelangsungan hidup bakteri (72, 74). Caspase-4 dapat sangat penting untuk kekebalan
mukosa karena tingkat ekspresi caspase-4 dan kemampuan untuk menjadi aktif sebagai respon terhadap infeksi
berbeda nyata dari caspase-5. Caspase-4 telah disarankan untuk memberikan keleluasaan tidak redundansi kunci
ke penginderaan cepat dan pembersihan bakteri pada jaringan mukosa. (21).

Aterosklerosis
Ada banyak bukti bahwa P. gingivalis dapat menyerang sel-sel kardiovaskular dan jaringan yang menyebabkan
peradangan (75). The NLRP3 inflammasome telah disarankan untuk memiliki peran penting dalam
mengembangkan peradangan vaskular dan aterosklerosis (76, 77). Pada hewan hyperlipidemic , P. gingivalis
dipercepat aterosklerosis (78). Jenis tantangan Wild- dari apolipoprotein E - kekurangan, secara spontan
hiperlipidemia (ApoE shl) tikus dengan P. gingivalis meningkat IL-1 b, IL-18, dan TNF produksi dalam makrofag
toneal peri dan gingiva atau aorta expression gen sion keluarga reseptor NOD , NLRP3, IL-1 b , pro-IL-18 dan pro-
caspase-1 (78). Fimbriae ditemukan membawa peningkatan invasi jaringan dan kemampuan pro-inflamasi ke P.
gingivalis. Itu juga ditunjukkan bahwa
P. gingivalis mengaktifkan sel-sel kekebalan tubuh bawaan melalui inflammasome NLRP3 dibandingkan dengan
KDP136 (gingipain- null) atau KDP150 (Fima-kekurangan) mutan.
Induksi inflamasi AIM2 pada sel vaskular dan lesi aterosklerotik telah menyarankan peran AIM2 dalam
patogenesis vaskular di mana peningkatan ekspresi AIM2 terlihat di sekitar inti nekrotik lesi karotis aterosklerosis
dan di vasa vasorum neovaskularisasi aneurisma aorta (79) . The NLRP3 inflammasome dan AIM2 dengan
demikian dapat memiliki peran penting di kedua P. gingivalis - diinduksi penyakit periodontal dan atherosclerosis
melalui peradangan berkelanjutan.
Baru-baru ini, reseptor CD36 / pemulung (SR) -B2 adalah disarankan untuk memainkan peran di beberapa titik di
P. gingivalis - dimediasi peningkatan aterosklerosis dalam model tikus (80). Studi ini menunjukkan bahwa aktivasi
inflamasi oleh P. gingivalis dimediasi oleh CD36 / SR-B2 dan

TLR2 yang menyebabkan pelepasan sistemik pro-aterosklerotik IL-1 b dan macropage pyroptosis. Sistemik IL-1
b mengaktifkan makrofag vaskular na ¨ ıve ke P. gingivalis untuk mensekresikan IL-1 b dan meningkatkan
penyerapan fiboma yang diperantarai oleh CD36 dan meningkatkan pembentukan sel busa. Kehadiran dari oxLDL
bisa menghalangi P. gingivalis / P. gingivalis LPS-inflammasome aktivasi dan pyroptosis, yang akan memungkinkan
plak aterosklerotik yang lebih besar untuk mengembangkan. TLR-CD36- / SR-B2-dimediasi IL-1 b generasi
sehingga mungkin penting untuk meningkatkan lesi aterosklerosis. Dari catatan juga bahwa penginderaan LPS
sitoplasma pada sel manusia mengaktifkan inflamasi non-canonical caspase-4-dependent. Ini adalah mekanisme
baru aktivasi inflammasome di mana hasil langsung LPS-mengikat dalam oligomerisasi caspase dan aktivasi yang
mengarah ke induksi IL-1 b sekresi dan pyroptosis (81).

Penyakit Alzheimer
P. gingivalis mungkin merupakan patogen penting dalam Alzhei- mer Penyakit (AD) memberikan kontribusi untuk
radang otak (82). NLRP3 telah dilaporkan dalam sel mikroglial yang menanggapi infeksi dan inisiasi neuro-
degenerasi dalam model penyakit Alzheimer (83). Selanjutnya, TLR2 dan NLRP3 baru-baru ini ditemukan bekerja
sama untuk mengenali amiloid bakteri fungsional, serat curli, dalam plak otak pada pasien AD (84). Heneka dkk.
(85) menemukan ekspresi caspase-1 yang sangat aktif dalam gangguan kognitif ringan manusia dan otak AD yang
menyarankan peran untuk inflammasome pada penyakit degeneratif otak. Deposit otak AD mengaktifkan
inflamasi NLRP3 pada sel mikroglial in vitro dan in vivo yang dapat menyebabkan perkembangan AD (85 - 88). Ini
menyarankan peran untuk inflammasome pada penyakit neurode-generatif ini.

Steatohepatitis non-alkohol
P. gingivalis tampaknya menjadi faktor risiko penting untuk gression pro non-alkohol steatohepatitis (NASH)
melalui peningkatan regulasi dari P. gingivalis -LPS-TLR2-jalur dan dengan merangsang inflammasomes (89). Para
penulis ini menemukan bahwa P. gingivalis memperburuk steatohepatitis yang diinduksi oleh diet melalui induksi
inflammasomes dan sitokin inflamasi di hati tikus. P. gingivalis juga ditunjukkan untuk pertama kalinya di hati
pasien NASH. Disarankan bahwa infeksi gigi dengan P. gingivalis meningkatkan perkembangan NASH.

Karsinoma sel skuamosa

Hubungan dekat telah ditemukan antara P. gingivalis dan karsinoma sel skuamosa (90). Fakta bahwa P. gingivalis
memodulasi ATP- / P2X 7 -ignaling; mensekresikan enzim anti-apoptosis, NDK, selama infeksi OEC primer; dan
mengekspresikan faktor-faktor virulensi lainnya, seperti fimbriae, gingipains, dan PAD, yang mungkin merupakan
tautan etiologi potensial untuk kanker orodigestif dan penyakit kronis lainnya (58, 59). Dari catatan juga bahwa
IL-1 b mempromosikan
transformasi ganas agresivitas tumor pada kanker mulut (91).

Radang sendi
Periodontitis lebih umum pada pasien dengan rheuma- toid arthritis (RA) dibandingkan pada mereka yang tidak
(92). RA juga lazim pada pasien dengan periodontitis (93). Selain itu, ada peningkatan RA setelah perawatan
periodontal dan periodontitis setelah terapi RA (94, 95). Selanjutnya, DNA dari berbagai bakteri mulut, termasuk
P. gingivalis, telah terdeteksi pada cairan sinovial dari RA aktif (96). Bostanci dkk. (97) menemukan korelasi positif
antara NLRP3 dan ekspresi IL-1 b dan IL-18 dalam periodontitis, dan tingkat regulasi NLRP3, AIM2, dan caspase-1
telah terdeteksi pada jaringan gingiva pasien dengan periodontitis (14). Mungkin, P.gingivalismemanipulasi respon
inflamasi inang untuk dapat bertahan hidup dan bertahan dalam jaringan periodontal yang terinfeksi (97), yang
dapat dicapai dengan membatasi atau mengendalikan aktivasi inflamasi NLRP3. Tampaknya masuk akal untuk
mengharapkan efek serupa di tempat yang jauh, misalnya, pada sendi pasien rematik di mana P. gingivalis dapat
menyajikan.

Pernyataan Penutup
Inflammasomes mewakili konsep yang relatif baru dalam imun innate . Ada variasi besar pada inflamasi dan itu
mekanisme oleh yang mereka mendeteksi dan melawan patogen. Banyak interaksi antara inflammasomes dan
sistem imun bawaan masih belum diketahui. Hal ini menjadi jelas bahwa inflammasome dan konstituennya
mungkin sangat penting dalam inisiasi penyakit periodontal dan beberapa penyakit sistemik kronis yang
berhubungan dengan periodontitis. Namun demikian, mungkin sulit untuk campur tangan dalam tindakan
inflammasome untuk tujuan mengobati penyakit karena mengganggu bagian-bagian kunci dalam kompleks
mungkin memiliki efek lokal dan sistemik yang serius. Distribusi di mana-mana dan pentingnya aktivasi
inflammasome di banyak proses perifer menambah keterbatasan ini. Masih belum sepenuhnya dipahami peran
semua pemain di kompleks inflammasome di mana terapi anti-inflamasi mungkin tidak cukup untuk mengobati
akar penyakit. Pengetahuan tentang inflammasomes terutama diambil dari sistem murine. Kemampuan aplikasi
dari beberapa hasil ini ke sel manusia tidak jelas karena produk gen berbeda antara spesies, dan spesifitasnya dari
ligan aku s tidak selalu dilestarikan. P. gingivalis memiliki sejumlah cara untuk menekan kekebalan tubuh dan
aktivitas inflammasome . Meskipun subversi ini mungkin penting untuk periodontitis dan beberapa penyakit
sistemik terkait , saya t sisa untuk Lihat jika lain bagian dari itu mikrobiota oral dapat berperilaku dengan cara yang
sama dan jika sub-versi ini dapat mempengaruhi pemain selain F. nucleatum di gigi biofilm. Upaya harus juga
menjadi terbuat untuk Lihat bagaimana

inflammasomes bisa mempengaruhi itu ekologi dari itu dental mikrobiota plak.

Konflik kepentingan dan pendanaan

Tidak ada konflik kepentingan dalam penelitian ini untuk salah satu penulis. IO mengakui pendanaan melalui
hibah dari Komisi Eropa (FP7-HEALTH-306029 'TRIGGER') dan O ¨ Y ackn o wledges pendanaan th r ough sebuah
NIDCR memberikan R01DE016593.

Referensi

1 Vladimer GI, Marty-Roix R, Ghosh S, Weng D, Lien E. Inflammasomes dan pertahanan tuan rumah terhadap infeksi bakteri. Curr
Opin Microbiol 2013; 16: 23 - 31. doi: http://dx.doi.org/10. 1016 / j.mib.2012.11008
2 F ranchi L, Eigenb r od T , N u' n~ ez G. TNF- a medi sebuah tes sensitiza- tion untuk ATP dan silika melalui para inflammasome
NLRP3 tanpa adanya rangsangan mikroba. J Immunol 2009; 183: 792 - 6. doi: http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.0900173
3 Schroder K, Tschopp J. The inflammasomes. Sel 2010; 140: 821 - 32. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2010.01.040
4. Abdul-Sater AA, Sa ¨ ıd-Sadier N, Ojcius DM, Yilmaz O, Kelly KA.
 Jembatan inflammasomes memberi sinyal antara identifikasi patogen dan respon imun . Obat-obatan Hari Ini 2009; 45 (Suppl B): 105 - 12.
5. Martinon F, Mayor A, Tschopp J. The inflammasomes: penjamin tubuh. Annu Rev Immunol 2009; 27: 229 - 65.
¨ , Lee KL. Itu inflammasome dan bahaya molekul
6 Y ilmaz O
signaling: di dalam persimpangan peradangan dan patogen ketekunan dalam mulut rongga. Periodontol 2000 2015; 69: 83 - 95. doi:
http://dx.doi.org/10.1111/prd.12084
7 Martinon F, Burns K, Tshopp J. The inflammasome. Sebuah platform mole- cular memicu aktivasi caspases dan inflamasi pengolahan
dari proil- b . Mol Sel 2002; 10: 417 - 26.
8. P e´ trilli V, Dostert C , Muruve D A , T schopp J. Itu inflamasi - beberapa: bahaya penginderaan kompleks yang memicu imun innate .
Curr Opin Immunol 2007; 19: 615 - 22.
9. Latz E. The inflammasomes: mekanisme aktivasi dan fungsi. Curr Opin Immunol 2010; 22: 28 - 33. doi: http: // dx.
doi.org/10.1016/j.coi.2009.12.004
10. von Moltke J, Ayres JS, Kofoed EM, Chavarr'ıa-Smith J, Vance RE. Pengenalan bakteri oleh inflammasomes. Annu Rev Immunol 2013;
31: 73 - 106.
11. Baldini C, Rossi C, Ferro F, Santini E, Seccia V, Donati V, dkk. The P2X7 reseptor - kompleks inflammasome memiliki peran dalam
modul yang ting itu inflamm sebuah tory r esponse di utama Sj o¨ gre n ' s syndrome. JIntern Med 2013; 274: 480 - 9. doi: http:
//dx.doi. org / 10.1111 / joim.12115
12. Bauernfeind F, Hornung V. Dari inflammasomes dan patogen - merasakan mikroba oleh inflammasome. EMBO Mol Med 2013; 5:
814 - 26.
13. Lamkanfi M, Dixit VM. Mekanisme dan fungsi inflamasi-masom. Sel 2014; 157: 1013 - 22. doi: http://dx.doi.org/10. 1016 /
j.cell.2014.04.007
14 Park E, Na HS, Song YR, Shin SY, Chung J. Aktivasi NLRP3 dan AIM2 inflammasomes oleh Porphyromonas gingivalis . Menginfeksi Immun
2014; 82: 112 - 23.
15. Levy M, Thaiss CA, Katz MN, Suez J, Elinav E. Inflamma-somes dan mikrobiota - mitra dalam pelestarian homeostasis mukosa.
Semin Immunopathol 2015; 37: 39 - 46. doi: http: // dx.doi.org/10.1007/s00281-014-0451-7
16. Dagenais M, Skeldon A, Saleh M. The inflammasome: untuk mengenang Dr. Jurg Tschopp. Cell Death Differ 2012; 19: 5 - 12. doi:
http://dx.doi.org/10.1038/cdd.2011.159
17 Hajishengallis G, Darveau RP, Curtis MA. The kunci patogenesis gen hipotesis. Nat Rev Microbiol 2012; 10: 717 - 25. doi: http: //
dx.doi.org/10.1038/nrmicro2873
18 Hajishengallis G, Lamont RJ. Breaking bad: manipulasi respon inang oleh Porphyromonas gingivalis . Eur J Immunol 2014; 44: 328
- 38. doi: http://dx.doi.org/10.1002/eji. 201344202
19. Abais JM, Xia M, Zhang Y, Boini KM, Li PL. Redox regulasi NLRP3 inflammasomes: ROS sebagai pemicu atau efektor? Antioxid Redox
Signal 2015; 22: 1111 - 29. doi: http: //dx.doi. org / 10.1089 / ars.2014.5994
20. Pedra JH, Cassel SL, Sutterwala FS. Merasakan patogen dan sinyal bahaya oleh inflammasome. Curr Opin Immunol 2009; 21: 10 -
16. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.coi.2009.01.006
21. ¨ . Dange r ous penghubung: caspase-11 dan
R oberts J S , Y ilmaz O
spesies crosstalk oksigen reaktif dalam eliminasi patogen. Int J Mol Sci 2015; 16: 23337 - 54. doi: http://dx.doi.org/10.3390/
ijms161023337
22. Broz P, Monack DM. Inflamasi nonkanonik: aktivasi dan efektor mekanisme caspase-11 . PLoS Pathog 2013; 9: e1003144.
23. F r a n c h i L , Wa r n e r N , V i a ni K , N u n˜ e z G. F u n c t i pada dari N o d - l i k e reseptor di pengakuan mikroba dan tuan pertahanan.
Immunol Rev 2009; 227: 106 - 28. doi: http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-065X. 2008.00734.x
24. Kumar M, Roea K, Orilloa B, Muruve DA, Nerurkar VR, Gale M, Jr, et al. Inflammasome protein adaptor apoptosis-associated protein
bercak-seperti yang mengandung CARD (ASC) adalah penting untuk para respon imun dan kelangsungan hidup di Barat virus Nil
ensefalitis. J Virol 2013; 87: 3655 - 67.
25. Hao LY, Liu X, Franchi L. Inflammasomes in inflamasi
patogenesis penyakit usus. Curr Opin Gastroenterol 2013; 29: 363 - 9. doi: http://dx.doi.org/10.1097/MOG.0b013e32836157a4
26. Fink SL, Cookson BT. Apoptosis, pyroptosis, dan nekrosis: deskripsi mekanistik sel-sel eukariotik mati dan sekarat. Menginfeksi
Immun 2005; 73: 1907 - 16.
27. Fink SL, Cookson BT. Pembentukan pori Caspase-1-dependent selama pyroptosis menyebabkan lisis osmotik dari makrofag inang
yang terinfeksi. Cell Microbiol 2006; 8: 1812 - 25. doi: http: // dx. doi.org/10.1007/s10059-013-0298-0
28. Mariathasan S, Monack DM. Inflammasome adapter dan sensor: regulator intraseluler infeksi dan peradangan. Nat Rev Immunol
2007; 7: 31 - 40.
29. F ranchi L, Mu n˜ oz-Planillo R, R eimer T , Eigenb r od T , N u' n~ ez
G. Inflammasomes sebagai sensor mikroba. Eur J Immunol 2010; 40: 611 - 15. doi: http://dx.doi.org/10.1002/eji.200940180
30. Davis BK, Wen H, Ting JP. The inflammasome NLRs di immu- nity, peradangan, dan terkait penyakit. Annu Rev Immunol 2011; 29: 707 -
35. doi: http://dx.doi.org/10.1146/annurev-immunol- 031210-101405
31. Skeldon A, Saleh M. Inflamasi: efektor molekuler dari resistensi inang terhadap infeksi bakteri, virus, parasit, dan jamur. Front
Microbiol 2011; 2: 15. doi: http://dx.doi.org/ 10.3389 / fmicb.2011.00015
32. DJ Taxman , Huang MT-H, Ting JP-Y. Inflammasome inhibition sebagai mekanisme stealth patogen . Inang Sel Mikroba 2010; 8: 7 - 11.
doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.chom.2010.06.005
33. Shimada T, Park BG, Serigala AJ, Brikos C, Goodridge HS, Becker
CA, dkk. Staphylococcus aureus menghindarkan pencernaan lisozim berbasis peptidoglikan yang menghubungkan fagositosis dan
mikrofase IL-1 b sekresi. Inang Cell Microbe 2010; 7: 38. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.chom.2009.12.008

34. Broz P, Newton K, Lamkanfi M, Mariathasan S, Dixit VM, Monack DM. Peran redundan untuk reseptor inflammasome NLRP3 dan
NLRC4 dalam pertahanan tuan rumah terhadap Salmonella . J Exp Med 2010; 207: 1745 - 55. doi: http://dx.doi.org/10.1084/jem.
20100257
35. Kim S, Bauernfeind F, Ablasser A, Hartmann G, Fitzgerald KA, Latz E, et Al. Listeria monocytogenes aku s merasa oleh itu NLRP3
dan AIM2 inflammasome. Eur J Immunol 2010; 40: 1545 - 51. doi: http://dx.doi.org/10.1002/eji.201040425
36. Elinav E, Thaiss CA, Flavell RA. Analisis perubahan mikrobiota pada tikus yang mengalami defisiensi-inflamasi. Dalam: De Nardo
CM, Latz E, eds. The inflammasome: metode dan protokol. Metode dalam biologi molekuler, Vol. 1040 . New York: Springer Science ‡
Bisnis Media; 2013. hlm. 185 - 94. doi: http: //dx.doi. org / 10.1007 / 978-1-62703-523-1_14
37. F ranchi L, Mu n˜ oz-Planillo R, N u´ n˜ ez G. Sensing dan bereaksi terhadap mikroba melalui inflammasomes. Nat Immunol 2012;
13: 325 - 32. doi: http://dx.doi.org/10.1038/ni.2231
38. Gagliani N, Palm NW, Flaveli RA. Inflammasome dan intestinal homeostasis: mengatur dan menghubungkan infeksi, peradangan dan
itu mikrobiota. Int Immunol 2014; 26: 495 - 9. doi: http: // dx. doi.org/10.1093/intimm/dxu066
39. Elinav E, Strowig T, Kau AL, Henao-Mejia J, Thaiss CA, Booth CJ, dkk. NLRP6 inflammasome mengatur ekologi mikroba kolon dan
risiko untuk radang usus besar. Sel 2011; 145: 745 - 57. doi: http: // dx. doi.org/10.1016/j.cell.2011.04.022
40. Bauernfeind F, Horvath G, Stutz A, Alnemri ES, MacDonald K, Speert D, dkk. NF- k B mengaktifkan pengenalan pola dan reseptor
sitokin lisensi NLRP3 inflammasome aktivasi dengan mengatur ekspresi NLRP3. J Immunol 2009; 183: 787 - 91. doi:
http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.0901363
41. Dia Y, F ranchi L, N u' n~ ez G T. TLR sebuah gonists sti m ul a te Nlrp3- tergantung IL-1 b produksi secara independen dari reseptor
P2X7 purinergic dalam sel dendritik dan in vivo . J Immunol 2013; 190: 334 - 9. doi: http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.1202737
42. Hornung V, Ablasser A, Charrel-Dennis M, Bauernfeind F, Horvath G, Caffrey DR, dkk. AIM2 mengakui cytosolic dsDNA dan
membentuk inflammasome caspase-1-activating dengan ASC. Nature 2009; 458: 514 - 18. doi: http://dx.doi.org/10.1038/
nature07725
43. Fernandes-Alnemri T, Yu JW, Juliana C, Solorzano L, Kang S, Wu J, et al. AIM2 inflammasome sangat penting untuk imun innate untuk
Francisella tularensis . Nat Immunol 2010; 11: 385 - 93. doi: http://dx.doi.org/10.1038/ni.1859
44. Rathinam VAK, Jiang Z, Wagoner SN, Sharma S, Cole LE, Wagoner L, dkk. The AIM2 inflammasome sangat penting untuk pertahanan
tuan rumah terhadap bakteri sitosol dan virus DNA. Nat Immunol 2010; 11: 395 - 402.
45. DJ Taxman , Swanson KV, PM Broglie, Wen H, Holley-Guthrie E, Huang MT-H, dkk. Porphyromonas gingivalis memediasi represi
inflamomasome dalam kultur polimikrobial melalui mekanisme baru yang melibatkan endositosis berkurang. J Biol Chem 2012;
287: 32791 - 9. doi: http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M112. 401737
46. Feuille F, Ebersole JL, Kesavalu L, Stepfen MJ, Holt SC. Infeksi campuran dengan Porphyromonas gingivalis dan Fusobacterium
nucleatum dalam model lesi murin: efek sinergetik potensial terhadap virulensi. Menginfeksi Immun 1996; 64: 2094 - 100.
47. Ebersole JL, Feuille F, Kesavalu L, Holt SC. Inang modulasi kerusakan jaringan yang disebabkan oleh periodontopathogens: efek
pada infeksi mikroba campuran terdiri dari Porphyromonas gingivalis dan Fusobacterium nucleatum . Microb Pathog 1997; 23: 23
- 32.
48. Metzger Z, Lin YY, DiMeo F, Ambrose WW, Trope M, Arnold RR. Patogenisitas sinergis dari Porphyromonas gingivalis dan
 Fusobacterium nucleatum dalam model ruang subkutan tikus. J Endod 2009; 35: 86 - 94.
49. Polak D, Wilensky A, Shapira L, Halabi A, lzheimerstein D, Weiss EI, et al. Model tikus periodontitis eksperimental yang diinduksi
oleh Infeksi Porphyromonas gingivalis / Fusobacterium nucleatum : kehilangan tulang dan respons inang. J Clin Periodontol 2009;
36: 406 - 10. doi: http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-051X.2009. 01393.x
50. Hajishengallis G. Karakter inflammophilic dari mikrobiota terkait periodititis. Mol Oral Microbiol 2014; 29: 248 - 57. doi:
http://dx.doi.org/10.1111/omi.12065
51. Spooner R, Y ilmaz O ¨ . Nucleoside-diphosph a te-kinase: Sebuah pleio-
efektor tropik dalam kolonisasi mikroba di bawah karakterisasi interdisipliner. Mikroba Menginfeksi 2012; 14: 228 - 37. doi: http:
// dx.doi.org/10.1016/j.micinf.2011.10.002
¨,
52. J ohnson L, Atanas o va KR, Bui PQ, Lee J , Hung S- C , Y ilmaz O
et al. Porphyromonas gingivalis melemahkan aktivasi in-flammasome ATP-mediated dan pelepasan HMGB1 melalui ekspresi
nukleosida-difosfat kinase. Mikroba Menginfeksi 2015; 17: 369 - 77. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.micinf.2015.03.010
¨ , Y ao L, Maeda K, R ose TM, Lewis EL, Duman M,
53. Y ilmaz O
et al. ATP pemulungan oleh patogen intraseluler Porphyro- monas gingivalis menghambat apoptosis sel inang P2X7. Sel Mikrobiol
2008; 10: 863 - 75. doi: http://dx.doi.org/10.1111/ j.1462-5822.2007.01089.x
¨ . P. gingivali s - n ucleoside-diphosph a te-kinase inhi-
54. Choi CH, Spooner R, DeGuzman J, Koutouzis T, Ojcius DM, Y ilmaz O
bit ATP-diinduksi reaktif-oksigen-spesies melalui reseptor P2X7 / NADPH-oksidase signaling dan memberikan kontribusi untuk
persistensi. Cell Microbiol 2013; 15: 961 - 76. doi: http://dx.doi.org/10.1111/cmi.
12089
55. Mariathasan S, Weiss DS, Newton K, McBride J, O'Rourke K, Roose-Girma M, et al. Cryopyrin mengaktifkan inflammasome sebagai
respons terhadap racun dan ATP. Nature 2006; 440: 228 - 32. doi: http://dx.doi.org/10.1111/cmi.12089
56. AC Morandini , ES Ramos-Junior, Potempa J, KA Nguyen, AC Oliveira , Bellio M, et Al. Porphyromonas gingivalis fimbriae meredam
sekresi IL-1 b yang bergantung pada P2X7 . J Innate Immun 2014; 6: 831 - 45. doi: http://dx.doi.org/10.1159/000363338
57. Ramos-Junior ES, AC Morandini , Almeida-da-Siva CLC, Franco EJ, Potempa J, Nguyen KA, et al. Peran ganda untuk reseptor P2X7 selama
infeksi Porphyromonas gingivalis . J Dent Res 2015; 94: 1233 - 42. doi: http://dx.doi.org/10.1177/0022034515593465
58. Atanas o v sebuah KR, Y ilmaz O ¨ . Mencari di itu P orp h y r omonas
'Keingintahuan' gingivalis : Mikrobium, asosiasi inang dan kanker. Mol Oral Microbiol 2014; 29: 55 - 66. doi:
http://dx.doi.org/10.1111/omi.12047
¨ . Prelude untuk lisan mic r obes dan ch r onic
59. Atanas o v sebuah KR, Y ilmaz O
penyakit: dulu, sekarang dan masa depan. Mikroba Menginfeksi 2015; 17: 473 - 83. doi:
http://dx.doi.org/10.1016/j.micinf.2015.03.007
60. Jung YJ, Jun HK, Choi BK. Peran yang kontradiktif dari gingipains Porphy- romonas gingivalis dalam aktivasi caspase-1. Cell Microbiol
2015; 17: 1304 - 19. doi: http://dx.doi.org/10.1111/ cmi.12435
61. Hung SC, Choi CH, Said-Sadier N, Johnson L, Atanasova KR, Sellami H, et al. P2X4 merakit dengan P2X7 dan pannexin-1 dalam sel
epitel gingiva dan memodulasi produksi spesies oksigen reaktif yang diinduksi ATP dan aktivasi inflammasome . PLoS One 2013; 8:
e70210. doi: http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone. 0070210
62. Spooner R, DeGuzman J , Lee KL, Y ilmaz O ¨ . Bahaya sinyal
adenosin melalui reseptor adenosin 2a merangsang pertumbuhan P. gingivalis pada sel epitel gingiva primer. Mol Oral Microbiol
2014; 29: 67 − 78. doi: http://dx.doi.org/10.1111/omi.
12045

63. Yegutkin GG. Nucleotide- and nucleoside-converting ectoen- zymes: important modulators of purinergic signalling cascade.
Biochim Biophys Acta 2008; 1783: 673 − 94. doi: http://dx.doi. org/10.1016/j.bbamcr.2008.01.024
64. Goth SR, Stephens RS. Rapid, transient phosphatidylserine externalization induced in inang cells by infection with Chlamydia spp.
Infect Immun 2001; 69: 1109 − 19.
65. Wang RH, Phillips G, Jr., Medof ME, Mold C. Activation of the alternative complement pathway by exposure of phospha-
tidylethanolamine and phosphatidylserine on erythrocytes from sickle cell disease patients. J Clin Invest 1993; 92: 1326 − 35.
66. Mevorach D, Mascarenhas JO, Gershov D, Elkon KB. Complement-dependent clearance of apoptotic cells by human macrophages.
J Exp Med 1998; 188: 2313 − 20.
67. Y ilmaz O¨ , J ungas T , V erbe k e P , Ojcius DM. Acti v a tion dari itu
phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway contributes to sur- vival of primary epithelial cells infected with the periodontal
pathogen Porphyromonas gingivalis . Infect Immun 2004; 72: 3743 − 51.
68. Y ilmaz O¨ , S a ter A A, Y a o L , K outouzis T , Pettengill M, Ojcius
DM. ATP-dependent activation of an inflammasome in primary gingival epithelial sel infected dengan Porphyromonas gingivalis .
Sel Mikrobiol 2010; 12: 188 − 98. doi: http://dx.doi.org/10.1111/ j.1462-5822.2009.01390.x
69. Bostanci N, Meier A, Guggenheim B, Belibasakis GN. Regula- tion of NLRP3 and AIM inflammasome gene expression levels in
gingival fibroblasts oleh lisan biofilm. Sel Immunol 2011; 270: 88 − 93. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.cellimm.2011.04002
70. Belibasakis GN, Guggenheim B, Bostanci N. Down- regulation of NLRP3 inflammasome in gingival fibroblasts by subgingival
biofilms: keterlibatan dari Porphyromonas gingivalis . Innate Immun 2013; 19: 3 - 9. doi: http://dx.doi.org/10.1177/
1753425912444767
71. Coats SR, Jones JW, Do CT, Braham PH, Bainbridge BW, To TT, dkk. Manusia Toll-like receptor 4 tanggapan untuk P. gingivalis diatur
oleh lipid A 1 dan 4 ? -fosfatase kegiatan. Cell Microbiol 2009; 11: 1587 - 99. doi: http://dx.doi.org/10.1111/j. 1462-
5822.2009.01349.x
72. Slocum C, Coats SR, Hua N, Kramer C, Papadopoulos G, Weinberg EO, dkk. Berbeda lipid suatu bagian berkontribusi terhadap
peradangan vaskular spesifik diinduksi pathogen. PLoS Pathog 2014; 10: e1004215. doi: http://dx.doi.org/10.1371/
journal.ppat.1004215
73. Zenobia C, Hajishengallis G. Porphyromonas gingivalis viru- lence factors involved in subversion of leukocytes and microbial
dysbiosis. Virulence 2015; 6: 236 − 43. doi: http://dx.doi.org/10. 1080/21505594.2014.999567
74. Zenobia C, Hasturk H, Nguyen D, Van Dyke TE, Kantarci A, Darveau RP. Porphyromonas gingivalis lipid A phosphatase activity aku
s kritis untuk colonization dan meningkat itu commensal load di itu kelinci ligature model. Menulari Immun 2014; 82: 650 - 9.
doi: http://dx.doi.org/10.1128/IAI.01136-13
75. Olsen SAYA, Progulske-Fox SEBUAH. Invasi dari Porphyromonas gingivalis menjadi sel dan jaringan vaskular. J Oral Microbiol
2015; 7: 28788. doi: http://dx.doi.org/10.3402/jom.v7.28788
76. Duewell P, Kono H, Rayner KJ, Sirois CM, Vladimer G, Bauernfeind FG, et al. NLRP3 inflammasomes diperlukan untuk atherogenesis
dan diaktifkan oleh kristal kolesterol. Nature 2010; 464: 1357 - 61. doi: http://dx.doi.org/10.1038/nature08938. Erratum in:
Nature 2010; 466: 652
77. Zheng F, Xing S, Gong Z, Mu W, Xing Q. Silence of NLRP3 suppresses atherosclerosis and stabilizes plaques in apolipopro- tein E-
deficient mice. Mediators Inflamm 2014; 2014: 507208. doi: http://dx.doi.org/10.1155/2014/507208
78. Yamaguchi Y, Kurita-Ochia T, Kobayashi R, Suzuki T, Ando T. Activation of the NLRP3 inflammasome in Porphyromonas
 gingivalis -accelerated atherosclerosis. Pathog Dis 2015; 73. pii: ftv011. doi: http://dx.doi.org/10.1093/femspd/ftv011
79. Hakimi M, Peters A, Becker A, Bockler D, Dihlmann S. Inflammation-related induction of absent in melanoma 2 (AIM2) in vascular
cells and atherosclerotic lesions suggests a role in vascular pathogenesis. J Vasc Surg 2014; 59: 794 − 803. doi:
http://dx.doi.org/10.1016/j.jvs.2013.03.048
80. Brown PM, Kennedy DJ, Morton RE, Febbraio M. CD36/SR- B2-TLR2 tergantung jalur menambah Porphyromonas gingivalis
mediated atherosclerosis in the Ldlr Ko mouse model. PLoS One 2015; 10: e0125126. doi: http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.
0125126
81. Nunes-Alves C. Inflammasomes: baru LPS receptors ditemukan. Nat Rev Immunol 2014; 14: 582. doi: http://dx.doi.org/10.1038/
nri3736
82. Olsen I, Singhrao SK. Can oral infection be a risk factor for Alzheimer's disease? J Oral Microbiol 2015; 7: 29143. doi:
http://dx.doi.org/10.3402/jom.v7.29143
83. Jamilloux Y, Pierini R, Querenet M, Juruj C, Fauchais AL, Jauberteau MO, et al. Inflammasome activation restricts Legion- ella pneumophila
replication in primary microglial cells through flagellin deteksi. Glia 2013; 61: 539 − 49. doi: http://dx.doi.org/10. 1002/glia.22454
84. Rapsinski GJ, Wynosky-Dolfi MA, Oppong GO, Tursi SA, Wilson RP, Borodsky IE, et al. Toll-like receptor 2 and NLRP3 cooperate to
recognize functional bacterial amyloid, curli. Infect Immun 2015; 83: 693 − 701. doi: http://dx.doi.org/10.1128/IAI. 02370-14
85. Heneka MT, Kummer MP, Stutz A, Delekate A, Schwartz S, Saecker A, et al. NLRP3 is activated in Alzheimer's disease and contributes
to pathology in APP/PS1 mice. Nature 2013; 493: 674 − 8.
86. Halle A, Hornung V, Petzold GC, Stewart CR, Monks BG, Reinheckel T, et al. The NALP3 inflammasome is involved in the innate
immune response to amyloid-beta. Nat Immunol 2008; 9: 857 − 65. doi: http://dx.doi.org/10.1038/ni.1636
87. Sheedy FJ, Grebe A, Rayner KJ, Kalantari P, Ramkhelawon B, Carpenter SB, et al. CD36 coordinates NLRP3 inflammasome activation
by facilitating the intracellular nucleation from soluble to particulate ligands di steril peradangan. Nat Immunol 2013; 14: 812 −
20. doi: http://dx.doi.org/10.1038/ni.2639

88. Gold M, Khoury JE. b -amyloid, microglia, and the inflamma- some in Alzheimer's disease. Semin Immunopathol 2015; 37: 607 −
11.
89. Furusho H, Miyauchi M, Hyogo H, Inubushi T, Ao M, Ouhara K, et Al. Dental infeksi dari Porphyromonas gingivalis exacerbates
high fat diet-induced steatohepatitis in mice. J Gastroenterol 2013; 48: 1259 − 70. doi: http://dx.doi.org/10.1007/s00535-012-0738-
1
90. Katz J, Onate MD, Pauley KM, Bhattacharyya I, Cha S. Presence dari Porphyromonas gingivalis di gingival squamous cell
carcinoma. Int J Oral Sci 2011; 3: 209 − 15. doi: http://dx.doi. org/10.4248/IJOS11075
91. Lee CH, Chang JS, Syu SH, Wong TS, Chan JY, Tang YC, et al. IL-1 b promotes malignant transformation and tumor aggres- siveness
in oral cancer. J Cell Physiol 2015; 230: 875 − 84. doi: http://dx.doi.org/10.1002/jcp.24816
92. Joseph R, Rajappan S, Nath SG, Paul BJ. Association between chronic periodontitis and rheumatoid arthritis: a hospital-based case-
control study. Rheumatol Int 2013; 33: 103 − 9. doi: http:// dx.doi.org/10.1007/s00296-011-2284-1
93. Nesse W, Dijkstra PU, Abbas F, Spijkervet FK, Stijger A, Tromp JA, et al. Increased prevalence of cardiovascular and autoimmune
diseases in periodontitis patients: a cross-sectional study. J Periodontol 2010; 81: n1622 − 8. doi: http://dx.doi.org/
10.1902/jop.2010.100058
94. Erci y as K, Se z er U , Ust u¨ n K , Pehl i v a n Y , Kisacik B , Se n yurt SZ, et al. Effects of periodontal therapy on disease activity
and systemic inflammation in rheumatoid arthritis patients. Oral Dis 2013; 19: 394 − 400. doi:
http://dx.doi.org/10.1111/odi.12017
95. BIyI k o g˘ lu B , Buduneli N , Aksu K, Nalbants o y A , L a ppin D F , Evreno s o g˘ lu E, et Al. Peri o dontal ther a py di ch r
onic period- ontitis lowers gingival crevicular fluid interleukin-1beta and DAS28 in rheumatoid arthritis patients. Rheumatol Int
2013; 33: 2607 − 16. doi: http://dx.doi.org/10.1007/s00296-013-2781-5
96. Moen K, Brun JG, Valen M, Skartveit L, Eribe EK, Olsen I, et al. Synovial inflammation in active rheumatoid arthritis and psoriatic
arthritis facilitates trapping of a variety of oral bacterial DNAs. Clin Exp Rheumatol 2006; 24: 656 − 63.
97. Bostanci N, Emingil G, Saygan B, Turkoglu O, Atilla G, Curtis MA, et al. Expression and regulation of the NALP3 inflamma- some
complex in periodontal diseases. Clin Exp Immunol 2009; 157: 415 − 22.