5/18/2009

SIKLUS SEL DAN

APOPTOSIS

Organisme multisellular
• berdasarkan pada keaktifan pembelahan
sel , terdapat 3 tipe sel
– sel yang sudah sangat terspesialisasi dan tidak
mengalami pembelahan pada individu dewasa,
misalnya saraf
– sel yang secara normal tidak dapat membelah
lagi, tetapi jika diinduksi maka akan terjadi
pembelahan misalnya sel hati
pembelahan,
– sel yang memiliki aktivitas mitosis yang tinggi.

1
 5/18/2009

SIKLUS SEL
• suatu seri kejadian untuk replikasi
sel Æ 1 arah, irreversible

Sel postmitotik
Sel-sel
Sel sel keluar dari siklus
sel Æ masuk Go tidak
berdiferensiasi lanjut dan
atau masuk ke Go untuk
berdiferensiasi Æ GT.
Sel Go dapat masuk
kembali ke siklus sel dan
masuk ke fase G1Æ S. 3

Telur Invertebrate dan Xenopus

sea urchin, starfish

hanya punya fase S dan M

tidak ada fase G1 or G2
S

2
 5/18/2009

SIKLUS SEL EUKARIOT

Siklus sel dibagi menjadi 4 fase
• Fase S (sintesis)
• Fase G2
• Fase M (mitosis)
Mitosis diikuti Sitokinesis
• Fase G1

Lama siklus sel eukariot

Tipe sel Lama siklus
sel
p awal
Embrio katak tahap 30 menit

Ragi 1,5-3 jam

Fase M (mitosis) :
Sel epitel usus ~ 12 jam
- Profase
Sel fibloblast (dalam kultur) ~ 20 jam
- Metafase
- Anafase Sel hati mamalia ~ 1 tahun
5
- Telofase

Kromosom selama siklus sel

Mitosis Æ setiap anak sel : 2C

Sintesis Æ replikasi DNA Æ 4C

3
 5/18/2009

CHECKPOINT SELAMA SIKLUS SEL

3 Checkpoint Æ sistem pengontrolan:

• G1 checkpoint
• G2 checkpoint
• M checkpoint

pada G1, ada daerah restriction

point Îsesudah melewati titik R,
sel menjadi independen dari 7
mitogen dan masuk ke fase S

SISTEM PENGONTROLAN SIKLUS SEL

Diatur oleh :
• Dua protein utama :
– Cdk (Cyclin dependent protein kinases) Æ protein aktif jika
difosforilasi
– Siklin (cyclin) Æ
berikatan dengan
g Cdk membentuk
kompleks Cdk-siklin (heterodimer) Î
akan mengontrol fosforilasi protein
target tertentu dalam siklus sel
• Siklin mitotic/siklin B : berikatan
dengan Cdk selama G2 dan
diperlukan sel untuk dapat
masuk ke mitosis
Kompleks Siklin M – Cdk Æ
MPF ((maturation promoting g
factor ; nama awal :
M-phase-promoting factor)
• Siklin G1 : berikatan dengan
Cdk selama G1dan diperlukan
sel untuk dapat masuk ke fase S
• Siklin S –diperlukan untuk
Inisiasi replikasi DNA
8
• Pengaturan siklus sel dengan cara : fosforilasi dan defosforilasi MPF

4
 5/18/2009

Pada sel mamalia

• Siklin yang berperan : a, b, c, d, e, f
– Mitosis : cdc2-siklin B
– G1 - : cdk2 – siklin E
– S: cdk2 – siklin A
• Pada saat mitosis Æ pengaturan oleh Anaphase promoting complex
(APC)
• Faktor luar yang berperan dalam siklus sel:
– mitogen
– Faktor tumbuh : PDGF, EGF
– Survival factors

Full aktivasi
kompleks Cdk-siklin
dilakukan oleh CAK
9

• Aktivitas Cdk Æ dikendalikan oleh

– Fosfatase

–p
protein
o e CdCdk inhibitor
b o

10

5
 5/18/2009

Pengendalian sistem siklus sel

• Proteolisis

• Pengaturan transkripsi
– Siklus sel diatur oleh mekanisme posttranskripsi :
• Regulasi Cdk, ubiquitin ligase & protein target ubiquitin
ligase
11

12

6
 5/18/2009

• Sistem pengontrol menentukan

apakah sel terus melangsungkan
siklusnya atau keluar dari siklus
untuk masuk ke Go Æ pada R
• Terdapat faktor eksternal dan
internal yang menentukan siklus sel
• Gangguan pada siklus sel dapat
menyebabkan sel masuk ke dalam
tahapan kematian sel secara
terprogram (Apoptosis)

13

Gen-gen yang berperan dalam

mengatur pembelahan sel
Oncogen
• Protoonkogen : gen = pedal gas
yang memproduksi
protein yang berperan
dalam menginduksi
pembelahan sel Î Gen Tumor
mutasi pada
protoonkogen :
Suppressor
onkogen = rem
Dr Griend. 2004

• Gen tumor supresor:

gen yang mengkode
protein yang berperan
dalam menghambat
14
pembelahan sel

7
 5/18/2009

Faktor luar yang berperan dalam siklus sel

• Mitogen : stimulasi pembelahan sel Æ induksi aktivitas

G1/S-Cdk
• Faktor tumbuh : PDGF, EGF Æ stimulasi pertumbuhan
sel (pertambahan massa sel) Æ Stimulasi sintesis protein
dan makromolekul lain dan menghambat degradasi
protein-protein tersebut
• Survival factors Æ
memungkinkan kelulushidupan
sel (survive) dan mencegah
apoptosis

15
Sapi Belgia – mutasi alamiah pada miostatin

Mitogen

• Mitogen stimulasi
G1-Cdk
G1 Cdk dan G1/S
G1/S-
Cdk

16

8
 5/18/2009

Kerusakan DNA menghambat

pembelahan sel
• ATM/ATR(Ataxia telangiectasia
Æ kerusakan pada ATM)
• P53 (tumor suppressor gen)
mengendalikan siklus sel dengan
bantuan p21

17

Koordinasi pertumbuhan sel dan

pembelahan
– Kecepatan pembelahan sel dapat
diatur oleh kecepatan pertumbuhan
selÆ mis pada ragi – nutrisi

– Pertumbuhan dan pembelahan diatur

oleh faktor lingkungan berbeda, ukuran
sel tergantung dari level kedua tipe
faktor

– Faktor ekstrasel menstimulasi

pertumbuhan dan pembelahan sel
lewat jalur kaskade sinyal

9
 5/18/2009

Survival factors yang berperan dalam siklus sel

• Survival factors Æ memungkinkan sel lulus hidup
(survive) dan mencegah apoptosis
Æ Miostatin hambat pertumbuhan dan proliferasi mioblast
yang akan berfusi membentuk sel otot rangka
Æ Kelainan pada miostatin atau mutasi pada miostatin

19
Sapi Belgia – mutasi alamiah pada miostatin

20

10
 5/18/2009

• Dalam kondisi normal, apoptosis

dan proliferasi sel harus berada
dalam kondisi seimbang
• Terganggunya sistem
pengontrolan siklus sel dapat
menyebabkan sel tidak keluar dari
siklus dan tidak berdiferensiasi
dan terjadi proliferasi sel terus
menerus sehingga terbentuk
kanker

21

• Kanker terbentuk akibat

terjadinya mutasi beberapa gen
seperti pada gen tumor
supresor, gen onkogen Æ
pembelahan sel tidak terkontrol
p

22

11
 5/18/2009

• Apoptosis perlu terjadi pada saat

tahap perkembangan atau pada
organisme dewasa Æ untuk :
– Pembentukan organ
• Contoh : Pembentukan jari
tangan
– Keseimbangan jumlah sel
• Di S
Sumsum tulang
l d
dan U
Usus
orang dewasa Æ kematian sel
terprogram setiap jam

23

• Sel dapat mengalami proses penuaan (senesens/senescense)

• Dalam suatu jaringan, sel harus mempertahankan bentuk, ukuran
sel yaitu dengan melakukan pembelahan sel untuk mengganti sel
yang sudah tua dan kematian sel secara terprogram (apoptosis)
• Apoptosis ≠ nekrosis
• Nekrosis = kematian sel akibat adanya luka yang bersifat akut, yang
ditandai dengan lisis-nya sel

Nekrosis Apoptosis 24

12
 5/18/2009

Apoptosis

25

• Apoptosis ditandai dengan fragmentasi DNA dan

terbentuknya badan apoptotik
• Apoptosis diatur oleh beberapa protein tertentu (protein
tumorsuppresor)

26

13
 5/18/2009

Senescence

• Penuaan sel
• Diduga telomer (???) berperan
dalam proses senescence

27

MITOSIS
• Fase M :
– Mitosis :
• Profase
• Prometafase
• Metafase
• Anafase
• Telofase
– Sitokinesis Æ overlapping
dengan mitosis Æ sudah
dimulai pada saat anafase
• Sentrosom
– Pada sel hewan
• Pada fase S Æ duplikasi
• Pada pada saat mitosis
masing-masing pasangan
bergerak ke kutub masing-
masing
– Pada sel hewan yang
sentrosomnya dihilangkanÆ
mitosis masih dapat terjadi Î
Sentrosom tidak menjadi
prasyarat untuk pembelahan
sel hewan 28

14
 5/18/2009

• Kromosom mitosis membentuk

sentromer Æ urutan basa
berulang Æ tempat pelekatan
spesifik bagi protein-protein sentromer
tertentu.
• Bagian
g luar dari sentromer Æ
terdapat kinetokor Æ terbentuk
pada profase
• Kinetokor berperan untuk :
– pengikatan kromosom pada
mikrotubul gelendong mitosis
– Lokalisasi beberapa protein motor
dari mikrotubul
– Sebagai salah satu
komponen penting untuk
mitotic checkpoint

29

Pembentukan gelendong mitosis

• Nukleasi pada ujung

g
negatif mikrotubul
• Ujung positif berikatan
dengan kromosom

30

15
 5/18/2009

M Profase

I 1. kromosom mengalami pemampatan membentuk kromosom 
mitotic. Chromosom  memiliki 2 kromatid yang berikatan satu 
dengan yang lainnya pada sentromer
y g

T 2. sitoskelet terurai dan membentuk gelendong mitosis
3. Kompleks Golgi, RE dan selaput inti terfragmentasi dan 
tersebar di inti

O Prometafase:

S 1. mikrotubul kromosom terikat pada kinetokor dari kromosom
2. kromosom bergerak ke bidang ekuator

I
S Metafase
1. kromosom tersusun di bidang ekuator dan terikat pada 
mikrotubul kromosom ke kedua kutub

31

Anafase

M 1. sentromer terbagi menjadi 2 bagian; kromatid 
terpisah satu dengan yang lainnya
2. kromosom bergerak ke kutub yang berlawanan
I 3. Kutub gelendong bergerak saling menjauhi

T
O
Telofase 
S 1. kromosom berada pada kutubnya masing‐masing
2. kromosom mulai kembali terurai membentuk kromatin
3. selaput inti terbentuk kembali di sekitar kromosom
I 4. Kompleks Golgi dan ER mulai terbentuk kembali
5. anak sel terbentuk dengan adanya sitokinesis
S

32

16
 5/18/2009

Metafase
• Kromosom tersusun
pada bidang ekuator

• 3 kelompok mikrotubul:
– Mikrotubul astral Æ keluar dari sentrosom /MTOC
• Diduga berperan untuk penempatan gelendong mitosis dan menentukan
tempat sitokinesis
– Mikrotubul kromosomal
• Memanjang dari sentrosom ke kinetokor
• Berperan untuk
– menjaga posisi kromosom pada bidang ekuator selama metafase
f
– pada anafase, mikrotubul berperan untuk penarikan kromosom ke kutub
masing-masing
– mikrotubul polar (atau interpolar)
• memanjang dari sentrosom tanpa melalui kromosom
• berperan untuk mempertahankan integritas gelendong
33

Dinamika mikrotubul pada mitosis

• Pada saat mitosis,

mikrotubul tidak statis
tetapi dinamis
• tekanan mekanis pada
gelendong berperan
dalam M checkpoint

34

17
 5/18/2009

Gerakan pada
saat mitosis
• dibantu oleh protein
motor mikrotubul :
kinesin & dinein
• Kedua protein motor
berikatan dengan
– kromosom vs mikrotubul
kromosomal
– Mikrotubul polar vs
mikrotubul polar dari
kutub berbeda

35

Selaput inti pada saat pembelahan sel

• Pada profase Æ
lamin inti difosforilasi
Æ membran inti
terfragmentasi
• Pada telofase
– pori inti tersusun
kembali
– Lamin (IF) mengalami
defosforilasi Æ bentuk
lamina inti

36

18
 5/18/2009

Sitokinesis

• Pada sel hewan

melibatkan aktin untuk
pembentukan cincin
kontraktil Æ aktin dan
miosin

37

Pembentukan dinding sel pada sel

tumbuhan

38

19
 5/18/2009

• Dinding sel dibentuk pada saat

sitokinesis
• Pada sitokinesis, vesikula-
vesikula yang berasal dari badan
Golgi
g akan bergerak
g ke daerah
yang sudah ditentukan untuk
mengalami sitokinesis.
Pergerakan vesikula dibantu
oleh mikrotubul (fragmoplas).
• Vesikula-vesikula tersebut akan
berfusi dan membentuk dinding g
sel

39

Pembelahan sel pada organisme lain

40

20
 5/18/2009

Meiosis

• Terjadi pada sel

gamet
• Menghasilkan 4
sel dengan
– jumlah
kromosom (n)
setengah
jumlah
kromosom sel
somatik (2n)
– Semua sel
anak memiliki
kromosom
yang tidak
identik satu
dengan yang
lainnya
41

• Setiap sel anak diploid memiliki kromosom paternal dan

maternal yang sama tetapi tidak identik secara genetik
(Î kromosom homolog) Æ adanya berbagai variasi gen
: alel
• Pada saat metafase meiosis I, kromosom yang homolog
berpasangan pada bidang ekuator

42

21
 5/18/2009

• Profase I :
– Kromosom homolog membentuk 4 bivalen tersusun
berdampingan dengan bantuan synaptonemal complex Î
memungkinkan terjadinya rekombinasi genetik
– Terjadi crossing over antara non-sister chromatid Æ terbentuk
chiasma

43

• Rekombinasi berperan :
– Menghasilkan variasi kromosom
– Rekombinasi dengan cara crossing over Æ memungkinkan
segregasi kromosom dengan tepat pada kedua sel anak

44

22
 5/18/2009

• Meiosis II
menghasilkan 4 sel
anak dengan jumlah
kromosom
setengahnya.

45

• Variasi kromosom
akibat pembelahan
p
meiosis
– Tanpa rekombinasi :
pada manusia 223 =
8,4 x 106
– Dengan rekombinasi
???

46

23
 5/18/2009

• Kelainan pembelahan pada

meiosis : nondisjunction
– Contoh Down syndrome

47

24