ABSTRAK

Decoctions of Hibiscus sabdariffa L. (Family Malvaceae) sangat populer untuk persiapan minuman
menyegarkan buatan sendiri dan juga digunakan sebagai obat untuk berbagai penyakit. Yang sangat luar
biasa adalah berbagai laporan ilmiah yang mendukung potensi diuretik dan antihipertensi. Oleh karena
itu tidak biasa bagi pasien yang menggunakan obat antihipertensi ortodoks untuk menggunakan minuman
obat H. sabdariffa secara bersamaan tanpa memperhatikan kemungkinan interaksi obat herbal.
Kemungkinan ini mengharuskan penelitian ini di mana interaksi farmakokinetik dan farmakodinamik dari

H. sabdariffa extract (HSE) dan hydrochlorothiazide (HCT), obat diuretik yang biasa diresepkan, diperiksa.
Efek dari pemberian HSE secara bersamaan pada volume urin, pH urin, dan konsentrasi urin natrium,
bikarbonat, dan ion klorida, serta pada parameter farmakokinetik HCT, ditentukan pada tikus percobaan
dan kelinci. Pemberian bersama HSE dengan HCT menyebabkan peningkatan signifikan volume urin yang
diekskresikan dan mengakibatkan penurunan pH urin dan konsentrasi ion natrium, bikarbonat, dan
klorida. Co-administrasi HSE (20-40 mg = kg) dengan HCT (10 mg = kg) meningkat dan memperpanjang
konsentrasi plasma, area rata-rata di bawah kurva konsentrasi-waktu, dan volume distribusi HCT dicapai
selama 24- periode sampling jam. Klirens plasma dan tingkat eliminasi konstan HCT menurun dengan
meningkatnya dosis HSE yang diberikan bersama dengan HCT. Hasil penelitian ini mengungkapkan
kemungkinan interaksi ramuan-obat yang melibatkan HCT dan HSE, digunakan sebagai bahan dalam
minuman obat atau minuman menyegarkan di banyak negara.

PENGANTAR

Interaksi obat mengacu pada kemungkinan bahwa obat atau substansi nondrug dapat mengubah
farmakologis efek dari obat lain yang diberikan bersama. Terapi multi-obat sering diperlukan dan kadang-
kadang tidak dapat dihindari dalam pengelolaan kondisi penyakit tertentu untuk mencapai respons
terapeutik yang diinginkan. Dalam kasus seperti itu interaksi obat pasti akan terjadi dan dapat
mempengaruhi atau memodifikasi respons yang diamati. Selain itu, makanan, makanan obat, dan herbal
yang dikonsumsi bersamaan dengan obat-obatan juga dapat mengubah respons terhadap obat tersebut.
Manajemen hipertensi adalah salah satu dari banyak keadaan penyakit di mana terapi multi-obat tidak
dapat dihindari dan sering digunakan untuk kepentingan pasien. Ini meningkatkan kemungkinan interaksi
obat pada pasien. Selain obat-obatan ortodoks, beberapa obat herbal diyakini memiliki aktivitas
antihipertensi yang baik, dan penggunaan obat-obatan ini meningkat di antara pasien dengan status
pendidikan dan sosial ekonomi yang berbeda di negara maju dan berpenghasilan rendah. Sayangnya
terapi herbal ini, paling sering, diambil bersamaan dengan ortodoks obat antihipertensi tanpa
memperhatikan kemungkinan interaksi ramuan-obat yang bermanfaat atau merusak. Ekstrak dari
Hibiscus sabdariffa L. (Family Malvaceae) sangat populer untuk persiapan buatan sendiri yang
menyegarkan minuman dan juga digunakan sebagai obat untuk berbagai macam penyakit. H. sabdariffa
adalah penduduk asli di Tengah dan Barat Afrika tetapi tumbuh di banyak daerah tropis. Tahunan ini
ramuan tumbuh hingga 1,5 m atau lebih tinggi dan menghasilkan bunga merah yang elegan. Bunga-bunga
(bagian kelopak dan bract) dikumpulkan ketika sedikit tidak dewasa. Hibiscus memiliki sejarah
penggunaan yang panjang di Afrika dan negara-negara tropis lainnya untuk berbagai kondisi, termasuk
hipertensi, penyakit hati, kanker, sembelit, dan demam.1–4 Kelopak merah berdaging digunakan dalam
persiapan selai, jeli, minuman, dan teh dingin dan hangat. Pabrik itu juga banyak digunakan di Mesir, Iran,
dan Thailand, dan juga di Indonesia Negara-negara Barat, dan sering ditemukan sebagai komponen
campuran teh herbal.5 Penggunaan minuman dan teh mengandung ekstrak H. sabdariffa (HSEs) di antara
pasien hipertensi berkembang karena beberapa laporan ilmiah yang menunjukkan bahwa ekstrak
tanaman memiliki sifat diuretik dan hipotensi yang bergunayang dapat bermanfaat bagi mereka.6–10
Sebagai contoh, sebuah percobaan menunjukkan bahwa pengobatan 12 hari sehari pasien hipertensi
dengan HSE air panas menghasilkan darah rata-rata pengurangan tekanan 11 = 10 mm Hg dibandingkan
dengan yang tidak diobati control.3 Dalam studi komparatif lain, HSE adalah terbukti memiliki khasiat
antihipertensi sebanding captopril.7 Informasi ini telah memicu peningkatan tingkat penggunaan oleh
pasien, bahkan di antara pasien yang berada di ortodoksobat-obatan, tanpa memperhatikan
kemungkinan farmakokinetik atau interaksi ramuan obat farmakodinamik. Fakta-fakta ini membimbing
penelitian kami baru-baru ini tentang kemungkinan interaksi ramuan-obat dari HSE dan obat
antihipertensi. Efek diuretik telah diidentifikasi sebagai salah satu kemungkinan mekanisme yang
dengannya H. sabdariffa dapat mengerahkan kekuatannya aktivitas hipotensi. 3 Penelitian ini dirancang
untuk menentukan kemungkinan interaksi ramuan-obat dengan penggunaan bersama dari minuman yang
mengandung H. sabdariffa dan hydrochlorothiazide (HCT), yang biasa diresepkan diuretik. Farmakokinetik
dan farmakodinamiknya perubahan efek HCT oleh HSE ditentukan dalam model hewan percobaan

OBAT

Tablet HCT (Esidrex®, Novartis, Rueil-Malmaison, Prancis) yang digunakan dibeli dari apotek komunitas.
Suspensi HCT (25 mg = mL) baru disiapkan dalam 10% Tween 80 dan digunakan untuk penelitian.

Uji toksisitas akut dari ekstrak

Toksisitas akut (50% letal dose [LD50]) profil HSE diperkirakan pada tikus menggunakan metode yang
dijelaskan oleh Lorke. Singkatnya, tes melibatkan dua fase. Fase pertama adalah penentuan rentang
racun. Tikus dibagi menjadi tiga kelompok tiga tikus masing-masing. Kelompok diberikan ekstrak pada
dosis 10, 100, dan 1.000 mg = kg (i.p.), masing-masing. Tikus yang dirawat diamati selama 24 jam untuk
jumlah kematian. Pola kematian pada fase pertama menentukan dosis yang digunakan untuk tahap kedua
sesuai dengan teknik estimasi Lorke.12 Pada fase ini, empat tikus diberi 1.600, 2.900, 3,600, dan 5.000 mg
= kg, masing-masing, untuk setiap tikus, dan hewan-hewan diamati untuk mematikan atau tanda-tanda
keracunan akut selama 24 jam. LD50 dihitung sebagai rata-rata geometrik dari dosis tertinggi yang tidak
mematikan dan dosis yang paling tidak beracun

MATERIAL DAN METODE

Bahan tanaman

Sampel kering dari bagian bunga H. sabdariffa dibeli dari saham komersial di Kaduna Main Market di
Nigeria Utara. Sampel yang dibeli telah diautentifikasi dengan benar oleh ahli taksonomi tanaman, Bapak
A. Ozioko dari Program Pengembangan dan Konservasi Bioresources, Nsukka, Nigeria. Calyces yang
dikeringkan dihancurkan, dan 1 kg serbuk itu diekstraksi secara mendalam dengan maserasi dalam
metanol dengan agitasi intermiten selama 96 jam. Larutan yang diekstrak diuapkan dalam vakum pada
tekanan rendah untuk menghasilkan HSE padat. HSE ini menjadi sasaran analisis fitokimia awal
menggunakan metode yang dijelaskan sebelumnya

Binatang
Tikus albino dewasa (berat 15-22 g), tikus albino (berat 150-260 g), dan strain lokal kelinci dewasa sehat
(berat 1,2-2,0 kg) digunakan dalam penelitian ini. Hewan-hewan itu dari kedua jenis kelamin dan diperoleh
dari Rumah Hewan Departemen Farmakologi & Toksikologi, Universitas Nigeria, Nsukka. Hewan-hewan
itu ditempatkan di bawah kondisi standar (25 28C dan 12 jam cahaya = siklus gelap). Kelinci diberi makan
rumput lokal, Panicum maxima Jacq. (Poaceae). Tikus dan tikus dipertahankan pada pelet ternak standar
(Ternak pakan ®, Vital, Lagos, Nigeria) dan memungkinkan akses tidak terbatas ke air minum. Penggunaan
dan perawatan semua hewan laboratorium dilakukan sesuai dengan praktik-praktik terbaik yang diterima
secara internasional sebagaimana tercantum dalam Pedoman Komunitas Eropa (EEC Directive 1986; 86 =
609 = EEC).

HSE diperkirakan pada tikus menggunakan metode yang dijelaskan oleh Lorke.12 Singkatnya, tes
melibatkan dua fase. Fase pertama adalah penentuan rentang racun. Tikus dibagi menjadi tiga kelompok
tiga tikus masing-masing. Kelompok diberikan ekstrak pada dosis 10, 100, dan 1.000 mg = kg (i.p.), masing-
masing. Tikus yang dirawat diamati selama 24 jam untuk jumlah kematian.

Pola kematian pada fase pertama menentukan dosis yang digunakan untuk fase kedua sesuai dengan
teknik estimasi Lorke.12 Pada fase ini, empat tikus diberi masing-masing 1.600, 2.900, 3.600, dan 5.000
mg = kg, untuk setiap tikus, dan hewan diamati untuk mematikan atau tanda-tanda intoksikasi akut selama
24 jam. LD50 dihitung sebagai mean geometrik dari dosis tertinggi yang tidak mematikan dan dosis yang
paling tidak beracun

Pengaruh co-administrasi HSE dan HCT pada diuresis

Tikus-tikus ditempatkan ke dalam lima kelompok (n 5) dan dimasukkan secara tunggal ke dalam kandang-
kandang metabolik hewan tunggal. Hewan-hewan itu ditolak akses ke air minum dari 5 jam sebelum
dimulainya percobaan sampai 24 jam setelah percobaan. Kelompok saya hanya diberi air suling (q.s.).
Kelompok II diberi HCT (10 mg = kg) saja, Kelompok III menerima HCT (10 mg = kg) air suling (qs), Grup IV
menerima HSE (40 mg = kg) saja, dan Grup V menerima HCT (10 mg = kg) HSE (40 mg = kg). Selain
perawatan ini, setiap tikus juga diberi satu kali beban normal saline (5 mL = 100 g, p.o.) menggunakan
tabung intragastrik. Volume urin diekskresikan oleh masing-masing hewan pada 1, 2, 4, 8, dan 24 jam
setelah berbagai perawatan dikumpulkan dalam tabung reaksi dan diukur dengan menggunakan silinder
pengukur. Pada akhir pengamatan 24 jam, sampel urin yang dikumpulkan dari setiap hewan pada berbagai
titik waktu dikumpulkan bersama-sama, dan konsentrasi pH, berat jenis, dan Naþ, Cl--, dan HCO3—
ditentukan.

Pengaruh HSE pada farmakokinetik HCT

Sembilan kelinci diacak menjadi tiga kelompok (n 3): Kelompok I diberi HCT (10 mg = kg) saja, Kelompok II
diberi HCT (10 mg = kg) 20 mg = kg HSE, dan Kelompok III diberikan HCT (10 mg = kg) 40 mg = kg HSE.
Semua terapi obat-obatan adalah dengan rute oral. Pada interval 0,5, 1, 2, 4, 8, dan 24 jam sampel darah
diambil dari vena telinga marginal kelinci. Sampel darah dideprotein oleh penambahan dua tetes
asetonitril segera setelah pengumpulan. Sampel darah disentrifugasi pada 1.000 g selama 15 menit,
setelah itu nilai absorbansi ditentukan pada 323 nm. Sampel plasma bebas obat digunakan sebagai solusi
kosong
Skenario Beer – Lambert

Larutan 5% HCT standar (Novartis) dipreparasi dalam 0,1 N NaOH dan dipindai antara kisaran 200 dan 400
nm untuk menentukan panjang gelombang penyerapan maksimum untuk obat, yaitu 323 nm. Kurva
kalibrasi standar diplot untuk HCT antara 1 dan 8 mg% pada 323 nm. Kurva ini digunakan dalam
menentukan konsentrasi HCT dalam sampel plasma

Perhitungan parameter farmakokinetik

Kami mengasumsikan model satu kompartemen setelah satu kali pemberian obat oral. Sifat
farmakokinetik berikut ditentukan untuk setiap hewan, dan nilai rata-rata dihitung

HASIL DAN DISKUSI

Pemberian bersama HSE dengan HCT menyebabkan peningkatan yang signifikan dalam volume urin yang
dikeluarkan, serta penurunan pH dan urin Naþ, HCO3—, dan konsentrasi Cl (Tabel 1 dan 2) yang signifikan.
Peningkatan volume urin dicatat dari jam 1 sampai jam ke-24. Kombinasi HSE dan HCT juga menyebabkan
penurunan konsentrasi Nainary urin dibandingkan dengan kelompok yang menjalani HCT saja. Ekstrak
tidak menyebabkan peningkatan konsentrasi ekskresi urin Naþ, Cl--, dan HCO3—. Efek ini menunjukkan
kemungkinan manfaat HSE dalam kasus hiponatremia dilusi. Kecenderungan ekstraksi menyebabkan
penurunan ekskresi Cl- dan penurunan pH menunjukkan kemungkinan asidosis metabolik dengan
penggunaan yang lama.

Konsisten dengan laporan sebelumnya tentang keamanan Minuman yang mengandung H. sabdariffa, 15
LD50 ekstrak diperkirakan lebih besar dari 5 g = kg dalam penelitian kami. Ini mungkin menyiratkan bahwa
HSE cukup aman tanpa ada bukti toksisitas akut12 ketika diambil sendiri sebagai minuman. Co-
administrasi HSE (20-40 mg = kg) dengan HCT (10 mg = kg) meningkat dan memperpanjang konsentrasi
plasma HCT yang dicapai selama periode sampling 24 jam. Seperti ditunjukkan pada Tabel 3, sebagian
besar parameter farmakokinetik dari HCT dievaluasi meningkat dengan penambahan HSE dalam rejimen.
AUC konsentrasi rata-rata adalah 0,658 ketika HCT diberikan sendiri, tetapi meningkat secara signifikan di
semua kelompok pengobatan lain di mana HCT diberikan dalam kombinasi dengan HSE. AUC maksimum
tercatat ketika 40 mg = kg HSE diberikan dengan HCT. Karena AUC menunjukkan jumlah total obat yang
dicapai dalam tubuh, peningkatan AUC yang disebabkan oleh pemberian co-administrasi menunjukkan
kemungkinan retensi HCT.

CL, yang merupakan volume darah yang dibersihkan dari obat per satuan waktu, 14 menurun dengan
meningkatnya dosis co-admin HSE dengan HCT. Pengurangan dalam CL berarti bahwa kurang dari HCT
akan dibersihkan dari tubuh pada waktu tertentu dengan peningkatan dosis HSE yang diberikan bersama.
Vd menggambarkan pola distribusi obat-obatan antara kompartemen intra-seluler dan ekstraseluler.
Dalam penelitian kami, Vd HCT meningkat dengan meningkatnya dosis HSE yang diberikan bersama-sama.
Kel HCT menurun dengan meningkatnya dosis HSE. Karena Kel mencerminkan tingkat di mana obat
dihapus dari tubuh, itu berarti bahwa HSE memperlambat laju eliminasi HCT dari tubuh.

Studi ini menetapkan perubahan signifikan baik dalam farmakodinamik dan indeks farmakokinetik dari
HCT yang disebabkan oleh HSE ketika diberikan bersamaan. Meskipun ada bukti yang mendukung
kemungkinan aktivitas antihipertensi dari minuman yang mengandung H. sabdariffa, 3,16 pasien harus
menghindari penggunaan bersama dari H. sabdariffa yang mengandung minuman herbal dengan diuretik
HCT dalam manajemen hipertensi.