GENE DUPLICATION, EXON SHUFFLING, AND CONCERTED

EVOLUTION

Untuk Memenuhi Tugas Mata Kuliah

Taksonomi, Biosistematik dan Evolusi
Yang dibina oleh Bapak Prof. Dr. Agr. Mohamad Amin, S.Pd, M.Si.

OLEH
KELOMPOK III
Offering G
AHMAD FATHONI (180342800277)
MERINDA NUR INDAHSARI (180342618512)

UNIVERSITAS NEGERI MALANG

PASCASARJANA
PROGRAM STUDI BIOLOGI
Desember 2018

1
 BAB I
PENDAHULUAN
A Latar Belakang
Makna evolusi duplikasi gen pertama kali dicetuskan oleh Haldane (1932)
dan Muller (1935), yang menyatakan bahwa duplikasi gen yang berlebihan dari gen
dapat menyebabkan adanya mutasi yang berbeda dan pada akhirnya akan muncul
sebagai gen baru. Duplikasi gen pertama kali di amati oleh Bridges (1936) pada Bar
lokus di Drosophila, namun sebagian contoh kecil duplikasi gen ditemukan sebelum
munculnya biokimia dan teknik biomolekuler. Pengembangan metode sekuensing
protein pada tahun 1950an menjadi alat pertama untuk pembelajaran proses evolusi
dalam jangka panjang, dan di akhir tahun 1950an rantai α dan β hemoglobin
diketahui memiliki turunan dari duplikasi gen (Itano 1957; Rhinesmith et al., 1958;.
Braunitzer et al., 1961). Lebih lanjut, isozyme dan penelitian scytologi memberikan
bukti seringnya terjadi duplikasi gen selama evolusi. Berdasarkan bukti berbagai
jenis studi, Ohno (1970) mengemukakan bahwa duplikasi gen merupakan satu-
satunya sarana yang dapat memunculkan gen baru. Selanjutnya, Gilbert (1978)
mengemukakan bahwa rekombinasi dalam intron menyediakan mekanisme untuk
pertukaran urutan ekson antar gen. Banyak contoh pertukaran ekson telah
ditemukan, hal ini menunjukkan bahwa mekanisme ini telah memainkan peran
penting dalam evolusi gen eukariot dengan fungsi yang baru.

B. Rumusan Masalah
Rumusan masalah dari makalah ini adalah :
1. Bagaimana peran gen duplication pada evolusi?
2. Bagaimana peran exon shuffling pada evolusi ?
3. Bagaimana concerted evolution ?

C. Tujuan
Tujuan penulisan makalah ini adalah :
1. Untuk mengetahui peran gen duplication pada evolusi
2. Untuk menegtahui peran exon shuffling pada evolusi
3. Untuk mengetahui concerted evolusi
 BAB II
PEMBAHASAN
A. GENE DUPLICATION
Peningkatan jumlah salinan dari segmen DNA dapat dibawa oleh beberapa
jenis duplikasi gen. Duplikasi gen umumnya diklasifikasikan berdasarkan luasnya
wilayah genom yang terlibat. Berikut ini jenis duplikasi yang telah diketahui: 1)
sebagian atau parsial atau duplikasi gen internal, 2) duplikasi gen lengkap, 3)
duplikasi kromosom sebagian, 4) duplikasi kromosom lengkap, 5) poliploidi atau
duplikasi genom. Empat duplikasi pertama disebut sebagai duplikasi regional,
karena tidak mempengaruhi seluruh set kromosom haploid.
Ohno (1970) berpendapat bahwa duplikasi genom umumnya lebih penting
dibandingakan dengan duplikasi regional, karena hanya bagian dari sistem regulasi
gen struktural yang dapat di duplikasi, dan ketidakseimbangan tersebut dapat
mengganggu fungsi normal duplikasi gen. Namun, duplikasi regional memainkan
peran penting dalam evolusi. Mekanisme molekuler utama yang bertanggung jawab
untuk duplikasi gen yaitu unequal crossing over. Antara Unequal crossing over
dengan urutan sejajar menimbulkan daerah duplikasi tandem pada satu kromosom,
dan penghapusan komplemen pada sisi lain, yang panjangnya tergantung pada
ukuran urutan sejajar tersebut. Unequal crossing over difasilitasi oleh kehadiran
pengulangan urutan duplikasi. setelah urutan DNA mengalami duplikasi di tandem,
proses duplikasi gen dapat dilanjutkan atau proses Cascading semakin dipercepat
karena kesempatan unequal crossing over ditambah dengan jumlah salinan
duplikasi. Duplikasi DNA telah lama diketahui sebagai faktor penting dalam
evolusi pada tingkat genom. Secara khusus, duplikasi seluruh genom (atau sebagian
besar dari genom, seperti kromosom) dapat mengakibtakan subtansi genom tiba-
tiba bertambah besar. Peristiwa duplikasi genom telah diketahui berulang kali
selama evolusi pada berbagai kelompok organisme.
a. Domains dan Exons
Domain adalah wilayah dengan protein yang memiliki fungsi tertentu,
seperti mengikat substrat, atau bagian yang stabil, tempat pelipatan atau pelekukan,
unit struktural kompak dalam protein yang dapat dibedakan dari semua bagian.
Bagian awal disebut sebagai domain fungsional, dan bagian yang terakhir disebut
sebagai domain struktural atau modul (G5 dan Nosaka 1987). Batas-batas domain
seringkali sulit dikenali karena banyak fungsi residu asam amino yang tersebar
diseluruh polipeptida. Struktural modul, pada bagian lain adalah co-linear dengan
urutan asam amino dari protein (yaitu modul yang terdiri dari urutan asam amino).
Perbedaan diatas penting ketika mempertimbangakan mekanisme evolusi
yang tepat oleh multidominan protein yang ada di dalamnya. Jika domain
fungsional bertepatan dengan modul, efek duplikasi akan meningkatkan segmen
fungsional. Sebaliknya, jika domain fungsional yang diberikan oleh residu asam
amino tersebar di antara modul yang berbeda, efek duplikasi dari modul tunggal
mungkin tidak akan fungsional. Pengulangan internal ditemukan pada banyak
protein seringkali sesuai dengan modul struktural atau modul tunggal domain
fungsional (Barker et al., 1978).
Identifikasi protein pada modul biasanya dilakukan dengan memakai
metode grafis yang disebut plot Gŏ (Gŏ 1981). Pada metode ini, residu asam amino
pada protein yang tercantum berturut-turut pada dua sumbu dari matriks dua
dimensi. Mengingat struktur tersier dari protein, sebuah tanda plus (+) yang
dimasukkan dalam matriks jika jarak antara dua residu yang sesuai lebih besar dari
nilai yang sudah ditentukan.
b. Gen Ovomucoid
Ovomucoid adalah inhibitor tripsin, enzim yang mengkatalisis pencernaan
protein. Terdapat dalam albumen (putih telur) burung. Polipeptida ovomucoid dapat
dibagi menjadi tiga domain fungsional. Tiga domain fungsional dari ovomucoid
dari ayam dan tingkat kesamaan pada urutan antara domain asam amino dan tingkat
nukleotida. Intron B-G yang ditunjukkan oleh panah. Intron A mengganggu 5' non
coding region dan tidak terlihat. Data dari Stein et al., (1980) dan O'Malley et al.,
(1982).
Setiap domain mampu mengikat satu molekul baik tripsin atau serin
proteinase lain. Daerah DNA coding untuk tiga domain fungsional jelas berbagi
dari asal mula yang sama dan terpisah satu sama lain oleh intron (Stein et al., 1980).
Domain I dan II, I dan III, dan II dan III pada asam amino terlihat pada 46, 33, dan
30%, dan masing-masing terdapat pada 66, 42, dan 50% pada urutan nukleotida.
Masing-masing terdiri dari tiga wilayah, dua ekson dipisahkan oleh intron dan dua
ekson menunjukkan ada kesamaan di antara mereka. Dengan demikian, gen
ovomucoid tampaknya berasal dari satu gen domain primordial yang disebabkan
dua duplikasi internal yang masing-masing melibatkan dua ekson tetangga. Karena
domain I dan II lebih mirip satu sama lain daripada baik domain III, mereka
mungkin berasal dari duplikasi kedua, sementara domain III adalah produk dari
duplikasi pertama.
c. Peningkatan Fungsi Alel dalam Alel α2 pada Haptoglobin
Peningkatan Fungsi Alel dalam Alel α2 pada Haptoglobin Contoh terkenal
dari peningkatan fungsi konsekuensi dari duplikasi gen internal adalah alel
haptoglobin α2 pada manusia (Smithies et al., 1962). Haptoglobin adalah protein
tetrameric yang terbuat dari dua rantai α dan dua rantai β. Kedua rantai diproduksi
oleh gen yang sama sebagai single polipeptida, yang kemudian dibelah pada residu
arginin untuk menghasilkan sununit α dan β.
Haptoglobin ditemukan dalam serum darah, berfungsi mengangkut
glikoprotein untuk menghilangkan hemoglobin bebas dari sirkulasi vertebrata. Pada
manusia, haptoglobin α adalah polimorfik karena keberadaan tiga alel umum: slow
α1 (α1S), fast α1 (α1F), dan α2. Alel α2 kemungkinan dibuat oleh nonhomologous
crossing over berbeda dengan intron dari dua alel α2 dalam membawa kedua
individu heterozigot slow α1 (α1S), fast α1 (α1F) pada varian elektroforesis.
Duplikasi internal sekitar 1,7 kb, dan 177 bp pada bagian exonic, hampir dua kali
lipat panjang polipeptida (84143 asam amino). Sebagai konsekuensi, stabilitas
kompleks haptoglobinhemoglobin dan efisiensi rendering kelompok heme dari
hemoglobin rentan terhadap degradasi yang meningkat pesat (Hitam dan Dixon
1968). Alel α2 kemungkin berasal dari baru-baru ini, setidaknya lebih baru daripada
perpecahan antara manusia-simpanse, tetapi memiliki frekuensi yang cukup tinggi
(30-70%) di Eropa dan di bagian Asia (Mourant et al., 1976). Jika memang individu
yang membawa alel α2 memiliki keuntungan khusus karena membawa alel α2, ada
kemungkinan bahwa di masa depan alel α2 akan menjadi tetap dalam populasi
manusia dengan mengorbankan varian α1. Menariknya, bahkan lebih lama alel, α3
(atau haptoglobin Johnson), adalah ditemukan pada populasi manusia. Alel ini
berisi pengulangan tandem tiga kali lipat dari segmen 1.7-kb yang sama terlibat
dalam duplikasi alel α2 (Oliviero et al., 1985).
d. Asal Gen Antibeku Glikoprotein Cairan tubuh
Asal Gen Antibeku Glikoprotein Cairan tubuh yang paling teleosts (ikan
pari-bersirip) membeku pada suhu berkisar dari -1.0° C hingga -0,7 ° C. Oleh
karena itu, sebagian besar ikan tidak dapat bertahan hidup pada suhu pembekuan (-
1,9 ° C) di Samudera Antartika. Kekuatan pembekuan ikan di Antartika ini
disebabkan adanya protein di dalam darah yang menurunkan suhu pembekuan
dengan menyerap kristal es kecil dan menghambat pertumbuhan mereka, yang
dikenal dengan pecahnya membran sel. Ada beberapa protein seperti, protein
antibeku I, II, dan III, dan antibeku glikoprotein. Kasus gen antibeku glikoprotein
pada toothfish Antartika (Dissostichus mawsoni) berasal dari duplikasi gen internal.
Ada banyak glikoprotein antibeku yang berbeda ikan, masing-masing sebagian
besar terdiri dari dua pengulangan tripeptide sederhana: Thr-Ala-Ala dan Thr-Pro-
Ala. (Perhatikan bahwa keluarga kodon prolin berbeda dari alanin yang merupakan
keluarga kodon nukleotida tunggal.) Antibeku glikoprotein dikodekan oleh
keluarga gen besar, di mana masing-masing gen mengkode prekursor poliprotein
yang dipecah pascatranslasi untuk menghasilkan beberapa molekul antibeku
glikoprotein. Chen et al., (1997) menandai satu gen antibeku glikoprotein dari
toothfish Antartika dan menemukan bahwa gen itu berasal dari gen encoding
tripsinogen pankreas. Sejarah evolusi gen antibeku glikoprotein gen dapat
direkonstruksi secara akurat, terutama karena gen itu disimpulkan telah muncul
pada 5-14.000.000 tahun yang lalu, sebuah estimasi dengan perkiraan pembekuan
Samudra Antartika (10-14.000.000 tahun yang lalu).
e. Prevalensi Duplikasi Domain
Perpanjangan gen selama evolusi sebagian besar bergantung pada duplikasi
domain. Semua melibatkan satu atau lebih duplikasi domain, dan beberapa urutan
(misalnya, ferredoxin, albumin serum, dan tropomiosin rantai) berasal dari
perkalian dari urutan primordial, sehingga menghasilkan struktur berulang yang
mengambil seluruh yang panjang protein. Dalam setiap contoh, duplikasi bisa
mudah disimpulkan dari kesamaan urutan protein atau DNA. Kemungkinan banyak
gen kompleks lainnya yang telah berevolusi dengan duplikasi gen internal, tetapi
kemungkinan adanya penyimpangan pada daerah mereka yang digandakan
sehingga urutan homologi antara mereka tidak lagi dapat dilihat. Dalam beberapa
kasus, seperti daerah konstan dan variabel gen immunoglobulin, kami dapat
menyimpulkan nenek moyang yang sama dengan membandingkan struktur
sekunder dari domain, karena struktur sekunder telah dipertahankan lebih baik
daripada urutan asam amino (Hood et al., 1975). Dengan demikian, duplikasi
protein internal mungkin jauh lebih meluas daripada data empiris yang telah ada.
f. Gen RNA-menentukan
RNA-Specifing Genes Genom mitokondria vertebrata hanya satu salinan
dari kedua gen 12S dan gen 16S rRNA. Hal ini tampaknya cukup untuk sistem
terjemahan mitokondria karena genom mengandung hanya 13 gen penyandi
protein. Mycoplasmas, yang merupakan replikasi diri terkecil dari prokariota,
mengandung dua set gen rRNA. Genom Escherichia coli adalah 4-5 kali lebih besar
dari Mycoplasma capricolum, dan berisi tujuh set gen rRNA. Jumlah gen rRNA
ragi adalah sekitar 140, dan angka-angka pada lalat buah dan manusia bahkan lebih
besar. Xenopus laevis memiliki genom yang lebih besar dan lebih dari gen rRNA
manusia. Demikian, korelasi positif antara jumlah gen rRNA dan ukuran genom.
Hubungan antara ukuran genom juga berlaku untuk gen tRNA dan gen RNA.
Namun demikian, terdapat beberapa pengecualian. Misalnya, genom jagung (Zea
mays) ukurannya sama dengan genom manusia, tapi mengandung sekitar 45 kali
lebih banyak set gen rRNA. Satu aturan pengecualian yang sangat menarik,
hubungan di mana jumlah gen RNA-menentukan (dosis) ukuran genom. Ciliata
Tetrahymena memiliki genom yang lebih besar daripada ragi Saccharomyces
cerevisiae, tetapi hanya satu set gen rRNA. Set ini, berada di inti germinal,
mikronukleus. Turunan macronuclei vegetatif dari mikronukleus, jumlah salinan
gen diperkuat 200-600 kali (Yao et al., 1974).
g. Sozymes
Selain invarian repeats, genom organisme yang lebih tinggi mengandung
banyak multigene family yang anggotanya telah menyimpang ke berbagai luasan.
Contohnya adalah keluarga gen coding untuk isozim, seperti laktat dehidrogenase,
aldolase, creatine kinase, karbonat anhidrase, dan piruvat kinase. Isozim adalah
enzim yang mengkatalisis rekasi biokimia yang sama tetapi kemungkinan berbeda
satu sama lain dalam spesifisitas jaringan, perkembangan regulasi, mobilitas
elektroforesis, atau properti biokimia. Isozim dikodekan oleh lokus yang berbeda,
gen biasanya diduplikasi, sebagai lawan untuk isozim yang disebut allozymes, yang
memiliki bentuk yang berbeda dari enzim yang sama dikodekan oleh alel yang
berbeda pada lokus tunggal. Studi tentang sistem isozim multilokus meningkatkan
pemahaman kita tentang bagaimana sel-sel dengan sumbangan genetik identik
dapat berdiferensiasi menjadi ratusan jenis khusus yang berbeda dari sel yang
membentuk organisasi tubuh vertebrata yang kompleks. Meskipun semua anggota
keluarga isozim melayani dasar fungsi katalitik yang sama, anggota yang berbeda
mungkin telah berevolusi untuk jaringan atau tahap perkembangan yang berbeda
sehingga meningkatkan fisiologis fine-tuning dari sel. Dua gen yang mengkode
subunit A dan B laktat dehidrogenase (LDH) pada mamalia (Hiraoka et al.,. 1990).
Kedua subunit berbentuk lima isozim tetrameric, A4,A3B, A2B2, AB3, dan
B4, semuanya mengkatalisis baik konversi laktat menjadi piruvat karena teroksidasi
koenzim nikotinamida adenin dinukleotida (NAD+) atau reaksi sebaliknya karena
reduksi koenzim (NADH). B4 dan isozim lain yang kaya subunit B, yang memiliki
afinitas tinggi untuk NAD+, berfungsi sebagai dehidrogenase laktat dalam
metabolism aerob di jaringan seperti jantung, sedangkan A4 dan isozim kaya
subunit A, yang memiliki afinitas tinggi untuk NADH, secara khusus diarahkan
untuk reduktase piruvat pada metabolisme anaerob di jaringan seperti otot rangka.
Perkembangan produksi LDH di jantung (Sumber: Graur, 2000).
Menunjukkan urutan perkembangan produksi LDH di jantung. Kita melihat bahwa
semakin jantung anaerobik (khusus, pada awal tahap kehamilan), semakin tinggi
proporsi LDH isozim kaya akan subunit A. Dengan demikian, dupliksi dua gen
menjadi khusus untuk jaringan berbeda dan tahap perkembangan yang berbeda.
Subunit yang hadir hampir di semua vertebrata dipelajari untuk saat ini, duplikasi
yang menghasilkan gen untuk LDH-A dan LDH-B mungkin terjadi baik sebelum
atau selama tahap awal evolusi vertebrata. Sebuah fitur menarik dari LDH adalah
bahwa dua subunit dapat membentuk heteromultimeric, sehingga lebih
meningkatkan fisiologis fleksibilitas enzim. Banyak contoh lain dari enzim
multimeric yang terdiri dari polipeptida yang dikode oleh duplikasi gen dikenal
(Harris 1979, 1980/1981).
Opsins penglihatan warna pada manusia, kera, dan monyet Old World
dimediasi di mata oleh tiga jenis sel fotoreseptor (kerucut), yang merubah energi
fotik menjadi potensial listrik. Setiap jenis warn memiliki tingkat sensitif maksimal
dengan panjang gelombang tertentu, tergantung pada jenis pigmen warna-sensitif
(Photopigment) yang hadir dalam sel kerucut. Pada manusia, sel kerucut merah,
hijau, dan biru memiliki sensitifitas maksimal sekitar 560, 530, dan 430 nanometer.
Setiap warna merangsang satu atau lebih jenis kerucut. Sebagai contoh, lampu
merah merangsang hanya kerucut merah, biru merangsang kerucut biru, kuning
cahaya merangsang kerucut merah dan hijau sama-sama, dan cahaya putih
merangsang semua tiga jenis kerucut secara bersamaan (Carlson 1991).
h. Gene Loss
Hampir 7.000 penyakit genetik yang telah didokumentasikan dalam literatur
medis (McKusick, 1998) membuktikan fakta bahwa mutasi dapat dengan mudah
menghancurkan fungsi gen (protein-coding). Sebagian besar mutasi tersebut
merusak, dan dihilangkan dengan cepat dari populasi atau dipertahankan pada
frekuensi sangat rendah karena pilihan overdominant atau pergeseran genetik.
Namun, menurut Haldane (1932), selama ada salinan gen yang berfungsi secara
normal, duplikasi gen dapat merusak mutasi dan menjadi nonfungsional tanpa
merugikan kebugaran/ketahanan suatu organisme. Memang, mutasi banyak
merusak daripada yang menguntungkan, duplikasi gen berlebihan lebih mungkin
untuk menjadi nonfungsional daripada berkembang menjadi gen baru (Ohno 1972).
i. Unprocessed Pseudogenes Nonfungsional
Unprocessed Pseudogenes Nonfungsional atau pembungkaman gen karena
mutasi yang merusak menghasilkan proses terbentuknya pseudogene, yaitu
pseudogene yang belum hilang melalui pengolahan RNA. Sebagian besar
pseudogenes yang belum diproses berasal dari nonfungsional yang awalnya
fungsional duplikasi gen. Beberapa pseudogen diproses, seperti ΨβX dan ΨβZ di
kambing β-globin multigene family, telah diturunkan dari duplikasi dari
pseudogene yang sudah ada sebelumnya (Cleary et al., 1981). Jumlah yang sangat
kecil yang belum diproses dari pseudogen telah diturunkan dari gen fungsional
tanpa duplikasi sebelumnya.
j. Pseudogen tunggal
Sebagaimana dinyatakan sebelumnya, hilangnya gen single-copy biasanya
merusak, dan tidak mungkin diperbaiki dalam populasi. Fakta ini terlepas, tidak
berfungsi gen salinan tunggal dapat menjadi tetap dalam populasi (kemungkinan
besar oleh random genetic drift) jika pemilihan terhadap hilangnya produk gen tidak
lagi beroperasi. Beberapa contoh seperti itu diketahui telah terjadi selama evolusi
vertebrata.
Tidak seperti kebanyakan vertebrata, babi guinea, manusia, dan trout
mendapatkan penyakit kudis kecuali mereka mengkonsumsi asam L-askorbat
dalam makanan mereka. Untuk organisme ini, asam askorbat adalah vitamin
(vitamin C). Alasan hewan-hewan ini tidak dapat memproduksi asam askorbat
mereka sendiri adalah mereka kekurangan protein yang disebut L-gulono-ylactone
oxidase, enzim yang mengkatalisis langkah terminal dalam asam L-askorbat
perpaduan. Pada hewan yang tidak rentan terhadap kudis, protein ini diproduksi
oleh gen satu salinan (Koshizaka et al. 1988).
Pada manusia, L-gulono-y-lakton oksidase adalah pseudogene,
mengandung cacat molekuler seperti penghapusan pada setidaknya dua ekson (dari
12), penghapusan dan penyisipan nukleotida dalam pembacaan bingkai, dan
pemusnahan batas-batas intron-ekson (Nishikimi et al. 1994). Karena pseudogene
ini tidak memiliki pasangan fungsional dalam genom manusia, itu disebut
pseudogene kesatuan. Pseudogene kesatuan untuk L-gulono-ylactone oksidase di
guinea pig mengandung cacat yang berbeda dari yang di pseudogene manusia,
menunjukkan bahwa nonfungsionalisasi gen ini terjadi secara mandiri dalam dua
garis keturunan (Nishikimi et al. 1992). Telah berhipotesis bahwa marmut dan
nenek moyang manusia hidup secara alami diet kaya asam askorbat, dan karena itu
hilangnya enzim tidak merupakan sebuah kerugian.
Kita akan mengharapkan pseudogen kesatuan menjadi langka karena
hilangnya biologis fungsi biasanya merusak. Kami mencatat, bahwa setidaknya satu
Contoh lain dari pseudogene kesatuan diketahui: ox-1,3-galactosyltransferase pada
katarel (Dunia Lama) monyet (Galili dan Swanson 1991).
k. Waktu non-fungsi
Sejarah evolusi dari pseudogene yang tidak diproses diasumsikan terdiri
dari dua periode yang berbeda. Periode pertama dimulai dengan peristiwa duplikasi
gen dan berakhir saat salinan duplikat dibuat tidak berfungsi. Selama periode ini,
calon pseudogene mungkin mempertahankan fungsi aslinya, dan tingkat substitusi
diperkirakan akan tetap kurang lebih sama seperti sebelumnya acara duplikasi.
Setelah kehilangan fungsi, pseudogene dibebaskan dari semua kendala fungsional
dan tingkat substitusi nukleotida diharapkan untuk meningkatkan jauh. Dari sudut
pandang evolusioner, ini menarik untuk memperkirakan berapa lama salinan gen
fungsional yang berlebihan tetap berfungsi setelah acara duplikasi. Untuk
memperkirakan nonfungsionalisasi ini waktu, metode berikut telah disarankan (Li
et al. 1981; Miyata dan Yasunaga 1981).
l. Superfamily Globin Gen
Superfamily globin telah diketahui memiliki kemungkinan semua jalur
evolusi yang terjadi pada famili dengan sekuen yang berulang, sebagai contoh, 1)
mempertahankan fungsi asli, 2) penambahan fungsi baru, dan 3) hilangnya fungsi.
Pada manusia, superfamili globin terdiri dari tiga famili yang kurang lebih terdapat
satu anggota fungsional: famili myoglobin, yang berada pada kromosom 22, famili
globin α pada kromosom 16, famili globin β pada kromosom 11. Ketiga famili gen
tersebut memproduksi 2 tipe protein fungsional, yaitu myoglobin dan hemoglobin.
Susunan kromosom dari tiga gen globin pada superfamily globin manusia (Sumber:
Graur, 2000).
m. Prevalensi Duplikasi Gen, Gene Loss, Dan Divergence Fungsional
Duplikasi gen muncul secara spontan pada tingkat tinggi pada bakteri,
bakteriofag, serangga, dan mamalia, dan umumnya layak (Fryxell 1996). Demikian,
penciptaan duplikasi dengan mutasi bukanlah langkah yang membatasi laju dalam
proses duplikasi gen dan penyimpangan fungsional berikutnya. Namun, hanya
sebagian kecil dari semua gen yang digandakan dipertahankan, dan bahkan lebih
kecil fraksi mengembangkan fungsi baru. Alasannya adalah probabilitas
nonfungsionalitas yang jauh lebih tinggi dibandingkan dengan berkembangnya
fungsi baru. Kita perhatikan, bagaimanapun, bahwa dalam populasi besar,
probabilitas berevolusi yang baru fungsi dapat dipertimbangkan (Walsh 1995;
Nadeau dan Sankoff 1997).
B. EXON SHUFFLING
Ada tiga jenis pengacakan ekson: ekson duplikasi, penyisipan ekson, dan
penghapusan ekson. Duplikasi ekson mengacu pada duplikasi satu atau lebih ekson
dalam gen dan begitu juga jenis duplikasi internal, yang telah dibahas dalam
konteks pemanjangan gen. Penyisipan ekson adalah prosesnya dimana domain
struktural atau fungsional dipertukarkan antara protein atau dimasukkan ke dalam
protein. Exon hasil penghapusan penghapusan segmen asam amino dari protein.
Semua jenis shuffling telah terjadi dalam evolusi proses menciptakan gen baru.
Berikut ini, kami membahas penyisipan ekson dari satu gen ke gen lain, dengan
produksi konsekuen protein mosaik (Banyai et al. 1983; Doolittle 1985; Patthy
1985).
a. Protein mosaic
Protein mozaik atau chimeric adalah protein yang dikodekan oleh gen yang
mengandung daerah yang juga ditemukan di gen lain. Keberadaan protein tersebut
menunjukkan shuffling ekson itu terjadi selama sejarah evolusi gen. Protein mosaik
pertama yang dijelaskan adalah aktivator plasminogen jaringan. Aktivator
plasminogen jaringan diaktifkan oleh Faktor pembekuan darah XIIa. Bentuk aktif
aktivator plasminogen jaringan mengkonversi plasminogen ke dalam bentuk
aktifnya, plasmin, yang melarutkan fibrin, protein berserat yang larut di dalam
pembekuan darah. Konversi plasminogen menjadi plasmin sangat dipercepat oleh
kehadiran fibrin, substrat plasmin. Polimer fibrin mengikat keduanya plasminogen
dan aktivator plasminogen jaringan, sehingga menyelaraskannya untuk katalisis.
Mode penyelarasan molekuler ini memungkinkan produksi plasmin hanya
di kedekatan fibrin, sehingga memberikan spesifisitas fibrin ke plasmin. Fisiologis
signifikansi mekanisme molekuler ini adalah memastikan plasminogen aktivasi
terjadi terutama di permukaan fibrin, sehingga membatasi aksi plasmin ke substrat
yang tepat. Sebaliknya, prourokinase, yang prekursor dari aktivator plasminogen
kemih, tidak memiliki spesifitas fibrin.
Perbandingan urutan asam amino aktivator plasminogen jaringan dan
prourokinase menunjukkan bahwa yang pertama mengandung sekuens 43 residu
pada ujung terminal-amino yang tidak memiliki pasangan dalam prourokinase.
Segmen ini dapat membentuk struktur seperti jari, dan homologous salah satu dari
tiga jari domain yang bertanggung jawab untuk afinitas fibrinektin fibrin
glikoprotein besar hadir dalam plasma dan permukaan sel yang mempromosikan
adhesi seluler. Penghapusan segmen ini mengarah hilangnya afinitas fibrin
aktivator plasminogen jaringan. Homologi dari aktivator plasminogen jaringan
dengan fibronektin terbatas pada domain ini (saat ini dilambangkan fibronectin
tipe-1 domain). Jadi, penguncian ekson harus dilakukan bertanggung jawab atas
akuisisi domain ini oleh aktivator plasminogen jaringan baik dari fibronektin atau
protein serupa.
Aktivator plasminogen jaringan juga mengandung segmen homolog ke
bagian dari prekursor faktor pertumbuhan epidermal dan daerah-daerah seperti
faktor pertumbuhan protein lainnya, seperti Faktor VII, IX, X, dan XII (Angka 6.13
dan 6.14). Selain itu, daerah-daerah terminal-karbok dari aktivator plasminogen
jaringan adalah homolog ke bagian protease dari tripsin dan serin seperti trypsin
lainnya proteinase, seperti prothrombin dan plasminogen, yang merupakan enzim
yang menghidrolisis protein menjadi fragmen peptida. Akhirnya, nonproteinase
bagian dari aktivator plasminogen jaringan berisi dua struktur yang mirip dengan
kringles dari plasminogen. (A "kringle" adalah urutan sistein kaya yang
mengandung tiga jembatan disulfida internal dan membentuk struktur menyerupai
pretzel kue Denmark bertuliskan nama ini.)
Jadi, selama evolusinya, aktivator plasminogen jaringan diperoleh
setidaknya lima segmen DNA dari setidaknya empat gen lain: plasminogen,
epidermal faktor pertumbuhan, fibronektin, dan tripsin. Apalagi, persimpangan unit
yang diakuisisi ini bertepatan dengan batas antara ekson dan intron (Ny et al. 1984),
meminjamkan kredibilitas lebih lanjut pada gagasan yang dimiliki oleh ekson
ditransfer dari satu gen ke gen lainnya. Untuk lebih banyak contoh ekson menyeret,
protein mosaik, dan sering domain yang dikocok, lihat Bork et al. (1996), Hegyi
dan Bork (1997), dan Schultz et Al. (1998).
b. Phase limitations on exon shuffling
Untuk ekson yang akandimasukkan, dihapus atau digandakan tanpa
menyebabkan frameshift dalam bingkai bacaan, batasan fase tertentu dari struktur
ekson gen harus dihormati. Untuk memahami batasan batasan fase ini, mari kita
mempertimbangkan berbagai jenis intron dalam hal kemungkinan posisi mereka
relative terhadap daerah pengkodean. Intron yang berada di antara wilayah
pengkodean diklasifikasikan menjadi tiga jenis sesuai dengan cara di mana wilayah
pengkodean terganggu. Intron adalah fase 0 jika terletak di antara dua kodon, dari
fase 1 jika itu terletak antara nukleotida pertama dan kedua kodon, dan fase 2 jika
terletak di antara nukleotida kedua dan ketiga dari kodon. Ekson dikelompokkan ke
dalam kelas sesuai dengan fase mengapit mereka intron. Misalnya, ekson tengah
diapit oleh fase-0 intron pada ujung 5 'dan dengan intron fase-1 pada ujung 3';
dikatakan sebagai kelas 0-1 ekson. Ekson yang diapit oleh intron dari fase yang
sama di kedua ujungnya disebut ekson simetris, selain itu asimetris. Misalnya,
ekson menengah simetris. Dari sembilan kelas yang mungkin ekson, tiga simetris
(0-0, 1-1, dan 2-2), dan enam asimetris (0-1, 0-2, 1-0, 1-2, 2-0, dan 2-1). Panjang
ekson simetris selalu berlipat ganda tiga nukleotida.
Hanya ekson simetris yang dapat diduplikasi secara bersamaan atau dihapus
tanpa mempengaruhi bingkai bacaan. Duplikasi atau penghapusan asimetris ekson
akan mengganggu bingkai pembacaan hilir. Demikian pula, hanya ekson simetris
dapat dimasukkan ke dalam intron. Pemasukan ekson simetris juga dibatasi; ekson
0-0 hanya bisa disisipkan di fase-0 intron, ekson 1-1 hanya dapat dimasukkan ke
dalam fase-1 intron, dan ekson 2-2 hanya dapat dimasukkan ke dalam fase-2 intron.
Karena penggunaan fase nonrandom intron merupakan konsekuensi yang
diperlukan ekson duplikasi atau penyisipan, properti ini dapat digunakan sebagai
fitur diagnostic perakitan gen melalui ekson menyeret. Misalnya, gen yang
dikodekan kolagen tipe-III, 3-kasein, dan prekursor hormon pertumbuhan memiliki
dominan kelas 0-0 ekson, konsisten dengan saran bahwa protein ini telah berevolusi
oleh ekson menyeret. Di sisi lain, kinase phosphoglycerate, dehidrogenase
gliseraldehida-3-fosfat, dan isomerase triosephosphate gen mengandung campuran
tipe intron, dan akibatnya ekson terseok-seok tidak bisa memainkan peran penting
dalam pembentukan gen-gen ini.
Dalam hal splicing, intron diklasifikasikan menjadi dua kategori, self-
splicing dan spliceosomal, seperti yang dijelaskan pada Bab 1. Mayoritas intron di
gen nuklir eukariotik adalah spliceosomal. Sejak intron diri berputar memainkan
peran vital dalam penghapusannya sendiri, beberapa wilayah intron terlibat dalam
selfcomplementary interaksi penting untuk membentuk tiga dimensi struktur yang
memiliki aktivitas splicing. Kebutuhan untuk melestarikan aktivitas penyambungan
diri jelas menempatkan pembatasan berat pada rekombinasi intronik dan penyisipan
ekson asing. Intron kuno yang ada sebelum waktu Divergensi prokariota-eukariota
disarankan untuk menjadi self-splicing mengetik. Akibatnya,shuffling ekson
mungkin tidak memainkan peran dalam formasi gen pada tahap awal evolusi.
Mengocok ekson datang ke penuh mekar dengan evolusi intron spliceosomal, yang
tidak berperan eksisi mereka sendiri. Intron-intro ini terutama berisi bagian-bagian
yang tidak penting dan karenanya dapat menampung kuantitas DNA "asing".
c. Ekxosinasi dan Pseudosinasi
Karena splicing situs donor dan akseptor dapat hilang atau atau de novo yag
diakibatkan mutasi, ekson dapat muncul atau menghilang oleh proses selain
shuffling ekson. Eksonisasi adalah proses dimana urutan intronik menjadi ekson.
Sebuah ekson yang diciptakan oleh eksonisasi harus mematuhi aturan yang sama
dengan penyisipan ekson. Eksonisasi jarang lolos seleksi pemurnian selama
evolusi. Salah satu contohnya melibatkan penciptaan ekson dari urutan acak dalam
gen kolagen IV, yang mungkin telah diciptakan oleh inaktivasi situs splicing
(Buttic6 et al. 1990).

Proses sebaliknya disebut pseudoeksonisasi. Ini terjadi ketika

nonfungsionalisasi mempengaruhi satu ekson daripada seluruh gen. Hasilnya
adalah penciptaan pseudoexon, dan konsekuensi yang paling jelas dari proses
semacam itu adalah abridasi gen (sebagai lawan dari perpanjangan gen).
Pseudoexons sering dibuat oleh nonfungsionalisasi duplikasi gen internal. Sebagai
contoh, gen aggrecan dalam tikus mengandung 18 ekson berulang dan satu
pseudoexon (Doege et al. 1994).

d. Different strategies of multidomain gene assembly

Sebuah akibat exon shuffling adalah beberapa fungsi kompleks biologis

yang membutuhkan beberapa enzim dapat ditentukan oleh gen yang mengkode
kombinasi modul protein yang berbeda. Pada beberapa spesies kita mungkin
menemukan protein modul tunggal, sementara di beberapa spesies lainnya kita
dapat menemukan kombinasi berbeda dari protein multimodular. Salah satu contoh
seperti terlihat pada gen yang terlibat dalam sintesis asam lemak dari asetil-KoA.
Proses ini membutuhkan tujuh aktivitas enzimatik dan protein pembawa asli. Pada
kebanyakan bakteri, fungsi-fungsi ini dibawa oleh protein monofungsional diskrit.
Namun, pada jamur, aktivitas ini didistribusikan di antara dua polipeptida
nonidentik yang dikodekan oleh dua gen intron tanpa tautan, FASI dan FAS2. FASI
mengkode dua dari tujuh aktivitas enzimatik (P-ketoacyl synthase dan f3-ketoacyl
reductase) serta protein pembawa-asil. FAS2 mengkodekan sisa dari lima aktivitas
enzimatik (Chirala dkk. 1987; Mohamed dkk. 1988).

Pada hewan, semua fungsi diintegrasikan ke dalam satu rantai polipeptida

yang disebut asam-lemak sitase. Karakterisasi gen asam-lemak sitase dalam tikus
(Amy et al. 1992) diungkapkan bahwa produk gen mengandung delapan modul,
termasuk satu modul yang melakukan fungsi ganda (asetil transferase dan malonil
transferase), dan yang lain yang fungsinya mungkin tidak terkait dengan sintesis
asam lemak tetapi mungkin memiliki peran dalam menentukan struktur tersier dari
protein multimodular ini. Gen ini terdiri dari 43 ekson yang dipisahkan oleh 42
intron. Jadi, gen-gen sintase fattyacid pada jamur dan mamalia kemungkinan besar
adalah protein-protein mosaik yang telah dirakit dari protein-protein single-domain
seperti yang ditemukan dalam bakteri. Kenyataan bahwa pengaturan domain
berbeda pada jamur dan pada mamalia menunjukkan tidak hanya bahwa dua garis
keturunan berevolusi multimodularitas secara independen, tetapi juga bahwa
strategi yang berbeda dapat digunakan dalam perakitan gen yang mengkode protein
multimodular.

C. THE "INTRONS-EARLY" VERSUS "INTRONS-LATE" HIPOTES

Setelah penemuan tak terduga intron pada gen eukariotik, Gilbert (1978)
menyarankan bahwa jenis organisasi gen ini mungkin memiliki kepentingan
evolusioner dengan memfasilitasi penciptaan protein baru melalui Exon shuffling.
Doolittle (1978) dan Darnell (1978) berhipotesis bahwa intron adalah fitur primitif
dari gen, sementara Blake (1978) mengusulkan bahwa ekson awalnya berhubungan
dengan unit struktural protein. Pandangan ini telah dikenal sebagai Intron early
hypothesis , kemudian dimodifikasi menjadi Exon theory gen (Gilbert 1987).
Menurut teori ini, gen adalah turunan dari monoeksonik kuno, dan intron adalah
turunan dari spacer di antara mereka. Menurut hipotesis awal-intron, gen purba
memiliki intron sendiri, tetapi sebagian besar intron ini hilang dalam Bakteri dan
Archaea, sedangkan di Eucarya mereka berevolusi menjadi intron spliceosomal.

Late intron hipotesisi mengasumsikan bahwa gen awal tidak memiliki intron,
dan bahwa penambahan intron terjadi setelah munculnya sel eukariotik atau proses
endosimbiosis yang memunculkan mitokondria (mis., Cavalier-Smith 1985a,
1991). Menurut versi teori saat ini, intisari spliceosomal inti klasik berasal dari
kelompok II diri intlicing. Satu baris bukti yang mendukung hipotesis awal-intron
adalah korespondensi antara ekson dan modul protein. Sebagai contoh, GZ (1981)
mengidentifikasi empat modul struktural dalam globin a dan P3, tetapi hanya tiga
ekson dan dua intron. Oleh karena itu dia memperkirakan adanya intron tambahan
antara modul 2 dan 3. Temuan intron seperti pada tumbuhan, nematoda, dan
serangga ditafsirkan sebagai bukti kuat untuk teori gen ekson. Prediksi posisi yang
sama untuk keberadaan intron dalam gen isomerase triosephosphate (Gilbert et al.
1986) ditemukan dalam gen nyamuk (Tittiger et al. 1993). Namun, sejumlah besar
intron ditemukan dalam posisi yang tidak sesuai dengan batas-batas modul, dan ini
tampaknya bertentangan dengan hipotesis intron awal. Kami mencatat bahwa
mekanisme molekuler untuk intron dan intron belum diketahui.

a. Intron sliding

Dapatkah "intron awal" versus kontroversi "intron-akhir" dipecahkan dengan

mempelajari korespondensi antara ekson dan modul struktural protein? Jawabannya
kemungkinan besar tidak untuk banyak alasan, terutama di antaranya adalah proses
pergeseran intron, yaitu pergeseran posisi intron.

Pergeseran posisi intron dapat terjadi melalui beberapa mekanisme, seperti

mutasi yang mengakibatkan pemusnahan situs penyambungan, atau mutasi baik
intron atau ekson sehingga menimbulkan situs splicing baru. Hipotesis sliding
intron telah dimunculkan untuk menjelaskan peningkatan jumlah laporan dalam
literatur pada posisi intron yang bertepatan baik dengan batas antara modul yang
berdekatan dalam protein, maupun dengan posisi intron dalam gen homolog. Posisi
intron ini disebut posisi intron sumbang, sebagai lawan posisi intron yang sesuai
dengan posisi intronis konkordan. Mekanisme pergeseran intron seharusnya
memberikan jawaban terhadap kelebihan yang sangat besar dalam jumlah posisi
intron dalam beberapa gen yang menimbulkan masalah bagi teori ekson gen.
Misalnya, jika semua 205 posisi intron berbeda didokumentasikan dalam kompilasi
data gen yang dipublikasikan untuk aktin, dehidrogenase gyceraldehyde-3-fosfat,
protein G kecil, isomerase triosephosphate, dan tubulin dikemas ke dalam gen
leluhur hipotetis (dengan panjang gabungan sekitar 1.600 kodon), mereka akan
memecah gen ini menjadi ekson dengan panjang rata-rata hanya 23 bp, dan panjang
median hanya 14 bp (Stolzfus et al. 1997). Secara khusus, kita akan mengharapkan
distribusi filogenetik tersarang intron berjarak dekat, di mana posisi intron sumbang
bersarang dalam distribusi posisi intronik sesuai dekatnya. Dengan kata lain,
harapan dari hipotesis awal-intron adalah untuk posisi intron sumbang homolog
menjadi monofiletik. Menggunakan metodologi yang diuraikan pada, Stolzfus et al.
(1997) mempelajari 205 posisi intron yang disebutkan di atas. Kesimpulan mereka
adalah bahwa distribusi spasial posisi intron dapat dijelaskan oleh hipotesis awal-
intron saja hanya jika sejumlah besar kejadian pergeseran intron paralel
diasumsikan telah terjadi secara independen di banyak garis keturunan. Oleh karena
itu, keragaman posisi intron yang diamati terutama disebabkan oleh penambahan
"akhir" dari intron selama evolusi eukariotik.

b. The relative fraction of "early"and "late" introns

Dalam serangkaian penelitian, de Souza dkk. (1997, 1998) menyelidiki masalah

posisi intron dengan menggunakan set 44 "gen kuno," yaitu gen yang produknya
dilestarikan dalam fungsi antara eukariota dan prokariota. de Souza et al. (1998)
termasuk 988 posisi intron. Tidak termasuk kemungkinan pergeseran intron,
mereka beralasan bahwa intron kuno harus dari fase 0, dan harus dikaitkan dengan
modul kompak, yang sebelumnya disimpulkan memiliki diameter sekitar 21, 27,
dan 33A (de Souza et al. 1997). Kesimpulan mereka adalah bahwa 35% dari intron
hadir dalam dataset mereka adalah intron "awal", sedangkan sekitar 65% dari intron
telah ditambahkan kemudian. Ini intron "akhir" tidak menunjukkan preferensi fase
atau asosiasi dengan struktur modular.

D. ALTERNATIVE PATHWAYS FOR PRODUCING NEW

FUNCTIONS

Selain duplikasi gen dan ekson shuffling, ada banyak mekanisme lain untuk
menghasilkan gen atau polipeptida baru. Beberapa mekanisme tersebut
dipertimbangkan di bawah ini.
 a. Overlapping genes

Segmen DNA dapat mengkode lebih dari satu produk gen dengan menggunakan
bingkai bacaan yang berbeda atau kodon inisiasi yang berbeda. Fenomena gen
tumpang tindih ini tersebar luas di DNA dan RNA virus, serta di organel dan
bakteri, tetapi juga dikenal dalam inti genom eukariotik . Beberapa gen tumpang
tindih diamati. Misalnya, gen B benar-benar terkandung di dalam gen A, sementara
gen K tumpang tindih gen A pada ujung 5 'dan gen C pada ujung 3'. Gen tumpang
tindih juga bisa muncul dengan penggunaan untaian komplementer gen. Misalnya,
gen-gen yang menentukan tRNAILe dan tRNAGln dalam genom mitokondria
manusia terletak pada untaian yang berbeda dan ada tiga nukleotida tumpang tindih
di antara mereka yang membaca 5'-CTA-3 'pada yang pertama dan 5'-TAG -3 'pada
yang terakhir (Anderson et al. 1981). Pertanyaan muncul tentang bagaimana gen
yang tumpang tindih muncul selama evolusi. Mungkin bahwa daerah pengkodean
potensial dengan panjang yang cukup besar ada dalam kerangka pembacaan yang
berbeda dari gen yang ada atau pada untai komplementer. Karena hanya 3 dari 64
kodon yang mungkin adalah kodon terminasi, bahkan sekuens DNA acak mungkin
mengandung bacaan terbuka yang membingkai ratusan nukleotida panjang.

Tingkat evolusi diperkirakan akan lebih lambat dalam peregangan DNA yang
mengkodekan gen yang tumpang tindih daripada dalam urutan DNA serupa yang
hanya menggunakan satu bingkai bacaan. Alasannya adalah bahwa proporsi situs
nonregenerasi lebih tinggi pada gen yang tumpang tindih daripada gen yang tidak
tumpang tindih, sehingga sangat mengurangi proporsi mutasi sinonim dari total
jumlah mutasi (Miyata dan Yasunaga 1978). Kami mencatat bahwa karena
duplikasi gen adalah fenomena yang tersebar luas, pemeliharaan gen yang tumpang
tindih, dibandingkan dengan dua salinan yang tidak tumpang tindih, akan
membutuhkan tekanan selektif yang cukup kuat (misalnya, terhadap peningkatan
ukuran genom). Studi pada aminoacyl-tRNA synthetases menunjukkan bahwa gen
yang tumpang tindih mungkin telah memainkan peran penting dalam evolusi
kehidupan. Langkah penting dalam proses penerjemahan dilakukan oleh 20
sintetase aminoasil-tRNA, yang masing-masing mengaktifkan asam amino tertentu
dan menempelkannya ke tRNA spesifik. Aminoacyl-tRNA synthetases ada sebagai
dua keluarga gen yang tidak terkait. Keluarga kelas I termasuk sintetase aminoasil-
tRNA untuk valin, isoleusin, leusin, metionin, sistein, arginin, tirosin, triptofan,
glutamin, dan asam glutamat; keluarga kelas II terdiri dari aminoacyl-tRNA
synthetases spesifik untuk sepuluh asam amino lainnya. Temuan ini mendorong
Rodin dan Ohno (1995) untuk menunjukkan bahwa dua keluarga sintetase berasal
sebagai dua gen penyandi protein yang terletak pada untaian komplementer dari
asam nukleat stranded primordial yang sama.

b. Alternative splicing

Alternativ splicing dari transkrip RNA primer menghasilkan produksi mRNA

yang berbeda dari segmen DNA yang sama, yang pada gilirannya dapat
diterjemahkan ke dalam polipeptida yang berbeda. Karena splicing alternatif,
perbedaan antara ekson dan intron tidak lagi mutlak tetapi bergantung pada mRNA
referensi. Ada dua jenis ekson: konstitutif (yaitu, ekson yang termasuk dalam semua
mRNA yang ditranskripsikan dari gen) dan fakultatif (yaitu, ekson yang kadang-
kadang disambung dan kadang-kadang disebarkan).

Bentuk paling sederhana dari splicing alternatif adalah retensi intron. Intron
yang tidak terplikasi dapat menghasilkan penambahan segmen peptida jika reading
frame dipertahankan. Lebih umum, bagaimanapun, retensi intron menghasilkan
pengakhiran prematur terjemahan karena frame shifts. Salah satu contohnya adalah
gen periaxin pada tikus (Dytrich et al. 1998). Gen mengandung tujuh ekson dan
mengkodekan dua protein yang terlibat dalam inisiasi deposisi mielin di saraf
perifer. Protein mRNA yang lebih pendek, S-periaxin, mempertahankan intron di
antara ekson 6 dan 7 dan, sebagai akibatnya, terjemahan berhenti 21 asam amino
setelah exon 6. Karena ekson 1-6 periaxin sangat pendek dan dua dari mereka
mendahului kodon inisiasi, sedangkan ekson 7 sangat panjang, mRNA yang lebih
besar (5,2 Kb) mengkodekan protein pendek (16 kilodalton), dan mRNA yang lebih
pendek (4,6 Kb), menyandikan protein yang jauh lebih besar (147 kilodalton).
Penyambungan alternatif terkadang melibatkan penggunaan situs donor atau
akseptor internal alternatif, yaitu eksisi intron dengan panjang berbeda dengan
variasi komplementer dalam ukuran ekson tetangga.
 Dalam beberapa kasus, mRNA berbeda yang dihasilkan dari gen yang sama tapi
berbeda ain hanya pada ujung 5 'atau 3' mereka. Ini biasanya merupakan hasil dari
inisiasi transkripsi alternatif atau penghentian transkripsi alternatif (terutama karena
situs polyadenylation alternative). Contoh inisiasi transkripsi alternatif dapat dilihat
pada gen yang mengkodekan myosin rantai ringan I dan 3. Situs polyadenylation
alternatif cukup umum dalam inti gen eukariotik. Beberapa kasus splicing alternatif
melibatkan penggunaan ekson yang saling eksklusif, yaitu, dua ekson tidak pernah
disambung bersama-sama, atau keduanya disimpan dalam mRNA yang sama. Salah
satu contohnya adalah bentuk M1 dan M2 dari kinase piruvat, yang dihasilkan dari
gen tunggal dengan penggunaan eksklusif ekson 9 dan 10.

c. Intron-encoded proteins and nested genes

Sebuah intron kadang-kadang dapat berisi reading frame terbuka yang

mengkodekan protein atau bagian dari protein yang benar-benar berbeda dalam
fungsi dari yang dikodekan oleh flankin ekson. Dalam banyak kasus, gen pengkode
protein intron terletak di dalam inton-inton yang memisahkan diri. Sebagai contoh,
setidaknya tiga gen dalam bacteriophage T4 (td, nrdB, dan sunY) diketahui
memiliki intron yang mengandung gen pengkode protein. Intron al4a dalam ragi
gen mitokondria cox I sangat menarik karena ia mengkodekan enzim yang disebut
maturase yang diperlukan untuk penyambungan diri yang tepat dari intron ini dari
pra-mRNA. Pematangan ini juga berfungsi sebagai endonuklease dalam
rekombinasi DNA. Dari sudut pandang mekanistik, gen protein pengkode intron
yang ditranskripsikan dari untai yang sama dengan exon tetangga dapat dianggap
sebagai contoh khusus dari splicing alternatif. Ketika gen protein intron-dikodekan
ditranskripsikan dari untaian berlawanan dari gen lain, itu disebut sebagai gen
bersarang. Sebuah kasus gen bersarang ditemukan di Drosophila, di mana gen
protein kutikel kepompong dikodekan pada untai berlawanan dari intron dalam gen
yang mengkode enzim purin jalur glycinamide ribotide transformylase.
Menariknya, gen intronik itu sendiri terganggu oleh intron (Henikoff et al. 1986;
Moriyama dan Gojobori 1989).
 d. Functional convergence

Mengingat bahwa fungsi protein sering ditentukan oleh hanya beberapa asam
amino, protein yang melakukan satu fungsi kadang-kadang dapat muncul dari gen
yang mengkode protein yang melakukan fungsi yang sangat berbeda. Jika fungsi
baru dilakukan pada spesies lain oleh protein dari struktur dan keturunan yang tidak
terkait, konvergensi fungsional dapat terjadi. Salah satu kasus tersebut adalah
mioglobin dalam jaringan otot merah di abalon Sulculus diversicolor dan moluska
prosobranchian (Suzuki et al. 1996). Mioglobin Sulculus terdiri dari 377 asam
amino, yang berarti 2,5 kali lipat lebih besar dari mioglobin milik superfamili
globin. Protein membawa gugus heme dan dapat mengikat oksigen secara
reversibel, tetapi afinitas oksigennya agak lebih rendah dibandingkan dengan
mioglobin vertebrata dan invertebrata lainnya. Menariknya, urutan asam amino
menunjukkan tidak ada kesamaan dengan mioglobin atau hemoglobin lainnya,
tetapi terbukti homolog dengan enzim indoleamin 2,3-dioksigenase, yang
menurunkan tryptophan dan turunan indole lainnya menjadi kinurenin. Pada
mamalia, indoleamine dioksigenase melakukan fungsi yang sangat penting selama
kehamilan dengan mencegah penolakan imunologi janin oleh ibu (Munn et al.
1998). Distribusi taksonomi mioglobin yang dioksigenase indolamin dalam
hubungannya dengan filogeni molekuler yang disimpulkan dari sekuens 18S rRNA
(Winnepenninckx et al. 1998) menunjukkan bahwa perekrutan indoleamine
dioksigenase sebagai mioglobin terjadi sekali, sekitar 270 juta tahun yang lalu, pada
leluhur Sulculus dan kerabatnya Nordotis, Battilus, Omphalius, dan Chlorostoma.
Bukti evolusi konvergen dari fungsi serupa di antara protein (atau domain) yang
dikodekan oleh keluarga gen yang berbeda terakumulasi (Kuriyan dkk. 1991; Bork
et al. 1993; Alber dan Ferry 1994; Hewett-Emmett dan Tashian 1996).

e. RNA editing

Pengeditan RNA adalah modifikasi posttranscriptional dari molekul RNA yang,

dalam kasus gen penyandi protein, mengubah pesannya. Salah satu jenis
penyuntingan RNA yang paling umum adalah konversi C-to-U. Konversi ini dapat
terjadi sebagian atau seluruhnya di beberapa jaringan tetapi tidak pada yang lain,
yang mengarah ke ekspresi gen diferensial. Kadang-kadang, dapat menghasilkan
protein baru dengan fungsi yang berbeda dari transkripsi yang belum diedit. Seperti
halnya dengan gen apolipoprotein B, salah satu pembawa lipid dalam darah. Ada
dua jenis apolipoprotein B, apoB-100, dan apoB-48. Pada manusia, apoB-100
disintesis oleh hati dan merupakan konstituen protein utama dalam lipoprotein low-
density rendah, yang diakui dan diikat oleh reseptor low-density lipoprotein. ApoB-
48, sebaliknya, disintesis oleh usus dan tidak mengikat reseptor low-density
lipoprotein. Meskipun perbedaan panjang, ketika satu menyelaraskan urutan asam
amino dari protein raksasa apoB-100 (4,536 asam amino) dengan yang apoB-48
(2.152 asam amino), hasilnya untuk bagian yang dapat diluruskan adalah identitas
100%. Situasi semacam itu dapat dicapai baik oleh mRNA splicing alternatif atau
dua gen, salah satunya adalah duplikasi sebagian dari yang lain.

f. Gene sharing

Situasi yang sangat menarik muncul ketika sebuah produk gen direkrut untuk
melayani fungsi tambahan. Fenomena ini telah disebut pembagian gen (Piatigorsky
et al. 1988). Pembagian gen berarti bahwa gen memperoleh dan mempertahankan
fungsi kedua tanpa duplikasi divergen dan tanpa kehilangan fungsi utama.
Pembagian gen pertama kali ditemukan di crystallins, yang merupakan protein
utama yang larut dalam air di lensa mata, dan yang berfungsi untuk menjaga
transparansi lensa dan difraksi cahaya yang tepat. Pengakuan pertama dari
fenomena pembagian gen adalah untuk kristal F dari burung dan buaya, yang
ditemukan identik dalam urutan asam amino dengan laktat dehidrogenase B dan
memiliki aktivitas enzimatik yang identik (Wistow et al. 1987)

. Pekerjaan selanjutnya telah menunjukkan bahwa protein "dua" ini pada

kenyataannya adalah satu dan sama, dikodekan oleh gen yang sama (Hendriks et al.
1988). Demikian pula, kristalisasi vertebrata telah terbukti identik dan dikodekan
oleh gen tunggal, enzim o-enolase-glikolitik yang mengubah 2-fosfogliserat
menjadi fosfoenolpiruvat (Piatigorsky dan Wistow 1989). Jadi, crystallins F dan r
mengilustrasikan contoh-contoh pembagian gen, di mana gen memperoleh peran
tambahan tanpa diduplikasi. Karena mata adalah penemuan evolusi baru-baru ini,
diasumsikan bahwa fungsi enzimatik datang lebih dulu dan fungsi optik nanti.
Untuk alasan yang tidak diketahui, enzim-enzim penghasil karbonil mengambil
bagian dalam pembagian gen lebih sering daripada enzim-enzim lain (Lee et al.
1993). Crystallin 8, yang ada di seluruh kelas Reptilia (termasuk burung), juga telah
terbukti identik dalam urutan dengan enzim, argininosuccinate lyase, yang
mengkatalisis konversi argininosuccinate menjadi asam amino arginin. Namun, ada
dua gen crystallin 8 / argininosuccinate lyase yang hampir sama, kemungkinan
besar berasal dari duplikasi gen yang sangat baru (Piatigorsky 1998a, b).
Tampaknya ada subteks sejarah yang menyenangkan bagi kisah berbagi gen dan
evolusi kristal, karena mungkin berkontribusi pada terbukanya teka-teki yang telah
membuat para siswa mengalami evolusi selama hampir dua abad. Ini menyangkut
evolusi mata dan kemungkinan mengembangkan karakter yang sangat kompleks,
benar-benar baru dengan cara alami. Dalam The Origin of Species, dalam sebuah
bab berjudul "Organ-organ kesempurnaan dan kerumitan yang ekstrem," Charles
Darwin menulis, "Untuk mengira bahwa mata, dengan segala kemampuannya yang
tak dapat ditiru . dapat terbentuk oleh seleksi alam, sepertinya, saya bebas mengaku,
absurd ke tingkat tertinggi. " Setidaknya sejauh lensa dan kornea mata, tampaknya
bahwa "tak dapat ditiru" mereka tidak semua yang unik, dan bahwa beberapa
protein penyusun mereka dapat ditelusuri kembali dalam evolusi untuk enzim yang
ditemukan di seluruh semua bentuk kehidupan di bumi.

g. MOLECULAR TINKERING

Semakin banyak kita belajar tentang evolusi gen, semakin kita menyadari
bahwa inovasi sejati jarang diproduksi selama evolusi. Banyak protein yang
awalnya dianggap sebagai penambahan evolusioner yang relatif baru ternyata
berasal dari protein purba. Kolagen, misalnya, dianggap sebagai "protein modern
vintage baru" (Doolittle et al. 1986; Doolittle 1987) -i.e., Protein yang hanya
ditemukan pada hewan, tanpa rekan dalam jamur, tanaman, atau prokariota.
Ternyata, collagens berlimpah pada jamur (Celerin et al. 1996), dan dengan
demikian mereka pasti ada pada nenek moyang yang sama dari Fungi dan Animalia.
Anhidrase karbonat dan histones dianggap sebagai protein "setengah baya", yaitu
protein eukariotik tanpa rekan dalam Bakteri. Kebaruan sejati hampir tidak pernah
terdengar selama evolusi; sebaliknya, gen yang sudah ada dan bagian-bagian gen
diubah untuk menghasilkan fungsi-fungsi baru, dan sistem-sistem molekuler
digabungkan untuk menghasilkan sistem baru yang seringkali lebih kompleks. Ahli
biologi molekuler Franqois Jacob menyebut proses pembongkaran dan penyusunan
kembali ini sebagai "pengotoran molekuler," atau dalam bahasa Prancis, bricolage
moleculaire (Jacob 1977, 1983; Duboule dan Wilkins 1998).

Doolittle (1988) mengacu pada fitur proses evolusioner ini sebagai

"oportunisme molekuler." Contoh teka-teki molekuler berlimpah di alam.
Laktalbumin, salah satu protein utama dalam susu mamalia, telah menjadi sesuatu
yang sangat lama dari teka-teki evolusi, yang dianggap telah muncul de novo pada
leluhur mamalia. Studi molekuler, bagaimanapun, telah menunjukkan bahwa
laktalbumin bukan inovasi mamalia, melainkan modifikasi lisozim, enzim di mana-
mana ditemukan dalam berbagai organisme dari bakteri ke tanaman, dan protein
yang sangat kuno. Lisozim adalah enzim hidrolitik yang menghancurkan komponen
mukopolisakarida dinding sel bakteri. Laktalbumin, di sisi lain, tidak memiliki
aktivitas enzimatik yang diketahui. Namun, mengotak-atik tidak berakhir di sini,
karena laktalbumin juga berfungsi sebagai rantai B laktosa sintetase, enzim
heterodimerik yang ada di kelenjar susu menyusui. Oleh karena itu, laktalbumin
juga merupakan kasus pembagian gen. Rantai polipeptida lain dari laktosa sintetase,
rantai A, juga berfungsi sebagai fungsi enzimatik sebagai N-acetyllactosamine
synthetase, mewakili kasus tambahan berbagi gen.

h. CONCERTED EVOLUTION

Dari pertengahan 1960-an hingga pertengahan 1970-an, sejumlah besar

penelitian reasing dan hibridisasi DNA dilakukan untuk mengeksplorasi struktur
dan orga nisasi genom eukariotik. Studi-studi ini mengungkapkan bahwa genom
organisme multisel terdiri dari urutan yang tinggi dan sedang serta urutan tunggal-
salinan . Pada Xenopus dan kebanyakan vertebrata lainnya, gen yang menentukan
RNA ribosomal 18S dan 28S hadir dalam ratusan salinan dan disusun dalam satu
atau beberapa tandem array (Pardue 1974; Long dan Dawid 1980). Setiap unit yang
diulang terdiri dari segmen yang ditranskripsikan dan yang tidak ditranskripsi.
Segmen yang ditranskripsi menghasilkan prekursor RNA 45S dari mana RNA
ribosomal 18S dan 28S fungsional diproduksi dengan cara pembelahan enzimatik.
Pengulangan yang ditranskrip dipisahkan satu sama lain oleh spacer yang tidak
ditransmisikan (NTS). Dalam perbandingan gen RNA ribosom X. laevis dan X.
borealis, Brown et al. (1972) menemukan bahwa, sementara gen 18S dan 285 dari
kedua spesies itu hampir identik, wilayah NTS sangat berbeda antara kedua spesies
tersebut. Sebaliknya, wilayah NTS sangat mirip dalam setiap individu dan di antara
individu dalam suatu spesies. Dengan demikian, tampak bahwa daerah NTS di
setiap spesies telah berevolusi bersama, meskipun mereka telah menyimpang cepat
di antara spesies.

Di bawah model evolusi independen ini, tingkat variasi intraspesifik di antara

unsur-unsur yang diulang diharapkan kurang lebih sama dengan tingkat variasi
interspesifik. Data empiris dari Xenopus tidak mendukung model. Sebaliknya,
homogenitas intraspesifik di antara unit yang berulang tampaknya dipertahankan
oleh mekanisme di mana mutasi dapat menyebar secara horizontal ke semua
anggota dalam keluarga multigene. Brown et al. (1972) menyimpulkan bahwa
mekanisme "koreksi" pasti telah beroperasi untuk menyebarkan mutasi dari satu
rangkaian pengatur jarak ke spacer tetangga lebih cepat daripada perubahan baru
yang dapat muncul dalam urutan ini. Mereka menyebut fenomena ini, yang
memanifestasikan dirinya dalam satu individu, evolusi horizontal, berbeda dengan
evolusi vertikal, yang mengacu pada penyebaran mutasi dalam populasi pemuliaan
dari satu generasi ke generasi berikutnya. Istilah "sequence coevolution" (Edelman
dan Gally 1970) dan "evolusi kebetulan" (Hood et al. 1975) juga disarankan. Istilah
"evolusi bersama" (Zimmer et al. 1980) sekarang paling sering digunakan dalam
literatur. Evolusi konkrit pada dasarnya berarti bahwa anggota individu dari sebuah
keluarga gen tidak berevolusi secara mandiri dari anggota keluarga yang lain.
Sebaliknya, mengulangi dalam informasi urutan pertukaran keluarga dengan satu
sama lain, baik secara timbal balik atau nonreciprocally, sehingga tingkat tinggi
homogenitas urutan intrafamilial dipertahankan. Melalui interaksi genetis di antara
para anggotanya, sebuah keluarga multigene berevolusi sebagai sebuah kesatuan
dalam cara yang terpadu. Hasil dari evolusi bersama adalah sekumpulan homolog
homogen yang homogen. Sangat penting untuk dicatat bahwa evolusi bersama tidak
hanya memerlukan transfer mutasi horizontal di antara anggota keluarga
(homogenisasi), tetapi juga penyebaran mutasi ke semua individu dalam populasi
(fiksasi). Dengan munculnya analisis enzim restriksi dan teknik sekuensing DNA,
sejumlah besar data telah membuktikan keumuman evolusi bersama dalam keluarga
multigene (lihat tinjauan oleh Ohta 1980; Dover 1993; Arnheim 1983; Schimenti
1994; Elder dan Turner 1995).

E. MECHANISMS OF CONCERTED EVOLUTION

Konversi gen dan crossing over tidak seimbang saat ini dianggap sebagai dua
mekanisme paling penting yang bertanggung jawab atas terjadinya evolusi
bersama. Mereka juga merupakan dua mekanisme yang telah menerima cakupan
kuantitatif paling luas dalam literatur.

a. Konversi gen

Konversi gen adalah proses rekombinasi nonreciprocal di mana dua urutan

berinteraksi sedemikian rupa sehingga satu dikonversi oleh yang lain. Ketika
pertukaran terjadi antara dua urutan paralog pada kromatid yang sama, proses ini
disebut konversi intrachromatid. Pertukaran antara dua sekuen paralogasi dari
kromatid komplementer disebut dengan konversi chromatid sister. Konversi klasik
melibatkan pertukaran antara dua alel pada lokus yang sama. Konversi semiklasik
melibatkan pertukaran antara dua gen paralogasi dari dua kromosom homolog. Jika
pertukaran terjadi antara urutan paralog yang terletak pada dua kromosom
nonhomologous, proses ini disebut konversi ektopik.

Dari sudut pandang proses evolusi bersama, jenis konversi gen yang paling
penting adalah konversi non-paralel (yaitu konversi antara gen yang terletak di
lokus berbeda dan bukan di antara bentuk alelik). Konversi gen mungkin bias atau
tidak bias. Konversi gen yang tidak sesuai berarti bahwa urutan A memiliki banyak
peluang untuk mengubah urutan B sebagai urutan B memiliki urutan konversi A.
Konversi gen bias berarti bahwa probabilitas konversi gen antara dua urutan dalam
dua arah yang mungkin terjadi dengan probabilitas yang tidak sama. Jika
penyimpangan dari paritas terjadi, kita dapat berbicara tentang keuntungan atau
kerugian sebaliknya dari satu urutan di atas yang lain. Jika keunggulan conversional
dari satu urutan di atas yang lain adalah mutlak (yaitu, konversi adalah arah), urutan
pertama disebut sebagai master, yang terakhir sebagai budak.

Konversi gen antara gen duplikat telah ditemukan di setiap spesies dan di
setiap lokus yang telah diperiksa secara rinci. Data awal menunjukkan bahwa
konversi gen bias lebih umum daripada jenis yang tidak bias. Jumlah DNA yang
terlibat dalam peristiwa konversi gen bervariasi dari beberapa pasangan basa ke
beberapa ribu pasangan basa. Akhirnya, tingkat dan kemungkinan terjadinya
konversi gen bervariasi dengan lokasi; beberapa lokasi lebih rentan konversi
daripada yang lain. Studi teoretis telah menunjukkan bahwa konversi gen dapat
menghasilkan evolusi bersama. Konversi gen telah disarankan sebagai mekanisme
homogenisasi dalam keluarga gen a-dan y-globin manusia (Jeffreys 1979; Slightom
et al. 1980; Liebhaber et al. 1981; Scott et al. 1984), serta dari panas -mengganti
protein gen di Drosophila (Brown dan Ish-Horowicz 1981). Selain itu, telah
disarankan sebagai mekanisme penting untuk pembentukan polimorfisme pada
gen-gen major histocompatibility complex (MHC) (Weiss et al. 1983; Ohta 1998).

b. Unequal Crossing over

Crosssing over yang tidak seimbang dapat terjadi antara dua kromatid kembar
kromosom selama mitosis dalam sel germline, atau antara dua kromosom homolog
pada meiosis. Ini adalah proses rekombinasi timbal balik yang menciptakan
duplikasi urutan dalam satu kromatid atau kromosom dan penghapusan terkait pada
yang lain.Crossing over yang tidak seimbang telah diteliti secara matematis secara
rinci dan telah menerima dukungan eksperimental (Ohta. 1984; Li et al. 1985a).
Sebagai contoh, crossing over tidak seimbang telah disarankan untuk memainkan
peran penting dalam evolusi bersama dari keluarga gen VHM immunoglobulin
pada tikus (Gojobori dan Nei 1984).

Seperti penyimpangan yang tidak seimbang, kesalahan pengabaian slip adalah

proses ekspansi kontraksi yang mengarah ke homogenisasi anggota keluarga
berulang tandem. , sementara crossing tidak seimbang biasanya mempengaruhi
saluran besar DNA, kesalahan-kesalahan slip-strand terlibat dalam generasi tandem
array pengulangan pendek.

c. The relative roles of gene conversion and unequal crossing over

Sebagai mekanisme untuk evolusi bersama, konversi gen tampaknya memiliki

beberapa keunggulan dibanding crossing yang tidak setara. Pertama, persilangan
yang tidak sama menghasilkan perubahan dalam jumlah gen berulang dalam
keluarga, yang kadang-kadang dapat menyebabkan ketidakseimbangan dosis yang
signifikan. Sebagai contoh, penghapusan salah satu dari dua gen cx-globin yang
mengikuti sebuah crossover yang tidak setara menimbulkan bentuk ringan dari ac-
thalassemia pada homozigot. Konversi gen, di sisi lain, tidak menyebabkan
perubahan dalam jumlah gen. Kedua, konversi gen dapat bertindak sebagai
mekanisme koreksi tidak hanya pada pengulangan tandem tetapi juga pada
pengulangan terdispersi dalam kromosom (Jackson dan Fink 1981; Klein dan Petes
1981), antara kromosom homolog (Fogel et al. 1978), atau antara kromosom
nonhomologous. (Scherer dan Davis 1980; Ernst et al. 1982). Sebaliknya, crossing
over tidak seimbang sangat terbatas ketika pengulangan tersebar pada kromosom
nonhomologous yang terlibat. Ini mungkin dapat bertindak secara efektif pada
kromosom nonhomologous hanya jika gen berulang terletak di bagian telomerik
dari kromosom (ujung lengan kromosom).

Dover 1982) telah mengusulkan bahwa konversi gen memainkan peran yang
lebih penting dalam evolusi bersama daripada crossing over yang tidak setara. Ini
mungkin benar untuk pengulangan terdispersi, karena dalam hal ini konversi gen
dapat bertindak lebih efektif daripada crossing over yang tidak setara. Hal ini juga
mungkin berlaku untuk keluarga multigene ukuran kecil (misalnya, gen-gen globin
ganda yang diduplikasi pada manusia), karena pada keluarga-keluarga semacam itu
persilangan yang tidak seimbang dapat menyebabkan efek merugikan yang parah.
Dalam keluarga besar urutan berulang berulangkali, bagaimanapun, crossing over
tidak seimbang mungkin sebagai suatu proses yang dapat diterima sebagai konversi
gen. Memang, dalam kasus-kasus seperti itu, crossing over yang tidak seimbang
mungkin lebih cepat dan lebih efisien daripada konversi gen dalam mewujudkan
evolusi bersama, karena beberapa alasan. Pertama, pada keluarga-keluarga seperti
itu, jumlah pengulangan tampaknya dapat berfluktuasi sangat besar tanpa
menyebabkan efek merugikan yang signifikan.

G. DETECTION AND EXAMPLES OF CONCERTED EVOLUTION

Dari sudut pandang studi evolusi, fitur yang tidak menguntungkan dari
evolusi bersama adalah bahwa ia menghapus catatan divergensi molekuler selama
evolusi urutan paralog. Dengan demikian, ketika berhadapan dengan sekuens
paralog yang sangat mirip dari suatu spesies, biasanya tidak mungkin untuk
membedakan antara dua alternatif yang mungkin: (1) urutannya baru-baru ini di
dari satu sama lain dengan duplikasi, atau (2) urutan telah berevolusi dalam konser.
Salah satu cara untuk membedakan antara alternatif adalah dengan menggunakan
pendekatan filogenetik. Sebagai contoh, dua gen cx-globin pada manusia hampir
identik satu sama lain. Awalnya mereka dianggap telah diduplikasi baru-baru ini,
sehingga tidak ada cukup waktu bagi mereka untuk menyimpang secara berurutan.
Akan tetapi, gen-gen globin duplikat juga ditemukan pada spesies yang berkerabat
jauh, sehingga seseorang harus berasumsi bahwa beberapa peristiwa duplikasi gen
terjadi secara independen di banyak garis keturunan evolusioner, atau bahwa kedua
gen tersebut cukup kuno, yang telah diduplikasi satu kali pada umumnya. leluhur
dari organisme ini, tetapi keantikan mereka kemudian dikaburkan oleh evolusi
bersama. Pada akhirnya, solusi paling baik adalah memilih alternatif yang terakhir.

Namun demikian, ada metode yang lebih langsung dan tidak ambigu untuk
mendeteksi contoh evolusi bersama. Kami mencatat bahwa evolusi bersama, baik
itu karena konversi gen atau crossing over yang tidak seimbang, hanya
mempengaruhi segmen DNA dengan panjang terbatas, sementara segmen yang
berdekatan tetap tidak terpengaruh. Singkatnya, kami mengambil keuntungan dari
fakta bahwa urutan yang terlibat dalam evolusi bersama akan lebih mirip satu sama
lain daripada sekuens tetangga mereka. Pada bagian berikut, kita akan membahas
beberapa contoh yang menjelaskan aspek penting dari evolusi bersama.

a. The A y and Gy-globin genes in the great apes

Suatu kasus yang menarik dari evolusi bersama melibatkan gen GCy dan Ay-
globin, yang diciptakan oleh duplikasi yang terjadi sekitar 55 juta tahun yang lalu,
setelah perbedaan antara prosimian dan simian. Karena kera Afrika (manusia,
simpanse, dan gorila) menyimpang dari satu sama lain pada tanggal yang jauh lebih
lambat, kita akan mengharapkan gen Gyorthologous dari kera jauh lebih mirip satu
sama lain daripada ke salah satu dari Arparalogs. Pada manusia, misalnya, bagian
5 'GYand Aydiffer dari satu sama lain hanya 7 dari 1.550 posisi nukleotida (0,5%).
Sebaliknya, perbandingan bagian 3 'menunjukkan perbedaan yang 20 kali lebih
besar, 145 dari 1.550 nukleotida (9,4%). Dengan asumsi bahwa bagian 5 'dan 3'
tunduk pada kendala fungsional yang serupa, kita dapat menyimpulkan bahwa
ujung 5 'gen mengalami konversi gen. Kesimpulan ini diperkuat oleh fakta bahwa
intron kedua pada kedua gen di semua kera mengandung rentetan urutan DNA
berulang sederhana (TG), yang dapat berfungsi sebagai hotspot untuk peristiwa
rekombinasi yang terlibat dalam proses konversi gen. Peristiwa konversi terakhir
dalam garis keturunan manusia telah dihitung telah terjadi sekitar 1-2 juta tahun
yang lalu, yaitu, setelah perbedaan antara manusia dan simpanse, yang memperkuat
kesimpulan sebelumnya bahwa konversi dalam garis keturunan simpanse dan gorila
terjadi secara independen.

b. The concerted evolution of genes and pseudogenes: When death is not

final, life is precarious, and distinguishing between the two is difficult

Ribonuklease pankreas adalah protein yang disekresikan oleh pankreas dari

semua vertebrata. Pada mamalia, protein ini biasanya dikodekan oleh gen salinan
tunggal. Dalam nenek moyang ruminansia sejati, gen mengalami dua putaran
duplikasi, dari mana muncul tiga gen paralog yang mengkodekan ribonuklear
pankreas, seminal, dan serebral. Menariknya, gen fungsional untuk ribonuklease
seminal hanya ditemukan pada spesies bovine Bos taurus (sapi), Bubalus bubalis
(kerbau Asia), dan kafe Syncerus (Cape buffalo), sedangkan di semua pecorans
lainnya, seperti jerapah dan rusa Urutan ortologous ditemukan menjadi pseudogene.
Bahkan di Tragelapus imberbis (kudu yang lebih rendah), yang termasuk dalam
subfamili yang sama (Bovinae) sebagai Bos, Bubalus, dan Syncerus, urutan
ortologus adalah pseudogene (Confalone et al. 1995; Breukelman et al. 1998).

Penjelasan paling parsimoni untuk data ini adalah bahwa gen seminal
ribonuklease semula pada leluhur dari ruminansia sejati adalah pseudogene. Itu
kemudian "dibangkitkan" dalam satu garis keturunan dan dinyatakan dalam cairan
mani. Di garis keturunan lainnya, ia tetap "mati." Karena distribusi taksonomi dari
gen-gen ribonuklease seminalis dan pseudogen, adalah mungkin untuk menentukan
tanggal kebangkitan ini antara 5 dan 10 juta tahun yang lalu, setelah perbedaan di
antara kudu yang lebih rendah, tetapi sebelum perbedaan dari kerbau air Asia.

Pada manusia, gen sepuluh ekson ini terletak di kromosom 6, di wilayah di

mana banyak histokompatibilitas utama dan gen komplemen diselingi dengan yang
lain. Gen ini memiliki pseudogene yang tidak diolah paralog di sekitarnya.
Menariknya, di banyak organisme salah satu gen menjadi tidak berfungsi; Namun,
peristiwa nonfunctionalization terjadi secara mandiri di banyak garis keturunan.
Jadi, misalnya, ortholog gen fungsional manusia adalah pseudogene pada tikus, dan
ortholog dari pseudogene manusia adalah gen fungsional pada tikus. Ratusan
mutasi pada gen 21-hidroksilase telah dicirikan dalam literatur klinis, dan sekitar
75% dari mereka ditemukan karena konversi gen (Mornet et al. 1991). Karena
peristiwa konversi gen berulang pada bagian yang dapat disejajarkan, gen dan
pseudogene hampir identik (Flint et al. 1988). Kalau bukan karena fakta bahwa
pseudogene terpotong, kita akan sulit ditekan untuk mengatakan yang merupakan
gen dan yang merupakan pseudogene.

F. FACTORS AFFECTING THE RATE OF CONCERTED

EVOLUTION
a. Number of repeats

Sangat mudah untuk melihat bahwa laju evolusi bersama tergantung pada
jumlah pengulangan. Sebagai contoh, jika hanya ada dua pengulangan pada
kromosom, konversi gen intrachromosomal tunggal akan menyebabkan
homogenitas pengulangan pada kromosom. Di sisi lain, ketika ada lebih dari dua
pengulangan pada kromosom, lebih dari satu konversi mungkin diperlukan untuk
menyeragamkan urutan. Smith (1974) tampaknya menjadi penulis pertama yang
melakukan penelitian kuantitatif tentang pengaruh ukuran keluarga pada tingkat
homogenisasi dalam keluarga multigene. Studi simulasi menunjukkan bahwa
jumlah ketidakseimbangan yang melintasi peristiwa yang diperlukan untuk fiksasi
dari pengulangan varian dalam satu garis keturunan kromosom meningkat secara
kasar dengan n2, di mana n adalah jumlah pengulangan pada kromosom.

b. Arrangement of repeats

Salah satu contohnya adalah keluarga Alu manusia, yang kira-kira satu juta
anggotanya diselingi dengan urutan satu salinan di seluruh genom. Jenis pengaturan
ini paling tidak menguntungkan untuk evolusi bersama karena sangat mengurangi
peluang crossing over yang tidak setara dan konversi gen, dan karena crossing over
yang tidak seimbang sering menyebabkan konsekuensi genetik yang membawa
bencana. Kesamaan yang tinggi di antara sekuens Alu kemungkinan besar karena
peristiwa amplifikasi yang relatif baru dari rangkaian sumber daripada ke evolusi
bersama. Dalam jenis pengaturan kedua, semua anggota keluarga terkelompok baik
dalam susunan tandem tunggal atau dalam sejumlah kecil tandem array yang
terletak pada kromosom yang berbeda. Pengaturan ini adalah yang paling
menguntungkan untuk crossing over yang tidak setara dan konversi gen untuk
beroperasi. Namun, Ohta dan Dover (1983) telah menunjukkan bahwa pengurangan
seperti dalam tingkat konversi gen hanya memiliki efek minor pada tingkat identitas
antar gen, kecuali tingkat konversi antara gen pada kromosom nonhomolog menjadi
sangat rendah, atau kecuali jumlah nonhomologous kromosom di mana anggota
keluarga gen berada sangat besar.

c. Structure of the repeat unit

Struktur unit pengulangan mengacu pada jumlah dan ukuran pengkodean (yaitu,
ekson) dan wilayah noncoding (yaitu, intron dan spacer) dalam pengulangan satuan.
Karena daerah yang tidak melakukan pengodean umumnya berevolusi dengan
cepat, sulit untuk mempertahankan tingkat kemiripan yang tinggi di antara
pengulangan jika setiap pengulangan mengandung banyak atau banyak daerah yang
tidak ter-coding. Kami mencatat bahwa homogenitas dan evolusi bersama berjalan
beriringan, karena keduanya tidak seimbang crossing over dan konversi gen
tergantung pada kesamaan urutan untuk ketidaksejajaran pengulangan. Dengan
demikian, semakin tinggi homogenitas di antara pengulangan dalam keluarga,
semakin tinggi tingkatcrossing over tidak seimbang dan konversi gen. Zimmer dkk.
(1980) memperkirakan bahwa pada kera besar, laju evolusi bersama di wilayah gen
0x-globin adalah 50 kali lebih tinggi daripada di wilayah gen 13-globin.

Kami mencatat, bagaimanapun, bahwa kualitatif (bertentangan dengan

kuantitatif) argumen mengenai keuntungan putatif yang terkait dengan
perlindungan terhadap peristiwa mutasi (misalnya, menghindari kodon
preterminasi, pencegahan crossing over peristiwa) biasanya sangat berlebihan,
karena keuntungan selektif untuk pengurangan tingkat peristiwa mutasi paling
banyak akan sama besarnya dengan tingkat itu sendiri. Dengan asumsi bahwa
peristiwa mutasi terjadi pada tingkat 10-5 hingga 10-9, keuntungan selektif tidak
akan signifikan. Dengan demikian, intron yang lebih besar dan wilayah intergenik
mungkin muncul secara kebetulan bukan oleh seleksi. Ada kemungkinan bahwa
intron dan wilayah intergenik sudah besar sebelum divergensi kera, dan ini telah
mendorong perbedaan antara dua 13 gen, bukan sebaliknya

d. Functional requirement

Di sini sekali lagi, kita akan mempertimbangkan dua situasi ekstrem. Salah
satunya adalah bahwa fungsi tersebut memiliki persyaratan struktural yang sangat
ketat, sering membutuhkan sejumlah besar produk gen yang sama (pengulangan
dosis). Gen rRNA dan gen histone adalah contoh yang terkenal. Ekstrim lainnya
adalah bahwa fungsi tersebut membutuhkan sejumlah besar keragaman. Gen
imunoglobulin dan histokompatibilitas termasuk dalam kategori ini. Secara umum,
tingkat evolusi bersama diperkirakan lebih tinggi pada tipe yang pertama
dibandingkan dengan tipe keluarga yang terakhir. Memang, menurut perkiraan
Gojobori dan Nei (1984), laju evolusi bersama adalah 100 kali lebih tinggi dalam
keluarga rDNA daripada di keluarga VH immunoglobulin.

Dalam gen rRNA, seleksi memurnikan akan cenderung untuk menghilangkan

varian baru dan mempromosikan homogenitas, yang pada gilirannya akan
memfasilitasi crossing over yang tidak setara dan konversi gen di antara anggota
keluarga multigene, sehingga mempercepat proses evolusi bersama. Di VH gen, di
sisi lain, seorang individu yang memiliki banyak salinan identik karena evolusi
bersama akan berada pada kerugian besar, karena gudangnya imunoglobulin
terhadap antigen patologis akan terbatas. Seperti disebutkan sebelumnya, tingkat
persilangan yang tidak seimbang dan konversi gen diharapkan menurun dengan
menurunnya homogenitas intraspesifik. Dengan demikian, proses evolusi bersama
diharapkan akan lebih lambat untuk gen VH daripada gen rRNA. Jelas, batasan
fungsional memainkan peran penting dalam evolusi bersama.

e. Populational processes

Ukuran populasi mempengaruhi laju evolusi bersama karena evolusi terpadu

tidak hanya memerlukan penyebaran horizontal variasi genetik di antara anggota
keluarga gen, tetapi juga fiksasi varian homogen tersebut dalam populasi. Tentunya,
waktu yang diperlukan untuk suatu varian untuk dihilangkan dari suatu populasi
atau menjadi tetap dalam suatu populasi tergantung pada ukuran populasi (Bab 2).
Seleksi alam positif akan mempercepat proses evolusi bersama karena laju dan
probabilitas fiksasi untuk varian yang disukai oleh seleksi alam akan lebih besar
daripada varian netral secara selektif. Pengaruh konversi gen bias pada evolusi
keluarga multigene akan mirip dengan seleksi positif, meskipun agak lebih lemah.
Selain itu, konversi gen bias akan lebih efektif ketika jumlah pengulangan besar
(Walsh 1985). Baik seleksi alam dan konversi gen bias bekerja lebih efektif dalam
populasi yang besar daripada yang kecil, karena efek pergeseran genetik acak
menurun dengan ukuran populasi. Akhirnya, kami mencatat bahwa crossing over
tidak seimbang akan menciptakan variasi besar dalam jumlah pengulangan di antara
individu dalam suatu populasi. Memurnikan seleksi terhadap terlalu banyak atau
terlalu sedikit pengulangan (seleksi sentripetal) dengan demikian dapat menjadi
kekuatan penting yang membentuk susunan genetik populasi.

G. EVOLUTIONARY IMPLICATIONS OF CONCERTED

EVOLUTION

Evolusi yang diseragamkan memungkinkan penyebaran suatu pengulangan

varian kepada semua anggota keluarga gen. Kemampuan ini memiliki konsekuensi
evolusioner yang mendalam. Berikut ini kami membahas efek dari evolusi bersama
pada penyebaran mutasi yang menguntungkan, tingkat perbedaan antara gen
duplikat, dan generasi variasi gen.

a. Spread of advantageous mutations

Melalui evolusi bersama, mutan yang menguntungkan dapat menyebar dengan

cepat dan menggantikan semua pengulangan lain dalam sebuah keluarga gen. Kami
mencatat bahwa keuntungan selektif yang dapat diberikan oleh varian tunggal pada
suatu organisme biasanya sangat kecil. Keuntungannya, akan sangat diperkuat jika
mutasi menyebar ke dalam genom. Jadi, melalui evolusi bersama, keunggulan
selektif kecil dapat menjadi keuntungan besar. Dalam hal ini, con Evolusi yang
disahkan melampaui evolusi independen dari anggota keluarga gen individu
(Arnheim 1983; Walsh 1985). Arnheim (1983) membandingkan evolusi sinyal
kontrol transkripsi RNA polimerase I dengan sinyal kontrol transkripsi RNA
polimerase II. RNA polimerase I mentranskripsi gen rRNA, sedangkan RNA
polimerase II mentranskripsi gen penyandi protein . RNA polymerase I sinyal
kontrol transkripsi tampaknya telah berevolusi jauh lebih cepat daripada sinyal
untuk RNA polimerase II.

Sebagai contoh, dalam sistem transkripsi bebas sel, klon tikus rDNA tidak
berfungsi dalam ekstrak sel manusia, tetapi klon gen penyandi protein dari spesies
yang sangat beragam dapat ditranskripsikan dalam sistem heterolog (misalnya, gen
ulat sutera dalam ekstrak sel manusia, dan gen mamalia dalam ragi). Arnheim
(1983) berpendapat bahwa dalam kasus unit transkripsi untuk RNA polimerase I,
mutasi yang menguntungkan mempengaruhi inisiasi transkripsi disebarkan di
seluruh rDNA multigene keluarga sebagai konsekuensi dari evolusi bersama, dan
bisa menjadi spesifik-spesies. Di sisi lain, dalam kasus unit transkripsi untuk RNA
polimerase II, mutasi menguntungkan yang mempengaruhi inisiasi transkripsi yang
terjadi pada salah satu gen tidak akan diharapkan untuk disebarkan ke seluruh gen,
karena mereka milik banyak keluarga yang berbeda.

b. Retardation of paralogous gene divergence

Pandangan tradisional tentang penciptaan fungsi baru adalah bahwa peristiwa

duplikasi gen terjadi, dan salah satu dari dua gen yang dihasilkan secara bertahap
menyimpang dan menjadi gen baru. Sekarang jelas bahwa prosesnya mungkin tidak
sesederhana seperti yang diasumsikan sebelumnya. Selama tingkat perbedaan
antara dua gen tidak besar (seperti halnya segera setelah peristiwa duplikasi),
salinan yang berbeda dapat dihapus oleh crossing over tidak seimbang atau
dikonversi ke bentuk asli oleh konversi gen. Dalam kasus sebelumnya, duplikasi
tambahan akan diperlukan untuk membuat salinan redundan baru, sementara dalam
perbedaan kasus terakhir harus mulai lagi dari awal. Dengan demikian, divergensi
gen duplikat dapat berjalan jauh lebih lambat daripada yang dipikirkan secara
tradisional, atau pemilihan positif yang sangat kuat harus dilakukan. Di sisi lain,
konversi gen dapat mencegah salinan yang berlebihan menjadi tidak berfungsi
untuk jangka waktu yang lama atau, sebagai alternatif, dapat memungkinkan gen
"mati" untuk "dibangkitkan" .
 c. Generation of genic variation

Dari sudut pandang evolusioner, ada analogi antara evolusi keluarga multigene
dan evolusi populasi yang terbagi. Kita dapat menganggap setiap pengulangan
dalam keluarga multigene sebagai deme dalam populasi yang terbagi. Pengalihan
informasi antara pengulangan kemudian setara dengan migrasi gen atau individu
antara demes. Memang, beberapa lokus di kompleks histocompatibility utama
mencit sangat polimorfik, dengan sebanyak 50 alel yang diamati di lokus, dan telah
mengemukakan bahwa polimorfisme tinggi disebabkan oleh evolusi bersama
(Weiss et al. 1983). Penjelasan alternatif adalah bahwa alel telah bertahan dalam
populasi untuk waktu yang sangat lama (Figueroa et al. 1988), mungkin dipelihara
oleh seleksi yang lebih besar (Hughes dan Nei 1989). Perhatikan bahwa kedua
mekanisme tersebut tidak saling eksklusif, dan keduanya dapat beroperasi di lokus
ini.

H. METHODOLOGICAL PITFALLS DUE TO CONCERTED

EVOLUTION

Sudah menjadi kebiasaan untuk mengasumsikan bahwa, setelah duplikasi gen,

dua gen yang dihasilkan akan menyimpang secara monoton dengan waktu. Di
bawah asumsi ini, kami sebelumnya telah menunjukkan bahwa itu agak mudah
untuk menyimpulkan waktu dari peristiwa duplikasi. Sayangnya, evolusi bersama
cenderung menghapus sejarah gen ganda yang berbeda; karenanya, duplikasi gen
sering kali tampak lebih muda dari yang sebenarnya. Rekonstruksi filogenetik
berdasarkan perbandingan sekuens hanya dapat kembali ke penghapusan sejarah
evolusi terakhir. Oleh karena itu kita harus menggunakan informasi taksonomis
mengenai distribusi gen digandakan versus yang tidak digandakan untuk
menyimpulkan waktu duplikasi gen. Dalam keluarga multigene yang besar,
kejadian koreksi gen diharapkan sering terjadi, dan dalam kasus seperti itu akan
lebih sulit untuk melacak hubungan evolusi di antara anggota keluarga. Dengan
demikian, evolusi bersama harus dipertimbangkan ketika mencoba merekonstruksi
sejarah evolusioner dari gen-gen paralog. Kegagalan untuk mempertimbangkan
kemungkinan ini dapat mengakibatkan rekonstruksi filogenetik yang salah.
 BAB III
PENUTUP

A. Ringkasan

Makna evolusi duplikasi gen pertama kali dicetuskan oleh Haldane (1932) dan
Muller (1935), yang menyatakan bahwa duplikasi gen yang berlebihan dari gen
dapat menyebabkan adanya mutasi yang berbeda dan pada akhirnya akan muncul
sebagai gen baru. Duplikasi gen umumnya diklasifikasikan berdasarkan luasnya
wilayah genom yang terlibat. Berikut ini jenis duplikasi yang telah diketahui: 1)
sebagian atau parsial atau duplikasi gen internal, 2) duplikasi gen lengkap, 3)
duplikasi kromosom sebagian, 4) duplikasi kromosom lengkap, 5) poliploidi atau
duplikasi genom. Empat duplikasi pertama disebut sebagai duplikasi regional,
karena tidak mempengaruhi seluruh set kromosom haploid.
Ada tiga jenis pengacakan ekson: ekson duplikasi, penyisipan ekson, dan
penghapusan ekson. Duplikasi ekson mengacu pada duplikasi satu atau lebih ekson
dalam gen dan begitu juga jenis duplikasi internal, yang telah dibahas dalam
konteks pemanjangan gen. Penyisipan ekson adalah prosesnya dimana domain
struktural atau fungsional dipertukarkan antara protein atau dimasukkan ke dalam
protein. Exon hasil penghapusan penghapusan segmen asam amino dari protein.
Semua jenis shuffling telah terjadi dalam evolusi proses menciptakan gen baru.
Protein mozaik atau chimeric adalah protein yang dikodekan oleh gen yang
mengandung daerah yang juga ditemukan di gen lain. Keberadaan protein tersebut
menunjukkan shuffling ekson itu terjadi selama sejarah evolusi gen.
Evolusi konkrit pada dasarnya berarti bahwa anggota individu dari sebuah
keluarga gen tidak berevolusi secara mandiri dari anggota keluarga yang lain.
Sebaliknya, mengulangi dalam informasi urutan pertukaran keluarga dengan satu
sama lain, baik secara timbal balik atau nonreciprocally, sehingga tingkat tinggi
homogenitas urutan intrafamilial dipertahankan. Melalui interaksi genetis di antara
para anggotanya, sebuah keluarga multigene berevolusi sebagai sebuah kesatuan
dalam cara yang terpadu. Hasil dari evolusi bersama adalah sekumpulan homolog
homogen yang homogen. Sangat penting untuk dicatat bahwa evolusi bersama tidak
hanya memerlukan transfer mutasi horizontal di antara anggota keluarga
(homogenisasi), tetapi juga penyebaran mutasi ke semua individu dalam populasi
(fiksasi). Dari sudut pandang studi evolusi, fitur yang tidak menguntungkan dari
evolusi bersama adalah bahwa ia menghapus catatan divergensi molekuler selama
evolusi urutan paralog. Dengan demikian, ketika berhadapan dengan sekuens
paralog yang sangat mirip dari suatu spesies, biasanya tidak mungkin untuk
membedakan antara dua alternatif yang mungkin: (1) urutannya baru-baru ini di
dari satu sama lain dengan duplikasi, atau (2) urutan telah berevolusi dalam konser.