PENDAHULUAN TENTANG AG EN
antibiotik. Konsekuensi yang tidak dapat dihindari dari
ANTIMIKROBA
Agen antimikroba merupakan salah satu contoh kemajuan
dalam dunia pengobatan modern yang paling dramatis.
Banyak penyakit infeksi yang dahulu dianggap tidak
dapat diobati dan mematikan saat ini dapat diobati hanya
dengan menggunakan beberapa pil. Aktivitas obat anti-
mikroba yang sangat kuat dan spesifik timbul akibat
selektivitasnya terhadap sasaran kerjanya, baik yang unik
untuk mikroorganisme maupun yang jauh lebih banyak/
lebih penting berada di mikroorganisme daripada di tubuh
manusia. Beberapa sasaran antimikroba antara lain enzim
penyintesis dinding sel pada jamur dan bakteri (lihat Bab
43 dan 48), ribosom bakteri (lihat Bab M dan 45), enzim
yang diperlukan untuk sintesis nukleotida dan replikasi
DNA (lihat Bab 46), dan mekanisme replikasi virus (lihat
Bab 49). Kelompok obat khusus yang digunakan pada
infeksi mikobakteri dibahas dalam Bab 47. Antiseptik dan
disinfektan yang lebih tua dan kurang selektif dibahas
dalam Bab 50. Penggunaan klinis semua agen ini disajikan
dalam Bab 51.
Mikroorganisme dapat beradaptasi terhadap tekanan
lingkungan melalui berbagai cara yang efektif, dan mik-
747
roorganisme juga berespons serupa terhadap tekanan
penggunaan antirnikroba adalah adanya seleksi mikro-
organisme yang resisten; hal ini mungkin merupakan
contoh evolusi yang paling nyata. Penggunaan antibiotik
yang berlebihan dan tidak tepat-guna sangat meningkat-
kan prevalensi patogen yang resisten terhadap beberapa
obat sehingga beberapa orang berspekulasi bahwa kita
sedang mendekati akhir era antibiotik. Sayangnya, seiring
meningkatnya kebutuhan akan antibiotik dalam beberapa
tahun terakhir ini, laju perkembangan obat baru mulai
melambat. Sasaran molekular obat antimikroba yang
paling rentan telah berhasil dikenali, dan pada beberapa
kasus, telah berhasil dikristalisasi dan dikarakterisasi.
Sampai ditemukannya sasaran obat dan senyawa yang
baru, tampaknya pada dekade berikutnya, kita hanya akan
dapat mengandalkan kelompok-kelompok obat yang saat
ini tersedia. Ketika berurusan dengan resistensi obat yang
semakin berkembang, kita perlu berupaya keras untuk
mempertahankan efektivitas kelompok-kelompok obat
tersebut.
 i,h:,yahg'Aktif, di'
Membrdnrsel
Henry F. Chambers, MD
i.tif.'-ji;i"*:i:;;ii:ri. j.':f..'i lii':::.r-'...'
a..: SENYAWA BETA.LAKTAM
PENISILIN
Golongan penisilin mernpunyai persamaan sifat kinriawi,
mekanisme kerja, farmakologi, dan karakteristik imuno-
logis dengan sefalosporin, monobaktam, karbapenem, dan
penghambat p-laktamase. Semua obat tersebut merupa-
kan senyawa B-laktam yang dinarnakan demikiar-r karena
mempunyai cincin laktam beranggota-ernpat yang unik.
Kimiawi
Semua penisilin mempunyai struktur dasar yang disajikan
pada Gambar 43-1. Suatu cincin tiazolidin (A) melekat pada
cincin B-laktam (B) yang membawa suatu gugus amino
sekunder (RNH-). Substituen (R; contoh disajikan pada
Gambar 43-2) dapat dilekatkan pada gugus anrino terse-
but. Integritas struktur inti asarn 6-aminopenisilinat pen-
ting untuk aktivitas biologis senyawa ini. Hidrolisis cirrcin
p-laktam oleh B-laktamase milik bakteri menghasilkan
asam penisiloat yang tidak mempunyai aktivitas anti-
bakteri.
A. Kusrnxnsr
Substituen gugus asanl 6-aminopenisilanat menentukan
sifat farmakologis dan antibakteri utama rnolekul yang
dihasilkan.' Penisilin dapat digolongkan ke dalar.n salah
satu dari tiga kelompok (bawah). Senyan'a-senyawa da-
larn tiap kelompok tersebut relabif stabil terhadap asarn
lambung dan dapat diberikan per oral, misalnya, penisilin
V, dikloksasilin, dan arnoksisilin. Rantai samping beberapa
obat perwakilan kelompok tersebut disajikarr pada Gam-
bar 43-2, dengan beberapa ciri khas pembeda.
1. Penisilin (misalnya, penisilin G)-Jenis penisilin ini
memiliki aktivitas terkuat terhadap organisme gram-
positif, kokus gram-negatif, dan mikroorganisme anaerob
748
yang tidak menghasilkan B-laktamase. Akan tetapi, jenis
ini hanya sedikit efektif terhadap batang gram-negatif, dan
rentan dihidrolisis oleh B-laktamase.
2. Penisilin antistafilokokus (misalnya, nafsilin)-Jenis
penisilin ini resisten terhadap B-laktarnase stafilokokus.
Jenis ini efektif terhadap stafilokokus clan streptokokus
tapi tidak efektif terhadap enterokokus, bakteri anaerob,
dan kokus serta batang grarn-negatif.
3. Penisilin berspektrum-luas (ampisilin dan penisilin
antipseudomonas)
-Jenis penisilin ini tetap merniliki spek-
trum antibakteri seperli penisilir-r tetapi efektivitasnya me_
ningkat terl-radap organisme grarn-negatif. Namun, seperti
penisilin, jenis ini renban dilridrolisis oleh B-laktamase.
B. PenaarNruKAN DAN Urult Perursluru
Pada awalnya, aktivitas penisilin G dinyatakan dalam
unit. Penisilin G kristalin natrium mengandung sekitar
1600 unit per mg (1 unit = 0,6 mcg; 1 juta unit penisilin
= 0,6 g). Kebanyakan penisilin semisintetis diresepkan
berdasarkan beratnya daripada unihrya. Konsentrasi in-
hibitoris minimurn (ninh t uurt irtlibitoty concentr at iot r,
MIC) penisilin (atau antimikroba lainnl'a) biasanya cli-
nyatakan dalarn mcg/mL. Kebanyakar-r penisilirr diberikar-r
dalarn bentuk garam natrium atau kalium dari asam bebas.
Penisilin G kalium ruengandung sekitar 7,7 nEq K* per
juta unit penisilin (2,8 nEq/ g). Nafsilin mengandung Na*,
2,8 mEq/g. Garam prokain dan garam benzatin menjadi
bentuk penisilin G depot urrtuk penyuntikan intrarnus-
kular, Pada bentuk kristalin kering, gararrr penisilin stabil
selanra bertal-run-tahun dalam suhu 4oC. penisilin dalam
benfuk larutan kehilangan efek antibakterinva dengan
cepat (misalnya, 24 jant pada suhu 200C) sehingga harus
segera diberikan sesudah penisilin kering dilarutkan.
Mekanisme Kerja
Penisilin, seperti semua antibiotik p-laktam, menghambat
pertumbuhan bakteri dengan ntengganggu reaksi trans-
-
ANTIBIOTIK BETA.LAKTAM & ANTIBIOTIK LAIN YANG AKTIF DI DINDING DAN MEMBRAN SEL I 749
Rmioase-f T T N-asetilglukosamin dan asam N-asetilmurarnat (Gambar
^
Rlil 43-4). Suatu peptida yang rnengandung lima asam amino
-l-i,,'o\""cHs
iti A i)fiHt PENrcrLrN dikaitkan dengan gula asarn N-asetilmuramat. Peptida ini
/c-N-c' \COOH berakhir di D-alanil-D-alanin. Penicillitt-hinding protein (PBP,
O-/ 1\Lactamase
suatu enzim) memotong alanin terminal tersebut pada
Subsitusl oleh asam 6-aminoponisllanat proses pembentukan suatu ikatan-silang dengan peptida
di dekatnya. Ikatan-silang tersebut membuat struktur din-
OH H H ding sel menjadi kaku. Antibiotik B-laktam/ yang secara
ll I i i-s.--C:/H
R._C_N_C-Cz
struktural merupakan analog substrat PBP yaitu, D-Ala-D-
' ls I A l-H alamiah, berikatan secara kovalen dengan tempat aktif di
cEpHALospoRrN
PBP. Ikatan ini menghambat reaksi transpeptidase (Gam-
Or.C-r.r /a-arr_*,
I
bar 43-5), menghentikan sintesis peptidoglikan sehingga
cooH sel akan mati. Mekanisrne pasti kematian sel tidak sepe-
Substitusi oleh asam 7-aminosefalosporanat nuhnya dimengerti, tetapi autolisin dan gangguan morfo-
genesis dinding sel tampaknya ikut terlibat. Penisilin dan
OH H H sefalosporin mernbunuh sel bakteri hanya jika sel bakteri
ilti
R-c-N-l-i-cH3 i tersebut aktil bertumbuh dan menyintesis dinding sel.
MONOBACTAM
Resistensi
o--t-*-r0,,-, Resistensi terhadap penisilin dan B-laktam lairurya di-
Substltusi oleh asam 3-amino-4-metilmonobaktamat sebabkan oleh salah satu dari empat mekanisrne umum
(aztreonam)
berikut: (1) inaktivasi antibiotik oleh B-laktamase, (2) mo-
difikasi PBP target, (3) gangguan penetrasi obat untuk
HOHH
-l l-i-r _R
mencapai PBP sasaran, dan (4) efluks. Produksi p-lakta-
mase merupakan mekanisme resistensi yang paling
umum dijurnpai. Beratus-ratus BJaktamase yang berbeda
";,11-trL"; CARBAPENEM telah diidentifikasi. $eberapa B-laktamase, seperti yang
diproduksi oleh Sttrphylococcus cwreus, Haemophilus sp,
dan Escheicltia coli, memiliki spesifisitas terhadap substrat
ii- yang relatif sempit sehingga lebih menginaktivasi penisilin
R:-CH2-CH2- NH-CH
ketimbang sefalosporin. p-laktamase lainnya, seperti
Substitusi oleh asam 3-hidroksietilkarbapenemat
(imipenem) p-laktarnase AmpC yang dihasilkan oleh Pseudontonas aeru-
ginosa dan Enterobacter sp, dan BJaktamase berspektrum-
Gambar 43-1. Struktur inti empat keluarga antibiotik
luas (ex tended-spectrum p-Iactamase, ESBL), menghidrolisis
B-laktam. Cincin yang ditandai dengan huruf B pada
tiap struktur adalah cincin B-laktam. Penisilin rentan sefalosporin dan penisilin. Karbapenem sangat resisten ter-
dimetabolisme oleh bakteri dan diinaktivasi oleh amidase hadap hidrolisis oleh penisilinase dan sefalosporinase tapi
dan laktamase pada titik-titik yang disajikan. Perhatikan
dihidrolisis oleh metallo-B-laktamase dan karbapenemase.
bahwa karbapenem memiliki konfigurasi stereokimiawi yang
berbeda pada cincin laktam, yang tampaknya mendasari Perubahan PBP target merupakan dasar resistensi ter-
resistensi terhadap p-laktamase. Substituen untuk keluarga hadap melisilin pada stafilokokus dan dasar resistensi
penisilin dan sefalosporin masing-masing disajikan pada terhadap penisilin pada pneumokokus dan enterokokus.
Gambar 43:2 dan 43-6. Organisme yang resisten tersebut menghasilkan PBP yang
berafinitas rendah terhadap peningkatan dengan antibiotik
B-laktam sehingga organisme tersebut tidak dihambat,
peptidasi dalam sintesis dinding sel bakteri. Dinding kecuali pada konsentrasi obat yang relatif tinggi, yang
sel adalah suatu lapisan luar yang kaku dan khas untuk sering kali tidak tercapai dapat secara klinis.
spesies bakteri, dan sepenuhnya membungkus rnembran Resistensi karena gangguan penetrasi unfuk mencapai
sitoplasma (Gambar 43-3), mempertahankan bentuk dan PBP sasaran hanya terjadi pada spesies gram-negatif ka-
integritas sel, dan mencegah lisis sel akibat tekanan osmo- rena spesies ini memiliki membran dinding sel luar yang
tik tinggi. Dinding sel tersusun dari suatu polimer polisa- impermeabel, sedangkan bakteri gram-positif tidak memi-
karida dan polipeptida berikatan-silang yang kompleks, Iiki membran ini. Antibiotik p-laktam melintasi rnembran
yakni peptidoglikan (murein, mukopeptida). Polisakarida luar dan memasuki organisme gram-negatif via kanal
ini mengandung gula amirro yang berselang-seling, yakni protein membran luar (porin). Ketiadaanatau berkurangnya
750 I BAB 43

Temparkerjaamidasr)
T ,_s\ -cHg
R-N_CH_CH C:
O c-N-cH-cooH
l@l @ l-cH'
ilt\Tempatkerjapenisilinase
O
(mem6cah cincin p-laktam)

Asam 6-amlnopenisilanat

Masing-masing struKur berikul dapat disubstitusi pada R untuk menghasilkan penisilin baru

o
il
cH- c-
I

Penicilin G (benrylpenicilin):
AKivitas tinggi terhadap baKeri gnm-positif. Aktivitas rendah terhadap
baKeri gram-negatif. Bersifat labil terhadap asam. Dihancurkan oleh p-
lahamase. 60% terikat protein.
0xacillin (tidakada atom Cl); cloxacillin (satu Cl pada stuktur); dicloxacillin
(2 Cl pada struhur); flucloxacillin (satu Gl dan satu F pada struKur)
(penicillin isoxazolyl):
Serupa dengan metisilin dalam resistensi plaKamase, tetapi stabil terhadap
asam. Dapal digunakan per oral. Sangat terikat pada protein (95-98%).

o"
(itro- cH-c-
I
o
il

-oc2H5 NHz

Nalclllin (ethorynaphlhamidopenicilin): Ampicillln (alpha-aminobenrylpenicillin):

Serupa dengan p€nisilin isoksazolil. Kurang kuat terikat pada protein (90%). Serupa dengan Penisilin G (dihancurkan oleh plaKamase) tapi stabil terhadap
Resisten terhadap plahamase stalilokokus, asam dan lebih aKifterhadap bakteri gram-negatif. Kabenisilin memilki gugus
-COONa menggantikan NHr.

0
il
mCH-C-
ll\./ ll 1"",, "-Oi:,!-
Ticarcillln: Am9xicillin:
Serupa dengan karbenisilin tetapi kadamya dalam darah lebih tinggi. Serupa dengan ampicillin tapi lebih mudah diabsorpsi sehingga kadamya lebih
Piperasilin, azlosilin, dan mezlosilin menyerupai tikarsilin dalam kerjanya tinggi dalam darah.
terhadap baKeri aerob gram-negatif.

Gambar 43-2. Rantai samping beberapa penisilin (gugus R pada Gambar 43-1).

iumlah kanal tersebut dapat sangat mengganggu masuknya
obat ke dalam sel. Penetrasi yang buruk saja biasanya tidak
cukup menimbulkan resistensi, karena pada akhimya,
jumlah antibiotik yang masuk ke dalam sel akan cukup
untuk menghambat pertumbuhan bakteri. Akan tetapi,
halangan ini sangat penting dengan adanya BJaktamase,
bahkan yang relatif kurang aktif sekalipun, asalkan laju
hidrolisis obat oleh p-laktamase lebih cepat daripada laju
masuknya obat ke dalam sel. Organisme gram-negatif juga
dapat menghasilkan pompa efluks; pompa ini terdiri atas
komponen protein sitoplasmik dan periplasmik yang se-
cara efisien mentranspor beberapa antibiotik B-laktam dari
periplasma kembali melintasi membran luar.
Farmakokinetik
Absorpsi obat per oral dapat sangat berbeda untuk tiap
penisilin, dan sebagian bergantung pada kestabilan terhadap
asam dan ikatan proteinnya. Absorpsi nafsilin di saluran
 ANTIBIOTIK BETA.LAKTAM & ANTIBIOTIK LAIN YANG AKTIF DI DINDING DAN MEMBRAN SEL I 751
Porin

Dinding
sel
Peptidoglikan

CO
ji:?{.;;:,}is' fi Membran
sitoplasmik

fiftrll,fr
.dlJJJdd
ff$
"S***S

Gambar 43-3. Diagram sederhana selubung sel bakteri gram-negatif. Membran luar, yakni suatu
lapisan lipid ganda, dijumpai pada organisme gram-negatif tapi tidak gram-positif. Membran ini
ditembus oleh porin, protein yang membentuk kanal yang menjadi akses hidrofilik ke membran
sitoplasmik. Lapisan peptidoglikan bersifat unik pada bakteri dan lebih tebal pada organisme
gram-positif ketimbang pada organisme gram-negatif. Membran luar bersama dengan lapisan
peptidoglikan membentuk dinding sel. Penicilllin-binding protein (PBP) adalah protein membran
yang membentuk ikatan-silang peptidoglikan. B-laktamase, jika ada, terdapat di ruang periplasmik
atau pada permukaan luar membran sitoplasmik; di tempat ini, B-laktamase dapat menghancurkan
antibiotik B-laktam yang menembus membran luar.

cema bersifat erotik sehingga tidak cocok diberikan per
oral. Dikloksasilin, ampisilin, dan amoksisilin relatif stabil
terhadap asam dan diabsorpsi dengan baik, menghasilkan
konsentrasinya dalam serum sekitar 4-8 rncg/ml pada
dosis oral 500 m$. Absorpsi sebagian besar penisilin oral
(kecuali amoksisilin) terganggu oleh makanan sehingga
obat tersebut harus diberikan setidakny a L-2 jam sebelum
atau sesudah makan.
Setelah pemberian parenteral, absorpsi kebanyakan
penisilin terjadi secara utuh dan cepat. Pemberian melalui
jalur intravena lebih disukai daripada jalur intramusku-
lar karena injeksi dosis besar intramuskular menimbulkan
iritasi dan nyeri setempat. Konsentrasi dalam serum 30
menit pascainjeksi intravena 1 g penisilin (setara dengan
sekitar 1.,6 juta unit penisilin G) adalah 20-50 mcg/mL.
Hanya sedikit dari total obat dalarn serum dijumpai dalam
bentuk obat bebas; konsentrasi obat ditentukan oleh ikatan
obat dengan protein. Penisilin yang sangat terikat pada
protein (misalnya, nafsilin) umumnya mencapai konsen-
trasi obat bebas yang lebih rendah dalam serum ketim-
bang penisilin yang kurang terikat pada protein (misal-
nya, penisilin G, ampisilin). Ikatan dengan protein menjadi
relevan secara klinis jika persentase obat yang terikat
pada protein mencapai sekitar 95% atau lebih. Penisilin
terdistribusi secara luas dalam cairan tubuh dan jaringan,
dengan beberapa pengecualian. Penisilin merupakan mo-
lekul yang polar sehingga konsentrasi penisilin intrasel
jauh lebih sedikit daripada konsentrasi penisilin dalam
cairan ekstrasel.
Penisilin benzatin dan prokain dibuat untuk menunda
absorpsi sehingga konsentrasi penisilin lebih lama berada
dalam darah dan jaringan. Injeksi intramuskular tunggal
752 / BAB 43

1.,2 juta unit penisilin benzatin rnempertahankan kadar

serumdi atas 0,02 mcg/ml selama 10 hari, yang cukup
untuk menangani infeksi streptokokus B-hemolitikus.
Setelah 3 minggu, kadarnya masih melebihi 0,003 mcg/
l-Ala
mL, yang cukup untuk mencegah infeksi streptokokus
B-hemolitikus. Dosis penisilin prokain sebesar 600.000 unit
I

R
l-Ala
menghasilkan konsentrasi puncak sebesar 1.-2 mcg/ mL
dan secara klinis berrnanfaat selama '12-24 jam pascainjeksi
I

R
intramuskular tunggal.
Konsentrasi penisilin dalam sebagian besar jaringan
serupa dengan konsentrasinya dalam serum. Penisilin ju-
ga diekskresikan dalam sputurn dan susu dengan kadar
L-Ala sebesar 3-15% kadamya dalam serurn. Penetrasinya ke
jaringan mata, prostat, dan susunan saraf pusat buruk.
l-Ala +
o-Glu
I

Akan tetapi, pada radang meningen yang aktif, seperti

I
pada meningitis bakterialis, konsentrasi penisilin sebesar
I
1-5 mcg/mL dapat dicapai dengan dosis parenteral harian
r--Lys lGly]s
- sebesar 18-24 juta unit. Konsentrasi ini cukup untuk

rj: I
* membunuh galur pneumokokus dan rneningokokus yang

lt lGlyls* o-Ala
rentan.
I
Penisilin cepat diekskresi oleh ginjal; sejumlah kecil
o-Ala
diekskresi melalui jalur,lain. Sekitar 10% ekskresi ginjal
terjadi melalui filtrasi glomerulus dan 90% oleh sekresi
L ,i. di tubulus ginjal. Waktu-paruh normal penisilin G adalah
t_ sekitar 30 n'renif pada gagal ginyal, dapat mencapai 10 jam.
|
r'""p.pta"*
| Ampisilin dan penisilin berspektrum-luas disekresi lebih
*t
|

lambat ketimbang penisilin G dan n'rempunyai waktu-

paruh selan'ra 1jam. Untuk penisilin yang dibersihkan oleh

o,^.
ginjal, dosisnya harus disesuaikan menurut fungsi ginjal;
pernberian sekitar seperempat hingga sepertiga dosis
M normal dilakukan jika bersihan kreatinin ginjal sebesar 10

AR mL/menit atau kurang (Tabel 43-1).

V
L-Ala
Nafsilin terutama dibersihkan melalui ekskresi empedu.
I

R
Oksasilin, dikloksasilin, dan kloksasilin dieliminasi oleh
G ekskresi ginjal dan empedu; penyesuaian dosis obat-obat
ini tidak diperlukan pada gagal ginjal. Karena bersih-
an penisilin kurang efisien pada neonatus, dosis yang

M o,^.
r-Ala

A"i" Gambar 43-4. Reaksitranspeptidasi pada Staphylococcus

Yt
aureus yang dihambat oleh antibiotik B-laktam. Dinding sel
I
bakteri gram-positif terbuat dari rantai polimer peptidoglikan
o-Glu panjang yang tersusun dari aminoheksosa N-asetilglukosamin
G (G) dan asam N-asetilmuramat (M) yang berselang-seling
I
dengan rantai samping pentapeptida, yang dihubungkan
(pada 5. aureus) oleh jembatan pentaglisin. Komposisi
- lclyls-
r-Lys o-Ala L-Lys [Gly]5
- - pasti rantai samping bervariasi antar spesies. Diagram ini
I
mengilustrasikan segmen kecil dua rantai polimer dan rantai
o-Ala samping asam aminonya. Polimer linear ini harus berikatan-
silang melalui transpeptidasi rantai samping pada titik yang
I

I ditandai oleh tanda bintang untuk mencapai kekuatan yang

o-Ala + D-Ala diperlukan bagi viabilitas sel.
 -w
ANTIBIOTIK BETA-LAKTAM & ANTIBIOTIK LAIN YANG AKTIF DI DINDING DAN MEMBRAN SEL I 753

\
PP-MG
l+
.',,:'n.r,.:,,6 ii
I

:.i,-:i..,
tji !il $
PP-MG-MG-MG- (t PP-MG-MG-MG-MG- pp

T-PP uurp \t\ rl(9

l-Ala
I
o-Glu \op- ur

I
L-L.ys
I

L-au

I
I

o-btu
o-Ala I
I L-lvs
rAla l'
' uDp_M ,'ti'
,DP-M fo
o-Ala

/ T
| / "\,
o-Ata
,-ir, / o-Ala

{- uDp-M-f--+
T*T*".[- ( *^
o r-Ala D-clu r--Lys
.-lV,
\ o-Ata-o-Ala ' t

Gambar 43-5. Biosintesis peptidoglikan dinding sel, menunjukkan berbagai tempat kerja lima antibiotik
(kotakyangdiwarnai;1=fosfomisin,2=sikloserin,3=basitrasin,4=vankomisin,5=antibiotikp-laktam)
Baktoprenol (BP) adalah karier membran lipid yang mentranspor unsur pembangun melintasi membran
sitoplasmik; M = asam N-asetilmuramat; Glc = glukosa, NacGlc atau G = N-asetilglukosamin.

hanya disesuaikan menurut berat badan menghasilkan A. Perurslr-u'r

konsentrasi sistemi! yang lebih tinggi untuk waktu yang
lebih lama ketimbang pada orang dewasa.
Kegunaan Klinis
Kecuali amoksisilin oral, semua penisilin harus diberikan
1-2 jam sebelum atau setelah makan; penisilin sebaiknya
tidak ditelan bersama makanan untuk meminimalkan ikat-
an dengan protein makanan dan inaktivasi oleh asam. Kadar
semua penisilin dalam darah dapat ditingkatkan dengan
pemberian probenesid secara simultan, Q5 g (10 mg/kg pada
anak) setiap 6 jam per oral, yang menghambat sekresi asam
lemah, seperti senyawa BJaktam, oleh tubulus ginjal.
Penisilin G merupakan obat pilihan untuk infeksi yang
disebabkan oleh streptokokus, meningokokus, enteroko-
kus, pneumokokus yang rentan-penisilin, stafilokokus
yang tidak menghasilkan pJaktamase, Treponema palli-
dunt dan banyak spiroketa lainnya, spesies klostridium,
aktinomises, dan batang gram-positif serta organisme
anaerob gram-negatif yang tidak inenghasilkan p-lakta-
mase. Bergantung pada organisme, tempat, dan derajat ke-
parahan infeksi, dosis efektif berkisar antara 4 sampai 24
juta unit per hari yang diberikan intravena dalam empat
atau enam dosis terbagi. Penisilin G dosis-tinggi dapat
juga diberikan sebagai infus intravena secara kontinu.
754 I BAB43

Tabel 43-1. Panduan penentuan dosis beberapa penisilin yang lazim digunakan.

Penicillin
Penicillin G (lV) 1-4 mU q4-5h 25.000-400.000 un iVkg/ 75.000-150.000 uniU 50-75o/o
hari dalam 4-6 dosis kg/hari dalam 2 atau
3 dosis
Penicillin VK (PO) 0,25-0,5 g qid 25-50 mg/kg/hari dalam Tidak ada Tidak ada
4 dosis
Penicillin antistafilokokus
Cloxacillin, 0,25-0,5 g qid 25-50 mg/kg/hari dalam 100% 100o/o
dicloxacillin (PO) 4 dosis
Nafcillin (lV) 1-2 g q4-6h 50-100 mg/kg/hari 50-75 mg/kg/hari 100o/o 100%
dalam 4-5 dosis dalam2atau3dosis
Oxacillin (lV) 1-2 g q4-6h 50-100 mg/kg/hari 50-75 mg/kg/hari 100o/o 100o/o
dalam 4-5 dosis dalam2atau3dosis
Penicillin berspektrum-luas
Amoxicillin (PO) 0,25-05 g t.i.d. 20-40 mg/kg/hari dalam 66o/o 33o/o
3 dosis
Amoxicillin/kalium 500/125t.i.d.- 20-40 mg/kg/hari dalam 56o/o 330/o
clavulanate (PO) 8751125 mg b.i.d. 4-6 dosis
Piperacillin (lV) 3-4 g q4-5h 300 mg/kg/hari dalam 150 mg/kg/hari dalam 50-75% 25-33o/o
3 dosis 2 dosis
Ticarcillin (lV) 3 g q4-6h 200-300 mg/kg/hari 150-200 mg/kg/hari 50-75o/o 25-33o/o
dalam 4-5 dosis dalam2atau3dosis
lDosis total tidak boleh meiebihi dosis dewasa.
yang disajikan di sini adalah selama minggu pertama kehidupan. Dosis harian harus ditingkatkan sekitar 33-50% setelah minggu pertama
':Dosis
kehidupan. Kisaran dosis yang lebih rendah harus digunakan pada neonatus yang memiliki berat badan kurang dari 2 kg. Setelah bulan pertama
kehidupan, dosis anak dapat digunakan.

Penisilin V, suatu bentuk penisilin oral, hanya diindi-
kasikan pada infeksi ringan karena bioavailabilitasnya re-
latif rendah, dosisnya perlu diberikan empat kali sehari,
dan spektrum,antibakterinya sempit. Amoksisilin (lihat
bawah) lebih sering digunakan sebagai pengganti.
Penisilin benzatin dan penisilin G prokain untuk
suntikan intramuskular menghasilkan kadar obat yang
rendah tetapi bertahan lama. Suntikan tunggal penisilin
benzatin sebanyak L,2 lfta unit secara intramuskular,
efektif sebagai terapi faringitis streptokokus p-hemolitikus;
penisilin benzatin intramuskular yang diberikan setiap 3-4
minggu sekali mencegah reinfeksi. Penisilin G benzatin
sebanyak 2,4 juta unit secara intramuskular sekali se-
minggu selama 1-3 minggu, efektif untuk terapi sifilis.
Penisilin G prokain, yang dulu merupakan andalan dalam
terapi pneumonia pneumokokus tanpa penyulit atau
gonorea, saat ini jarang digunakan karena banyak galur
yang resisten terhadap penisilin.
B. Perursn-rrrt vANG REsrsrEN TERHADAp Bera-Lnxrnrtrnsg
Sranlororus (Mensruru, Nnrsruru, DAN PENrsrLrN
lsorsnzouu)
Penisilin semisintetis ini diindikasikan untuk infeksi sta-
filokokus yang menghasilkan BJaktamase, walaupun galur
streptokokus dan pneumokokus yang rentan terhadap
penisilin juga sensitif terhadap penisilin ini. Listeria, ente-
rokokus, dan galur stafilokokus yang resisten terhadap
metisilin resisten terhadap antibiotik jenis ini.
Penisilin isoksazolil, seperti oksasilin, kloksasilin, atau
dikloksasilin, sebanyak 0,25-0,5 g per oral tiap 4-6 jam
(15-25 rng/kg/hari untuk anak), cocok digunakan sebagai
terapi infeksi stafilokokus setempat berderajat ringan
 ANTIBIOTIK BETA-LAKTAM & ANTIBIOTIK LAIN YANG AKTIF DI DINDING DAN MEMBRAN
hingga sedang. Penisilin isoksazolil relatif stabil terhadap
asam dan bioavailabilitasnya cukup baik. Akan tetapi, ma-
kanan mengganggu absorpsinya sehingga obat harus di-
berikan l jam sebelum atau setelah makan.
Untuk infeksi stafilokokus sistemik yang berat, oksa-
silin atau nafsilin sebany ak 8-12 g/hari diberikan melalui
infus intravena intermiten sebesar 1-2 g setiap 4-6 jam (50-
100 nglkg/hari untuk anak).
C. Perurstt-rt't BensperrRuu-Luns (Analr,roPENlslLlN'
KnneoxsrpeNtsrlrN, DAN Unetoorerulsturu)
Obat-obat ini memiliki aktivitas yang lebih besar daripada
penisilin G terhadap bakteri gram-negatif karena kemam-
puannya menembus membran luar organisme gram-ne-
gatif lebih besar. Seperti penisilin G, obat ini diinakti{kan
oleh p-laktamase.
Aminopenisilin, yaitu ampisilin dan amoksisilin,
mempunyai spektrum dan aktivitas yang sama, tetapi
amoksisilin lebih mudah diabsorpsi per oral. Amoksisi-
lin dengan dosis 250-500 mg 3 kali sehari, setara dengan
ampisilin dalam dosis yang sama 4 kali sehari. Obat-
obat ini diberikan secara oral untuk mengobati infeksi
saluran kemih, sinusifis, otitis, dan infeksi saluran napas
bawah. Ampisilin dan amoksisilin adalah antibiotik
oral pJaktam yang paling aktif terhadap pneumokokus
yang resisten terhadap penisilin dan menjadi antibiotik
BJaktam yang dianjurkan untuk mengobati infeksi yang
dicurigai disebabkan oleh bakteri resisten tersebut. Ampi-
silin (tapi tidak amoksisilin) efektif pada shigelosis. Peng-
gunaannya untuk mengobati gastroenteritis akibat salmo-
nella tanpa komplikasi masih kontroversial karena dapat
memperpanjang status karier (pembawa).
Ampisilin, pada dosis 4-12 g/hari intravena, berman-
faat mengobati infeksi berat yang disebabkan oleh orga-
nisme yang rentan-penisilin, termasuk organisme anaerob,
enterokokus, Listeia monocytogenes, dan galur kokus dan
basil gram-negatif yang tidak menghasilkan p-laktamase,
seperti E. coli, dan spesies salmonella. Galtt H.influenzae
yang tidak menghasilkan p-laktamase umumnya rentarl
tapi saat ini mulai muncul galur resisten karena adanya
perubahan PBP. Banyak spesies gram-negatif menghasil-
kan BJaktamase dan bersifat resisten sehingga mengha-
langi penggunaan ampisilin sebagai terapi empiris untuk
infeksi saluran kemih, meningitis, dan demam tifoid.
Ampisilin tidak aktif terhadap klebsiella, enterobakter,
Pseudomonas aeruginosa,sitrobakter, seratia, spesies proteus
positif-indol, dan bakteri aerob gram-negatif lain yang
umum dijumpai pada infeksi nosokomial.
Karbenisilin, yakni karboksipenisilin antipseudomo-
nas yang pertama kali ditemukan, sudah tidak digunakan
lagi. Turunannya, karbenisilin indanil natrium, dapat di-
berikan per oral untuk infeksi saluran kemih. Terdapat
sEL I 755
altematif lain yang lebih aktif dan ditoleransi lebih baik.
Suatu karboksipenisilin yang memiliki aktivitas seruPa
dengan karbenisilin adalah tikarsilin. Tikarsilin tidak se-
aktif ampisilin dalam melawan enterokokus. Golongan
ureidopenisihn, yakni piperasilin, mezlosilirL dan azlosi-
lin, juga aktif terhadap beberapa basil gram-negatif ter-
pilih, seperti Klebsiella pneumoniae. Walaupun tidak ada
data klinis yang mendukung keunggulan terapi kombinasi
di atas terapi obat tunggal, karena kecenderungan P.aeru-
glnosa untuk menjadi resisten, penisilin antipseudomonas
sering digunakan dalam kombinasi dengan aminogliko-
sida atau fluorokuinolon untuk infeksi pseudomonas di
luar saluran kemih.
Ampisilin, amoksisilin, tikarsilin, dan piperasilin juga
tersedia dalam kombinasi dengan salah satu dari bebera-
pa penghambat B-laktamase: asam klavulanat, sulbaktam,
atau tazobaktam. Penambahan penghambat B-laktamase
meningkatkan aktivitas penisilin ini sehingga mencakup
galur S. aureus ya g menghasilkan p Jaktamase serta be-
berapa bakteri gram-negatif yang menghasilkan pJakta-
mase (lihat bawah),
Reaksi Simpang
Penisilin secara umu tidak bersifat toksik. Kebanyakan
reaksi simpangnya terjadi karena hipersensitivitas. Semua
penisilin bereaksi dan bersensitisasi secara silang (cross-
sensitizing I uoss-reacting). Yang menjadi determinan
antigenik adalah produk degradasi penisilin, khususnya
asam penisiloat dan produk hidrolisis alkali yang
terikat pada protein pejamu. Riwayat adanya reaksi ter-
hadap penisilin tidak dapat diandalkan; sekitar 5-8%
orang mengaku memiliki riwayat tersebut, tapi hanya
sedikit dari mereka yang akan mengalami reaksi alergik
ketika diberikan penisilin. Kurang dari 1'% orang yang
sebelumnya diberikan penisilin tanpa mengalami reaksi,
akan mengalami reaksi alergik ketika diberikan penisilin.
Akan tetapi, karena berpotensi menimbulkan anafilaksis,
penisilin harus diberikan secara hati-hati atau diberikan
obat pengganti jika terdapat riwayat alergi penisilin.
Kejadian reaksi alergik pada anak kecil sangatlah kecil.
Reaksi alergik yang timbul dapat berupa syok ana-
filaktik (sangat jaran 9-0,05% resipien); serum sickness-type
reaction (sekarang jarang - berupa urtikaria, demam, pem-
bengkakan sendi, edema angioneurotik, prurutis hebaf
dan gangguan pemapasan yang terjadi 7-12 hati setelah
pajanan); dan berbagai ruam kulit. Lesi mulut, demam,
nefritis interstisial (suatu reaksi autoimun terhadap kom-
pleks penisilin-protein), eosinofilia, anemia hemolitik dan
gangguan hematologis lain, serta vaskulitis juga dapat
terjadi. Kebanyakan pasien yang alergi terhadap penisilin
dapat ditangani dengan menggunakan obat altematif'
 756 / BAB 43
Akan tetapi, jika perlu (misalnya, terapi endokarditis ente-
rokokus atau neurosifilis pada pasien yang sangat alergi
terhadap penisilin), d.esensitisasi dapat dicapai dengan
meningkatkan dosis penisilin secara perlahan.
Pada pasien gagal ginjal, penisilin dalam dosis tinggi
dapat menyebabkan kejang. Nafsilin dapat menimbulkan
neutropenia; oksasilin dapat menimbulkan hepatitis;
dan metisilin menyebabkan nefritis interstisial (sehingga
tidak lagi digunakan karena alasan ini). Penisilin dalam
dosis besar per oral dapat menyebabkan keluhan saluran
cerna, khususnya mual, muntah, dan diare. Ampisilin me-
nyebabkan kolitis pseudomembranosa. Infeksi sekunder,
seperti kandidiasis vaginalis juga dapat terjadi. Ampisilin
dan amoksisilin dapat menyebabkan ruam kulit yang
tidak disebabkan oleh reaksi alergi.
i.sffi
K SEFALOSPORIN & SEFAMISIN
Sefalosporin serupa dengan penisilin, tetapi lebih stabil
terhadap banyak p-laktamase bakteri sehingga merniliki
aktivitas spektrum yang lebih luas. Akan tetapi, galur E. coli
dan spesies Klebsiella yang mengekspresikan BJaktamase
berspektrum luas, yang dapat menghidrolisis sebagian
besar sefalosporin, saat ini menjadi masalah. Sefalosporin
tidak aktif terhadap enterokokus dan L. nonocytogenes.
Kimiawi
Inti sefalosporiry asam 7-aminosefalosporanat (Gambar
43-6), sangat menyerupai asam Gaminopenisilanat (Gam-
bar 43-1). Aktivitas antimikroba intrinsik sefalosporin ala-
miah rendalr, tetapi pelekatan berbagai gugus R' dan R"
telah menghasilkan ratusan senyawa poten dengan tok-
sisitas yang rendah (Gambar 43-6). Sefalosporin dapat
dikelompokkan menjadi empat kelompok atau generasi
utama, yang terutama bergantung pada spektrum aktivi-
tas antimikroba.
SEFALOSPORI N GENERAS I.PERTAMA
Sefalosporin generasi-pertama melipubi sefadroksil, se-
fazolin, sefaleksin, sefalotin, sefapirin, dan sefradin.
Obat-obat ini sangat aktif terhadap kokus gram positif,
seperti pneumokokus, streptokokus dan stafilokokus. Se-
falosporin tidak aktif terhadap galur stafilokokus yang
resisten terhadap metisilin. E. coli, K. pneumoniae, dan Pro-
teus mirabilis seringkali sensitif terhadap obat ini, tetapi
aktivitasnya terhadap P. aeruginosa, proteus indol-positif,
enterobakter, Serratia marcescens, sitrobakter, dan asine-
tobakter sangat kecil. Kokus anaerob (misalnya, pepto-
kokus, peptostreptokokus) biasanya sensitif, tetapi Bac-
teroides fragilis tidak demikian.
Farmakokinetik & Dosis
A. Onel
Absorpsi sefaleksin, sefradin, dan sefadroksil dalam usus
bervariasi. Setelah pernberian dosis oral 500 mg, kadarnya
dalam serum adalah 75-20 mcg/nL. Konsentrasi dalarn
urine biasanya sangat tinggi, tetapi pada sebagian besar
jaringan, konsentrasinya bervariasi dan biasanya lebih
rendah daripada di dalam serum. Sefaleksin dan sefradin
diberikan per oral pada dosis 0,25-0,5 g 4 kali sehari (15-
30 mg/kg/hari) dan sefadroksil pada dosis 0,5-1 g 2 kali
sehari. Ekskresinya terutama melalui filtrasi glomerulus
dan sekresi tubulus ke dalam urine. Obat penyekat sekresi
tubulus, misalnya probenesid, dapat sangat meningkatkan
kadar serum. Pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal,
dosis obelt-obat tersebut harus dikurangi (Tabel 43-2).
B. PnnerureRnl
Sefazolin adalah satu-safunya sefalosporin generasi-per-
tama parenteral yang masih digunakan secara luas. Se-
telah infus intravena sebesar 1 g, kadar puncak sefazolin
menjadi sebesar 90-120 mcg/ mL. Dosis sefazolin intravena
biasa untuk orang dewasa adalah 0,5-2 g secara intravena
sehiap 8 jarn. Sefazolin juga dapat diberikan lewat jalur
intramuskular. Ekskresi obat ini terjadi melalui ginjal se-
hingga penyesuaian dosis harus dilakukan untuk pasien
dengan gangguan fungsi ginjal.
Penggunaan Ktinis
Walaupun sefalosporin generasi-pertama mempunyai
aktivitas spektrum yang luas dan relatif tidak toksik, obat
ini jarang digunakan sebagai obat pilil-ran untuk infeksi
apapun. Obat oral dapat digunakan untuk terapi infeksi
saluran kernifu infeksi stafilokokus, atau infeksi strep-
tokokus, seperti selulitis atau abses jaringan lunak. Akan
tetapi, sefalosporin oral hendaknya tidak diandalkan pada
infeksi sistemik yang serius.
Sefazolin dapat menembus sebagian besar jaringan
dengan baik. Obat ini merupakan obat pilihan untuk pro-
filaksis bedah. Sefazolin dapat digunakan sebagai obat
pilihan pada infeksi jika merupakan obat.yang paling
tidak toksik pada infeksi tersebut (misalnya, K. pneu-
moniae) dan pada penderita infeksi akibat stafilokokus
atau streptokokus yang memiliki riwayat alergi penisilin
selain hipersensitivitas akut. Sefazolin tidak menembus
susunan saraf pusat sehingga tidak dapat digunakan
untuk mengobati meningitis. Sefazolin adalah altematif
penisilin antistafilokokus untuk pasien yang alergi terha-
dap penisilin.
 ANTIBIOTIK BETA-LAKTAM & ANTIBIOTIK L.AIN YANG AKTIF DI DINDING DAN MEMBRAN SEL I 757
o
' i,-[-rr-'---y't\
I B I A, I

o*NY2-cHr-R2
c00H

lnli asam 7-aminos€falosporanat. Tiap struktur borikut dapat distrbtitusi

pada Rr dan R2 untuk menghasilkan lurunan sesual namanya.

R, R2

'Ganarasl+altama"
o
il
Cophalothln
-o-c -cH3

Cophaloxln _H

Cafazolln

Wr- NHz
Caphr.dlns _H

0
F\
N\\: Cephaplrln
il
-0-c -cH3

'rGanora!l-kodua"
^s-cH2-
OH

otrl,- Csfamandolo

fl ocHs
.r,r-[-rrfr
o**t
c00H
Coforltln (suatu caphamycln)
"GonoroFkellga"
0 'o
,Ril il
-oXo
H.C.-N ' N-C- NH_CH-C-NH N.::;=lN

rAo orr-s{l)ri ll;.,,i':: .ll

V)
T
I
cHr

OH

Cofoporrzono
0
lt
c-c- NH o
il I
*\o cH2-0-c-cH3
0- CH3

Cafotarlma

c{nzNs--o
,-a-rr-----/$\
Ir "t;? .r-,i(r.Lo*"
0CH3 C00Na
Coftriarono

Gambar 43-6. Struktur beberapa R, dan R, sefalosporin adalah substituen inti asam 7-aminosefalosporanat yang digambarkan
di atas. Struktur lain (sefoksitin dan di bawahnya) merupakan struktur yang utuh.
758 / BAB 43

Panduan penetapan dosis beberapa sefalosporin dan antibiotik penghambat dinding sel lainnya
yang
Tabel 43-2.
sering digunakan.

?iii
Fr-Sekitar r::i
tmUmenii
iii:L;:-:".--i.:';.:j.

Sefalosporin generasi-Peltama
Cefadroxil (PO) 0,5-1 g q.d.-b.i.d. 30 mg/kg/hari dalam 500/o 25o/o

2 dosis

Cefazolin (lV) 0,5-2 g q8h 25-100 mg/kg/hari 50o/o 25o/o

dalam3atau4dosis
Sefalosporin generasi-kedua
Cefoxitin (lV) 1-2 g q5-8h 75-150 mg/kg/hari 5O-750/o 250/o

dalam3atau4dosis
Cefotetan (lV) 1-2 g q12h 500/o 25o/o

50-100 mg/kg/hari 56o/o 25-33o/o

Cefuroxime (lV) 0,75-1,5 g q8h
dalam3atau4dosis
--Ai;;;;il;;;;;i"- d;rs{;ill; -." 6;14-6;e;;J:"'-' - 1oo% 25o/o

(PO)

Sefalosporin generasi-ketiga dan -keempat

Cefotaxime. (lV) 1-2 g q6-12h 50-200 mg/kg/hari 100 mg/kg/hari dalam 50o/o 25o/o

dalam 4-6 dosis 2 dosis

Ceftazidime (lV) 1-2 g q8-12h 75-1 50 mg/kg/hari 100-150mg/kg/hari 500/o 250/o

dalam 3 dosis dalam2atau3dosis

Ceftriaxone (lV) 1-4 g q24h 50-100 mg/kg/hari 50 mg/kg/hari sekali Tidak ada Tidak ada
dalam I atau 2 dosis sehari

dalam2atau3dosis
..- -..lg'b"gj
Karbapenem
Ertapenem (lM atau 1g 100o/o3 50%

.... !?!t:. ..-....?9!l:

Meropenem (lV) 1 g q8h (2 g q8h 60-120 mglkgl 660/o 50o/o

' untuk meningitis) hari dalam 3 dosis

.....!nl[:illr.?.9.99.!.......-.
Glikopeptida
Vancomycin (lV) 30 mg/kg/hari 40 mg/kg/hari dalam 3 15 mg/kg bolus, 40o/o 10o/o

dalam 2-3 dosis atau 4 dosis kemudian 2O mglkgl

hari dalam 2 dosis
rDosis total tidak boleh melebihi dosis dewasa'
,Dosisyang diperlihatkan di sini adalah selama minggu pertama kehidupan. Dosis harian harus ditingkatkan sekitar 33-50% setelah minggu pertama
pertama
kehidupari. Kisaran dosis yang lebih rendah harusl'igunakan pada neonatus yang memiliki berat badan kurang dari 2 kg. Setelah bulan
kehidupan, dosis anak dapat digunakan.
350% dosis untuk Clcr<30 mUmenit.
 ANTIBIOTIK BETA-LAKTAM & ANTIBIOTIK LAIN YANG AKTIF DI DINDING DAN MEMBRAN
SEFALOSPORIN G ENERASI.KEDUA
Anggota sefalosporin generasi-kedua meliputi sefaklor,
sefamandol, sefonisid, sefuroksim, sefprozil, lorakarbef,
dan seforanid serta sefamisin yang terkait secara struk-
tural, seperti sefoksitin, sefmetazol, dan sefotetan, yang
memiliki aktivitas terhadap bakteri anaerob. Kelompok
obat ini tersusun atas berbagai obat (heterogen) yang
memiliki perbedaan nyata dalam hal aktivitas, farmakoki-
netik, dan toksisitas pada setiap individu. Pada umum-
nya, obat ini aktif terhadap organisme yang dihambat
oleh obat generasi-pertama, tetapi selain itu, obat ini me-
miliki cakupan gram-negatif yang lebih luas. Klebsiellae
(termasuk yang resisten terhadap sefalotin) biasanya sen-
sitif. Sefamandol, sefuroksim, sefonisid, seforanid, dan
sefaklor aktif terhadap H.influenzae tetapi tidak terhadap
serratia atau B. fragilis. Sebaliknya, sefoksitin, sefmetazol,
dan sefotetan aktif terhadap B. fragilis dan beberapa galur
serratia tetapi kurang aktif terhadap H. inJluenzae. Seperti
pada agen generasi-pertama, tidak ada sefalosporin gene-
rasikedua yang aktif terhadap enterokokus atau P. aeru-
ginosa. Sefalosporin generasi-kedua dapat memperlihatkan
aktivitas in vitro terhadap spesies enterobakter, tetapi
muian resisten yang secara konstitutif mengekspresikan
p-laktamase kromosomal yang menghidrolisis senyawa-
senyawa ini (dan sefalosporin generasi-ketiga) muncul se-
cara cepat sehingga sefalosporin generasi-kedua sebaiknya
tidak digunakan untuk mengobati infeksi enterobakter'
Farmakokinetik & Dosis
A. Onm
Sefaklor, sefuroksim aksetil, sefprozll, dan lorakarbef
dapat diberikan per oral. Dosis untuk orang dewasa bia-
sanya 10-15 mg/kg/hari, yang diberikan dalam dua
sampai empat dosis terbagi; anak-anak harus diberikan
20-40 mg/kg/hari hingga mencapai dosis maksimum 1
g/hari. Kecuali untuk sefuroksim aksetil, obat-obat ini
diperkirakan tidak aktif terhadap pneumokokus yang re-
sisten-penisilin dan harus digunakan secara hati-hati, jika
memang harus digunakan, untuk mengobati infeksi pneu-
mokokus baik yahg sudah pasti maupun yang masih be-
rupa kecurigaan. Sefaklor lebih rentan terhadap hidrolisis
BJaktamase daripada agen lain, dan manfaatnya perlahan
menghilang.
B. Pnnerurenn-
Setelah infus intravena sebanyak 1 g, kadar serum biasa-
nya 75-1?5 mcg/ml untuk sebagian besar sefalosporin
generasi-kedua. Pemberian intramuskular menimbulkan
nyeri sehingga harus dihindari. Dosis dan interval pem-
berian dosis bervariasi untuk setiap agen (Tabel 43-2).
Terdapat perbedaan nyata antaragen dalam hal waktu-
paruh, ikatan protein, dan interval antar dosis. Semua obat
SEL I 759
ini dibersihkan oleh ginjal sehingga membutuhkan pe-
nyesuaian dosis pada gagal ginjal.
Penggunaan Klinis
Sefalosporin generasi-kedua oral aktif terhadap H. influen-
zae atau Moraxella catarrhalis yang menghasilkan B-lakta-
mase dan terutama digunakan untuk mengobati sinusitis,
otitis, atau infeksi saluran napas bawah yang disebabkan
oleh organisme di atas. Karena aktivitasnya terhadap bak-
teri anaerob (termasuk B. f'ragilis), sefoksitin, sefotetary
atau sefmetazol dapat digunakan untuk mengobati infeksi
bakteri anaerob campurary seperti peritonitis atau diverti-
kulitis. Sefuroksim digunakan untuk mengobati commu-
nity-acquired pneumonia karena aktif terhadap H. influenzae
atau K. pneumoniae, yang menghasilkan p-laktamase, dan
pneumokokus yang resisten terhadap penisilin. Meskipun
meliniasi sawar darah-otak, sefuroksiin tidak seefektif
seftriakson atau sefotaksim dalam terapi meningitis dan
sebaiknya tidak digunakan.
SEFATOSPORI N G ENERASI.KETIGA
Obat generasi-ketiga termasuk sefoperazon, sefotaksim,
seftazidim, seftizoksim, seftriaksory sefiksim, sefpodok-
sim proksetil, sefdinir, sefditoren pivoksil, seftibutery
dan moksalaktam.
Aktivitas Antimikroba
Dibandingkan dengan agen generasi-kedua, obat ini me-
miliki cakupan gram-negatif yang lebih luas, dan bebe-
rapa obat mampu melintasi sawar darah-otak. Obat gene-
rasi-ketiga aktif terhadap sitrobakter, S.marcescens, dan
providensia (walaupun resistensi dapat timbul selama
terapi infeksi yang ditimbulkan oleh berbagai spesies ini
akibat mutan-mutan tertentu yang secara konstifutif mem-
produksi sefalosporinase). Sefalosporin generasi-ketiga
juga efektif terhadap galur hemofilus dan neisseria yang
menghasilkan p-laktamase. P. aeruginosa hanya dapat di-
atasi oleh seftazidim dan sefoperazon. Seperti obat gene-
rasi-kedua, sefalosporin generasi-ketiga dapat dihidrolisis
oleh AmpC B-laktamase yang diproduksi secara konstan
dan juga tidak dapat diandalkan untuk mengatasi spesies
enterobakter. Serratia, providensia, dan sitrobakter juga
menghasilkan sefalosporinase yang disandi oleh kro-
mosom; jika kromosom ini terekspresi secara konstitutif,
dapat timbul resistensi terhadap sefalosporin generasi-
ketiga. Seftizoksim dan moksalaktam aktif terhadap B.
fragitis. Sefiksim, sefdinir, seftibuten, dan sefpodoksim
proksetil adalah agen-agen oral yang memiliki aktivitas
yang serupa, kecuali bahwa sefiksim dan seftibuten jauh
lebih tidak aktif terhadap pneumokokus (dan sama sekali
tidak aktif terhadap galur yang resisten terhadap penisilin)
serta kurang efektif mengatasi S. aureus'
 760 i BAB 43
Farmakokinetik & Dosis
Infus intravena 1 g sefalosporin parenteral menghasilkan
kadar serum sebesar 60-140 mcg/ mL. Sefalosporin dapat
mempenetrasi cairan dan jaringan tubuh dengan baik
dan-kecuali sefoperazon dan semua sefalosporin oral-
mencapai kadar dalam cairan serebrospinal yang cukup
untuk menghambat kebanyakan patogen, termasuk batang
gram-negatif, kecuali pseudomonas.
Waktu-paruh dan interval pemberian obat sangat ber-
variasi: Sefhiakson (waktu paruh Z-8 jam) dapat disun-
tikkan sekali tiap 24 jam pada dosis 15-50 mg/kg/hari.
Dosis tunggal sebesar 1 g per hari cukup diberikan untuk
kebanyakan infeksi berat, tetapi pada terapi meningitis,
yang dianjurkan adalah'closis tunggal 4 g perhari. Sefo-
perazon (waktu-paruh 2 jam) dapat disuntikkan setiap
8-12 jam dalam dosis 25-100 mglkg/hari. Obar lainnya
dalam kelompok ini (waktu-paruh 1,-1.,2 jam) dapat di-
suntikkan setiap 6-8 jam dalam dosis antara 2 dan12 g/
hari, bergantung pada derajat keparahan infeksi. Sefiksim
dapat diberikan per oral (200 mg dua kali sehari atau 400
mg sekali sehari) untuk infeksi saluran napas atau kemih.
Dosis sefpodoksim proksetil atau sefditoren pivoksil untuk
orang dewasa adalah 200-400 mg dua kali sehari; untuk
seftibuten, 400 mg sekali sehari; dan untuk sefdinir, 300
mg/12jam. Ekskresi sefoperazon dan seftriakson terutama
dilakukan melalui haktus biliaris sehingga penyesuaian
dosis pada insufisiensi ginjat tidak perlu dilakukan. Obat
lairurya diekskresi oleh ginjal sehingga memerlukan
penyesuaian dosis pada insufisiensi ginjal.
Penggunaan Klinis
Sefalosporin generasi-ketiga digunakan untuk mengobati
berbagai macam infeksi berat yang disebabkan oleh orga-
nisme yang resisten terhadap kebanyakan obat lain. Akan
tetapi, galur yang mengekspresikan p-laktamase berspek-
trum luas tidak mempan terhadap obat ini. Sefalosporin
generasi-ketiga harus dihindari penggunaannya pada in-
feksi enterobakter - bahkan jika pada percobaan in vitro,
isolat klinis bakteri ini tampak rentan terhadap obat ini-
karena timbulnya resistensi. Seftriakson dan sefotaksim
disetujui penggunaannya untuk terapi meningitis, terma-
suk meningitis yang disebabkan oleh pneumokokus, meni-
ngokokus, H.influenzae, dan batang gram-negatif enterik
yang rentan, tetapi bukan oleh L. ntonocytogenes. .Seftriak-
son dan sefotaksim adalah sefalosporin yang paling aktif
terhadap galur pneumokokus yang resisten terhadap peni-
silin dan direkomendasikan untuk terapi empiris infeksi
berat yang mungkin disebabkan oleh galur tersebut. Me-
ningitis akibat galur pneumokokus yang sangat resisten
terhadap penisilin (yang hanya rentan terhadap pdnisilin
dengan minimal inhibitory concentrationfMlC sebesar >1
mcg/ml-) mungkin tidak berespons bahkan terhadap
agen-agen tersebut sehingga penambahan vankomisin di-
anjurkan pada keadaan ini. Indikasi potensial penggunaan
sefalosporin generasi-ketiga lainnya adalah terapi empiris
untuk sepsis yang tidak diketahui penyebabnya baik pacla
pasien yang immunocompetent uraupun yang inmuno-
compromised dan terapi infeksi jika pada infeksi ini, sefa-
losporin merupakan obat yang paling tidak toksik. pada
pasien immunocompromised yang mengalami demam dan
neutropenik, sefalosporin generasi-ketiga sering diguna-
kan dalam kombinasi dengan aminoglikosida.
SEFALOSPORIN GENERASI.KEEMPAT
Sefepim merupakan salah satu contoh obat sefalosporin
generasi-keempat. Obat ini lebih resisten terhadap hidro-
Iisis oleh p-laktamase kromosomal (yang diproduksi
oleh enterobakter). Sefepim cukup efektif mengatasi p.
aeru gino s a, Enterobacteriaceae, S. aur eus, dan S. pneum o niae.
Sefepim sangat efektif terhadap hemofilus dan naiseria
serta cukup mempenetrasi cairan serebrospinal. Obat ini
dibersihkan oleh ginjal dan memiliki waktu-paruh 2 jam,
dan farmakokinetiknya serupa dengan seftazidim. Akan
tetapi, tidak seperti seftazidim, sefepim cukup efektif
terhadap kebanyakan galur streptokokus yang resisten
terhadap penisilin dan mungkin saja bermanfaat dalam
terapi infeksi enterobakter. Di luar itu, peran klinisnya
serupa dengan sefalosporin generasi-ketiga.
EFEK SIMPANG SEFATOSPORIN
Alergi
Sefalosporin menyebabkan sensitisasi dan dapat menim-
bulkan berbagai reaksi hipersensitivitas seperti yang di-
timbulkan oleh penisilin, seperti anafilaksis, demam, ruam
kdlit, nefritis, granulositopenia, dan anemia hemolitik.
Akan tetapi, inti kimiawi sefalosporin cukup berbeda dari
inti kimiawi penisilin sehingga beberapa individu dengan
riwayat alergi penisilin dapat menoleransi sefalosporin.
Frekuensi alergenisitas-silang di antara dua kelompok
obat ini tidak diketahui pasti tetapi mungkin sekitar 5-10%.
Walaupun demikian, pasien dengan riwayat anafilaksis
pada penisilin tidak boleh menggunakan sefalosporin.
Toksisitas
Iritasi lokal dapat menimbulkan nyeri hebat pascainjeksi
intramuskular dan tromboflebitis pascainjeksi intravena.
Toksisitas ginjal, termasuk nefritis interstisial dan bahkan
nekrosis tubulus, telah terbukti terjadi dan menyebabkan
ditariknya sefaloridin dari pasaran.
Sefalosporin yang mengandung gugus metiltiotetrazol
(misalnya, sefamandol, sefmetazol, sefotetary sefoperazon)
sering menyebabkan hipoprotrombinemia dan kelainan
perdarahan. Pemberian vitamin K,, 10 mg 2 kali seminggu,
 ANTIBIOTIK BETA-LAKTAM & ANTIBIOTIK LAIN YANG AKTIF DI DINDING DAN MEMBRAN
dapat mencegah hal ini. Obat yang memiliki cincin
metiltiotetrazol juga dapat menimbulkan reaksi seperti-
disulfiram bera! akibatnya, alkohol dan obat-obatan yang
mengandung alkohol tidak boleh digunakan,
r Ketiga penghambat B-laktamase tersebut sedikit ber-
ffi OBAT BETA.LAKTAM LAINNYA
MONOBAKTAM
Monobaktam adalah obat yang memiliki cincin p-laktam
monosiklik (Gambar 43-1). Obat ini relatif resisten terha-
dap p-laktamase dan aktif terhadap batang gram-negatif
(termasuk pseudomonas dan serratia), tetapi obat ini tidak
aktif terhadap bakteri gram-positif atau anaerob. Aztreo-
nam adalah satu-satunya monobaktam yang tersedia di
AS. Obat ini menyerupai golongan aminoglikosida (Bab
45) dalam hal spektrum aktivitasnya. Aztreonam diberi-
kan secara intravena tiap 8 jam dalam dosis 1-2 g, mengha-
silkan kadar serum puncak sebesar 100 mcg/ml-. Waktu-
paruhnya 1,-2 jam dan sangat memanjang pada gagal
ginjal.
Pasien yang alergi-penisilin dapat menoleransi aztreo-
nam tanpa reaksi. Ruam kulit dan peningkatan serum
aminotransferase kadang-kadang terjadi selama pemberian
aztreonam, tetapi toksisitas yang bermakna belum pemah
dilaporkan. Kegunaan klinis aztreonam belum sepenuh-
nya ditenhrkan.
PENGHAMBAT BETA.LAKTAMASE
(ASAM KLAVUTANAT, SULBAKTAM, &
TAZOBAKTAM)
Ketiga zat ini menyerupai molekul p-laktam (Gambar 43-7)
tetapi mempunyai efek antibakteri yang sangat lemah.
Ketiganya merupakan penghambat poten berbagai (tapi
tidak semua) p-laktamase yang dihasilkan bakteri dan
mampu melindungi penisilin yang dapat terhidrolisis
dari inaktivasi oleh p-laktamase ini. Penghambat p-lakta-
rnase paling aktif terhadap p-laktamase kelas A Ambler
(khususnya p-laktamase transposable element [TEM] yang
disandi oleh plasmid), seperti yang dihasilkan oleh stafilo-
kokus, H. influenzae, N. gonorrhoeae, salmonella, shigella, E.
coli, dan K. pneumoniae. Obat golongan ini kurang meng-
ti=i'
o..r-^t{t\ar_.rro,
i "'-'l>'t':l:--
cooH
Gambar 43-7. Penghambat B-laktamase. Asam klavulanat
SEL I 761
hambat p-laktamase kelas C, yang biasanya diproduksi
bila diinduksi dan disandi kromosom, yang dihasilkan
oleh enterobakter, sitrobakter, serratia, dan pseudomonas.
Akan tetapi, obat ini menghambat BJaktamase kromosom
dimilik bakteroides dan branhamella.
beda dalam hal farmakologi, stabilitas, potensi, dan akti-
vitas, tetapi perbedaan ini biasanya hanya sedikit memiliki
makna terapeutik. Penghambat BJaktamase hanya tersedia
dalam bentuk kombinasi tetap dengan penisilin yang
ini ditentukan
spesifik. Spektrum antibakteri kombinasi
oleh penisilin yang menjadi pasangan penghambat
pJaktamase, bukan oleh penghambat BJaktamase.
(Kombinasi tetap yang tersedia di AS disajikan dalam
bagian Preparat yang Tersedia.) Suatu penghambat
BJaktamase dapat memperluas spektrum penisilin jika
inaktivitas penisilin disebabkan oleh destruksinya oleh
BJaktamase dan jika penghambat bekerya aktif terhadap
pJaktamase yang bersangkutan. Oleh sebab itu, ampisilin-
sulbaktam aktif terhadap S. aureus dan H. influenzae yang
memproduksi p-laktamase tetapi tidak terhadap serratia,
yang memproduksi pJaktamase yang tidak dihambat
oleh sulbaktam. Serupa dengan hal ini, jika suatu galur
P. aeruginosa resisten terhadap piperasilin, galur tersebut
juga resisten terhadap piperasilin-tazobaktam, karena
tazobaktam tidak menghambat B-laktamase kromosomal'
Indikasi penggunaan kombinasi penisilinaenghambat
pJaktamase adalah sebagai terapi empiris untuk infeksi
yang disebabkan oleh berbagai patogen potensial baik
pada pasien immunocompromised mattpun immunocompe-
tent dan sebagai terapi infeksi campuran bakteri aerob dan
anaerob, seperti infeksi intra-abdominal. Dosisnya sempa
dengan yang digunakan pada agen tunggal, kecuali bahwa
dosis piperasilin yang direkomendasikan dalam kornbi-
nasi piperasilin-tazobaktam adalah 3 g setiap 6 jarn' Penye-
suaian pada insufisiensi ginjal didasarkan pada komponen
penisilin.
KARBAPENEM
Struktur karbapenem berkaitan dengan antibiotik B-laktam
(Gambar 43-1). Ertapenem, imipenem, dan rneroPenem
disetujui penggunaannya di AS. Imipenem n'remiliki
spektrum yang luas dengan aktivitas yang baik terhadap
ozc-N*ao* n=
ta
-Na ZN
R=H N
Sulbactam Tazobactam
 762 I BAB43
banyak batang gram-negatif, termasuk p. aeruginosa, orga-
nisme gram-positif, dan anaerob. Imipenem resisten ter-
hadap kebanyakan p-laktamase tetapi tidak terhadap
metallo-BJaktamase. Enterococans faecium, galur-galur
stafilokokus yang resisten terhadap metisiliry Clostridium
dfficile, Burkholdeia cepacia, dan Stenotrophomonas malto-
philia resisten terhadap irnipenem. Obat ini dinonaktifkan
oleh dehidropeptidase dalam tubulus ginjal sehingga me,
nurunkan konsentrasinya dalam urine. Akibatnya, imi-
penem diberikan bersama dengan penghambat dehidro-
peptidase ginjal, yakni cilastatin, untuk penggunaan klinis.
Meropenem serupa dengan imipenem tapi sedikit lebih
aktif terhadap bakteri aerob gram-negatif dan sedikit
kurang aktif terhadap bakteri gram-positif. Meropenem
kurang didegradasi oleh dehidropeptidase ginjal sehing-
ga tidak membutuhkan penghambat dehidropeptidase
tersebut. Ertapenem tidak seaktif meropenem atau imi-
penem terhadap P. aeruginosa dan spesies asinetobakter.
Ertapenem tidak didegradasi oleh dehidropeptidase
ginjal.
Penetrasi imipenem ke cairan dan jaringan tubuh,
termasuk cairan serebrospinalis, cukup baik. Imipenem
dibersihkan sepenuhnya oleh ginjal sehingga dosisnya
harus diturunkan pada pasien insufisiensi ginjal. Dosis
imipenem biasanya 0,25-0,5 g yang diberikan secara intra-
vena setiap G8 jam (waktu-paruh l jam). Dosis meropenem
unfuk orang dewasa adalah 1 g secara intravena tiap 8 jam.
Ertapenem mempunyai waktu-paruh yang terpanjang (4
jam) dan diberikan dalam dosis tunggal 1 g tiap harinya
secara intravena atau intramuskular. Ertapenem intramus-
kular bersifat iritatif sehingga obat dibuat dalam sediaan
bersama dengan lidokain 1% untuk pemberian intravena.
Karbapenem diindikasikan untuk infeksi yang dise-
babkan oleh organisme yang rentan terhad apnya, seperti
P. aeruginosa, yang resisten terhadap obat lain, serta untuk
infeksi campuran bakteri aerob dan anaerob. Karbapenem
bekerja aktif terhadap kebanyakan galur pneumokokus
yang sangat resisten terhadap penisilin. Karbapenem me-
rupakan antibiotik BJaktam yang menjadi terapi pilihan
dalam infeksi enterobakter karena resisten terhadap des-
truksi p-laktarnase yang dihasilkan oleh enterobakter; kar-
bapenem juga merupakan terapi pilihan yang disebabkan
oleh bakteri gram-negatif yang menghasilkan ESBL. Ertape-
nem tidak cukup efektif terhadap P. aeruginosa sehingga
sebaiknya tidak digunakan untuk mengobati infeksi akibat
organisme tersebut. Imipenem atau meropenem dengan
atau tanpa aminoglikosida mungkin merupakan terapi
efektif pada pasien neutropenik yang mengalami demarn.
Efek simpang karbapenem yang paling sering terjadi-
dan lebih sering terjadi pada imipenem-adalah mual,
muntah, diare, ruam kulit, dan reaksi pada tempat infus.
Kadar imipenem yang berlebihan pada pasien gagal ginjal
dapat menimbulkan kejang. Meropenem dan ertapenem
lebih jarang menimbulkan kejang daripada imipenem.
Pasien yang alergi terhadap penisilin rnungkin juga alergi
terhadap karbapenem.
:liiiii$.ijlili:1i..i:3,1:.rl:ii.iJr.ii;i;ii:ii!:::::r,,,:;!jti::::,;l;f :.i...11:*:,:;r;i..t iir'*:it:rit::::
*liAGEN YANG AKTIF DI
MEMBRAN ATAU DINDING SEL
LAINNYA
VANKOMISIN
Vankomisin adalah antibiotik yang dihasilk an olel-t Strep-
tococcus orientalis. Kecuali flavobakterium, vankomisin
hanya aktif terhadap bakteri gram-positil, khususnya sta-
filokokus. Vankomisin adalah suatu glikopeptida yang
memiliki berat molekul sebesar 1500. Obat ini dapat larut
dalam air dan cukup stabil.
Mekanisme Kerja dan Dasar Timbulnya
Resistensi
Vankomisin menghambat sintesis dinding sel dengan
berikatan secara kuat pada ujung D-Ala-D-Ala pada pen-
tapeptida peptidoglikan yang baru terbentuk (Gambar
43-5). Hal ini menghambat transglikosilase, yang men-
cegah elongasi peptidoglikan lebih lanjut serta ikatan-
silang. Peptidoglikan tersebut kemudian melernah, dan
sel rentan mengalami lisis. Efek antibakterial vankomisin
juga terjadi akibat perusakarurya pada membran sel.
Resistensi enterokokus terhadap vankornisin timbul
akibat modifikasi ternpat ikatan D-Ala-D-Ala pada pepti-
doglikan; pada keadaan ini, ujung D-Ala digantikan oleh
D-laktat. Hal ini menyebabkan hilangnya ikatan hidrogen
yang sangat penting untuk memfasilitasi tingginya afini-
tas ikatan vankomisin dengan targetnya sehingga aktivitas
vankomisin menghilang. Mekanisme ini juga dijumpai
pada galur S, aureus yang resisten terhadap vankomisin
(MIC > 32 mcg/mL), ya g telah memperoleh faktor pe-
nenfu resistensi enterokokus. Mekanisme menurunnya
kerentanan galur intermedia-vankornisin terhadap vanko-
misin (MIC = 8-16 n-rcg/mL) tidak diketahui.
Aktivitas Antibakteri
Vankomisin bersifat bakterisidal untuk bakteri grarn-po-
sitif pada konsentrasi 0,5-10 mcg/mL. Kebanyakan stafi-
lokokus patogenik, termasuk yang menghasilkan B-lakta-
mase dan yang resisten terhadap nafsilin dan metisilin,
dimatikan pada dosis 2mcg/ mL atau kurang. Vankomisin
relabif lambat mematikan stafilokokus dan hanya mema-
tikan jika sel stafilokokus aktif membelah diri; laju anti-
stafilokokus vankomisin lebih lambat daripada laju pe-
nisilin baik in vitro maupun in vivo. In vitro, vankomisin
bersifat sinergistik dengan gentarnisin dan sheptomisin
 ANTIBIOTIK BETA-LAKTAM & ANTIBIOTIK LAIN YANG AKTIF DI DINDING DAN MEMBRAN
terhadap galur Enterococcus faecium dan Enterococcus fae-
calis yang tidak menunjukkan resistensi tinggi terhadap
aminoglikosida.
Farmakokinetik
Vankomisin kurang diabsorpsi di saluran cerna dan di-
berikan per oral hanya untuk terapi enterokolitis akibat
C. dfficile yang disebabkan oleh penggunaan antibiotik
berlebihan. Dosis parenteral harus diberikan secara intra-
vena. Infus intravena selama 1-jam dalam dosis 1 g meng-
hasilkan kadar dalam darah sebesar 15-30 mcg/ml selama
1.-2 jam. Obat ini didistribusikan secara luas dalam tubuh.
Kadar dalam cairan serebrospinal sebesar 7-30% kadar
dalam serum dicapai jika terdapat inflamasi meninges.
Sembilan puluh persen obat ini diekskresikan melalui
filtrasi glomerulus. Pada keadaan insufisiensi ginjal, dapat
terjadi penumpukan vankomisin yang nyata (Tabel 43-2).
Pada pasien yang tidak mempunyai ginjal yang fungsional
(anefrik fungsional), waktu-paruh vankomisin mencapai
6-10 hari. Obat ini tidak dibersihkan oleh hemodialisis.
Penggunaan Klinis
Indikasi utama vankomisin parenteral adalah sepsis atau
endokarditis yang disebabkan oleh stafilokokus yang re-
sisten terhadap metisilin. Akan tetapi, vankomisin tidak
seefektif penisilin antistafilokokus dalam terapi infeksi
berat, seperti endokarditis yang disebabkan oleh galur
yang rentan terhadap metisilin. Kombinasi vankomisin-
gentamisin merupakan regimen altematif untuk terapi
endokarditis akibat enterokokus pada pasien yang alergi
berat terhadap penisilin. Vankomisin (dalam kombinasi
dengan sefotaksim, seftriakson, atau rifampisin) juga dire-
komendasikan dalam terapi meningitis yang dicurigai atau
dipastikan timbul akibat galur pneumokokus yang sangat
resisten terhadap penisilin (yakni, MIC >1 mcg/ml).
Dosis yang dianjurkan adalah 30 mg/kg/hari dalam dua
atau tiga dosis terbagi. Regimen pemberian dosis untuk
kebanyakan infeksi pada orang dewasa dengan fungsi
ginjal yang normal adalah 1 g tiap 12 jarr.. Dosis anak ada-
lah 40 mg/kg/hari dalam tiga atau emPat dosis terbagi.
Bersihan vankomisin sebanding dengan bersihan kreatinin
sehingga dosisnya diturunkan menurut bersihan kreati-
nin pada pasien insufisiensi ginjal. Pada pasien yang tidak
mempunyai ginjal yang berfungsi, dosis 1 g yang diberikan
sekali seminggu biasanya sudah cukup. Pasien yang men-
dapatkan terapi jangka-panjang harus diperiksa kadar
serumnya. Kadar puncak dalam serum yang dianjurkan
adalah 20-50 mcg/mL, dan konsentrasi terendahnya (trough
concentration) adalah 10-15 mcg/ mL.
Vankomisin oral, sebanyak 0,L25-0,8 g tiap 6 jam,
digunakan untuk mengobati enterokolitis akibat C. dfficile
yang disebabkan oleh penggunaan antibiotik berlebihan.
Akan tetapi, karena munculnya enterokokus yang resisten
sEL I 763
terhadap vankomisin dan pemberian vankomisin oral
dapat menyebabkan seleksi organisme yang resisten ini,
metronidazol sangat dianjurkan sebagai terapi awal dan
vankomisin harus digunakan hanya untuk kasus-kasus
yang refrakter.
Reaksi Simpang
Reaksi simpang dijumpai pada sekitar 10% kasus. Sebagian
besar rekasi bersifat minor. Vankomisin mengiritasi jaring-
an, yang menimbulkan flebitis pada tempat penyuntikan.
Dapat timbul rasa menggigil serta demam. Sediaan obat
tersebut saat ini jarang menimbulkan ototoksisitas dan
nefrotoksisitas. Akan tetapi, pemberian bersamaan obat
ototoksik dan nefrotoksik, seperti aminoglikosida, me-
ningkatkan risiko toksisitas ini. Ototoksisitas dapat di-
minimalisasi dengan mempertahankan kadar puncak da-
lam serum di bawah 60 mcg/mL. Salah satu reaksi yang
cukup lazim terjadi adalah sindrom "rcd man" atau "red
neck" . Kemerahan yang terjadi akibat infus ini disebabkan
oleh pembebasan histamin. Sindrom ini biasanya dapat
dicegah dengan memperpanjang masa pemberian infus
hingga 1.-2 jam atau memperlama interval pemberian obat.
TEIKOPLANIN
Teikoplanin adalah antibiotik glikopeptida yang meka-
nisme kerja dan spektrum antibakterinya serupa dengan
vankomisin. Tidak seperti vankomisin, teikoplanin dapat
diberikan secara intramuskular dan intravena. Teikopla-
nin memiliki waktu-paruh yang lama (45-70 jam) sehingga
dapat diberikan dalam dosis tunggal. Obat ini tersedia di
Eropa tapi belum disetujui penggunaannya di Amerika
Serikat.
DAPTOMISIN
Daptomisin adalah hasil fermentasi lipopeptida siklik oleh
Streptomyces roseosporus (Gambar 43-8). Spektrum aktivi-
tasnya serupa dengan spektrum vankomisin kecuali bahwa
dankomisin lebih cepat bersifat bakterisidal in vitro dan
aktif terhadap galur enterokokus yang resisten terhadap
vankornisin dan galur S. aureus yang resisten dan memiliki
sensitifitas intermedia terhadap vankomisin. Mekanisme
kerjanya yang pasti belum diketahui, tetapi tampaknya
dankomisin berikatan dengan dan mendepolarisasi mem-
bran sel bakteri sehingga menimbulkan efluks kalium
dan kematian sel yang cepat. Daftomisin dibersihkan se-
penuhnya oleh ginjal. Dosis yang dianjurkan adalah4mg/
.kg, untuk terapi infeksi kulit dan jaringan lunak, dan 6 mg/
kg, untuk terapi bakteremia dan endokarditis, sekali sehari
pada pasien dengan fungsi ginjal normal dan selang sehari
pada pasien dengan bersihan ginjal'kurang dari 30 mL/
menit. Pada uji klinis yang didasarkan pada noninferioritas,
efektivitas daptomisin ternyata setara dengan vankomisin.
764 / BAB 43

prekursor asam N-asetilmuramat, yang hanya ditemukan

D-Ata GIY di dinding sel bakteri. Fosfomisin ditranspor ke dalam sel
bakteri oleh sistern transpor gliserofosfat atau glukosa-6-
fosfat. Resistensi disebabkan oleh transpor fosfornisin ke
D-Ser
dalam sel yang tidak adekuat.
L-Asp
Fosfomisin aktif terhadap organisme bakteri gram-
\
positif dan gram-negatif pada kadar < 125 mcg/ml. Uji
3-MeGlu (L-theo)
( kerentanan harus dilakukan pada media perturnbuhan
I yang sudah ditambah glukosa-6-fosfat unluk memper-
L-Orn I kecil indikasi adanya resistensi yang positif-palsu. Siner-
L-Kyn
gisme in vitro terjadi jika fosfomisin dikornbinasikan
dengan antibiotik p-laktam, golongan aminoglikosida,
Gry atau golongan fl uorokuinolon.
,/o"o
\L-Thr -----o' Fosfomisin trometamol tersedia dalam bentuk sediaan
oral dan parenteral, walaupun hanya sediaan oral yang
I disetujui di AS. Bioavailabilitas oral fosfomisin adalah
L-Asp
sekitar 40%. Konsentrasi puncaknya dalam serun'r adalah
I
10 mcg/ml dan 30 mcg/mL, masing-masing untuk
L-Asn dosis oral 2 g dan 4 g. Waktu-paruhnya adalah sekitar 4
jam. Bentuknya yang aktif diekskresi oleh ginjal, dengan
I

L-Trp
konsentrasi dalam urine yang melebihi MIC untuk sebagian
besar patogen saluran kemih.
I
Fosfomisin disetujui penggunaannya dalam dosis tung-
NH
gal sebesar 3 g untuk terapi in-feksi saluran kemih bawah
I
tanpa komplikasi pada perempuan. Fosfomisin tampaknya
aman digunakan dalam kehamilan.
Asam dekanoat

Gambar 43-8. Struktur daptomisin. BASITRASIN

Daptomisin dapat menyebabkan miopati sehingga kadar
kreatin fosfokinase harus dipantau. Surfaktan paru meng-
antagonis daptomisin sehingga dabtomisin tidak boleh
digunakan untuk mengobati pneumonia. Berbagai kasus
kegagalan pengobatan dikaitkan dengan peningkatan MIC
daptomisin pada sampel klinis yang diperoleh sewaktu
terapi. Hubungan antara peningkatan MIC daptomisin
dengan kegagalan terapi masih belum jelas hingga saat ini.
Daptomisin merupakan alternatif vankomisin yang efektif,
dan perannya yang besar masih terus ditemukan.
FOSFOMISIN
Fosfomisin trometamol, yakni suatu garam fosfomisin
yang stabil (fosfonomisin), menghambat sintesis dinding
bakteri pada tahap yang sangat dini (Gambar 43-5). Se-
bagai analog fosfoenolpiruvat, struktur fosfomisin tidak
berkaitan dengan agen antimikroba lainnya. Fosfomisin
menghambat enzim sitoplasmik enolpiruvat transferase
dengan berikatan secara kovalen pada residu sistein di
tempat aktifnya dan mencegah penambahan fosfoenolpi-
ruvat ke UDP-N-asetilglukosamin. Reaksi ini merupakan
tahap pertama pembenfu kan asam UDP-N-asetilmuramat,
Basitrasin adalah campuran peptida siklik yang pertama
kali diperoleh dari Bacillus subtilis galur Tracy pada tahun
1943. Basitrasin aktif terhadap mikroorganisme gram-
positif. Basitrasin menghambat pembentukan dinding sel
dengan mengganggu defosforilasi dalam siklus karier lipid
yang memindahkan subunit peptidoglikan ke dinding sel
yang sedang bertumbuh (Gambar 43-5). Tidak terdapat
resistensi-silang antara basitrasin dan obat antimikroba
lainnya.
Basitrasin bersifat sangat nefrotoksik jika diberikan
secara sistemik sehingga digunakan secara topikal (Bab
62). Absorpsi basitrasin buruk. Pemberian topikal meng-
hasilkan aktivitas antibakteri lokal tanpa aktivitas siste-
rnis. Basitrasin, 500 unit/g dalam vehikulum salep (sering
digabung dengan polimiksin atau neomisin), diindikasi-
kan untuk menekan flora bakteri campuran pada lesi per-
mukaan kulit, pada luka, atau pada membran mukosa.
Larutan basitrasin yang mengandung 100-200 unit/ml
dalam saline dapat digunakan untuk irigasi sendi, lukai
atau rongga pleura.
SIKLOSERIN
Sikloserin adalah anlibiotik yang dihasilkan oleh Sfrep-
tontyces orchidaceus. Sikloserin larut dalam air dan sangat
 ANTIBIOTIK BETA.LAKTAM & ANTIBIOTIK LAIN YANG AKTIF DI DINDING DAN MEMBRAN
tidak stabil pada pH asam. Obat ini menghambat banyak
organisme gram-positif dan gram-negatif, tapi hampir
secara . eksklusif digunakan untuk mengobati tuber-
kulosis yang disebabkan oleh berbagai galur Mycobac-
terium tuberculosls yang resisten terhadap agen lini-
,pertama. Sikloserin adalah analog struktur D-alanin dan
menghambat penggabungan D-alanin ke dalam penta-
peptida peptidoglikan dengan menghambat alanin rase-
mase, yang mengubah L-alanin menjadi D-alanin, dan
D-alanil-D-alanin ligase (Gambar 43-5). Pascaingesti siklo-
serin sebanyak 0,25 g, kadarnya dalam darah mencapai
PrHrsr.ru
Amoxicillin (generik, Amoxil, lainnya)
Oral: tablet kunyah 125,2O0,250, 400 mg;
tablet 500, 875 mg; kapsul 250, 500 mg;
bubuk yang dilarutkan dalam larutan 50,
125,200,250,400 mg/mL
Amoxicillin/kalium clavulanate (generik,
Augmentin)1
Oral: tablet 250, 500, 875 mg; tablet kunyah
125, 200,250, 400 mg; bubuk tablet lepas-
lambat sebanyak 1000 mg yang dilarutkan
dalam suspensi 125,200,250 mg/5 mL
Ampicillin (generik)
Oral: kapsul 250,500 mg; bubuk yang dilarutkan
dalam suspensi 125, 250 mg
Parenteral: bubuk yang dilarutkan untuk
suntikan (125,250,500 mg, 1 g, 2 g Per
vial)
Ampicillin/sulbactam natrium (generik, Unasyn)2
Parenteral: bubuk ampicillin 1 9,2 gyang
dilarutkan untuk suntikan lV atau lM
Carbenicillin (Geocil lin)
Oral: tablet 382 mg
Dicloxacillin (generik)
Oral: kapsul 250, 500 mg
Mezlocillin (Mezlin)
Parenteral: bubuk yang dilarutkan untuk
suntikan (dalam vial 1, 2, 3,q g)
Nafcillin (generik)
Oral: kapsul 250 mg
Parenteral: unil piggyback lV 1,2 g
rKandungan clavulanate bervariasi menurut sediaan; lihat kete-
rangan pada bungkus obat.
2Kandungan sulbactam adalah separuh kandungan ampicilllin.
SEL I 765
20-30 mcg/ml-cukup untuk menghambat berbagai
galur mikobakteria dan bakteri gram-negatif. Obat ini
didistribusikan secara luas di jaringan dan kebanyakan
diekskresikan dalam bentuk aktif ke dalam urine. Dobis
untuk mengobati tuberkulosis adalah 0,5 hingga 1 g/hari
dalam dua atau tiga dosis terbagi.
Bergantung dosisnya, sikloserin menyebabkan toksi-
sitas berat pada susunan saraf pusat, berupa nyeri kepala,
tremor, psikosis akut, dan kejang. Jika dosis oral diper-
tahankan di bawah 0,75 g/hari, efek simpang ini biasanya
dapat dihindari.
Oxacillin (generik)
Oral: kapsul 250, 500 mg; bubuk yang
dilarutkan dalam larutan 250 mg/5 mL
Parenteral: bubuk yang dilarutkan dalam
suntikan (0,5; 1; 2; 10 g per vial)
Penicillin G (generik, Pentids, Pfizerpen)
Oral: tablet 0,2; 0,25; 0,4;0,5;0,8 juta unit;
bubuk yang dilarutkan dalam suspensi
400000 uniV5 mL
Parenteral: bubuk yang dilarutkan untuk
suntikan (1, 2,3, 10, 20 juta unit)
Penicillin G benzathine (Permapen, Bicillin)
Parenteral: 0,6; 1,2; 2,4 juta unit per dosis
Penicillin G procaine (generik)
Parenteral: 0,6; 1,2 juta uniVmL untuk suntikan
lM saja
Penicillin V (generik, V-Cillin, Pen-Vee K, lainnya)
Oral: tablet 250, 500 mg; bubuk yang dilarutkan
untuk larutan 125. 250 mg/5 mL
Piperacillin (Pipraci l)
Parenteral: bubuk yang dilarutkan untuk
suntikan (2, 3, 4 g per vial)
Piperacillin dan tazobactam natrium (Zosyn)3
Parenteral: bubuk 2,3, 4 g yang dilarutkan
untuk suntikan lV
Ticarcillin (Ticar)
Parenteral: bubuk yang dilarutkan untuk
suntikan (1, 3, 6 g per vial)
Ticarcilli n/clavulanate kal ium (Timenti n)a
Parenteral: bubuk yang dilarutkan untuk
suntikan 3 g
(berlanjut)
3Kandungan tazobactam adalah 12,5% kandungan piperacillin.
aKandungan clavulanate sebesar 0,1 g.
766 / BAB 43
Serarosponrn & Oenr Ben-Llrnu Lntnnvn
Sefalosporin Berspektrum-Sempit (Generasi
Pertama)
Cefadroxil (generik, Duricef)
Oral: kapsul 500 mg;tablet 1 g; suspensi 125,
250, 500 mg/5 mL
Cefazolin (generik, Ancef, Kefzol)
Parenteral: bubuk yang dilarutkan untuk
suntikan (0,25; 0,5; 1 g per vial atau unit
piggyback tV)
Cephalexin (generik, Keflex, lainnya)
Oral: kapsul dan tablet 250, 500 mg; tablet 1 g;
suspensi 125,250 mg/5 mL
Cephalothin (generik, Keflin)s
Parenteral: bubuk yang dilarutkan untuk
suntikan dan larutan untuk suntikan (1 g
per vial atau pak infus)
Cephapirin (Cefadyl)
Parenteral: bubuk yang dilarutkan untuk
suntikan (1 g per vial atau unit piggyback
tv)
Cephradine (generik, Velosef)
Oral: kapsul 250, 500 mg; suspensi 125,250
mg/5 mL
Parenteral: bubuk yang dilarutkan untuk
suntikan (0,25; 0,5; 1; 2 g per vial)
Sefalospori n Berspektrum-lntermedia (Generasi
Kedua)
Cefaclor (generik, Ceclor)
Oral: kapsul 250, 500 mg; tablet lepas-lambat
375, 500 mg; bubuk yang dilarutkan untuk
suspensi 125,187,25O,375 mg/5 mL
Cefamandole (Mandol)
Parenteral: 1, 2 g (dalam vial) untuk suntikan
IM,IV
Cefmetazole (Zefazone)
Parenteral: bubuk untuk suntikan lV 1, 2 g
Cefonicid (Monocid)
Parenteral: bubuk yang dilarutkan untuk
suntikan (1, 10 g per vial)
Cefotetan (Cefotan)
Parenteral: bubuk yang dilarutkan untuk
suntikan (1, 2, 10 g per vial)
Cefoxitin (Mefoxin)
Parenteral: bubuk yang dilarutkan untuk
suntikan (1, 2, 10 g per vial)
Cefprozil (Cefzil)
Oral: tablet 250, 500 mg; bubuk yang
dilarutkan untuk suspensi 125, 250 mg/5
,ML
sTidak tersedia di AS.
Cefuroxime (generik, Ceftin, Kefurox, Zinacef)
oral: tablet 125, 250, 500 mg; suspensi 125,
250 mg/5 mL
Parenteral: bubuk yang dilarutkan untuk
suntikan (0,75; 1,5;7,5 g per vial atau pak
infus)
Loracarbef (Lorabid)
Oral: kapsul 200, 400 mg; bubuk untuk
suspensi 100, 200 mg/5 mL
Sefalosporin Berspektrum-Luas (Generasi Ketiga
& Keempat)
Cefdinir (Omnicef)
Oral: kapsul 300 mg; sqspensi 125 mg/5 mL
Cefditoren (Spectracef)
oral: tablet 200 mg
Cefepime (Maxipime)
Parenteral: bubuk untuk suntikan 0,5; 1;2 g
Cefixime (Suprax)
Oral: tablet 200, 400 mg; bubuk untuk suspensi
oral, 100 mg/5 mL
Cefoperazone (Cefobid)
Parenteral: bubuk yang dilarutkan untuk
suntikan (1, 2 g per vial, 10 g bulk)
Cefotaxime (Claforan)
Parenteral: bubuk yang dilarutkan untuk
suntikan (0,5; 1; 2 g per vial)
Cefpodoxime proxetil (Va nti n)
Oral:tablet 100, 200 mg; granul untuk
suspensi 50, 100 mg dalam 5 mL
Ceftazidime (generik, Fortaz, Tazidime)
Parenteral: bubuk yang dilarutkan untuk
suntikan (0,5; 1; 2 g per vial)
Ceftibuten (Cedax)
Oral: kapsul 400 mg; bubuk untuk suspensi
oral90, 180 mg/5 mL
Ceftizoxime (Cefizox)
Parenteral: bubuk yang dilarutkan untuk
suntikan dan larutan untuk suntikan (0,5;
1;2gpervial)
Ceftriaxone (Rocephin)
Parenteral: bubuk yang dilarutkan untuk
suntikan (0,25; 0,5; 1, 2, 10 9 per vial)
Karbapenem & Monobaktam
Aztreonam (Azactam)
Parenteral: bubuk yang dilarutkan untuk
suntikan (0,5; 1;2 g)
Ertapenem (lnvanz)
Parenteral: bubuk 1 g yang dilarutkan untuk
suntikan intravena (pelarutnya NaCl 0,9%)
(berlanjut)
 ANTIBIOTIK BETA-LAKTAM & ANTIBIOTIK LAIN YANG AKTIF DI DINDING DAN MEMBRAN SEL I 767

atau suntikan intramuskular (pelarutnya Daptomycin (Cubicin)

lidocaine 1%) Parenteral: bubuk terliofi lisasi yang dilarutkan
lmipenem/cilastatin (Pri maxi n) untuk suntikan lV 0,25 atau 0,5 g
Parenteral: bubuk yang dilarutkan untuk Fosfomycin (Monurol)
suntikan (250, 500, 750 mg imipenem per Oral: paket 3 g
vial) Vancomycin (generik, Vancocin, Vancoled)
Meropenem (Merrem lV) Oral: pulveres 125, 250 mg; bubuk yang
Parenteral: bubuk untuk suntikan (0,5; 1 g per dilarutkan untuk larutan 250 mg/5 mL, 500
vial) mg/6 mL
Parenteral: bubuk yang dilarutkan untuk
Osrr-Oenr Llrru Ynruc Dlennns Pnon Bns lNt suntikan lV 0,5; 1; 5; '10 g
Cycloserine (Seromycin Pulvules)
Oral: kapsul 250 mg

Hiramatsu K et al: Methicillin resistant Staphylococcrts oureus cE'

REFERENSI
nical shain with reduced vancomycin susceptibility. J Anti-
Balbisi EA: Cefditorery a new aminothiazolyl cephalosporin.
microb Chemo frier 1997 ;40:135.
Jacoby GA, Munoz-Price l5: The new beta-lactamases. N Engl j
Pharmacolo gy 2002;22:1'27 8.
Carpentei CF, Chambers HF: Daptomycin: Another novel agent Med 2005;352:380.
for heating infections due to drug-resistant gram-positive Keating GM, Perry CM: Ertapenem: A review of its use in the
pathogens. Clin Infect Dis 2004;38:994. treahnent of bacterial infections. Drugs 2005;65:2151'.
Centers for Disease Conhol and Prevention: Vancomycin Park MA, Li JT: Diagnosis and management of penicillin alergy.
resistant Staphylococctts aureus -Pervrsylvania, 2002. JAMA Mayo Clin Proc 2005;80:405.
2002;288:211,6. Perry CM, Scott LJ: Cefdinir: A review of its use in the management
Chow JW et al: Enterobacfer bacteremia: Clinical features and of mild-to-moderate bacterial infections. Drugs 2004;64:1433.
emergence of antibiohc resistance during therapy. Ann Intem Wexler HM. In viho activity of ertapenem: Review of recent
Med 1991;115:585. s tudies. Antimicrob Chemother 2004;53(Suppl 2);ii1 1.
Fowler VG et al: Daptomycin versus standard therapy for bac-
teremia and endocarditis caused by Staphylococctts cttretts. N
Engl J Med 2006;355:653.
 Henry F. Chambers, MD

Obat-obat yang dibahas dalam bab ini bekerja mengham-

f(cnr; N(CH3)2
bat sintesis protein bakteri dengan mengikat dan meng-
ganggu ribosom.
-/\ OH

I
:\ -z :-\
ffiffifffi J:'"i-,r.n
"cHlH OHOOH
Sg TETRASIKLIN Tigecycline

Semua tetrasiklin memiliki struktur dasar seperti di bawah aktif terhadap banyak bakteri gram-positif dan gram-
ini: negatif, termasuk bakteri anaerob, riketsia, klamidia, mi-
koplasma, dan bentuk L; dan terhadap beberapa protozoa,
OH
misalnya ameba. Kebanyakan untuk mikroba golongan
OH tetrasiklin memiliki aktivitas antibakteri yang sama, kecuali
Vro\ -/11\ Vrz\ ,,-1\ /-o bahwa galur yang resisten terhadap tetrasiklin mungkin
- tt, sensitif terhadap doksisiklin, minosikliry dan tigesiklin;
;l
\- \ t./ OH
ketiganya merupakan substrat yang buruk untuk pompa
-0H
i. ff H N(CH3)2 efluks yang memperantarai resistensi. Terdapat perbedaan
Renal yang tipis dalam efektivitas klinis terhadap organisme yang

Cholortelracycline
Rz R6 R5 i.l,,.ififfi rentary dan hal ini terutama disebabkan oleh perbedaan sifat
-Cl -CH3 -H 35 absorpsi, distribusi, dan ekskresi masing-masing obat.
Oxytetracycline
Tebacycline -H -CH; -OH 90
Tehasiklin sebagian memasuki mikroorganisme me-
Demeclocycline
-H -CHl- -H 65
-Cl -H -H 35 lalui difusi pasil dan sebagian melalui proses transpor aktif
Melharycline -H :CHz
Dorycycline -H -OH 31
yang bergantung pada energi. Sel yang rentan terhadap
Minocydine -N(CH3)2 -CH; - -OH 16

-H -H 10 tetrasiklin mengonsentrasikan obat tersebut di dalam sel.

ada--OH
'Tidak pada posisi 6 dalam methacycline dan dorycycline.
Tehasiklin 'bebas merupakan zat amfoterik kristalin
dengan kelarutan yang rendah. Obat ini tersedia sebagai
hidroklorida, yang Iebih larut. Larutan obat ini bersifat
asam dan, kecuali klortetrasiklin, cukup stabil. Tetrasiklin
mernbentuk kelat dengan ion logam divalery yang dapat
mengganggu penyerapan dan aktivitas ion-ion tersebut. Ana-
Iog tetrasiklin yang baru disetujui, yakni tigesiklin, merupa-
kan suatu glisilsiklin dan turunan semisintetik minosiklin.
Aktivitas Antimikroba
Tetrasiklin adalah antibiotik bakteriostatis berspektrum-
luas yang menghambat sintesis protein. Tetrasiklin bekerja
Setelah berada di dalam sel, tetrasiklin berikatan secara
reversibel pada subunit 30S ribosom bakteri, mencegah
ikatan aminoasil-tRNA pada lokasi akseptor di kompleks
mRNA-ribosom (Gambar 44-1). Hal ini mencegah penam-
bahan asam amino ke peptida yang sedang terbentuk.
Resistensi
Terdapat tiga mekanisme resistensi terhadap analog tetra-
siklin: (1) gangguan inlluks atau peningkatan efluks oleh
pompa protein transpor aktif; (2) proteksi ribosom akibat
produksi protein yang mengganggu ikatan tetrasiklin
dengan ribosom; dan (3) inaktivasi enzimatik. Mekanisme
yang terpenting dari ketiganya adalah produksi pompa
efluks dan proteksi ribosomal. Spesies gram negatif yang

764
 TETRASIKLIN, MAKROLIDA, KLINDAMISIN, KLORAMFENIKOL, & STREPTOGRAMIN
Asam
amino
tRNA yang
bermuatan
Lokasi
donor akseptor, A
peptidil, P
MRNA
IRNA yang
tidak bermuatan
Gamhar /M-1. Langkah-langkah sintesis protein bakterial
dan sasaran beberapa antibiotik. Asam amino disajikan dalam
bentuk lingkaran bernomor. Kompleks mRNA ribosomal 705
disajikan dengan subunit 50S dan 30S-nya. Pada langkah
1, unit tRNA bermuatan yang membawa asam amino 8
berikatan dengan lokasi akseptor A pada ribosom 70S.
Peptidil tRNA pada lokasi donor, dengan asam amino 1 sampai
7, kemudian mengikatkan rantai asam amino yang sedang
terbentuk dengan asam amino 8 (transpeptidasi, langkah
2). IRNA tak-bermuatan yang tertinggal pada lokasi donor
kemudian dilepaskan (langkah 3), dan rantai asam amino
8 yang baru dengan tRNA-nya bergeser ke lokasi peptidil
(translokasi, langkah 4). Lokasi ikatarr antibiotik disajikan
secara skematis dalam bentuk segitiga. Kloramfenikol (C)
dan makrolida (M) terikat pada subunit 50S dan menyekat
transpeptidasi (langkah 2). Tetrasiklin (T) terikat pada
subunit 305 dan mencegah pengikatan unit IRNA bermuatan
berikutnya (langkah 1).
mengekspresikan suatu pompa efluks Tet(AE) bersifat
resisten terhadap tetrasiklin, doksisiklin, dan rninosiklin
terdahulu. Akan tetapi, spesies tersebut rentan terhadap
tigesiklin, yang bukan merupakan substrat pompa efluks
Te(AE). Serupa dengan hal ini, pompa efluks Tet(K) pada
stafilokokus memunculkan resistensi terfradap tetrasiklin,
tetapi tidak terhadap doksisiklin, minosiklin, atau tigesi-
klin, yang kesemuanya bukan merupakan substrat pompa
tersebut. Protein proteksi ribosomal Tet(M) yang dieks-
presi oleh bakteri gram-positif menimbulkan resistensi ter-
hadap tetrasiklin, doksisiklin, dan minosiklin, tetapi tidak
terhadap tigesiklin, karena substituen f-butilglisilamido-
nya yang besar memiliki efek sterik yang mencegah
pengikatan Tet(M) pada ribosom. Tigesiklin merupakan
substrat pompa efluks obat-multipel yang disandi secara
kromosomal mllik Proteus sp, dan Pseudomonas acruginosn,
yang menimbulkan resistensi intrinsik terhadap semua te-
trasiklin, termasuk tigesiklin.
I 769
Farmakokinetik
Tetrasiklin berbeda terutarna dalam hal absorpsinya se-
telah pemberian per oral dan elirninasinya. Penyerapan
tetrasiklin setelah pemberian per.oral. adalah sekitar 30%
untuk klortetrasiklin; 60-70% untuk tetrasiklin, oksitetra-
siklin, demeklosiklin, dan metasiklin; dan 95-100% untuk
doksisiklin dan minosiklin. Tigesiklin oral diabsorpsi de-
ngan buruk sehingga harus diberikan secara intravena. Se-
bagian tetrasiklin yang diberikan per oral tetap tertinggal
di lumen usus, rnengubah flora usus, dan diekskresi dalarn
feses. Penyerapan terjadi terutarna di usus halus bagian
atas dan terl-rambat oleh makanan (kecuali doksisiklin dan
rninosiklin); oleh kation divalen (Ca2-,Mg"", Fe2.) atau Al3.;
oleh produk susu dan antasid, yang mengandung kation
multivalen; dan oleh pH alkali. Larutan tetrasiklin yang
didapar secara khusus dibuat untuk pemberian intravena.
Sebesar 40-80% tetrasiklin terikat pada protein serum.
Tetrasiklin hidroklorida atau oksitetrasiklin oral dalam dosis
500 mg tiap 6 jam menghasilkan kadar puncak dalam darah
sebesar 4-6 mcg/ nL. Tetrasiklin yarrg disuntikkan secara
intravena memberikan kadar yang lebih tinggi, tetapi hanya
sesaat. Kadar puncak 2-4 mcg/ nL dicapai oleh doksisiklin
atau rninosiklin dalam dosis 200 mg. Kadarpuncak tigesiklin
pada keadaan stabil dalam serum adalah sebesar 0,6rncg/
rnl- pada dosis biasa. Tetrasiklin terdistribusi secara luas
ke jaringan dan cairan bubuh kecuali cairan serebrospinal
)'ang memiliki konsentrasi sebesar L0-25% kadar dalarn
serum. Kadar minosiklin sangat tinggi dalarn air mata
dan saliva sehingga membuatnya bermarrfaat uutuk
eradikasi status karier meningokokus. Tetrasiklin melin-
tasi plasenta untuk mencapai janir-r dan juga diekskresi
dalam susu. Akibat pengikatan dengan kalsium, tetrasiklin
juga terikat pada-dan merusak-tulang dan gigi yang
sedang bertumbuh. Ingesti karbamazepin, fenitoin, barbi-
turat, dan alkohol kronik dapat memperpendek waktu-
paruh doksisiklin sebesar 50% melalui induksi enzirn he-
patik yang rnernetabolisrne doksisiklin.
Tetrasiklin terutarra diekskresi di empedu dan urine.
Kadarnya dalam empedu melebihi kadarnya dalatn serum
sebesar 10 kali lipat. Sejumlah tetrasiklin yang diekskresi
dalarn empedu direabsorpsi dari usus (sirkulasi entero-
hepatik) sel-rir-rgga mungkin berperan mempertahankan
kadarnya dalam serum. Sepuluh hingga 50 persen berbagai
jenis tetrasiklin dieksresi ke dalam urine, terutama rnelalui
filtrasi glomerulus. Sepuluh hingga 40 persen obat dieksre-
si dalam feses. Berbeda dengan tetrasiklin Iain, doksisiklin
dan tigesiklin dieliminasi oleh mekanisme nonginjal dan
tidak terakumulasi secara bermakna sehingga tidak mem-
butuhkan penyesuaian dosis pada gagal ginjal.
Tetrasiklin digolongkan menjadi kerja-pendek
(klortetrasiklin, tetrasiklin, oksitetrasiklin), kerja-sedang
77O I BAB44
(demeklosiklin dan metasiklin), atau kerja-lama (doksi-
siklin dan minosiklin) berdasarkan waktu-paruhnya da-
lam serum, yang masing-masing sebesar 6-8 jam, '1-.2 jam,
dan 1G18 jam. Tigesiklin memiliki waktu-paruh sebesar
36 jam. Absorpsi doksisiklin dan minosiklin yang hampir
sempurna dan ekskresi mereka yang lambat membuat
keduanya dapat diberikan dalam dosis sekali sehari.
Penggunaan Klinis
Tetrasiklin merupakan obat pilihan untuk infeksi Mycoplas-
ma pneumoniae, klamidia, riketsia, dan beberapa spirokaeta.
Tetrasiklin digunakan dalam regimen kombinasi untuk
mengobati ulkus lambung dan duodenum akibat Helico-
bacter pylori. Obat ini dapat pula digunakan dalam berba-
gai infeksi gram-positif dan gram-negatif, termasuk infeksi
vibrio, asalkan organisme tersebut tidak resisten. Pada
kolera, tetrasiklin cepat menghentikan pengeluaran vibrio,
tetapi tampaknya timbul resistensi terhadap tetrasiklin
selama terjadinya epidemi. Tetrasiklin tetap efektif pada
sebagian besar infeksi klamidia, termasuk penyakit me-
nular seksual. Tetrasiklin tidak lagi direkomendasikan
untuk terapi penyakit gonokokus karena adanya resisten-
si. Suatu tetrasiklin-biasanya dalam kombinasi dengan
aminoglikosida-diindikasikan untuk pes, tularemia, dan
bruselosis. Tetrasiklin kadang digunakan dalam terapi
infeksi protozoa.,misalnya, akibat Entamoeba histoly tica atau
Plasmodium falciparum (lihat Bab 53). Penggunaan lainnya
meliputi terapi akne, eksaserbasi bronkitis, pneumonia
yang didapat dari masyarakat, penyakit Lyme, demam
relaps, Ieptospirosis, dan beberapa infeksi mikobakterial
nontuberkulosa (misalnya, My cob ac te ium nt arinum). T etr a-
siklin dahulu digunakan untuk berbagai infeksi, terrnasuk
gastroenteritis bakterial, pneumonia (selain pneumonia
mikoplasmal atau klamidial), dan infeksi saluran kemih.
Akan tetapi, banyak galur bakteri yang menyebabkan in-
feksi tersebut sekarang menjadi resisten sehingga obat lain
telah banyak menggantikan peran tetrasiklin.
Minosiklin, sebanyak 200 mg per oral tiap hari selama
5 hari, dapat mengeradikasi status karier rneningokokus,
tetapi karena efek sampingnya dan resistensi berbagai
galur meningokokus, rifampin lebih dianjurkan. Demeklo-
siklin menghambat efek ADH pada tubulus ginjal dan
telah digunakan dalam terapi sekresi ADH (atau peptida
serupa) yang tidak sesuai akibat tumor tertentu (lihat Bab
15),
Tigesiklin, glisilsiklin pertama yang digunakan secara
klinis, memiliki beberapa sifat unik yang membuatnya
dipertimbangkan secara terpisah dari tetrasiklin terda-
hulu. Banyak galur yang resisten terhadap tetrasiklin
bersifat rentan terhadap tigesiklin karena mekanisme
resistensi yang umumnya timbul tidak berpengaruh ter-
hadap tigesiklin. Spektrumnya sangatlah luas, meliputi
stafilokokus koagulase-negatif dan StaplryIococcus Aureus,
termasuk galur yang resisten terhadap metisilin, agak
resisten terhadap vankomisin, dan resisten terhadap van-
komisin; streptokokus, baik yang rentan maupun resisten
terhadap penisilin; enterokokus, termasuk galur yang re-
sisten terhadap vankomisin; batang gram-positif; Entero-
bacteriaceae; galur Acinetobacter sp yang resisten terhadap
berbagai oba! bakteri anaerob, baik gram-positif maupun
gram-negatif; agen atipikal, riketsia, klamidia, dan legio-
nella; dan mikobakteria yang bertumbuh dengan cepat.
Akan tetapi, Proteus dan P. aeruginosa resisten secara
intrinsik.
Tigesiklin, yang hanya diformulasikan untuk pembe-
rian intravena, diberikan dalam dosis inisial 100 mg; kemu-
dian sebesar 50 mg setiap 12 jam. Seperli semua tetrasiklin,
penetrasinya ke jaringan dan intrasel sangat baik; akibat-
nya, volume distribusinya cukup besar dan kadar pun-
caknya dalam serum menjadi agak rendah. Eliminasinya
terutama melalui ernpedu sehingga penyesuaian dosis
tidak diperlukan pada pasien insufisiensi ginjal. Selain
efek golongan tetrasiklin. efek simpang utama tigesiklin
adalah mual, yang dialami hampir sepertiga pasien, dan
kadang timbul muntah. Mual dan muntah ini biasanya
tidak memerlukan penghentian pemberian obat.
Tigesiklin disebujui penggunaannya oleh FDA untuk
terapi infeksi pada kulit dan struktur kulit serta infeksi
intra-abdomen. Karena kadar obat aktif dalam urine re-
latif rendah, tigesiklin mungkin tidak efektif untuk in-
feksi saluran kemih dan tidak mempurryai indikasi untuk
penggunaan ini. Karena aktif terhadap beragam patogen
nosokomial yang resisten terhadap berbagai obat (misal-
nya, S aureusyang resisten terhadap metisilin, bakteri gram-
negatif penghasil p-laktamase dengan spektrum diperluas,
dan acinetobacter sp.), tigesiklin merupakan tambahan
yang berharga dalam kelompok obat antimikroba.
A. Dosrs Onnl
Dosis oral untuk tetrasiklin yang cepat diekskresi, ekuivalen
dengan tetrasiklin hidroklorida, adalah 0,25-0,5 g empat
kali sehari untuk orang dewasa dan 20-40 mg/kg/hari
untuk anak (usia 8 tahun atau lebih tua). Untuk infeksi sis-
temik berat, dosis yang lebih besar diperlukan, setidaknya
untuk beberapa hari pertama. Dosis hariannya adalah 600
mg untuk demeklosiklin atau metasiklin, 100 mg sekali
atau dua kali sehari untuk doksisiklin, dan 100 mg dua kali
sehari untuk minosiklin. Doksisiklin merupakan tetrasik-
Iin oral pilihan karena dapat diberikan sebagai dosis ha-
rian tunggal dan absorpsinya tidak terlalu dipengaruhi
oleh makanan. Sernria tetrasiklin berikatan dengan logam
sehingga tidak boleh diberikan dengan susu, antasid, atau
 TETRASIKLIN, MAKROLIDA, KLINDAMISIN, KLORAMFENIKOL, & STREPTOGRAMIN
fero sulfat. Untuk menghindari penumpukannya dalam
tulang atau gigr yang sedang bertumbufu penggunaan
tetrasiklin harus dihindari pada ibu hamil dan anak di
bawah usia 8 tahun.
B. Dosts PenerureRnl
Beberapa tetrasiklin tersedia untuk suntikan intravena
dalam dosis 0,1-0,5 g settap 6-'l2jam (serupa dengan dosis
oral) tetapi doksisiklin merupakan agen yang biasanya
dianjurkan, pada dosis sebesar 100 mg setiap 12-24 jam.
Suntikan intramuskular tidak dianjurkan karena rne-
nimbulkan nyeri dan peradangan pada lokasi penyun-
tikan.
Reaksi Simpang
Reaksi hipersensitivitas (demam obat, ruam kulit) terha-
dap tetrasiklin jarang dijumpai. Kebanyakan efek simpang
diakibatkan oleh toksisitas langsung obat atau perubahan
flora mikroba.
A. Erex Sruplluc pADA SALURAN CERNA
Mual, muntah, dan diare merupakan berbagai alasan
utama penghentian terapi tetrasiklin. Efek ini disebab-
kan oleh iritasi lokal langsung di saluran cerna. Mual,
anoreksia, dari diare biasanya dapat ditangani dengan
memberikan obat bersama makanan atau karboksimetil-
selulosa, menurunkan dosis obat, atau menghentikan
pemberian obat.
Tetrasiklin mengubah flora nortnal dengan menekan
organisme koliformis yang rentan dan menyebabkan per-
tumbuhan yang berlebihan pada pseudomonas, proteus,
stafilokokus, koliform yang resisten, klostridia, dan kan-
dida. Hal ini dapat menimbulkan gangguan fungsi salur-
an cema, pruritus ani, kandidiasis vaginal atau oral, atau
enterokolitis disertai syok atau kematian.
B. Srnuxrun BeRruleruc DAN Grcr
Tetrasiklin mudah terikat pada kalsium yang menumpuk
pada tulang atau gigi anak kecil yang baru terbentuk. Jika
diberikan selama kehamilan, tetrasiklin dapat rnenumpuk
pada gigi janin, yang menyebabkan fluoresensi, perubah-
an warna, dan displasia email; tebrasiklin juga dapat me-
numpuk dalam tulang, yang menirnbulkan deformitas
atau hambatan pertumbuhan. Jika obat diberikan untuk
waktu yang lama pada anak di bawah usia 8 tahury
perubahan serupa dapat tirnbul.
C. Torsrsrrns u HATI
Tetrasiklin mungkin dapat mengganggu fungsi hati, ter-
utama selama kehamilan, pada penderita insufisiensi hati
dan ketika dosis tinggi diberikan secara intravena, Nek-
rosis hati telah dilaporkan pada penggunaan dosis harian
sebesar 4 g atau lebih secara intravena.
I 771
D. Torsrsrns Dr GTNJAL
Asidosis tubular ginjal dan cedera ginjal lainnya akibat
retensi nitrogen telah dikaitkan dengan pemberian sedia-
an tetrasiklin yang kadaluarsa. Tetrasiklin yang diberi-
kan bersama dengan diuretik dapat menimbulkan retensi
nitrogen. Tetrasiklin selain doksisiklin dapat terkumpul
hingga mencapai kadar toksik pada penderita gangguan
fungsi ginjal.
E. Toxsrsrrns Dr JARINGAN Serempnr
Suntikan intravena dapat rnenyebabkan trombosis vena.
Suntikan intramuskular menimbulkan iritasi lokal yang
nyeri sehingga harus dihindari.
F. Forosensrnsnsr
Tetrasiklin, khususnya demeklosiklin, yang diberikan se-
cara sistemik dapat memicu sensitivitas terhadap cahaya
matahari atau sinar ultraviolet, khususnya pada orang
berkulit terang.
G. Rmrsr VesngulAn
Timbul rasa pusing, vertigo, mual, dan muntah, khusus-
nya pada doksisiklin dalam dosis di atas 100 mg. Pada
pemberian minosiklin dengan dosis 200-400 rng/hari, 35-
70% pasien akan mengalami reaksi tersebut.
,:
r. .,. -..'i. _.:ii.:r_,r.:...:..i.:".. .;,i. I:.r;:.r,-i:...
:.i'J MAKROLIDA
Makrolida adalah sekelompok senyawa yang saling ter-
kait erat dan rnemiliki ciri khas adanya cincin lakton mak-
rosiklik (biasanya mengandung 'l-4 atau 16 atom) tempat
melekatnya gula deoksi. Obat prototipe golongan ini, erit-
romisin, yang tersusun dari 2 gugus gula yang melekat
pada cincin lakton 14-atorn, ditemukan tahun 1952 dari
Desosamine
Erythromycin (R1 = CH3' Rr= H}
Clarithoromycin (P1'Rz = CHs)
 772 I BAB44
Streptomyces erytlveus. Klaritromisin dan azitromisin me-
rupakan turunan semisintetis eritromisin.
ERITROMISIN
Kimiawi
Struktur umum eritromisin disajikan di atas dengan
cincin makrolida dan gula desosamin dan kladinosa. Erit_
romisin sukar larut dalam air (0,1%) tetapi mudah terdi-
solusi dalam pelarut organik. Larutan cukup stabil pada
suhu 4oC tetapi kehilangan aktivitasnya dengan cepat pada
20"C dan pada pH asam. Eritromisin biasanya dikemas
dalam bentuk berbagai ester dan garant.
Aktivitas antimikroba
Eritromisin efektif terhadap organisme gram-positif, ter-
utama pneumokokus, streptokokus, stafilokokus, dan
korinebakteria, dalam kadar plasma sebesar 0,02-2 mcg/
mL. Mikoplasma, legionella, Atlantydia trachontatis, C psit-
taci, C pneuntoniae, helikobakter, listeria, dan beberapa
mikobakteria (My cob acterium kans asii, M s crofula ceunl juga
rentan. Organisme gram-negatif seperti Neisseria sp, Bor_
detella pertussis, Bartonella lrcnselae, dan B quintana (penye-
bab pada penyakit cakaran kucingf cat-scratch disease d,an
angiomatosis basiler), beberapa riketsia sp, Treponema pal-
lidum, dan kampilobakter sp rentan terhadap eritromisin.
Akan tetapi, Haemopltilus influenzae kurang rentan.
Efek antibakterial eritromisin dapat bersifat inhibito-
ris atau bakterisidal, khususnya pada konsentrasi tinggi,
untuk organisme yang rentan. Aktivitasnya meningkat
pada pH basa. Inhibisi sintesis protein terjadi melalui
ikatan dengan RNA ribosom 50S, yang mencegah reaksi
translokasi aminoasil dan pembentukan komoleks inisiasi
(Gambar 44-1).
Resistensi
Resistensi terhadap eritromisin biasanya dikode dalarn
plasmid. Telah diketahui adanya tiga mekanisme: (1) pe-
nurunan permeabilitas rnembran sel atau efluks aktif; (2)
produksi (oleh Enterobacteriaceae) esterase yang meng-
hidrolisis makrolida; dan (3) modifikasi lokasi pengikatan
ribosomal (proteksi ribosornal) rnelalui mutasi krornosom
atau melalui metilase konstitutif atau terinduksi-rnakro-
lida. Efluks dan produksi metilase merupakan mekanisrne
resistensi terpenting pada organisme gram-positif. Eritro-
misin dan makrolida lain memiliki resistensi-silang yang
komplet. Produksi mefilase konstitutif juga menimbulkan
resistensi terhadap senyawa yang secara struktural tidak
terkait tetapi secara mekanik serupa, seperti klindamisin
dan streptogramin B (disebut resistensi makrolicla-linko-
samid-streptogramin, atau resistensi MLS-tipe B), yang
memiliki lokasi pengikatan ribosomal yang sama. Karena
nonmakrolida merupakan penginduksi metilase yang
buruk, galur yang mengekspresi metilase yang aktif bila
terinduksi akan tampak rentan in vitro. Akan tetapi, mutan
konstitutif yang resisten dapat diidentifikasi secara invitro
dan dapat muncul selama terapi dengan klindamisin.
Farmakokinetik
Eritromisin basa dihancurkan oleh asam lambung sehing-
ga harus diberikan dalam bentuk salut enterik. Makanan
menghambat absorpsinya. Stearat dan ester cukup resis_
ten terhadap asam sehingga diabsorpsi lebih baik. Garam
laurii dari ester propionil eritromisin (eritromisin estolat)
merupakan sediaan oral yang diabsorpsi paling baik. Dosis
oral sebesar 2 g/hari memberikan konsentrasi basa dan
ester eritromisin dalam serum sebesar 2mcg/ mL. Akan te_
tapi, hanya bentuk basalah yang aktif secara mikrobiologis,
dan konsentrasinya cenderung sama apa pun formulasi-
nya. Dosis eritromisin laktobionat intravena sebesar 500
mg menghasilkan kadar dalam serum sebesar 10 mcg/ml
l jam setelah pernberian obat. Waktu-paruh dalam serum
normalnya sekitar 1,5 jam dan 5 jam pada penderita anuria.
Penyesuaian dosis tidak diperlukan pada gagal ginjal.
Eritromisin tidak dibersihkan oleh dialisis. Sejumlah
besar eritromisin yang diberikan diekskresi clalam empe-
du dan hilang dalam feses, dan hanya 5% yang diekskresi
dalam urine. Obat yang diabsorpsi didistribusikan secara
luas kecuali ke otak dan cairan serebrospinal. Eritromisin
diambil oleh leukosit polimorfonuklear dan makrofag.
Obat ini melintasi plasenta dan mencapai janin.
Penggunaan Klinis
Eritromisin merupakan obat pilihan pada infeksi korine-
bakterium (difteri, sepsis korinebakterial, erihasma); pada
infeksi pernapasan, neonafus, mata, dan klamidia genital;
dan pada terapi pneumonia yang didapat dari masya-
rakat karena spektrum aktivitasnya meliputi pneumo-
kokus, mikoplasma, dan legionella. Eritromisin juga ber-
manfaat sebagai pengganti penisilin pada individu yang
alergi terhadap penisilin dengan infeksi stafilokokus
(dengan beranggapan bahwa stafilokokus yang diisolasi
rentan), streptokokus, atau pneumokokus. Munculnya re-
sistensi eritrornisin pada galur streptokokus grup A dan
pneumokokus (khususnya pneumokokus yang resisten-
penisilin) membuat makrolida kurang disukai sebagai
agen lini-pertama dalam terapi faringitis, infeksi kulit dan
jaringan lunak, dan pneumonia. Eritrornisin dianjurkan se-
bagai profilaksis terhadap endokarditis selama prosedur
gigi pada penderita penyakit katup jantung, meskipun
klindamisin yang ditoleransi lebih baik relah banyak
menggantikannya. Meskipun eritromisin estolat merupa-
kan garam yang paling baik diserap, obat ini paling be-
risiko menimbulkan reaksi simpang. Oleh sebab itu, garam
stearat atau suksinat rnungkin lebih dipilih.
 TETRASIKLIN, MAKROLIDA, KLINDAMISIN, KLORAMFENIKOL, & STREPTOGRAMIN
Dosis eritromisin basa, stearat, atau estolat oral, adalah
0,25-0,5 g setiap 6 jam (untuk anak, 40 rr.g/kg/hari). Dosis
eritromisin etilsuksinat adalah 0,4-0,6 g setiap 6 jam. Erit-
romisin basa oral (1 g) kadang dikombinasikan dengan
neomisin atau kanamisin oral unfuk persiapan praopera-
tif kolon. Dosis eritromisin gluseptat atau laktobionat in-
travena adalah 0,5-1,0 g setiap 6 jam untuk orang dewasa
dan 20-40 mg/kg/hari untuk anak. Penggunaan eritromi-
sin dalam dosis yang lebih tinggi dianjurkan untuk meng-
obati pneumonia akibat Legionella sp.
Reaksi Simpang
A. Erex PADA SALURAN CERNA
Anoreksia, mual, muntah, dan diare terkadang timbul
pada pemberian oral. Intoleransi saluran cerna, yang tim-
bul akibat perangsangan langsung terhadap motilitas usus,
merupakan alasan tersering penghentian eritromisin dan
penggantiannya dengan antibiotik lain.
B. Toxssrns Dr HATI
Eritromisin, khususnya estolat, dapat rnenghasilkan he-
patitis kolestatik akut (demam, ikterus, gangguan fungsi
hati), kemungkinan akibat reaksi hipersensitivitas. Keba-
nyakan pasien akan sembuh dari keadaan ini, tetapi hepa-
titis akan kembali timbul jika obat diberikan lagi. Reaksi
alergi lain meliputi demam, eosinofilia, dan ruam.
C. lNrennx$ Oenr
Metabolit eritromisin dapat menghambat enzim sitokrotu
P450 sehingga meningkatkan konsentrasi berbagai obat
dalam serum, seperti teofilin, antikoagulan oral, siklos-
poriry dan metilprednisolon. Eritromisin meningkatkan
konsentrasi digoksin oral dalam serum dengan mening-
katkan bioavailabilitasnya.
KLARITROMISIN
Klaritromisin diturunkan dari eritromisin melalui penam-
bahan satu gugus metil dan memiliki stabilitas asam
serta absorpsi oral yang lebih baik daripada eritromisin.
Mekanisme kerjanya sama dengan eritromisin. Klaritro-
misin dan eritromisin hampir identik dalam hal aktivitas
antibakteri kecuali bahwa klaritromisin lebih aktif terha-
dap Mycobacterium aaium kompleks (lihat Bab 4f . Klaritro-
misin juga memiliki aktivitas terhadap M leprae dan Toxo-
plasma gondii. Streptokokus dan stafilokokus yang resisten
terhadap eritromisin juga resisten terhadap klaritromisin.
Klarihomisin dosis 500 mg menghasilkan kadar dalam
serum sebesar 2-3 mcg/ mL. Waktu-paruh klaritromisin
yang lebih panjang (6 jam) daripada eritromisin memung-
kinkan pemberian dosis sebanyak dua kali sehari. Dosis
yang dianjurkan adalah 250-500 mg dua kali sehari atau
1000 mg untuk sediaan lepas-lambat sebanyak sekali se-
hari. Penetrasi klaritromisin pada kebanyakan jaringan
I 773
cukup baik, dengan kadar jaringan yang serupa atau
melebihi kadar dalam serum.
Klarikomisin dimetabolisme dalam hati. Metabolit
utamanya adalah 14-hidroksiklaritromisin, yang juga
mempunyai aktivitas antibakterial. Sejumlah obat aktif
dan metabolit utama ini dieliminasi dalarn urine, dan pe-
nurunan dosis (rnisalnya, dosis awal sebanyak 500 mg
kemudian 250 rng sekali atau dua kali sehari) dianjurkan
pada pasien dengan bersihan kreatinin yang kurang dari
30 mL/menit. Klaritromisin merniliki interaksi obat yang
serupa dengan interaksi obat yang dijelaskan untuk eritro-
misin.
Keuntungan klaritromisin jika dibandingkan dengan
eritrornisin adalah insidens intoleransi saluran cernanya
lebih sedikit dan frekuensi pemberiannya lebih sedikit.
Kecuali untuk organisme spesifik yang dijelaskan di atas,
kedua obat tersebut secara terapeutik sangat mirip sehing-
ga pilihan antara keduanya lebih didasarkan pada biaya
dan tolerabilitasnya.
AZITROMISIN
Azitromisin, suatu senyawa cincin makrolida lakton 15-
atorn, diturunkan dari eritromisin melalui penarnbahan
nitrogen termetilasi ke dalam cir-rcin lakton. Spektrum ak-
tivitas dan penggunaan klinisnya hampir identik dengan
klarihonrisin. Azitrornisin efektif terhadap M aaium kom-
pleks dan T gottdii. Azitromisin sedikit kurang aktif dari-
pada eritrornisil-r dan klariLromisin terhadap stafilokokus
dan streptokokus serta sedikit lebih aktif terhadap H
influenzne. Azitrornisin sangat aktif terhadap klarnidia.
Azitromisin berbeda dari eritromisin dan klaritrornisin
terutama dalarn l'ral sifat farmakokinetiknya. Dosis azitro-
misin sebesar 500 mg menghasilkan kaclar clalarn serurn
yang relatif rendah sekitar 0,4 rncg/mL. Akan tetapi, azi-
tromisin berpenetrasi dengan sangat baik ke dalam se-
bagian besar jaringan (kecuali cairan serebrospinal) dan
sel fagositik, dengan kadar dalam jaringan melebihi kadar
serum sebesar 10 hingga 100 kali lipat. Obat ini dilepaskan
secara lambat dari jaringan (waktu-paruh dalam jaringan
adalalr sebesar 2-4 hari), dan mengl-rasilkan waktu-paruh
eliminasi yang mendekati 3 hari. Sifatnya yang unik
ini mernungkinkan pemberian dosis sekali sehari dan
pernendekan lama terapi pada banyak kasus. Contohnya,
dosis tunggal azitromisin sebesar 1 g sama efektifnya
dengan terapi doksisiklin selarna 7 hari untuk servisitis
dan uretritis akibat klarnidia. Pneumonia yang didapat
dari masyarakat dapat diobati dengan azitromisin yang
diberikan dalarn dosis awal sebesar 500 mg, yang diikuti
dengan dosis tunggal sebesar 250 mg per hari selama 4
hari ke depan.
Azitromisin cepat diserap dan ditoleransi dengan baik
per oral. Obat ini sebaiknya diberikan 1 jarn sebelurn atau
2 jam setelah tnakau. Antasid aluminium dan rnagnesium
774 I 8A844
"tidak *".tgubah bioavailabilitasnya tetapi menunda
sorpsi dan menurunkan kadar puncaknya dalam serum.
Karena memiliki cincin lakton beranggotakan 15 (bukan
14), azitromisin tidak menonaktifkan enzim sitokrom P450
sehingga tidak terdapat interaksi obat yang terjadi pada
eritromisin dan klaritromisin.
KETOLIDA
Ketolida merupakan makrolida semisintetis berbentuk
cincin beranggotakan 14 atom, yang berbeda dengan erit-
romisin karena adanya substifusi gugus 3-keto unfuk gula
nehal l-kladinosa. Telitromisin disetujui untuk pengguna-
an klinis. Obat ini aktif secara in vitro terhadap Streptococ-
cus pyogenes, S pneumoniae, S aureus, H influenzae, Moraxella
catanhalis, mikoplasma, Legionella sp , Chlamydia sp, H pyloi,
N gononhoeae, B fragilis, T gondii, dan mikobakteria nontu-
berkulosis. Banyak galur yang resisten terhadap makrolida
rentan terhadap ketolida karena modifikasi struktur pada
senyawa ini menjadikannya substrat yang buruk untuk
resistensi yang diperantarai pompa efluks, dan ketolida
berikatan pada ribosom beberapa spesies bakteri dengan
afinitas yang lebih tinggi daripada makrolida.
Bioavailabilitas oral telitromisin adalah S7%, dan pe-
netrasinya pada jaringan dan intrasel umumnya baik.
Telitromisin dimetabolisme dalam hati dan dieliminasi
oleh kombinasi jalur ekskresi empedu dan urine. Obat ini
diberikan dalam dosis sekali sehari sebesar 800 mg, dan
memunculkan kadar puncak dalam serum sekitar 2 mcg/
mL. Telitromisin diindikasikan untuk terapi infeksi saluran
napas, termasuk pneumonia bakterial yang didapat dari
masyarakat eksaserbasi akut bronkitis kronik, sinusitis,
dan faringitis akibat streptokokus. Telitromisin merupa-
kan penghambat sistem enzim CYP3A4 yang reversibel
dan dapat sedikit memperpanjang interval QT.. Kasus
hepatitis dan gagal hati yang langka telah dilaporkan.
Wryj:rf
ffi KLINDAMISIN
Klindamisin merupakan furunan linkomisin yang ter-
substitusi-kloriry suafu antibiotik yang dihasilkan oleh
S tr ep tomy ce s lin colne n s i s.
cH,
l" cHs
-N- |
./ \ cr-cH
\," l-rr-i,
r-8 ol-o.
(o,. )
\___rs-cH3
OH
Clindamycin
ab-
,rffi.E+{.$*]I;:*!ffi;i.j:{
Aktivitas Antibakteri
Streptokokus, stafilokokus, dan pneumokokus dihambat
oleh klindamisin,0,5-5 mcg/ml. Walaupun rentan terhadap
eritrornisin, enterokokus dan organisme aerob gram-negafif
resisten terhadap klindamisin. Bacteroides sp dan bakteri
anaerob lainnya, baik gram-positif maupun gram-negatif,
biasanya rentan. Klindamisin, seperti eritromisin, meng-
harnbat sintesis protein dengan mengganggu pembentuk-
an kompleks inisiasi serta reaksi hanslokasi aminoasil.
Lokasi ikatan klindamisin pada subunit 50S ribosom bakteri
identik dengan lokasi ikatan eriLromisin. Resistensi terha-
dap klindamisin, yang umumnya memunculkan resistensi-
silang terhadap makrolida, teryadi akibat (1) mutasi lokasi
reseptor ribosomal; (2) modifikasi reseptor oleh metilase
yang diekspresikan secara konstitutif (lihat bagian resis-
tensi eritromisin, di atas); dan (3) inaktivasi enzimatik oleh
klindamisin. Spesies aerob gram-negatif secara intrinsik
resisten karena permeabilitas membran luar yang buruk.
Farmakokinetik
Dosis klindamisin oral sebesar 0,15-0,3 g tiap 8 jam (10-
20 mg/kg/hari untuk anak), menghasilkan kadar serum
sebesar 2-3 mcg/ mL. Ketika diberikan secara inhavena,
600 mg klindarnisin setiap 8 jam menghasilkan kadar
sebesar 5-15 rncg/mL. Sembilan puluh persen obat ini ter-
ikat pada protein. Klindamisin berpenetrasi dengan baik
ke dalam sebagian besar jaringan, kecuali ke otak dan
cairan serebrospinal. Obat ini berpenetrasi dengan baik ke
dalam abses dan secara aktif diambil dan terkonsentrasi
di sel fagositik. Klindamisin dimetabolisme oleh hati, dan
bentuk aktif obat ini serta metabolitnya yang juga aktif
diekskresi dalam empedu dan urine. Waktu-paruhnya 2,5
jam pada individu normal, dan meningkat hingga 6 jam
pada penderita anuria. Penyesuaian dosis tidak diperlukan
untuk gagal ginjal.
Penggunaan Klinis
Klindamisin diindikasikan untuk terapi infeksi anaerob
yang disebabkan oleh bakteroides dan anaerob lain yang
sering berperan dalam infeksi campuran. Klindamisin,
kadang dikombinasi dengan aminoglikosida atau sefalos-
porin, digunakan untuk mengobati luka penetrans pada
perut dan usus; infeksi yang berasal dari saluran genitalia
perenpuan/ rnisalnya, aborsi septik dan abses panggul;
dan pneumonia aspirasi. Klindamisin saat ini lebih dian-
jurkan ketimbang eritromisin sebagai profilaksis endo-
karditis pada pasien dengan penyakit katup jantungyang
menjalani prosedur tertentu pada gigi mereka. Klinda-
misin plus primakuin merupakan alternatif trimetoprim-
sulfometoksazol yang efektif untuk pneumonia akibat
Pneumocystis jirooeci berderajat sedang hingga sedang-
berat pada pasien AIDS. Klindamisin juga dikombinasi
 TETRASIKLIN, MAKROLIDA, KLINDAMISIN, KLORAMFENIKOL, & STREPTOGRAMIN
dengan pirirnetamin untuk toksoplasmosis otak akibat
AIDS.
Efek Simpang
Efek simpang yang umum terjadi meliputi diare, rnual, dan
ruam pada kulit. Gangguan fungsi hati (dengan atau tanpa
ikterus) dan neutropenia sesekali timbul. Diare berat dan
enterokolitis juga dapat menyertai pemberian klindamisin.
Pemberian klindamisin merupakan faktor risiko terjadinya
diare dan kolitis akibat Clostridium dfficile.
;'..j.:!ii:r::l..i,.-f':'j.']'i.''
3-Sl9lAMFENlSot
Kloramfenikol kristalin adalah senyawa stabil dan nebral
dengan struktur sebagai berikut:
Noz
?tit'ot fr
?-i- f
-c -cHc,,
HHH
Chloramphenicol
Kloramfenikol larut dalarn alkohol tetapi kurang
larut dalam air. Kloramfenikol suksinat, yang digunakan
untuk pemberian parenteral, sangat larut dalam air. Obat
ini dihidrolisis in vivo disertai pelepasan kloramfenikol
bebas.
Aktivitas Antimikroba
Kloramfenikol merupakan penghambat sintesis protein
mikroba yang poten. Senyawa ini berikatan secara rever-
sibel pada subunit 50S ribosom bakteri (Garnbar 44-1) dan
menghambat tahapan peptidil transferase dalarn sintesis
proJein. Kloramfenikol adalah antibiotik bakteriostatis ber-
spektrum-luas yang aktif terhadap bakteri gram-negatif
dan bakteri gram positif, baik aerob maupun anaerob,
serta juga aktif terhadap riketsia tetapi tidak terhadap
klamidia. Kebanyakn bakteri gram-positif dihambat pada
kadar sebesar 1-10 rncg/mL, darr banyak bakteri grarn-
negatif dihambat pada kadar sebesar 0,2-5 mcg/mL. H
ittflitenzae, N meningitidis, dan beberapa galur bakteroides
sangat rentan pada kloramfenikol, dan pada spesies-spes-
ies ini, kloramfenikol bersifat bakterisidal.
Resistensi kloramfenikol tir, gkat-rendah dapat muncul
dari banyak sel yang rentan terhadap kloramfenikol akibat
seleksi mutan yang kurang perrneabel terhadap obat ini.
Resistensi yang bermakna secara klinis disebabkan oleh
produksi kloramfenikol asetiltrarrsferase, suatu enzim yang
disandi oleh plasmid dan mengirraktivasi obat tersebut.
Farmakokinetik
Dosis kloramfenikol biasa adalah 50-100 rr,g/kg/hari.
Setelah pemberian per oral, kloramfenikol kristalin cepat
I 775
diserap secara sempuma. Dosis oral sebesar 1 g meng-
hasilkan kadar dalam darah antara 10 dan 15 rncg/rnl.
Kloramfenikol palmitat merupakan prekursor obat yang
dihidrolisis dalam usus untuk menghasilkan kloramfeni-
kol bebas. Bentuk sediaan parenteralnya juga merupakan
suatu prekursor obat (prodrug), yakni kloramfenikol
suksinat, yang terhidrolisis untuk menghasilkan kloram-
fenikol bebas dan menghasilkan kadar dalam darah yang
lebih rendah daripada kadar yang dicapai oleh pemberian
per oral obat tersebut. Kloramfenikol didistribusikan
secara luas ke hampir semua jaringan dan cairan tubuh,
termasuk sistem saraf pusat dan cairan serebrospinal
sehingga kadarnya dalam jaringan otak dapat setara
dengan kadarnya dalam serum. Obat ini mudah menem-
bus membran sel.
Sebagian besar obat ini diinaktivasi oleh konjugasi
dengan asam glukuronat (terutama di hati) atau oleh re-
duksi rnenjadi aril arnin yang tidak aktif. Kloramfenikol
aktif (sekitar 10% dari dosis keseluruhan yang diberikan)
dan produk degradasinya yang tidak aktif (sekitar 90%
dari keseluruhan) dielirninasi dalam urine. Sejumlah kecil
obat aktif diekskresi ke dalam ernpedu dan feses. Dosis sis-
temik kloramfenikol tidak perlu diubah pada insufisiensi
ginjal, tapi harus diturunkan secara bernakna pada gagal
hati. Neonatus yang berusia kurang dari satu rninggu
serta bayi prernatur juga kurang dapat n"rembersihkan klo-
rarnfenikol sehingga dosisnl'a harus diturunkan hingga 25
nrg/ kgl hari.
Penggunaan Klinis
Karena potensi toksisitas, resistensi bakteri, dan keterse-
diaan banyak obat alternatif lainnya, klorarnfenikol jarang
digunakan. Obat ini dapat dipertimbangkan untuk terapi
infeksi riketsia berat, seperti tifus dan demam bintik
Rocky Mountain. Kloramfenikol menjadi altematif anti-
biotik BJaktam pada terapi meningitis meningokokal
yang diderita pasien yang memiliki riwayat reaksi l-riper-
sensitivitas berat terhadap penisilin atau meningitis bak-
terial yang disebabkan oleh galur pneumokokus yang
resisten terhadap penisilin. Dosisnya sebesar 50-100 mg/
kg/hari dalam ernpat dosis terbagi.
Kloramfenikol digunakan secara topikal pada terapi
infeksi mata karena spektrun'rnya luas dan penetrasinya
pada jaringan mata dan aqueous hurnor. Obat ini tidak
efektif untuk infeksi klarnidia.
Reaksi Simpang
A. GeruccuaN PADA Sllunnru CenNa
Orang dewasa sesekali rnerasakan mual, muntah, dan
diare. Kejadian ini jarang dialami anak. Kandidiasis oral
dan vaginal dapat terjadi akibat perubahan flora mikroba
normal.
 776 I BAB44
B. GnruccueN pADA Sunnsurra Tuutc
Bergantung dosisny,a, klorarnfenikol sering menyebabkan
supresi reversibel procluksi sel darah merah pada dosis
yang melebihi 50 rng/kg/hari setelah l-2 minggu. Anernia
aplastik, suatu konsekuensi jarang (1 dalar-n 24.000 hingga
40.000 rangkaian terapi) akibat pernberian kloramfenikol
melalui jalur apa pun, adalah reaksi idiosinkratik 1'a1g
tidak bergantung pada dosis, rneskipun terjadi lebih sering
pada penggunaan yang lama. Kejadian ini cenderung
ireversibel dan dapat berakibat fatal.
C. Toxsrsrrns PADA NEoNATus
Neonatus tidak rnemiliki mekanisme konjugasi asam glu-
kuronat yang efektif unhrk degraclasi dan detoksifikasi
kloramfenikol. Akibahrva, jika ba1,i diberi kloramterrikal
dengan dosis di atas 50 ntg/kg/hari, obat tersebut dapat
terakurnulasi dan menimbulkan sindrom bayi kelabu ftrny
baby syndronre), dengan gejala muntah, flaksicl, hipotermia,
warna kelabu, syok, clan kolaps. Untuk menghindari efek
tbksik ini, kloran'rfenikol harus digrruakan secara hati-l'rati
pada bayi dan dosisrrya dibatasi hingga 50 mg/kg/hari
atau kurang (selarna rninggu pertama kehidupan) pada
bayi aterrn yang berusia lebih dari 1 rninggu dan 25 mg/
kg/hari pada bayi prematur.
D. lrursnnrsr DENGAN Oenr LnrN
Kloramfenikol menghambat enzirn mikrosomal hati yang
mernetabolisme beberapa obat. Waktu-paruhnya llteman-
jang, dan kadar fenitoin, tolbutamid, klorproparnid, dan
warfarin dalam serum rneningkat. Seperti pengharnbat
sintesis protein rnikroba lain
1,6y1g bersifat bakteriostatis,
klorarnfenikol dapat metlgantagonis obat-obat bakteri-
sidal, seperti penisilin atau aminoglikosida.
::.
STREPTOGRAMIN
Quinupristin-dalfopristin merupakan kombinasi dua
sheptogramin-quinupristin, suatu stre;.rtogys11lrr B, c-lan
dalfopristin,, suatu streptogramin A - dalam perban-
dingan 30:70. Obat ir-ri bersifat bakterisidal dan lrekerja
cepat pada kebanyakan organisme kecuali Ertcrococt:us
faecium, yang dibunuFurya secara perlahan. Quinupristin-
dalfopristin aktif terhadap kokus gram-positif, termasuk
galur streptokokus yang resisten terhadap berbagai obat,
galur S pneuntoniae yarrg resisten terhadap penisilirr, galur
stafilokokus yang rentan dan resisten terl-radap rnetisilin,
dan E faecium (tetapi tidak E fttecnlis). Resistensi terjadi aki-
bat modifikasi tempat ikatan quinupristin (tipe NILS-B),
inaktivasi enzimatik dalfopristin, atau efl uks.
Quinupristin-dalfopristin diberikan secara intravena
pada dosis 7,5 mg/kg setiap 8-12 jarn. Kadar puncaknya
dalanr serum setelah diinfus sebanyak 7,5 ng/kg selama
60 menit adalah sebesar 3 rncg/rnl- untuk quir-rupristin
dan 7 mcg/mL untuk dalfopristin. Quinupristin dan
dalfopristin cepat dimetabolisme, dengan waktu paruh
nrasing-rnasing 0,85 dan 0,7 jam. Eliminasinya terutama
melalui jalur fekal. Penyesuaian dosis tidak diperlukan
pada gagal girrjal, dialisis peritoneal, atau her.nodialisis.
Namun, penderita insufisiensi hati mungkin tidak meno-
leransi obat ini pada dosis biasa karena bertarnbahnya area
di bawah kurva konsentrasi obat induk dan metabolit.
Pada keadaau irri, penurunan dosis mungkin perlu dila-
kukan lringga 7,5 mg/kg tiap "l2jarn atau 5 rng/kg tiap 8
jarn. Quinupristir-r dan dalfopristirr secara bermakna rneng-
har-r'rbat CYP3A4, yang rnemetabolisme warfarin, diaze-
parn, astemizol, terfenadirr, cisaprid, penghambat reocrse
trnttscripttrsc nonnukleosida, dan siklosporin. Peuurunan
dosis siklosl.rorin mungkin perlu dilakukan.
Quinupristin-dalfopristin disetujui untuk terapi infeksi
akibat stafilokokus atau galur E faccium yang resisten ter-
lradap varrkomisin, tetapi tidak E fttecttlis, 1,3119 resisten se-
cara intrinsik akibat (kemungkinan) mekanisrne resisten
tipe efluks. Toksisitas utamanya terkait dengan pemberi-
an infus, seperti n\/eri pada tenlpat penlasangan infus, dan
sirrdrorl a rtralgia-rrr ialgia.
OKSAZOLIDINON
Linezolid adalah anggota oksazolidinon, suatu golor-rgan
antin'rikroba sintetis baru. Obat ini aktif terhadap organis-
me grar11-positif ternlasuk stafilokokus, streptokokus, ente-
rokokus, kokus anaerob gram-positif, dan batang gram-
positif seperti korinebakteria dan Listeritt nrottocytogenes.
Obat ini terutama merupakan agerr bakteriostatis kecuali
untuk streptokokus; bagi streptokokus, linezolid bersifat
bakterisidal. Linezolid aktif secara in vitro terhadap Myco-
bttctcriwn tubc r':rilosis.
Linezolicl merrghanrbat sintesis protein dengarr men-
cegah perr[]gntukan kor.r'rpleks ribosom yatrg mengawali
sintesis protein. Lokasi ikatam-rya yang unik, yaitu pada
RNA riboson'ral 23S pada subunit 50S, menyebabkannya
tidak rnemiliki resistensi silang dengan obat golongan
lainnya. Resister-rsi disebabkan oleh mutasi pada lokasi
ikatan lir-rezolid pada RNA ribosomal 23S.
Toksisitas utarna linezolid bersifat hematologis rever-
-
sibel dan umumllya ringan. Trornbositopenia merupakan
mar-rifestasi yar-rg paling sering muncul (terlihat pada seki-
tar 3% rangkaian terapi), khususnya ketika obat diberikan
lebih lama daripada 2 minggu. Neutropenia juga dapat ter-
jadi, paling sering pada pasien dengan predisposisi untuk
atau menderita supresi sul-nsun-r tulang. Bioavailabilitas
Iinezolicl setelah pemberian per oral adalah 100%, dan
 TETRASIKLIN, MAKROLIDA, KLINDAMISIN. KLORAMFENIKOL, & STREPTOGRAMIN
waktu-parulxlya 4-6 jam. Obat ini dirnetabolisme rnelalui
metabolisme oksidatif, yang menghasilkan dua metabolit
inaktif. Linezolid bukanlah penginduksi atau pengharnbat
enzim sitokrom P450. Kadar puncaknya dalam serum rata-
rata 18 mcg/mL setelah pemberian per oral sebesar 600 mg.
Dosis yang dianjurkan untuk kebanyakan indikasi adalah
600 rng dua kali sehari, baik per oral maupuu intravena.
CgtonnmpxrHtcot
Chloramphenicol (generik, Chloromycetin)
Oral: kapsul 250 mg
Parenteral: bubuk 100 mg yang dilarutkan
untuk suntikan
TernncvcuHr
Demeclocycline (Declomycin)
Oral: tablet 150, 300 mg; kapsul 150 mg
Doxycycline (generik, Vi bramycin, lai n-lain)
Oral: tablet dan kapsul 50,75, 100, mg; bubuk
untuk dibuat suspensi 25 mgl5 mL; sirup 50
mg/5 mL
Parenteral: bubuk 100. 200 mg untuk
dilarutkan untuk suntikan
Methacycline (Rondomycin)
Oral: kapsul 150, 300 mg
Minocycline (Minocin)
Oral: tablet dan kapsul 50, 75, 100 mg; suspensi
50 mg/5 mL
Parenteral: bubuk 100 mg untuk dilarutkan
untuk suntikan
Oxytetracycline (Terra myci n)
Parenteral: 50, 125 mg/mL untuk suntikan lM
Tetracycline (generik. lain-lai n)
Oral: kapsul 250, 500 mg; suspensi 125 mg/5 mL
Tigecycline (Tygacil)
Parenteral: bubuk 50 mg untuk dilarutkan
untu,k pemberian lV
Mnxnolron
Azithromycin (Zithromax)
Oral: kapsul 250, 500, 500 mg; bubuk untuk
membuat suspensi oral 100, 200 mg/5 mL
Parenteral: bubuk 500 mg untuk suntikan
/ .777
Linezolid disetujui untuk infeksi E faet:ium yang resisten
terhadap vankomisin; pneumonia nosokornial; pneumonia
yang didapat dari masyarakat; dan infeksi kulit, dengan
atau tanpa kornplikasi. Obat ini harus dicadangkan untuk
terapi infeksi yang disebabkan oleh bakteri granr-positif
yang resisten terhadap banyak obat.
Clarithromycin (Biaxin)
Oral: tablet 250, 500 mg, tablet lepas-lambat
500 mg; granula untuk membuat suspensi
oral 125, 250 mg/5 mL
Erythromycin (generik, lainnya)
Oral (basa): tablet salut-enterik 250, 333, 500
m9
Oral (basa) lepas tunda: kapsul 250 mg, tablet
500 mg
Oral (estolate): suspensi 125,250 mg/5 mL
Oral (ethylsuccinate): tablet 400 mg; suspensi
200,400 mg/5 mL
Oral (stearate): tablet salut-film 250, 500 mg
Parenteral: lactobionate, bubuk 0,5; 1 g untuk
dilarutkan untuk suntikan lV
Kerolro
Telithromyci n (Keteck)
Oral: tablet 400 mg
Lrr'rcowtycrH
Clindamycin (generik, Cleocin)
Oral: kapsul 75, 150,300 mg; granul yang
dilarutkan untuk membuat larutan 75 mgl5
mL
Parenteral: 150 mg/mL dalam vial 2, 4, 6, 60 mL
untuk suntikan
SrngptocnnurH
Quinupristin dan dalfopristin (Synercid)
Parenteral: formulasi 30:70 dalam vial 500 mg
untuk dilarutkan untuk suntikan lV
OxnzouorHorue
Linezolid (Zyvox)
Oral:tablet 400, 600 mg; bubuk 100 mg untuk
membuat suspensi 5 mL
Parenteral: 2 mglmL untuk infus lV
778 I BAB44
REFERENSI
Anonymous:.Tigecydine (tygacil). Med Lett Drugs Ther
?i05;47:73.
Fortun J et al: Linezolid for the treabnent of multidrug-resistant
tuberculosis. J Antimicrob Chemother 2005;56:180.
Gee T et al Pharmacokinetics and tissue penehation of linezolid
following multiple oral doses. Antimicrob Agents Chemother
2001.;45:'1.843.
Hancock RE: Mechanisms of action of newer antibiotics for gram-
positive pathogens. Lancet Infect Dis 2005;5:209.
Livermore DM. Tigecydine:What is it, and where should it
used? J Antimicrob Chemother 2005;56:611.
Noskin GA: Tigecydine: A new glycylrydine for treatment of
serious infections. Clin InIect Dis 2005;41(Suppl 5):5303.
Schlossberg D: Azithromycin and clarithromicin. Med Clin
North Am 1995;79:803.
Speer BS, Shoemaker MB, Salyers AA: Bacterial resistance to
tetrarydine: Mechanism, transfer, and dinical significance.
Clin Microbiol Rev 1992;5:387.
Zranel GG et al: The ketolides: A critical review. Drugs
2002;62:1771..
Zuckerman JM: Macrolides and ketolides: Azithromycin,
be Ds Clin No-th Am
clarithromycin, telithronrycin. Infect
2004;1,8:64.
 6sid-a$SpektinomiSin
Henry F. Chambers, MD

Obat-obat yang dibahas dalam bab ini merupakan inhibi-
tor bakterisidal sintesis protein, yang mengganggu fungsi
ribosom. Obat-obat tersebut berguna terutama daian'r me-
lawan mikroorganisme gram-negatif aerob.
Effi?gl3**3.S1!!Pii.i1{}'i]}:i;.j4.::.-: , ,ili:i-i.:':r;'::j:rii:,:.'r.:'.:
SJ AMINOGLIKOSIDA
Aminoglikosida tnencakup streptomisin, neomisin, kana-
misin, amikasin, gentamisin, tobramisin, sisomisin, ne-
tilmisin, dan lain-lain. Aminoglikosida digunakan
luas terhadap bakteri enterik gram-negatif terutama pada
bakteremia dan sepsis, yang dikombinasikan der-igan van-
komisin atau penisilin untuk menangani endokarditis, dan
untuk menangani tuberkulosis.
Sifat-sifat Umum Aminogl ikosida
A. Srrrr-strnr Ftstr onnt Ktrrnln
Aminoglikosida memiliki sebuah cincin heksosa, berupa
streptidin (pada streptomisin) atau 2-deoksistreptamin
(aminoglikosida lain) tempat rnelekatnya berbagai gula
amino melalui ikatan glikosida (Garnbar 45-1 & 45-2). Ami-
noglikosida dapat larut dalam air, stabil dalanr bentuk
larutan, dan lebih aktif pada pH alkali ketirnbang pada pH
asam.
yang rendah dan suasana anaerob rneughambat proses
transpor dengan mengurangi gradien tersebut. Proses
transpor dapat dipermudah olel-r obat-obat yang aktif
bekerja pada dinding sel bakteri seperti per-risilin atau
vankomisin; ken'rudahan transpor tersebut mungkin
,: -: merupakan dasar terjadinya siuergisme antibiotik tersebut
dengan aminoglikosida.
Di dalam sel bakteri, arninoglikosida berikatan dengan
reseptor pada subunit 30S protein ribosom bakteri (S12
pada streptomisin). Sintesis protein ribosorn diharnbat
oleh aminoglikosida setidaknya melalui tiga cara (Carn-
secara
bar 45-3): (1) nrengganggu kornpleks inisiasi pemben-
tukan peptida; (2) menyetrabkan kesalahan pernbacaan
(nisrcttding) mRNA, yang menyebabkan penggabungan
asant arnino yang salah ke dalam peptida; dan (3) rneng-
uraikan polisorn menjadi rronosom yang tak berfungsi.
Aktivitas-aktivitas tersebut kurang lebih terjadi secara
bersar-naan, dan efek keseluruhan-nya bersifat ireversibel
dan letal bagi sel bakteri.
C. MexnrursvrE REstsrENsl
Tiga mekanisme utarna telah diketahui: (1) produksi sualu
enzim transferase atau enzim yang menginaktifkan amino-
glikosida rnelalui adenililasi, aseLilasi, atau fosforilasi. Hal
ini merupakan jenis resistensi yang utaura dan diternukan

B. Mernrutsvtr KeRrl
Cara kerja streptornisin telah ditelaah lebih rrendalam il"
ketimbang cara kerja arninoglikosida lainr-rya, namun
Ho NH
?=tn 9Hs
sernua aminoglikosida mungkin bekerja dengan cara A -cro cH2oH
NH\,/
yang serupa satu sama lain. Aminoglikosida merupakan
inhibitor ireversibel sintesis protein, nanun mekanisme
ll ?-
H2N-c-NH{ )-0-0-{
/-\ Yil ,o-(-
ro
yang pasti untuk aklivitas bakterisidnya belurn diketahui.
Proses awal aktivitas tersebut adalah difusi pasif melalui
HH
Ho oH oH
ft
kanal pori pada membran luar bakteri. Obat ini selanjuhrya CH:
\_____a___-J
ditranspor secara aktil melalui membran sel bakteri ke
Skeptidin Streptosa tt/-metil-L-
dalam sitoplasrna melalui suatu proses yar-rg bergantung
pada oksigen. Gradien elektrokimiawi transmernbran rl1e- + glukosamin

Streptobiosamin
nyuplai energi untuk proses tersebut, dan transpor aktif
dirangkaikarr derrgan suhtu pornpa prbton. pH ekstrasel Gambar 45-1. Struktur streptomisin.

779
 780 / BAB 4s

secara klinis. (Enzim transferase spesifik dibahas kernu-

dian.) (2) Terdapat gangguan transpor aminoglikosida ke
dalam sel. Hal ini dapat bersifat genotipik, yaitu terjadi
akibat mutasi atau delesi suatu protein pori atau protein NH_R
yang terlibat dalam transpor dan pemeliharaan gradien
elektrokirniawi; atau bersifat fenotipik, contohnya terjadi
akibat kondisi perturnbuhan ketika proses transpor ami- HO OH HO
noglikosida yang bergantung pada oksigen rnenjacli tidak
berfungsi. (3) Protein reseptor pada subunit 30S ribosom
@@
dapat mengalami delesi atau perubahan akibat suatu HO NHI
mutasi.
@
D. FenunroKtNEnK DAN PEMBERIIh Sexnu-Sexenr
Aminoglikosida diabsorpsi dalam jumlah yang sangat Kanamisln R=H
sedikit dari saluran cerna yang utuh; hampir seluruh jumlah 00H
obat yang masuk per oral diekskresikan ke clalam feses.
Amikasin
ilt
R=C-CH-CH2-CH2-NH2
Akan tetapi, aminoglikosida dapat diserap jika terclapat
ulserasi. Setelah suntikan intramuskular, aminoglikosicla
diabsorpsi dengan baik, dan rnencapai kadar puncak di
dalam darah dalam waktu 30-90 menit. Aminoglikosida
biasanya diberikan secara intravena dalam infus selama 30 NHr
sampai 60 meni! setelah fase distribusi singkat terlampaui,
aminoglikosida tersebut akan mencapai kadar dalam serum /t\ ruH_n,
01 ilY
yang mendekati kadar arninoglikosida serurn yang clicapai
pada pemberian intramuskular. L_/
,/\o_
H0
Secara konvensional, aminoglikosida diberikan dua 0/ \ox
atau tiga kali dengan dosis yang terbagi rata per hari un- \ilX
tuk pasien dengan fungsi ginjal yang nonnal. Akan tetapi, VJ
/\
cHs

pemberian aminoglikosida dengan dosis sekali sehari lebih H0 NH _ CH3

disukai padi keadaan-keadaan tertentu. Aminoglikosicla Gentamisin, netilmisin
memiliki daya bunuh yang bergantung pada dosis; yaitu,
kadar obat yang semakin besar akan membunuh lebih
banyak bakteri dan terjadi pada kecepatan yang Jebih
Cincin Cincin ll
finggi. Aminoglikosida juga memilik i p o stantibiotic effect I

(efek pasca-ar-rtibiotik) yang bermakna sehingga aktivitas lkatan

antibakteri menetap di luar wakhr ketika kadar obat tersebut R1 R2 c4-c5 R3

Gentamisin C1 cHs cHs

masih dapat terukur. Efek pasca-antibiotik arninoglikosicla Tunggal H
Gentamisin C" cHs H Tunggal H
tersebut dapat berlangsung selama beberapa jam. Karena Gentamisin Ci" H H Tunggal H
sifat-sifat tersebut, efektivitas sejuurlah aminoglikosida Netilmisin H H Ganda czHs
mungkin lebih baik jika diberikan sekali derrgan c{osis
besar ketimbang'diberikan berulang dengan dosis yang
lebih kecil.
H2C.- NH2 N.Hz
l-o \-
Gambar 45-2. Struktur sejumlah antibiotik aminoglikosida
yang penting. Cincin ll adalah 2-deoksistreptamin. Kemiripan
Ho/ ,\.1;\'*
antara kanamisin dan amikasin dan antara gentamisin,
netilmisin, dan tobramisin dapat dilihat. Angka yang
V NHz H0
H o-1"'-o'
dilingkari pada molekul kanamisin menunjukkan tempat kerja
enzim transferase bakteri yang diperantarai plasmid yang
dapat menonaktifkan obat ini. (1), (2), dan (3), asetiltranife_
\
rase; (4), fosfotransferase; (5), adenililtransferase. Amikasin
NHz
resisten terhadap modifikasi di posisi (2), (3), (4), dan (5).
Tobramisin

Sel bakteri normal
Kodon
inisiasi
Gambar 45-3, Perkiraan mekanisme kerja
aminoglikosida. Sintesis protein yang normal
diperlihatkan pada gambar sebelah atas. Subunit 30S
Sedikitnya tiga efek aminoglikosida telah
dikemukakan, seperti yang tampak pada gambar
sebelah bawah: hambatan pembentukan kompleks
Sel bakteri yang diberikan aminoglikosida
inisiasi, pengodean yang keliru (mrscoding)
pada asam amino di rantai peptida yang Obat (menghambat
sedang terbentuk akibat kesalahan pembacaan kompleks inisiasi)
(misreading) mRNA; dan hambatan translokasi
pada mRNA. Hambatan pergerakan ribosom dapat
terjadi setelah pembentukan suatu kompleks
inisiasi tunggal, dan menghasilkan suatu rantai
mRNA dengan satu ribosom saja yang -berada
padanya, yakni suatu monosom. (Diproduksi ulang
atas izin dari Trevor Al Katzung Bg, Masters 58:
Pharmacology: Examination & Board Review 6th
ed. McGraw-Hill, 2002.)
Toksisitas aminoglikosida bergantung pada waktu
dan kadar. Toksisitas agaknya tidak te4adi sampai suatu
ambang kadar tertentu dicapai, namun begitu kadar ter-
sebut dicapai, periode terlampauinya an'rbang ini menjadi
sangatpenting. Nilai ambang ini tidak pasti, narnun kadar di
atag 2 mcg/mL memungkinkan terjadinya toksisitas. Pada
dosis yang relevan secara klinis, periode terlampauinya
ambang tersebut akan lebih lama dengan pemberian
berulang dengan dosis yang lebih kecil ketimbang pada
pemberian dengan dosis tunggal dan besar.
Sejumlah besar penelitian menunjukkan bahwa pem-
berian aminoglikosida harian dalam dosis tunggal sama
efektifnya dan tidak lebih (seringkali kurang) toksik ketim-
bang pemberian dengan dosis kecil berulang. Oleh sebab
itu, banyak institusi kini menganjurkan pemberian harian
aminoglikosida dengan dosis tunggal pada sejumlah besar
keadaan klinis. Efektivitas pemberian aminoglikosida de-
ngan dosis tunggal sebagai terapi kombinasi pada endo-
karditis akibat stafilokokus, streptokokus, dan enteroko-
kus masih harus dipastikan, dan dosis rendah standar
yang diberikan tiga kali sehari masih dianjurkan. Manfaat
pemberian aminoglikosida dengan dosis tunggal per hari
pada kehamilan dan neonatus masih belum ditentukan.
Pemberian sekali sehari memiliki keuntungan praktis
poteruial. Contohnya, penentuan kadar serum mungkin
tidak diperlukan kecuali aminoglikosida diberikan selama
lebih dari 3 hari. Sebuah obat yang diberikan sekali sehari
ketimbang tiga kali sehari akan menghemat waktu dan
pemberian sekali sehari itu sendiri juga menguntungkan
proses terapi rawat-jalan.
AMINOGLIKOSIDA&SPEKTINOMISIN I 781
Subunit 50S Rantai peptida nascenl
Obat (rantai peptida yang dikode secara keliru)
Akan tetapi, pemberian sekali sehari tidak menying-
kirkan perlunya pemantauan secara ketat dan penye-
suaian dosis unfuk rnernir-rimalkan toksisitas. Pemilihan
dosis yang tepat terutama penting jika fungsi ginjal ter-
ganggu. Aminoglikosida dibersihkan oleh ginjal dan eks-
kresinya berl'rubungan langsung dengan bersihan kreati-
nin. Perubahart cepat pada fungsi ginjal, yang dapat terjadi
pada gagal ginjal akut pada pasien dengan syok sepsis,
harus diantisipasi unbuk menghindari terjadinya kelebih-
an dosis. Jika hal-hal buruk tersebut dihindari, pemberian
aminoglikosida sekali sehari akan arnan dan efektif. Jika
bersihan kreatinin sebesar 100 rnl-/rnenit, gentarnisin di-
berikan dengan dosis sebesar 5 mg/kg (15 mg/kg untuk
arnikasin) selarna 30-60 rnenit. Jika bersihan kreatinin
sebesar 80ml/rnenit, dosisnya rnenjadi 4 ng/kg (12 mgl
kg untuk amikasin); jika bersihan kreatinin sebesar 50
ml/menit, dosisnya menjadi 3 rng/kg (9 rng/kg untuk
amikasin). Jika bersihan kreatinin kurang dari 50 mL/
menit, gentamisin dengan dosis inisial sebesar 2 mg/kg
diberikan dan dosis berikutnya disesuaikan seperti yang
biasa dilakukan. Kadar aminoglikosida dalam serum
tidak perlu dipantau secara rutin sampai hari ke-2 atau
ke-3 terapi bergantung pada stabilitas fungsi ginjal dan
antisipasi lama terapi. Kadar puncak mungkin tidak perlu
diperiksa karena kadar tersebut akan sangat tinggi. Tujuan
sebenamya adalah rnemberikan obat agar tercapai nilai
kadar yang kurang dari 1 rncg/nll- antara L8 dan 24 jam
setelah dilerikan. Hal tersebut rnemberikan cukup waktu
untuk te4adinya pembersihan obat tersebut sebelum dosis
berikutnya diberikan. Hal ini paling mudah diketahui
782 / BAB 4s
baik dengan mengukur kadar serum dalam sampel yang
diperoleh 2 jam dan 1.2 jam setelah obat diberikan dan
kemudian menyesuaikan dosis obat tersebut berdasarkan
nilai aktual bersihan oba! maupun dengan mengukur
kadar obat tersebut dalam suatir sampel yang diperoleh 8
jam setelah diberikan. Jika kadar obat setelah 8 jam berada
antara 1,5 mcg dan 6 mcg/mL, target nilai terendah kadar
obat akan tercapai dalam 18 jam.
Aminoglikosida merupakan persenyawaan yang sangat
polar dan tidak mudah memasuki sel. Obat ini sangat sulit
memasuki susunan saraf pusat dan mata. Akan tetapi,
pada keadaan peradangan yang aktif, kadarnya dalam
cairanserebrospinal mencapai20% kadar plasma, dan pada
meningitis neonatus, kadar tersebut dapat lebih tinggi.
Suntikan intratekal atau intraventrikel dibutuhkan untuk
mencapai kadar yang tinggi dalam cairan serebrospinal.
Bahkan dengan pemberian suntikan parenteral, kadar
aminoglikosida di kebanyakan jaringan tidak tinggi ke-
cuali di korteks ginjal. Kadarnya dalam cairan sekresijuga
tidak banyak; di dalam empedu, kadar tersebut dapat
mencapai 30% kadamya dalam darah. Pada terapi jangka
panjang, difusi obat ke dalam cairan pleura atau cairan
sinovial dapat mencapai kadar sebesar 5O-gO% kaclarnya
dalam plasma.
Waktu paruh normal untuk aminoglikosida dalam
serum adalah 2-3 jam, yang meningkat sampai 24-48 jam
pada pasien dengan gangguan ginjal yang cukup berat.
Aminoglikosida hanya sebagian dan secara tak terafur
disingkirkan dengan hemodialisis-misalnya 40-60% untuk
gentamisin-dan bahkan lebih tidak efektif lagr dengan
dialisis peritoneal.
Pada individu dengan gangguan fungsi ginjal, penye-
suaian dosis harus dilakukan untuk menghindari akumu-
lasi obat dan toksisitas. Oleh sebab itu, perlu dipilih apakah
dosis obat dipertahankan konstan dan interval waktu pem-
berian obat diperpanjang, atau interval waktu pemberian
obat dibuat konstan dan dosisnya dikurangi. Nomogram
dan rumus-rumus telah dibuat, yang menghubungkan ka-
dar kreatinin serum dengan penyesuaian regimen terapi.
Rumus yang paling sederhana membagi dosis (yang di-
hitung berdashrkan fungsi ginjal yang normal) dengan
nilai kreatinin serum (mg/dL). ]adi, pasien dengan berat
badan 60 kg dan fungsi ginjal normal dapat menerima 300
mg/hari gentamisin (dosis maksimum harian sebesar 5
mg/kg), sedangkan seorang pasien dengan berat badan
60 kg dengan nilai kreatinin serum sebesar 3 mg/dL akan
menerima 100 mg/hari. Akan tetapi, pendekatan tersebut
tidak mempertimbangkan umur dan jenis kelamin pasien,
padahal kedua faktor tersebut sangat memengaruhi nilai
bersihan kreatinin tanpa harus tercermin sebagai per-
ubahan nilai kreatinin serum. Karena bersihan aminogli-
kosida berhubungan langsung dengan bersihan kreatinin,
suatu metode yang lebih baik untuk menentukan dosis
aminoglikosida adalah memperkirakan nilai bersihan
kreatinin dengan menggunakan rumus Cockcroft-Gault
yang dijabarkan di Bab 61.
Dosis harian aminoglikosida dihitung dengan me-
ngalikan dosis harian maksimum dengan rasio nilai per-
kiraan bersihan keratinin terhadap nilai normal bersihan
kreatinin, yaitu 120 ml/menit, yang merupakan nilai
yang umum diperoleh oleh pria dewasa muda dengan
berat badan 70 kg. Untuk wanita berumur 60 tahun
dengan berat badan 60 kg dan nilai kreatinin serum sebesar
3mg/ dL, dosis koreksi gentamisin menjadi sekitar 50 mg/
hari, yaitu setengah dosis yang dihitung dengan rumus
yang paling sederhana tadi. Terdapat variasi individual
yang cukup bermakna pada kadar aminoglikosida dalam
serum di antara pasien-pasien dengan nilai perkiraan
bersihan kreatinin yang serupa satu sama lain. Oleh sebab
itu, kadar aminoglikosida dalam serum perlu diukur untuk
menghindari terjadinya toksisitas berat, terutama ketika
sejumlah besar dosis digunakan selama beberapa hari
atau ketika fungsi ginjal cepat berubah. Untuk pemberian
regimen obat dua atau tiga kali sehari, kadar puncak obat
dalam serum harus ditentukan dari sampel darah yang
diperoleh 30-60 menit setelah obat diberikan dan kadar
terendah obat dari sampel yang diperoleh sesaat sebelum
dosis berikutnya diberikan.
E. Epex Srupetc
Semua aminoglikosida bersifat ototoksik dan nefrotoksik.
Ototoksisitas dan nefrotoksisitas lebih mungkin dijumpai
bila terapi dilanjutkan selama lebih dari 5 hari, pada dosis
yang lebih tinggi, pada lansi4 dan pada keadaan iruufisien-
si ginjal. Penggunaan aminoglikosida secara bersamaan
dengan diuretik kuat (misalnya, furosemid, asam etakrinat)
atau antimikroba lainnya yang bersifat nefrotoksik (misal-
nya, vankomisin, atau amfoterisin) dapat memperparah
nefrotoksisitas dan harus dihindari bila memungkinkan.
Ototoksisitas dapat bermanifestasi sendiri baik berupa
kehilangan pendengaran, yang awalnya menimbulkan
tinitus dan kehilangan pendengaran untuk frekuensi
tinggi, atau berupa kerusakan vestibular yang ditandai
dengan vertigo, ataksia, dan hilangnya keseimbangan.
Nefrotoksisitas menyebabkan peningkatan kadar kreatinin
dalam serum atau penurunan bersihan kreatinin meskipun
indikasi paling 6q,'61 terjadinya toksisitas seringkali berupa
peningkatan kadar terendah (trough) aminoglikosida se-
rum. Neomisiry kanamisin, dan amikasin adalah obat-obat
yang paling bersifat ototoksik. Streptomisin dan gentami-
sin paling bersifat vestibulotoksik. Neomisin, tobramisin,
dan gentamisin paling bersifat nefrotoksik.
Pada dosis yang sangat tinggi, aminoglikosida dapat
menimbulkan efek yang mirip-kurare dengan blokade
neuromuskular yang menimbulkan paralisis pemapasan;
Paralisis tersebut biasanya bersifat reversibel dengan pem-

berian kalsium glukonat (diberikan segera) atau neostig-
min. Hipersensitivitas tidak sering terjadi.
F. PewccunmN KuNts
Aminoglikosida paling banyak digunakan terhadap bak-
teri enterik gram- negatif, terutama bila bakteri tersebut
mungkin bersifat resisten terhadap obat lain dan bila ter-
dapat kecurigaan akan terjadinya sepsis. Aminoglikosida
hampir selalu digunakan sebagai kombinasi dengan suatu
antibiotik F-laktam untuk mencakup patogen gram-positif
yang mungkin ada dan untuk memperoleh keuntungan
sinergisme kedua golongan obat tersebut. Kombinasi pe-
nisilin-aminoglikosida juga digunakan untuk mencapai
aktivitas bakterisid pada pengobatan endokarditis entero-
kokal dan memperpendek lama pengobatan endokarditis
akibat stafilokokus dan streptokokus viridans. Jenis be-
serta dosis aminoglikosida yang digunakan bergantung
pada infeksi yang sedang ditangani dan kepekaan rnikroba
penyebab infeksi tersebut.
STREPTOMISIN
Streptomisin (Gambar 45-1) diisolasi dari suatu galur
Streptomyces griseus. Aktivitas antimikroba streptomisin
khas seperti aktivitas aminoglikosida lain, begitu juga
dengan mekanisme resistensinya. Resistensi telah mening-
kat pada kebanyakan spesies sehingga sangat membatasi
penggunaan streptomisin pada saat ini, dengan penge-
cualian yang akan dibahas berikut ini. Resistensi ribosom
terhadap streptomisin mudah terjadi sehingga akan mem-
batasi kegunaannya bila diberikan sendiri.
Penggunaan Klinis
A. lnrexsr MrxoeAkrenta
Streptomisin terutama digunakan sebagai terapi lini kedua
pada penanganan fuberkulosis. Dosisnya adalah 0,5-1 8/
hari(7,5-'1,5 mg/kg/hari untuk anak-anak), yang diberi-
kan secara intravena atau intramuskular. Streptomisin
harus digunakan secara kombinasi dengan obat lain
untuk mencegah timbulnya resistensi. Lihat Bab 47 untuk
memperoleh inforr,nasi tambahan mengenai penggunaan
streptomisin pada infeksi mikobakteria.
B. lrurersr NoN-ruesnxurosrs
Pada pes, tularemia, dan kadang-kadang bruselosis, strep-
tomisin sebanyak I g/hari, (15 mg/kg/hari untuk anak-
anak) diberikan secara intramuskular sebagai kombinasi
dengan tehasiklin oral.
Penisilin plus streptomisin efektif pada pengobatan
endokarditis enterokokal dan pengobatan endokarditis
(selama 2 minggu) akibat streptokokus viridans. Genta-
misin kini banyak menggantikan streptomisin untuk indi-
kasi tersebut. Akan tetapi, streptomisin tetap merupakan
suatu obat yang berguna untuk mengobali infeksi akibat
AMINOGLIKOSIDA&sPEKTINOMISIN I 783
enterokokus karena sekitar 15% bakteri yang resisten ter-
hadap gentamisin (dan karena itu terhadap netilmisin,
tobramisin, dan amikasin) akan peka terhadap strepto-
misin.
t
Reaksi Simpang
Demam, ruam kulit, dan manifestasi alergi lainnya dapat
terjadi akibat hipersensitivitas terhadap streptomisin. HaI
ini paling sering terjadi akibat paparan yang lama dengan
obat ini, baik pada pasien yang menjalani pengobatan
dalam jangka panjang (misalnya, untuk tuberkulosis)
maupun pada petugas medis yang bertugas menangani
obat ini. Desensitisasi kadang-kadang berhasil.
Rasa nyeri di tempat suntikan biasa terjadi tetapi tidak
hebat. Efek toksik yang paling serius pada penggunaan
streptomisin adalah gangguan fungsi vestibular, berupa
vertigo dan hilangnya keseimbangan. Frekuensi dan ke-
parahan gangguan ini berhubungan langsung dengan
umur pasien, kadar obat dalam darah, dan lama pem-
berian. Disfungsi vestibular dapat terjadi setelah bebe-
rapa minggu dengan kadar obat yang sangat tinggi dalam
darah (misalnya, pada individu dengan gangguan fungsi
ginjal) atau berbulan-bulan dengan kadar obat yang rela-
tif rendah dalam darah. Toksisitas vestibular cenderung
bersifat ireversibel. Streptomisin yang diberikan selama
kehamilan dapat menyebabkan ketulian pada neonatus
sehingga penggunaannya pada kasus ini relatif dikontra-
indikasikan.
GENTAMISIN
Gentamisin merupakan suatu aminoglikosida (Gambar
45-2) yang diisolasi dari Micromonospora purpurea. Obat
ini efektif terhadap organisme gram-positif dan gram-
negatif, serta banyak sifat-sifahrya yang menyerupai ami-
noglikosida lain. Sisomisin sangat mirip dengan kompo-
nen C,u pada gentamisin:
Aktivitas Antimikroba
Gentamisin sulfat dengan kadar 2-10 mcg/ml mengham-
bat banyak galur stafilokokus, koliform, dan bakteri gram-
negatif lainnya in vitro. Obat ini aktif bila digunakan sen-
diri tetapi juga memiliki efek sinergistik dengan antibiotik
p-laktam terhadap P seudomonas, P ro teus, Enterobacter, Kleb-
siella, senatra, stenotrophomonas dan bakteri batang gram-
negatif lainnya yang resisten terhadap berbagai antibiotik
lain. Seperti semua aminoglikosida, gentamisin tidak me-
miliki aktivitas antimikroba terhadap bakteri anaerob.
Resistensi
Streptokokus clan enterokokus relatif resisten terhadap
gentamisin akibat kegagalan penetrasi obat ini ke dalam
sel bakterr. Akan tetapi, kombinasi gentamisin dengan
784 / BAB 4s
vankomisin atau penisilin menirnbulkan efek bakterisid
yang poten, yang sebagian terjadi akibat peningkatan
ambilan obat karena inhibisi sintesis dinding sel. Resis-
tensi terhadap gentamisin cepat timbul pada stafilokokus
akibat terseleksinya rnutan permeabilitas. Resistensi ri-
bosomal jarang terjadi. Di antara bakteri gram-negatif,
resistensi paling sering terjadi akibat enzim pemodifikasi-
aminoglikosida yang dikode oleh plasmid. Bakteri grarn-
negatif yang resisten terhadap gentamisin biasanya ren-
tan terhadap arnikasin, yang jauh lebih resisten terhadap
aktivitas enzim pemodifikasi. Enzim enterokokus yang
n'remodifikasi gentarnisin adalah suatu enzirn bifungsional
yang juga menginaktifkan amikasin, netihnisin, dan tobra-
misin, tetapi tidak streptomisin; streptomisin din'rodifikasi
oleh suatu enzim yang berbeda. Oleh sebab itu, beberapa
enterokokus yang resisten terhadap gentamisin rentan
terhadap streptomisin.
Penggunaan Klinis
A. PerileentnN INTRAMUsKULAR ATAU lrurnlvprun
Gentamisin digunakan terutama pada infeksi berat (mi-
salnya, sepsis dan pneumonia) yang disebabkan oleh bak-
teri grarn-negatif yang mungkin telah resister-r terhadap
obat-obat lairy terutama Pseudonrctns, Enterobttctcr, Scn'ntiLt,
Proteus, Achrctobacter, dan Klebsiclla. Gentar.nisin biasanya
digrrnakan sebagai kombinasi dengan suatu obat lini kedua
karena arninoglikosida yang digunakan secara tersendiri
mungkin tidak efektif ur-rtuk infeksi di luar saluran kemil-r.
Contohnya, gentan'risin sebaiknya tidak digunakan se-
bagai agen tunggal untuk mengobati infeksi stafilokokus
karena resistensi akan cepat timbul. Aminoglikosida se-
baiknya tidak digunakan sebagai terapi tunggal untuk
pneumonia karena penetrasi obat ke dalam paru-paru yang
terinfeksi sangat buruk, dan kondisi pH setempat yang
rendah dan tekanarr oksigen yang rendah ikut berperatr
mengurangi aktivitas antimikroba arninoglikosida. Genta-
rnisin sebanyak 5-6 mg/kg/hari biasanya diberikan secara
intravena dengan tiga kali pemberian dalam jurnlah setara
tetapi pernberian sekali sehari sarna efektifnya untuk be-
berapa organisme'dan bersifat kurang toksik.
Kadar gentamisin dalam serum dan fungsi ginjal harus
dipantau jika gentamisin diberikan selarna lebih dari be-
berapa hari atau jika fungsi ginjal mengalarni perubahan
(misalnya, pada sepsis, yang seringkali diperparah gagal
ginjal akut). Unhrk pasien yang menerima dosis obat se-
tiap 8 jam, target kadar puncaknya adalah 5-10 mcg/mL
dan kadar terendah seharusnya kurang dari1.-2 rncg/rnl.
Nilai kadar terendah di atas 2 ncgf nL mengindikasikar-r
akumulasi obat dan berkaitan dengan toksisitas; pada
kasus ini, dosis obat tersebut harus dikurangi atau rnem-
perlama interval pemberian uutuk mencapai kisaran nilai
target kadar obat ini.
B. PerragennN ToptKAL
Kriln, salep, atau larutan yang mengandung 0,1,-0,3%
gentamisin sulfat digunakan pada luka bakar, luka, atau
lesi kulit yang terinfeksi dan sebagai pencegahan infeksi
pada pemasangan kateter intravena. Gentarnisin topikal
sebagian diinaktifkan oleh eksudat yang purulen. Sepuluh
rniligram gentamisin dapat disuntikkan secara subkon-
jungtiva untuk mengobati infeksi rnata.
C. PrnaeenlnN INTRATEKAL
Meningitis yang disebabkan oleh bakteri gram-negatif di-
obati dengan suntikan intratekal gentamisin sulfat sebanyak
1-10 mg/hari. Akan tetapi, baik pemberian gentamisin seca-
ra intratekal maupun intraventrikel tidak bermanfaat untuk
meningitis pada neonatus, dan gentamisin intraventrikel ber-
sifat toksik sehingga memunculkan pertanyaan mengenai
kegunaan terapi dengan cara tersebut. Selain ifu, ketersediaan
sefalosporin generasi ketiga unhrk mengobati meningitis aki-
bat bakteri gram-negatif menyebabkan terapi aminoglikosida
intratekal tidak berguna pada sebagan besar kasus.
Reaksi Simpang
Nefrotoksisitas biasanya reversibel dan ringan. Nefro-
toksisitas terjadi pada 5-25% pasien yang menerirna
gentar.nisin selama lebih dari 3-5 hari. Toksisitas demikian
seLidaknt'a memerlukan penyesuaian dosis regimen dan
pertin.rbangan ulang mengenai kebutuhan unfuk menggu-
nakan obat tersebut terutama jika terdapat obat alternatif
yang kurang toksik. Pengukuran kadar gentarnisin dalam
serum sangat penting. Ototoksisitas yang cenderung ber-
sifat ireversibel terutama bermanifestasi sebagai disfungsi
vestibular. Kehilangan pendengaran juga dapat terjadi.
Insidens ototoksisitas ditentukan sebagian oleh faktor ge-
netik, yang terkail dengan mutasi titik di DNA mitokon-
dria, dan terjadi pada 1-5% untuk pasien yang rnenerima
gentarnisin selama lebih dari 5 hari. Reaksi hipersensitivi-
tas terhadap gentamisin jarang dijumpai.
TOBRAMISIN
Aminoglikosida ini (Gambar 45-2) mernpunyai spektrurn
ar-rtibakteri yang serupa dengan spektrurn gentarnisin.
Walaupun terdapat resistensi-silang di antara gentamisin
dan tobramisin, resistensi-silang ini tidak dapat diprediksi
untuk sebiap galur mikroba. Oleh sebab itu, tes kepekaan
secara terpisah di laboratorium perlu dilakukan.
Sifat-sifat farmakokinetik tobramisin harnpir identik
dengan sifat farmakokinetik gentamisin. Dosis harian to-
brarnisin adalail 5-6 mg/kg/hari secara intrarnuskular
atau intravena, dan biasanya dibagi dalam tiga dosis yang
setara, serta diberikan setiap 8 jam. Pemantauan kadar
obat ini dalam darah diperlukan pada keadaan insufisiensi
ginjal untuk menentukan dosis pernberian yang tepat.

Tobramisin memiliki spektrum antibakteri yang ham-
pir sama seperti spektrum gentamisin dengan beberapa
pengecualian, Gentamisin sedikit lebih aktif terhadap
serratia sedangkan tobramisin sedikit lebih aktif terhadap
pseudomonas; Enterococcas faecalis peka terhadap gentami-
sin dan tobramisin, tetapi E faecium resisten terhadap to-
bramisin. Selain hal-hal yang tadi disebutkan penggunaan
gentamisin dan tobramisin dapat saling menggantikan
secara klinis. Akan tetapi, gentamisin jauh lebih murah
sehingga lebih disukai.
Seperti aminoglikosida lain, tobramisin bersifat oto-
toksik dan nefrotoksik. Nefrotoksisitas tobramisin mung-
kin sedikit lebih kecil ketimbang nefrotoksisitas gentamisin
tetapi perbedaan toksisitas tersebut tidak menimbulkan
efek yang berarti secara klinis.
Tobramisin juga terdapat dalam sediaan larutan inha-
lasi (300 mg dalam 5 mL) untuk mengobati infeksi saluran
napas bawah akibat Pseudomonas aeruginosa yang menjadi
komplikasi fibrosis kistik. Pemberian obat ini dianjurkan
dengan dosis sebesar 300 mg tanpa mempertimbangkan usia
atau berat badan pasien, dan diberikan dua kali sehari da-
lam siklus berulang selama 28 hari masa terapi yang diikuti
28 hari masa bebas-terapi. Kadar tobramisin rerata dalam
serum 1 jam setelah inhalasi adalah 1 mcg/ml; hasilnya,
nefrotoksisitas dan ototoksisitas jarang timbul. Perhatian
khusus harus diberikan ketika kita memberikan tobramisin
kepada pasien dengan gangguan pendengaran, vestibular,
dan gangguan ginjal yang sudah ada sebelumnya.
AMIKASIN
Amikasin adalah suafu derivat semisintetik kanamisin
yang kurang toksik ketimbang molekul kanamisin aslinya
(Gambar 45-2). Amikasin resisten terhadap sejumlah besar
enzim yang menginaktifkan gentamisin dan tobramisin
sehingga dapat digunakan untuk beberapa organisme
yang resisten terhadap kedua obat tersebut. Banyak
bakteri enterik gram-negatif, yang mencakup sejumlah
besar galur proteus, pseudomonas, enterobactet, dan serratia,
dihambat oleh 1-20 mcg/ml amikasin in vitro. Setelah
amikasin sebanyak 500 mg disuntikkan setiap 12 jam (15
mg/kg/hari) secara intramuskular, kadar puncaknya
dalam plasma mencapai 10-30 mcg/mL.
Galw Mycobacterium tuberculosis yang resisten terha-
dap berbagai obat (MDR), termasuk galur yang resisten
terhadap sterptomisiry biasanya rentan terhadap amikasin.
Galur yang resisten terhadap kanamisin dapat mengalami
resistensi-silang terhadap amikasin. Dosis amikasin untuk
mengobati tuberkulosis adalah 7,5--15 mg/kg/hari dan
disuntikkan sekali sehari atau dua sampai tiga kali setiap
minggu serta selalu dikombinasi dengan obat lain yang
efektif pada mikroba tersebut (masih sensitif).
AMINOGLIKOSIDA&SPEKTINOMISIN I 785
Seperti semua aminoglikosida, amikasin bersifat nefro-
toksik dan ototoksik (terutama bagian pendengaran nervus
kranialis ke-8). Kadamya dalam serum harus dipantau.
Target kadar puncaknya dalam serum untuk pemberian
setiap 12 jam adalah 20-40 mcg/mL, dankadar terendahnya
harus dipertahankan kurang dari 2 mcg/ml.
NETILMISIN
Netilmisin memiliki banyak karakteristik yar€ sama
dengan gentamisin dan tobramisin. Akan tetapi, penam-
bahan suatu gugus etil pada posisi 1-amino di cincin
2-deoksistreptamin (cincin II, Gambar 45-2) secara sterik
melindungi molekul netilmisin dari degradasi enzimatik
pada posisi 3-amino (cincin II) dan 2-hidroksil (cincin III).
Akibatnya, netilmisin dapat bekerja aktif terhadap sejum-
lah bakteri yang resisten terhadap tobramisin dan genta-
misin.
Dosis (5-7 mg/kg/hari) dan rute pemberian netilmisin
sama dengan gentamisin. Penggunaan netilmisin dapat
saling menggantikan sepenuhnya dengan gentamisin atau
tobramisin dan memiliki toksisitas yang serupa.
NEOMISIN & KANAMISIN
Neomisin dan kanamisin berhubungan erat. Paromomi-
sin juga merupakan anggota golongan obat ini. Semua
memiliki sifat yang sempa.
Aktivitas Antimikroba dan Resistensi
Obat-obat golongan neomisin aktif bekerja terhadap bak-
teri gram-positif dan gram-negatif serta beberapa miko-
bakteria. Pseudomonas dan streptokokus umumnya re-
sisten. Mekanisme kerja antibakteri dan resistensi sama
seperti pada aminoglikosida lainnya. Penggunaan obat-
obat ini secara membabi buta sebagai persiapan pembe-
dahan usus elektif menyebabkan terbentuknya organisme
yang resisten dan mewabahnya enterokolitis di rumah
sakit. Resistensi-silang antara kanamisin dan neomisin
bersifat komplit.
Farmakokinetik
Obat-obat dalam golongan neomisin sangat sedikit diserap
dari saluran cerna. Setelah pemberian per oral, flora usus
menjadi terhambat atau berubah, dan obat-obat ini dieks-
kresikan ke dalam tinja. Ekskresi obat-obat tersebut ter-
utama melalui filtrasi glomerulus ke dalam urin.
Penggunaan Klinis
Pemberian kanamisin dan neomisin kini dibatasi pada
penggunaan secara topikal dan oral. Neomisin terlalu
toksik untuk penggunaan secara parenteral. Dengan
786 / BAB 4s
munculnya aminoglikosida yang lebih poten dan kurang
toksik, pemberian kanamisin secara parenteral juga sudah
banyak ditinggalkan.
A. PeMeenrnN ToptKAL
Larutan yang mengandung 1-5 mg/mL digunakan pada
permukaan tubuh yang terinfeksi atau disuntikkan ke
dalam sendi-sendi, rongga pleura, rongga jaringan, atau
kavitas abses tempat infeksi berada. Jumlah obat yang
diberikan dengan cara ini harus dibatasi sampai 15 mg/
kg/hari karena pada dosis yang cukup tinggi, obat ini
dapat diserap dan menimbulkan toksisitas sistemik. Apa-
kah penambahan terapi topikal pada terapi sistemik yang
sudah sesuai untuk infeksi aktif ada manfaatnya? Hal ini
masih dipertanyakan. Salep yang seringkali tersedia se-
bagai kombinasi neomisin-polimiksin-basitrasin dapat
dioleskan pada lesi kulit yeing terinfeksi atau ke dalam
rongga hidung untuk menekan stafilokokus tetapi salep
tersebut seringkali tidak efektif.
B. PeMeennN PER ORAL
Untuk persiapan pembedahan usus elektil I g neomisin
diberikan per oral setiap 6-8 jam selama L-2 hari, yang
sering dikombinasikan dengan 1 g eritromisin basa. Hal
ini akan mengurangi jumlah flora usus aerob usus dengan
sedikit efek terhadap bakteri anaerob. P_ada koma hepati-
kum, flora koliform dapat ditekan dengan memberikan 1
g neomisin setiap 6-8 jam, bersama dengan pengurangan
asupan protein sehingga mengurangi intoksikasi amonia.
Penggunaan neomisin untuk korna hepatikum hampir se-
penuhnya digantikan oleh laktulosa, yang sangat kurang
bersifat toksik. Paromomisin, sebanyak 1 g setiap 6 jam per
oral selama 2 minggu, efektif dalam mengobati amebiasis
usus (lihat Bab 53).
Reaksi Simpang
Semua anggota golongan neomisin memiliki efek nefro-
toksik dan ototoksik yang bernlakna. Fungsi pendengaran
lebih banyak terkena ketimbang fungsi vestibular. Ketuli-
an terjadi terutama pada orang dewasa dengan gangguan
fungsi ginjal dan'peningkatan kadar obat dalam waktu
lama.
Absorpsi mendadak kanamisin yang diteteskan setelah
operasi di dalam rongga peritoneum (3-5 g) menimbulkan
blokade-neuromuskular-seperti-kurare dan henti napas.
Kalsium glukonat dan neostigrnin dapat berlaku sebagai
antidotum.
Walaupun hipersensitivitas tidak sering dijumpai,
namun pemberian salep yang mengandung neomisin
pada kulit dan mata dalam waktu lama dapat menyebab-
kan reaksi alergi yang berat.
r.{.lJ;iiEfiii,$iii,*:,ir:.ai*ii}S*S.Mti*.ixi{S. .};qi*Sr:sJ,.:r:.*;!:{il' :l$l :
',* SPEKTINOMISIN
Spektinomisin adalah suatu antibiotik aminosiklitol yang
berhubungan secara struktural dengan aminoglikosida.
Struktur kimia obat ini tidak mengandung gula amino dan
ikatan glikosidik.
cH.
t"
HN
HO
NHO
I
cHe
Spectinomycin
Spektinomisin in vitro bekerja aktif terhadap banyak
organisme grar.n-positif dan gram-negatit namun peng-
gunaan spektinomisin hampir dikhususkan sebagai tera-
pi alternatif pada pasien gonorea yang resisten terhadap
obat atau pasien gonorea yang alergi terhadap penisilin.
Kebanyakan saat gonokokus dihambat oleh spektinomisin
sebanyak 6 mcg/ mL. Galur-galur gonokokus dapat resis-
ten terhadap spektinomisin narnun tidak te4adi resistensi-
silang dengan obat-obat Iain yang digunakan pada gono-
rea. Spektinomisin cepat diserap setelah disuntikkan se-
cara intramuskular. Dosis tunggal sebanyak 40 mg/kg
sampai dosis maksimum sebanyak 2 g dapat diberikan,
Terdapat nyeri di tempat suntikan dan terkadang tirnbul
demam dan mual. Nefrotoksisitas dan anemia jarang ter-
jadi.

Amikasin (generik, Amikin)
Parenteral: 50, 250 mg (dalam vial) untuk
suntikan lM, lV
Gentamisin (generik, Garamycin)
Parenteral: 10, 40 mg/mL vial untuk suntikan
IM, IV
Kanamisin (Kantrex)
Oral:kapsul 500 mg
Parenteral: 500, 1000 mg untuk suntikan lM, lV
75 mg untuk suntikan anak-anak
Neomisin (generik, Mycif radin)
Oral:tablet 500 mg; larutan 125 mg/5 mL
Netilmisin (Netromycin)
Parenteral: 100 mg/ml untuk suntikan lM, lV
REFERENSI
Busse H-J, Wdstmann C, Bakker EP: The bactericidal action of
streptomycin: Membrane permeabilization caused by the in-
sertion of mishanslated Proteins into the cytoplasmic mem-
brane of Escherichia coli and subsequent caging of the antibiotic
inside the cells due to degradation of these proteins. J Gen
Microbiol 1.992; 138:551.
Cheer SM, Waugh J, Noble S: Inhaled tobramycin (TOBI): A review
of its use in the management of Pseudomonas aenrginosa in-
fections in patients with cystic fibrosis. Drugs 2003;63:2501
Contopoulos-Ioannidis DG et al: Extended-interval aminoglyco-
side administration for children: A meta-analysis. Pediatrics
20M;11.4:117.
Kaye D: Current use for old antibacterial agents: Polymyxins,
rifampur, and aminoglycosides. Infect Dis Clin North Am
20M;18:669.
AMINOGLIKOSIDA&SPEKTINOMISIN I 787
Paromomisin (Humatin)
Oral: kapsul 250 mg
Spektinomisin (Trobicin)
Parenteral: bubuk 2 g untuk dilarutkan dengan
konsentrasi 400 mg/mL untuk suntikan lM
Streptomisin (generi k)
Parenteral: 400 mg/mL untuk suntikan lM
Tobramisin (generik, Nebcin) .
Parenteral: 10,40 mg/mL untuk suntikan lM, lV
bubuk untuk dilarutkan untuk suntikan
Larutan untuk inhalasi (TOBI): 300 mg dalam 5
mL larutan natrium klorida
Le T, Bayer AS: Combination antibiotic therapy for infective
endocarditis. Clin Infect Dis 2003;36:615.
Olsen KM et al: Effect of once-daily dosing vs. multiple daily
dosing of tobramycin on enzyme markers of nephrotoxicity.
Crit Care Med 2004;32:167 8.
Pappas G et al: Bruceliosis. N Engl J Med2005;352:'23'8.
Paul M et al: Beta lactam monotheraPy versus beta lactam-amiu
noglycoside combination therapy for sepsis in immuno-
competent patients: Systematic review and meta-analysis of
randomised hials. BMJ 20M;328:668,
Paul M, Soares-Weiser K, Leibovici L: Beta lactam monotherapy
versus beta lactam-aminoglycoside combination therapy for
fever with neutropenia: Systematic review and meta-analysis.
BMJ 2003;326:1111.
Poole K: Aminoglycoside resistance in Pseudononas nerugirtosa'
Antimicrob Agents Chemolher 2005;49:479.
 Henry F. Chambers, MD
I I. OBAT ANTIFOTAT
SUTFONAMIDA
Kimiawi
Formula dasar sulfonamida dan kemiripan strukfurnya
dengan asam p-aminobenzoat (PABA) disajikan dalam
Gambar 46-1. Sulfonamida dengan berbagai sifat fisis,
kimiawi, farmakologis, dan ahtibakterial dihasilkan dengan
melekatkan substituen pada gugus amido (-SOr-NH-R)
atau gugus amino (-NH) inti sulfanilamida. Sulfonamida
cenderung lebih larut pada pH basa ketimbang pada pH
asam. Kebanyakan dapat dibuat sebagai garam natrium,
yang digunakan untuk pemberian intravena.
Aktivitas Antimikroba
Tidak seperti mamalia, organisme yang rentan terhadap
sulfonamida tidak dapat menggunakan folat eksogen te-
tapi harus menyintesisnya dari PABA (Gambar 46-2).De-
ngan demikian jalur ini penting untuk produksi purin dan
sintesis asam nukleat. Karena merupakan analog struk-
tural PABA, sulfonamida menghambat dihidropteroat sin-
tase dan produksi folat. Sulfonamida menghambat bakteri
gram-negatif dan gram-positif, nokardi a, Chlamydia tracho-
matis, dan beberapa protozoa. Beberapa bakteri enterik,
seperti E coll, klebsiella, salmonella, shigella, dan entero-
bakter, juga turut dihambat. Hal yang menarik adalah
bahwa rickettsiae hdak dihambat oleh sulfonamida tetapi
malah merangsang pertumbuhannya. Aktivitasnya terha-
dap bakteri anaerob buruk.
Kombinasi sulfonamida'dan penghambat dihidrofo-
lat reduktase (trimetoprim atau pirimetamin) menghasil-
kan aktivitas sinergistis karena penghambatan sekuensial
terhadap sintesis folat (Gambar 46-2).
Resistensi
Sel mamalia (dan beberapa bakteria) tidak memiliki enzim
yang diperlukan untuk menyintesis folat dari pABA se-
788
hitggu bergantung pada folat eksogen; dengan demikian,
mereka tidak rentan terhadap sulfonamida. Resistensi ter-
hadap sulfonamida mungkin terjadi akibat mutasi yang
(a) menyebabkan produksi berlebih PABA, (b) menyebab-
kan produksi enzim penyintesis asam folat yang memiliki
afinitas rendah terhadap sulfonamida, atau (c) menggang-
gu permeabilitas terhadap sulfonamida. Dihidropteroat
sintase dengan afinitas sulfonamida yang rendah sering
dikode dalam plasmid yang dapat ditransmisikan dan ter-
diseminasi dengan cepat dan luas. Mutan dihidropteroat
sintase resisten-sulfonamida dapat juga muncul akibat te-
kanan selektif.
Farmakokinetik
Sulfonamida dapat dibagi menjadi tiga kelompok utama:
(1) oral, dapat diserap; (2) onl, tidak dapat diserap; dan
(3) topikal. Sulfonamida oral yang dapat diserap terbagi
menjadi kerja-singka! kerja-sedang, dan kerja-lama menu-
rut waktu-paruh obat tersebut (Tabel 46-1). Sulfonamida
ini diserap dari lambung dan usus halus serta didistribu-
sikan secara luas ke jaringan dan cairan tubuh (termasuk
sistem saraf pusat dan cairan serebrospinal), plasenta, dan
janin. Ikatan protein bervariasi dari 20% hingga melebihi
90%. Kadar terapeutiknya berada dalam kisaran 40-100
mcg/ml dalam darah. Kadamya dalam darah biasanya
memuncak 2-6 jam setelah pemberian per oral.
Sebagian obat yang diabsorpsi terasetilasi atau terglu-
kuronidasi di hati. Sulfonamida dan metabolit yang tidak
aktif kemudian diekskresi dalam urine, terutama melalui
filtrasi glomerulus. Pada gagal ginjal yang bermakna,
dosis sulfonamida harus diturunkan.
Penggunaan Klinis
Sulfonamida jarang digunakan sebagai suatu agen tung-
gal. Banyak galur spesies yang dulunya rentan, termasuk
meningokokus, pneumokokus, streptokokus, stafilokokus,
dan gonokokus, kini menjadi resisten. Kombinasi tetap tri-
metoprim-sulfometoksazol adalah obat pilihan untuk in-
feksi seperti pneumonia oleh Pneumocystis jiroaeci (dahulu
 SULFONAMIDA, TRIMETOPRIM, & KUINOLON I 789

h
s02NH2 cooH Sulfadoksin adalah satu-satunya sulfonamida kerja-
lama yang saat ini tersedia di Amerika Serikat dan hanya
,\
lrl terdapat dalam bentuk kombinasi dengan pirimetamin

Y NHz

Sulfanilamide
Y NHz

Asam p-aminobonzoat (PABA)

(Fansidar), yakni agen lini kedua dalam terapi malaria
(lihat Bab 53).

B. Acer Onlr veruc Tlonx Dnplr Dlsenlp

Sulfasalazin (salisilazosulfapiridin) digunakan secara luas
pada kolitis ulseratif, enteritis, dan penyakit inflamasi usus
lainnya (lihat Bab 63).

AU
Y AYr
ior*rn,,.

Y
cHs cHs
C. Aceru Toplxnl
Larutan atau salep oftalmik natrium sulfasetamid meru-
pakan terapi efektif untuk konjungtivitis bakterialis dan
sebagai terapi tambahan pada trakoma. Sulfonamida
NHr NHz

Sulfadlazlne Sulflsoxazole
lainnya, yakni mafenida asetat, digunakan secara topikal
tetapi dapat diserap dari lokasi luka bakar. Obat ini dan
metabolit utamanya menghambat karbonik anhidrase

\,7.,,OF
dan dapat menyebabkan asidosis metabolik, suatu efek
samping yang membatasi manfaatnya. Sulfadiazin perak
adalah sulfonamida topikal yang jauh kurang toksik dan

-'*o
lebih dianjurkan ketimbang mafenida untuk pencegahan
infeksi luka bakar.

Reaksi Simpang
Semua sulfonamida, termasuk antirnikroba sulfa, diuretik,
Sulfamethoxazole Sulfathalidine diazoksid, dan agen hipoglikemik sulfonilurea, dianggap
(phthalylsulfathiazole)
bersifat alergenik-silang secara parsial. Akan tetapi, bukti
Gamhar 46-1. Struktur beberapa sulfonamida dan asam mengenai hal ini tidak banyak. ditemui. Efek simpang
p-aminobenzoat.
terseringnya adalah demam, ruam kulit, dermatitis eksfo-
Iiatif, fotosensitivitas, urtikaria, mual, muntah, diare, dan

P carinii), toksoplasmosis, nokardiosis, dan terkadang

infeksi bakteri lainnya. Asam p-aminobenzoat

A. Aceru Onel ynruc Dnprr Dlsenlp

o'n:1:"d::'""' --
*-O- Sulfonamida
Sulfisoksazol dan sulfametoksazol adalah agen kerja-
singkat hingga kerja-sedang yang hampir hanya digunakan I l-o- G,;;i"s
dengan PABA)

untuk mengobati infeksi saluran kemih. Dosis normal pada

orang dewasa adalah 1 g sulfisoksazol empat kali sehari
atau 1 g sulfametoksazol dua hingga tiga kali sehari.
---J Asam dihidrofolat

Sulfadiazin dalam bentuk kombinasi dengan pirime- I

tamin merupakan terapi lini-pertama untuk terapi tokso-

plasmosis akut. Kombinasi sulfadiazin-pirimetamin, suatu
I zlrg:':' l*e- Trimetoprim

penghambat kuat dihidrofolat reduktase, bersifat sinergis-

tis karena obat ini menyekat berbagai tahapan sekuensial
:
Asam tehahidrofolat
dalam blokade jalur sintesis folat (Gambar 46-2). Dosis I

sulfadiazin adalah 1 g empat kali sehari, dengan pirime- Y

Purin
tamin yang diberikan dalam dosis inisial sebesar 75 mg
I
kemudian diikuti dengan dosis 25 mg sekali sehari. Asam V
folinat, sebanyak 10 mg oral per hari, juga harus diberikan DNA
unfuk mengurangi supresi sumsum tulang. Gambar 46-2. Kerja sulfonamida dan trimetoprim.
790 / BAB 46

Tabel 46-1. Sifat farmakokinetik beberapa TRIMETOPRIM & CAMPURAN

sulfonamida dan trimetoprim. TRIMETOPRIM.SULFAMETOKSAZOL
Trimetoprim, suafu trimetoksibenzilpirimidirl secara se-
lektif menghambat asam dihidrofolat reduktase bakteri,
Sulfonamide
Sulfacytine Pendek Segera (kadar yang mengubah asam dihidrofolat menjadi asam tetrahi-
puncak dalam drofolat, suatu tahap menuju sintesis purin dan pada

Sulf isoxazole
-.
.--.----:.------------ -..
Pendek (6 jam)
l:-4-i-?rl.-.----.--.-.-----
Segera
akhimya sintesis DNA (Gambar 46-2). Trimetoprim kira-
kira 50.000 kali lebih tidak efisien dalam menghambat
-
il;;;ffi;;i; ;;;J;kiil;;j."i;;;;; asam dihidrofolat reduktase mamalia. Pirimetamin, suafu
benzilpirimidin lain, secara selektif menghambat asam di-
Sulfadiazine Sedang (10-17 Perlahan (kadar
jam) puncak pada hidrofolat reduktase pada protozoa dibandingkan dengan
4-8 jam) sel mamalia. Seperti uraian sebelumnya, trimetoprim
Sulfamethoxazole Sedang(10-12 Perlahan atau pirimetamin dalam kombinasi dengan sulfonamida
jam) menyekat tahapan sekuensial dalam sintesis folat, dan
menghasilkan peningkatan bermakna (sinergisme) aktivitas
:vllep_vri9_,r"...........:.9.9.919.111.i:.C....1:.rr-l-l-r-.--------------- kedua obat. Kombinasi ini seringkali bersifat bakterisidal,
Sulfadoxine Lama (7-9 hari) Sedang dibandingkan dengan aktivitas bakteriostatis sulfonamida
Pyrimidine saja.
Trimethoprim Sedang (1 1 jam) Segera
NHz

,rr{}a,,
masalah pada saluran kemih (lihat di bawah). Meskipun
relatif jarang (kurang dari 1,% rangkaian terapi), sindrom
Stevens-Johnson merupakan suatu bentuk erupsi kulit dan
Trlmethoprim
membran mukosa yang sangat berat dan berpotensi me-
matikan akibat penggunaan sulfonamida. Efek lain yang
tidak diinginkan meliputi stomatitis, konjungtivitis, artri-
tis, gangguan hematopoietik (lihat bawah), hepatitis, dan N

yang lebihjarang, poliarteritis nodosa serta psikosis. ,^*1/

A. GnncculN PADA Selunnn Krnnru N

Sulfonamida dapat terpresipitasi dalam urine, khususnya czHs

pada pH netral atau asam, yang menyebabkan kristalu- Pyrlmelhamlne

ria, hematuria, atau bahkan obstruksi. Masalah ini jarang

timbul pada sulfonamida yang lebih larut (misalnya, sul-
fisoksazol). Sulfadiazin dalam dosis besar, khususnya jika
asupan cairan rendah, dapat menyebabkan kristaluria.
Kristaluria diobati dengan pemberian natrium bikarbonat
untuk mengalkalinisasi urine dan cairan unfuk memper-
tahankan hidrasi yang adekuat. Sulfonamida juga diper-
kirakan berperan dalam berbagai tipe nefrosis dan nefritis
alergik.
B. Gnrcculr HEMAToPoTETTK
Sulfonamida dapat menyebabkan anemia hemolitik atau
aplastik, granulositopenia, trombositopenia, atau reaksi
leukemoid. Sulfonamida dapat memicu reaksi hemolititk
pada penderita defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase.
Sulfonamida yang digunakan mendekati akhir kehamilan
meningkatkan risiko terjadinya kernikterus pada neo-
nafus.
Resistensi
Resisterui terhadap trimetoprim dapat disebabkan oleh
penurunan permeabilitas sel, produksi berlebih dihidrofo-
lat reduktase, atau produksi reduktase yang telah diubah
sehingga menyebabkan penurunan ikatan obat. Resistensi
dapat timbul oleh mutasi, meskipun lebih sering disebab-
kan oleh dihidrofolat reduktase resisten-trimetoprim yang
dikode oleh plasmid. Enzim yang resisten ini dapat dikode
dalam transposon pada plasmid konjugatif yang memiliki
kisaran pejamu yang luas sehingga ikut menyebabkan
penyebaran resistensi trimetoprim yang cepat dan luas
antar berbagai spesies bakteri.
Farmakokinetik
Trimetoprim biasanya diberikan per oral, sendiri atau
dalam kombinasi dengan sulfametoksazol, keduanya

mempunyai waktu-paruh yang serupa. Trimetoprim-
sulfametoksazol juga dapat diberikan secara intravena.
Trimetoprim diserap dengan baik dari usus dan didistri-
busikan secara luas dalam cairan dan jaringan tubuh,
termasuk cairan.serebrospinal. Karena trimetoprim lebih
larut dalam lipid daripada sulfametoksazol, trimetoprim
memiliki volume distribusi yang lebih besar ketimbang
sulfometoksazol. Oleh sebab itu, ketika 1 bagian trime-
toprim diberikan dengan 5 bagian sulfometoksazol (rasio
formulasi), kadar puncak dalam plasmanya berada dalam
rasio 1:20, yang optimal bagi efek gabungan kedua obat ini
in vitro. Sekitar 30-50% sulfonamida dan 50-60% trimeto-
prim (atau masing-masing metabolitnya) diekskresi di
urine dalam waktu 24 jam. Dosis ini harus diturunkan se-
banyak separuhnya pada pasien dengan bersihan kreatinin
sebesar 15-30 mL/menit.
Trimetoprim terkonsentrasi dalam cairan prostatik
dan cairan vagina, yang lebih asam daripada plasma. Oleh
sebab itu, trimetoprim memiliki aktivitas antibakteri yang
lebih besar dalam cairan prostafik dan vagina daripada
obat antimikroba lainnya.
Penggunaan Klinis
A. TnrroeropnrM ORAI
Trimetoprim dapat diberikan sendiri (100 mg dua kali
sehari) pada infeksi saluran kemih akut. Kebanyakan orga-
nisme yang didapat dari masyarakat cenderung rentan
terhadap obat ini dalam kadar tinggi di urine (200-600
mcg/mL).
B. TnrurropnlM-SuLFoMEroKsAzoL Onru (TMP-SMZ)
Kombinasi trimetoprim-sulfometoksazol menjadi terapi
efektif untuk berbagai infeksi, meliputi pneumonia akibat
P jiroueci, shigelosis, infeksi salmonella sistemik, infeksi
saluran kemih, prostatitis, dan beberapa infeksi miko-
bakterium nontuberkulosis. Obat ini aktif terhadap keba-
nyakan galur S aureus, baik yang rentan maupun resisten
terhadap metisilin, dan terhadap patogen saluran napas
seperti pneumokokus, spesies Haemophilus, Moraxella catar-
rhalis, dan Klebsiella pneumoniae (tetapi tidak Mycoplasma
pneumoniae). Akan tetapi, meningkatnya prevalensi galur E
coli (hingga 30% ke atas) dan pneumokokus yang resisten
terhadap trimetoprim-sulfometoksazol harus dipertim-
bangkan sebelum menggunakan kombinasi ini untuk te-
rapi empiris infeksi saluran kemih atas atau pneumonia.
Satu tablet forte (setiap tablet mengandung trimetoprim
160 mg plus sulfametoksazol 800 mg) yang diberikan tiap
12 jam merupakan terapi yang efektif untuk infeksi salur-
an kemih dan prostatitis. Satu setengah tablet biasa (bukan
forte) yang diberikan sebanyak tiga kali seminggu selama
beberapa bulan menjadi profilaksis infeksi saluran kemih
berulang pada beberapa perempuan. Satu tablet forte se-
tiap 1.2 jam merupakan terapi efektif pada infeksi akibat
SULFONAMIDA, TRIMETOPRIM, & KUINOLON I 791
galur shigella dan salmonella yang rentan. Dosis untuk
anak yang diobati karena shigellosis, infeksi saluran kemih,
atau otitis media adalah trimetoprim 8 mg/kg dan sulfa-
metoksazol 40 mg/kgsetiap 12 jam.
Infeksi P jiroaeci dan beberapa patogen lain dapat di-
obati per oral dengan kombinasi dosis tinggi (dosis diatur
berdasarkan komponen trimetoprim sebanyak '15-20 mg/
kg) atau dapat dicegah pada pasien luluh-imun dengan
satu tablet forte setiap hari atau tiga kali seminggu.
C. TRrlrneropnrM-SuLFAMEToKsAzoL I rurRnvrrun
Larutan campuran yang mengandung trimetoprim 80 mg
plus sulfametoksazol 400 mg tiap 5 mL yang diencerkan
dengan 125 mL dekstrosa 5% dalam air dapat diberikan
melalui infus intravena selama 60-90 menit. Obat ini me-
rupakan agen pilihan untuk pneumonia pneumosistis
sedang-berat hingga berat dan dapat digunakan untuk sep-
sis bakterial gram-negatif, termasuk sepsis yang disebabkan
oleh spesies yang resisten terhadap berbagai obat seperti
enterobakter dan serratia; shigellosis; demam tifoid; atau
infeksi saluran kemih akibat organisme yang rentan jika
pasien fidak mampu mengonsumsi obat per oral. Dosisnya
10-20 rng/ kg / hari untuk komponen trimetoprim.
D. PrnruernurN DENGAN Sulrorunrvrol ORel
Pirimetamin dan sulfadiazin telah digunakan untuk terapi
leishmaniasis dan toksoplasmosis. Pada malaria falsipa-
rum, kombinasi pirimetamin dengan sulfadoksin (Fansi
dar) telah digunakan (lihat Bab 53).
Efek Simpang
Trimetoprim menghasilkan efek simpang yang dapat di-
perkirakan untuk obat antifolag terutama anemia megalo-
blastik, leukopenia, dan granulositopenia. Kombinasi trime-
toprim-sulfametoksazol dapat menimbulkan semua reaksi
merugikan akibat sulfonamida. Mual dan muntah, demam
obat vaskulitis, kerusakan ginjal, dan gangguan sistem
saraf pusat terkadang juga terjadi. Pasien AIDS dan pneu-
monia pneumosistis khususnya frekuensi tinggi teryadinya
reaksi merugikan terhadap trimetoprim-sulfametoksazol,
terutama demam, ruam, leukopenia, diare, peningkatan
aminotransferase hati, hiperkalemia, dan hiponatremia.
*tii:::;ri:l;i**j#ifs*;.*l$:j;ffiW
* II. PENGHAMBAT DNA GIRASE
FLUOROKUINOLON
Kuinolon yang penting adalah analog terfluorinasi sin-
tetik asam nalidiksat (Gambar 46-3). Obat ini aktif ter-
hadap berbagai macam bakteri gram-positif dan gram-
negatif. Kuinolon menyekat sintesis DNA bakteri dengan
menghambat topoisomerase II (DNA girase) dan topoi-
somerase IV bakteri. Inhibisi DNA girase mencegah
792 / BAB 46

o o

N-
I

czHs
-oJo+""' czHs

Asam nalidiksat Norfloxacln

,,'..-.-(#" cH3_N N N

A f-l.r,
Ciprofloxacin

'-Z>A
-:e#...'
'i/.,ri
cHs
a
Gatlfloxacin
#e? Moxifloxacln

CH,O c02H

***
HzNJ
\J
Gambar 46-3. Struktur asam nalidiksat dan beberapa
Gemifloxacin fluorokuinolon.

relaksasi DNA supercoiled posittf yang diperlukan untuk
transkripsi dan replikasi normal. Inhibisi topoisomerase IV
mengganggu pemisahan kromosom DNA pascareplikasi
ke dalam masing-masing sel anak selama pembelahan sel.
Kuinolon terdahulu seperti asam nalidiksat tidak
mencapai kadar antibakterial sistemik dan dahulu hanya
bermanfaat untuk terapi infeksi saluran kemih bawah.
Turunan terfluorinasi (siprofloksasin, levofloksasin, dan
lainnya; Gambar 46-3 dan Tabel 46-2) memiliki aktivitas
antibakteri yang sangat meningkat dibandingkan dengan
asam nalidiksat dan mencapai kadar bakterisidal dalam
darah dan jaringan.
Aktivitas Antibakteri
Fluorokuinolon awalnya dibuat karena aktivitasnya yang
sangat baik terhadap bakteri aerob gram-negatif; aktivi-
tasnya terbatas terhadap organisme gram-positif. Aktivi-
tas beberapa agen fluorokuinolon yang terbaru meningkat
terhadap kokus gram-positif. Aktivitas relatifnya terhadap
spesies gram-negatif versus gram-positif bermanfaat
unfuk mengelompokkan agen-agen ini. Norfloksasin me-
rupakan fluorokuinolon yang aktivitasnya paling lemah
terhadap organisme gram-positif dan gram-neganf, de-
ngan konsentrasi inhibitoris minimum (MIC) sebesar
empat hingga delapan kali lipat lebih tinggi daripada MIC
siprofloksasin. Siprofloksasin, enoksasin, lomefloksasin,
levofloksasin, ofloksasin, dan pefloksasin merupakan
fluorokuinolon golongan kedua yang memiliki aktivitas
yang sangat baik terhadap bakteri gram-negatif dan ber-
aktivitas-sedang hingga -baik terhadap bakteri gram-
positif. MIC-nya untuk kokus dan basil gram-negatif,
termasuk Enterobacteriaceae, pseudomonas, neisseria,
haemophilus, dan campylobacter, adalah 1-2 mcg/mL dan
seringkali kurang dari nilai tersebut. Galur S nureus ya^g
rentan-metisilin biasanya juga rentan terhadap fluorokui-
nolon ini, tetapi galur stafilokokus yang resisten-metisilin
seringkali resisten terhadap fluorokinolon. Streptokokus
dan enterokokus cenderung kurang rentan ketimbang

Tabel 46-2. Sifat farmakokinetik fluorokuinolon.
Ciprofloxacin 3-5 70
Gemifloxacin
Levofloxacin 5-7 95
Lomefloxacin I 95
Moxifloxacin 9-1 0 >85
Norfloxacin 3,5-5
Ofloxacin 5-7 95
stafilokokus, dan efektivitas mereka pada infeksi akibat
organisme ini terbatas. Siprofloksasin merupakan agen
dalam kelompok ini yang paling aktif terhadap gram-
negatif, khususnya P aeruginosa. Levofloksasiry bentuk
L-isomer ofloksasin, memiliki aktivitas yang sangat baik
terhadap organisme gram-positif, termasuk S pneumoniae.
Gatifloksasin, gemifloksasin, dan moksifloksasin ter-
masuk dalam fluorokuinolon golongan ketiga dengan ak-
tivitas yang meningkat terhadap organisme gram-positif,
khususnya S pneumoniae dan beberapa stafilokokus. Ge-
mifloksasin aktif secara in vitro terhadap galur S pneumo'
niae yang resisten-siprofloksasin, tetapi efikasinya secara
in vivo belum terbukti. Meskipun MIC agen-agen tersebut
terhadap stafilokokus lebih rendah daripada MIC sipro-
floksasin (dan senyawa lain yang disebutkan di atas) dan
dapat berada dalam kisaran nilai yang membuat kuman
tersebut rentan, belum diketahui apakah peningkatan akti-
vitas obat tersebut cukup untuk membuatnya digunakan
dalam terapi infeksi yang disebabkan oleh galur yang
resisten-siprofloksasin. Pada umumnya, tidak terdapat
agen dalam golongan ini yang seefektif siprofloksasin
terhadap organisme gram-negatif. Fluorokuinolon juga
aktif terhadap penyebab pneumonia atipik (misalnya, mi-
koplasma dan klamidia) dan terhadap patogen intrasel
seperti spesies Legionella dan beberapa mikobakteria, ter-
masuk Mycobacteium tuberculosis dan M aaium kompleks.
Moksifloksasin juga memiliki aktivitas yang baik terhadap
bakteri anaerob, Karena toksisitasnya, gatifloksasin tidak
lagi tersedia di AS.
Resistensi
Selama terapi dengan fluorokuinolon, organisme yang
resisten bermunculan sekitar sekali dalam 707-Lff, khusus-
nya dari stafilokokus, pseudomonas, dan serratia. Resis-
tensi terjadi akibat satu atau lebih mutasi titik pada daerah
SULFONAMIDA, TRIMETOPRIM, & KUINOLON I 793
2,4 500 Ginjal
1,6 Ginjal & bukan ginjal
5,7
-G.rEl
2,8 Ginjal
3,1 Bukan ginjal
1,5 Ginjal
2,9 Ginjal
ikatan kuinolon di enzim yang.menjadi sasaran atau akibat
perubahan permeabilitas organisme. Resistensi terhadap
satu fluorokuinolon, khususnya resistensi tingkat-tinggi,
umumnya memunculkan resistensi-silang untuk anggota
lain dalam golongan obat tetsebut.
Farmakokinetik
Setelah pemberian oral, fluorokuinolon diserap dengan
baik (bioavailabilitasnya 80-95%) dan terdistribusi secara
luas dalam cairan tubuh dan jaringan (Tabel 46-2). Waktu-
paruhnya dalam serum berkisar dari 3 jam sampai 10 jam,
Waktu-paruh levofloksasin, gemifloksasin gatifloksasin,
dan moksifloksasin yang relatif lama memungkinkan
agen-agen ini diberikan dalam dosis sekali sehari. Penye-
rapan oralnya diganggu oleh kation divalen, termasuk ka-
tionyang terkandung dalam antasid. Kadar serum obatyang
diberikan intravena serupa dengan kadar serum obat yang
diberikan per oral. Kebanyakan fluorokuinolon dielimi-
nasi melalui ginjal, baik melalui sekresi tubulus maupun
filtrasi glomerulus (Tabel 4G2). Penyesuaian dosisnya di-
perlukan pada pasien dengan bersihan kreatinin kurang
dari 50 ml/meni! penyesuaian yang tepat bergantung
pada derajat gangguan ginjal dan fluorokuinolon spesifik
yang digunakan. Penyesuaian dosis pada gagal ginjal
tidak diperlukan untuk moksifloksasin. Fluorokuinolon
yang dibersihkan di luar ginjal relatif dikontraindikasikan
pada pasien gagal hati.
Penggunaan Klinis
Fluorokuinolon (selain moksifloksaslrt yang kadarnya
relatif rendah dalam urine) efektif pada infeksi saluran
kemih bahkan ketika infeksi tersebut disebabkan oleh
bakteri yang resisten terhadap berbagai obaf misalnya,
pseudomonas. Agen ini juga efektif untuk diare bakterial
yang dise-labkan oleh shigella, salmonella, E coli toksigenik,
 794 I BAB46
dan campylobacter. Fluorokuinolon (kecuali r-rorfloksasin,
yang kadar sistemikrrya tidak adekuat) telah digunakan
pada infeksi jaringan lunak, tulang, dan sendi serta infeksi
saluran napas dan intraabdominal, termasuk infeksi yang
disebabkan oleh organisme yang resisten terhadap berbagai
obat, seperbi pseudornonas dan enterobakter. Siprofloksasin
merupakan obat pilihan untuk profilaksis dan terapi anthrax,
meskipun fluorokuinolon yang terbaru aktif terhadap
anthrax secara in vitro dan kemungkiuan juga in vivo.
Siprofloksasin dan levofloksasin efektif untuk infeksi
gonokokus, termasuk penyakit diserninata dan uretritis
atau servisitis klamidial. Siprofloksasin, levofloksasin,
atau moksifloksasin sesekali digunakan dalarn terapi
tuberkulosis dan infeksi ntikobakterium atipik. Obat-
obat ini mungkin sesuai unfuk eradikasi meningokokus
dari karier atau untuk profilaksis infeksi pada pasien
neutropenik.
Levofloksasin, gatifloksasin, gernifloksasin, dan mok-
sifloksasin, kelompok obat yang disebut fluorokuinolon
respiratorik, dengan aktivitas gram-p.rositifnya yang tinggi
dan aktivitasnya terhadap agen penyebab pneurnonia
atipik (misalnya, klarnidia, mikoplasma, dan legionella),
efektif dan semakin banyak digunakan untuk terapi infeksi
saluran napas atas dan bawah.
Efek Simpang
Fluorokuinolon ditoleransi derrgan sangat baik. Efek yang
paling sering murrcul adalah mual, muntah, clan diare.
Sesekali, timbul nyeri kepala, pusing, insomnia, ruaru
PREPARAT YANG TERSEDIA
Sulrouamlon uNTUK TuJUAN UMUM
Sulfadiazine (generik)
Oral: tablet 500 mg
Sulfamethizole (Th iosulf i I Forte)
Oral: tablet 500 mg
Sulfamethoxazole (generik, Gantanol)
Oral: tablet 500 mg
Sulfanilamide (AVC)
Krim vagina: 15%
Sulfisoxazole (generik)
Oral: tablet 500 mg; sirup 500 mg/5 mL
Mata: larutan 4%
Sulroruarulon uNTuK TuJuAN KHusus
Mafenide (Sulfamylon)
Topikal: krim 85 mg/g, larutan 5%
Silver sulfadiazine (generik, Silvadene)
Topikal: krim 10 mg/g
kulit, dan uji fungsi l-rah yang abnormal. Fotoser.rsitivitas
dilaporkan terjadi akibat penggunaan lomefloksasin clan
pefloksasin. Pernanjangan QT. dapat terjadi pacla penggu-
naan gatifloksasin, Ievofloksasin, gemifloksasin, dan moksi-
floksasin. Idealnya, agen-agen ini harus dihindari atau
digunakan clengan hafi-hafi pada pasien dengan peman-
jangarr interval QT. atau hipokalemia tak terkoreksi; pada
penderita yang rnendapat agen arrtiaritr-nia golongan IA
(misalnya, kuinidin atau prokainamid) atau kelas III (sotalol,
ibutilid, arniodaron); dan pada pasien yang rnenggunakan
obat lain yang diketahui meningkatkar-r interval eTc (misal-
n1'a, eritromisin, antidepresan trisiklik). Gatifloksasin telah
dikaitkan dengan hiperglikernia pada pasien diabetik dan
dengan hipoglikerniapada pasien yang juga r-nenclapat agsn
hipoglikernik oral. Karerra efek-efek berat ini (termasuk
beberapa kematian), gatifloksasin ditarik dari pasaran cli AS
pada 2006; obat ini mungkirr rnasih tersedia di tenrpat lain,
Fluorokuinolon dapat rnelukai kartilago yang se-
dang bertumbuh dan rnenyebabkarr artropati. Jadi, obat
ini biasanya tidak dianjurkan pada penderita berusia di
bawah 18 tahun. Akan tetapi, artropati irri bersifat reversi-
bel, dan terdapat konsensus yang sedatrg berkembang
yang menyatakarr bahw,a fluorokuinolon dapat diguna-
karr pada anak clalam beberapa kasus (rnisainya, untuk
terapi irrfeksi pseudor.nonas pada penderita fibrosis kistik).
Terrc-lirritis, suatu komplikasi langka yarrg dilaporkarr ter-
jadi pada orarrg de.n'asa, berpoterrsi lebih berat karena
adany'a risiko ruptnl tenc-lor-t. Perrggunaau obat ini harus
clil'rindari dalam keharnilan selarna tidak terdapat data
spesifik yarrg merrunju kkan keatnaltallnya.
Sulfacetamide natrium (generi k)
Mata: larutan 1, 10, 15,30%; salep 10%
TRtuenropnlrr
Trimethoprim (generik, proloprim, Trimpex)
Oral:tablet 100, 200 mg
Trimethopri m-sulfamethoxazole [co-tri moxazole,
TMP-SMZI (generik, Bactrim, Septra, lainnya)
Oral: tablet 80 mg trimethoprim + 400 mg
sulfamethoxazole; tablet forte 160 mg
trimethoprim + 800 mg sulfamethoxazole;
suspensi 40 mg trimethoprim + 200 mg
sulfamethoxazole tiap 5 mL
Parenteral: 80 mg trimethoprim + 400 mg
sulfamethoxazole per 5 mL infus (dalam
ampul 5 mL dan vial 5, 10, 20 mL)
(berlanjut)
 SULFONAMIDA, TRIMETOPRIM, & KUINOLON I 795
& FluonoeutNoLoNE Parenteral: 5, 25 mg/mL untuk suntikan lV
QurHor-orue
Ciprofloxacin (generik, Cipro, Cipro l.V.) Mata (Quixin): larutan 5 mg/ml
oral: tablet 100, 250, 500, 750 mg;tablet lepas- Lomefloxacin (Maxaqui n)
lambat 500 mg; suspensi50, 100 mg/mL Oral: tablet 400 mg
Parenteral: 10 mg/mL untuk infus lV
Moxifloxacin (Avelox, Avelox l.V)
Oral: tablet 400 mg
Mata (Ciloxan): larutan 3 mg/mL; salep 3,3
m9/g Parenteral: 400 mg dalam kantong lV
Enoxacin (Penetrex)
Norfloxacin (Noroxin)
Oral: tablet 400 mg
Oral: tablet 200, 400 mg
Gatifloxacin (Tequin) (ditarik dari pasaran diAS) Ofloxacin (Floxin)
Oral: tablet 200, 300,400 mg
Oral: tablet 200, 400 mg; suspensi oral 200
Parenteral: 200 mg dalam 50 mL DA|/ 5%
mg/5 mL
Parenteral: 200, 400 mg untuk suntikan lV
untuk pemberian lV; 20, 40 mg/mL untuk
Gemifloxacin (Factive)
suntikan lV
Mata (Ocuflox): larutan 3 mg/mL
Oral: tablet 320 mg
Telinga (Floxin Otic): larutan 0,3%
Levof loxacin (Levaqui n)
oral: tablet 250, 500, 750 mg; larutan
25 mg/mL

REFERENSI Keahng GM, Scott LJ: Moxifloxacin: A review of its use in the
management of bacterial infections. Drtgs 2004;64:2347.
Davidson R et al: Resistance to levofloxacin and failure of heatment
of pneumococcal pneumonia. N Engl J Med2002;346:747. Mandell LA et al: Update of practice guidelines for the manage-
ment of community-acquired pneumonia in immunocom-
Ferrero L, Cameron B, Crouzet J: Analysis of gyrA and lA mu-
petent adults. Clin Infect Dis 2003;37:1405.
tations in stepwise-selected ciprofloxacin-resistant mutants
of Staplrylococcus atffeus. Antimicrob Agents Chemother Scheld WM: Maintaining fluoroquinolone class efficacy: Review oI
"1995;39:1,554. irrlluencing factors. Emerg Infect Dis 2003;9:1.
Frothingham R: Rates of torsades de pointes associated with Yoo BK et al: Gemifloxacin: A new fluoroquinolone approved
ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin, gatifloxacin, and moxi- for treatment of respiratory infections. Ann Pharmacother
fl oxacin. Pharmacotherapy 2001;21':7168. 20M;38:1.226.
 Henry F. Chambers, MD
Mikobakterium secara intrinsik resisten terhadap keba-
nyakan antibiotik. Karena mikobakterium tumbuh lebih
lambat daripada bakteri lain, antibiotik yang sangat aktif
terhadap sel yang sedang berturnbuh relatif tidak efektif.
Sel mikobakterium juga dapat menjadi dorman sehingga
sepenuhnya resisten terhadap banyak obat atau hanya ter-
bunuh dengan sangat lambat. Dinding sel mikobakterium
yang kaya akan lipid tidak permeabel bagi banyak obat.
Spesies mikobakterium merupakan patogen intrasel, dan
organisme yang berdiam dalam makrofag tidak dapat
dicapai oleh obat yang penetrasinya buruk terhadap mak-
rofag. Akhirnya, mikobakterium sangat berbahaya ka-
rena mampu membentuk resistensi. Kombinasi dua obat
atau lebih diperlukan unfuk mengatasi permasalahan ini
dan unfuk mencegah munculnya resistensi selama terapi
berlangsung. Infeksi mikobakterium lambat berespons
terhadap kemoterapi sehingga terapi harus diberikan se-
lama bulanan hingga tahunan, bergantung pada obat
yang digunakan. Berbagai obat yang digunakan untuk
mengobati tuberkulosis, infeksi mikobakterium atipik, dan
lepra dibahas dalam bab ini.
wffi ffi, t3si*sxli j*sfr &sffi ffi;;iitt*:lyt:t#rri
ffi OBAT YANG DIGUNAKAN
PADA TUBERKULOSIS
Isoniazid (INH), rifampin (atau rifamisin lain), pirazi-
namid, etambutol, dan streptomisin merupakan lima
agen lini-pertama untuk terapi tuberkulosis (Tabel 4Z-1).
Isoniazid dan rifampin merupakan dua obat yang paling
aktif. Kombinasi isoniazid-rifampin yang diberikan selama
9 bulan akan menyembuhkan 95-98% kasus tuberkulosis
yang disebabkan oleh galur yang rentan. Penarnbahan pi-
razinamid pada kombinasi isoniazid-rilampin selarna 2 bu-
lan pertama membuat durasi total terapi dapat dipersing-
kat hingga 6 bulan tanpa terjadinya penumnan efektivitas
Sabel 47-2). Pada praktiknya, terapi dimulai dengan
menggunakan regimen empat obat, yakni isoniazid,
rifampin, pirazinarnid, dan etambutol atau streptornisin,
796
sampai kerentanan isolat mikobakterium klinis telah
ditentukan. Baik etambutol maupun streptomisin tidak
menambah aktivitas regimen secara keseluruhan (arti-
nya, durasi terapi tidak dapat dikurangi meskipun salah
satu dari kedua obat tersebut digunakan), tetapi obat ter-
sebut memberikan perlindungan tambahan jika isolat
mikobakteri terbukti resisten terhadap isoniazid, rifampin,
atau keduanya. Prevalensi resistensi isoniazid di antara
isolat klinis di AS adatah sekitar 10%. Prevalensi resistensi
isoniazid dan rifampin (resistensi obat multipel) adalah
sekitar 3%.
rsoNtAztD (tNH)
Isoniazid merupakan obat yang paling aktif dalam terapi
tuberkulosis yang disebabkan oleh galur yang rentan.
Bentuknya kecil (BM "137) dan larut dengan bebas dalam
air. Kemiripan strukturalnya dengan piridoksin disajikan
di bawah ini.
a CONHNH2
lsoniazid
a-*\.,-.r,
ill
HoH2c\z-oH
cH2oH
Pyrldoxine
In vitro, isoniazid menghambat kebanyakan basil tu-
berkel pada konsentrasi sebesar 0,2 mcg/mL atau kurang
dan bersifat bakterisidal untuk basil tuberkel yang aktif
bertumbuh. Isoniazid kurang efektif terhadap spesies mi-
kobakterium alipik. Isoniazid dapat mempenetrasi mak-
rofag sehingga aktif terhadap organisme inlrasel dan
ekstrasel.
 OBAT ANTIMIKOBAKTERIUM I 797
Tabel 47-l . Antimikroba yang digunakan dalam dengan mudah akan tersekleksi (bertahan hidup) ketika
terapi tuberkulosis. isoniazid atau obat lain digunakan sebagai obat tunggal.
Penggunaan dua obat yang bekerja secara independen
dalam kombinasi akan jauh lebih efektif. Probabilitas satu
Agen lini-pertama (berdasarkan urutan preferensi) basil yang resisten terhadap kedua obat adalah sebesar
lsoniazid 300 mg/hari 1 dalam 106 x 106, atau 1 dalam 1012, beberapa tingkat
Rifampin 600 mg/hari lebih besar daripada jumlah organisme penginfeksi. Jadi,
Pyrazinamide 25 mg/kg/hari setidaknya dua agen aktif (atau lebih pada beberapa kasus)
Ethambutol 15-25 mg/kg/hari harus digunakan dalarn pengobatan tuberkulosis aklif
untuk mencegah timbulnya resistensi selama terapi.
Streptomycin 15 mg/kg/hari

Agen lini-kedua Farmakokinetik

Amikacin 15 mg/kg/hari
Isoniazid cepat diserap dari saluran cerna. Dosis oralnya
Asam aminosalisilat 8-12 glhari
sebesar 300 rng (5 mg/kg pada anak) mencapai kadar
Capreomycin 15 mg/kg/hari puncak dalam plasma sebesar 3-5 rncg/mL dalarn 1-2 jarn.
Ciprof loxacin 1500 mg/hari, terbagi Isoniazid mudah berdifusi ke daian'r semua cairan fubuh
Clofazimine 200 mgihari dan jaringan. Kadarnya dalarn sistem saraf pusat dan cair-
Cycloserine terbagi an serebrospinal berkisar antara20% dan 100% dari kadar
serum yang diukur bersarnaan.
Ethionamide 500-750 mg/hari
Metabolisme isoniazid-terutalra asetilasi oleh N-ase-
Levofloxacin 500 mg/hari
tiltransferase hati-ditentukan secara genetik (lihat Bab 4).
Rif abutin 300 mgihari2 Kadar isorriazid plasma rerata pada asetilator cepat ada-
Rifepentine 600 mg sekali atau.dua kali per minggu lah sekitar seperliga hingga separuh kadar tersebut pada
rFungsi ginjal dianggap normal. asetilator lambat; waktu-paruh rerata pada keduanya
']1 50 mg/hari
jika digunakan bersamaan dengan penghambat protease. masing-tnasing sebesar kurang dari 1 jam dam 3 jarn.
Bersihan isorriazid 1'ang lebih cepat oleh asetilator cepat
biasanya tidak berdampak pada terapi jika dosis ydng se-
Mekanisme Keria dan Dasar Terjadinya suai diberikarr setiap hari, tetapi kadarnya bisa saja tidak
Resistensi mencukupi untuk terapi (subterapeutik) jika obat diberikan
Isoniazid menghambat sintesis asam mikolat, yang meru- sekali serninggu atau jika terjadi malabsorpsi.
pakan komponen penting dalam dinding sel mikobakte- Metabolit isoniazid dan sejumlah kecil isoniazid yang
rium. Isoniazid merupakan prekursor obat yang diaktifkan tidak mengalami perubahan diekskresi terutama rnelalui
oleh KatG, suatu katalase-peroksidase milik mikobakte- urine. Dosisnya tidak perlu disesuaikan pada gagal ginjal.
rium. Bentuk aktif isoniazid membentuk kompleks kova- Penentuan penyesuaian dosis ini tidak terlalu jelas pada
len dengan protein pembawa-asil (AcpM) dan KasA, suatu pasien yang sebelumnl'6 telah rnenderita insufisiensi
sintetase protein pembawa beta-ketoasil, yang menyekat' hati berat (isoniazid dikonLraindikasikan jika merupakan
sintesis asam mikolat dan membunuh sel. Resistensi ter- penyebab hepatitis) darr harus dipandu oleh kadarnya
hadap isoniazid disebabkan mutasi yang mengakibatkan dalam serur.n jika penurunan dosis obat harus dilakukan.
ekspresi berlebih inhA, yang mengode reduktase untuk
protein pembawa asil yang dependen-NADH; mutasi
atau delesi genkatG; mutasi promotor vang meuyebabkan Tabel 47-2. Durasi terapi yang dianjurkan untuk
ekspresi berlebih ahpC, suatu gen virulens putatif yang tuberkulosis.
terlibat dalam perlindungan sel mikobakterium terhadap -.rt.';" Durasi dalam
stres oksidatif; dan mutasi kasA. Produksi berlebih irlrA
menimbulkan resistensi isoniazid tingkat-rendah dan
Regimen (dalam Urutan Preferensi) Bulan. ' : .,

resistensi-silang terhadap etionamida. Mutan kafC menim- lsoniazid, rifampin, pyrazinamide

bulkan resistensi isoniazid tingkat-tinggi dan seringkali

tidak menimbulkan resistensi-silang dengan etionarnida.
.!:gli*t.9:-lrlrPil . .
Rifampin,ethambutol,pyrazinamide
?
6
Mutan yang resisten-obat biasanya dijurnpai dalarn , ethambutol 12
populasi mikobakterium yang rentan kira-kira sebanyak
.Iilqnr.ir
lsoniazid, ethambutol 18
1 basil dalam 106. Karena lesi tuberkulosa seringkali me-
Lainnya >24
ngandung basil tuberkel lebih dari 108, mutan yang resisten
798 I BAB47
Penggunaan Klinis
Dosis isoniazid biasanya sebesar 5 mg/kg/hari; dosis
dewasa umumnya 300 mg yang diberikan sekali sehari.
Pada keadaan infeksi berat atau malabsorpsi, dosis obat
tersebut dapat diberikan hingga 10 mg/kg/hari. Dosis 15
mg/kg/hari, atau 900 mg, dapat dig;unakan pada regimen
obat yang diberikan dua kali seminggu dalam kombinasi
dengan agen antituberkulosis kedua (misalnya, rifampin
600 mg). Piridoksin, 25-50 mg/hari, dianjurkan bagi pen-
derita dengan keadaan yang dapat menjadi predisposisi
timbulnya neuropati, suatu efek simpang isoniazid. Iso-
niazid biasa diberikan per oral tapi juga dapat diberikan
secara parenteral dalam dosis yang sama.
Isoniazid sebagai suatu agen tunggal juga diindikasi-
kan dalam terapi tuberkulosis laten. Dosisnya sebesar 300
mg/hari (5 mg/kg/hari) atau 900 mg dua kali seminggu
selama 9 bulan.
Efek Simpang
Insidens dan derajat keparahan reaksi isoniazid yang me-
rugikan berkaitan dengan dosis dan lama pemberiannya.
A. Remsr luuror-ocrs
Demam dan ruam pada kulit sesekali dijumpai. Telah di-
laporkan terjadinya lupus eritematosus sistemis yang di-
picu oleh obat.
B. Toxsrsms Lencsurrrc
Hepatitis yang terinduksi-isoniazid merupakan efek toksik
utama yang paling sering terjadi. Hal ini berbeda dengan
sedikit peningkatan pada aminotransferase hati (hingga
tiga atau empat kali nilai normal), yang tidak membutuh-
kan penghentian obat dan dijumpai pada 10-20'/. pasien,
yang biasanya asimtomatik. Hepatitis klinis yang disertai
hilangnya nafsu makan, mual, munta[ ikterus, dan nyeri
kuadran kanan atas terjadi pada 1% resipien isoniazid dan
dapat mematikan, terutama jika obat tersebut tidak segera
dihentikan. Terdapat bukti histologis terjadinya kerusak-
an dan nekrosis hepatoselular. Risiko hepatitis bergantung
pada usia, dan jarang terjadi pada usia di bawah 20 tahun,
sebesar 0,3o/o phda pasien berusia 21.-35 tahun, 1.,2o/o pada
pasien berusia 36-50 tahun, dan 2,3% pada pasien berusia
50 tahun atau lebih. Risiko hepatitis lebih besar pada pe-
candu alkohol dan kemungkinan selama kehamilan serta
pada masa pascapersalinan. Timbulnya hepatitis akibat
isoniazid menjadi kontraindikasi bagi pelanjutan pem-
berian obat tersebut.
Neuropati perifer diamati pada 1U20% pasien yang
mendapat dosis lebih besar dari 5 mg/kg/hari tetapi
jarang dijumpai pada pemberian dosis dewasa standar
sebesar 300 mg. Keadaan ini lebih sering dijurnpai pada
asetilator lambat dan pasien dengan kondisi predisposisi,
seperti malnutrisi, alkoholisme, diabetes, AIDS, dan ure-
mia. Neuropati terjadi akibat defisiensi relatif piridoksin.
Isoniazid meningkatkan ekskresi piridoksin, dan toksisitas
ini cepat dipulihkan melalui pemberian piridoksin dengan
dosis serendah 10 mg/hari. Toksisitas sistem saraf pusat,
yang lebih jarang ditemui, meliputi hilangnya daya ingat,
psikosis, dan kejang. Kesemuanya ini juga berespons ter-
hadap piridoksin.
Berbagai reaksi lain meliputi kelainan hematologis,
tercetusnya anemia defisiensi piridoksin, tinitus, dan ke-
luhan saluran cerna. Isoniazid dapat menurunkan meta-
bolisme fenitoin sehingga rneningkatkan toksisitas dan
kadarnya dalam darah.
RIFAMPIN
Rifampin merupakan Lurunan semisintetik rifarnisin, suatu
antibiotik yang dihasilkan oleh Streptomyces nrcditerranei.
Obat ini aktif secara in vitro terhadap kokus gram-positif
dan gram-negatif, beberapa bakteri enterik, mikobakte-
rium, dan klamidia. Organisme yang rentan dihambat pada
konsentrasi kurang dari 1 mcg/ml. Mutan yang resisten
dijumpai di semua populasi mikroba pada frekuensi se-
kitar 1 dalam 1ff dan cepat muncul jika rifampin digu-
nakan sebagai obat tunggal, terutama jika terdapat infeksi
aktif. Tidak terdapat resistensi-silang dengan golongan
obat antimikroba lainnya, tetapi terdapat resistensi-silang
dengan turunan rifamisin lainnya, yakni, rifabutin dan
rifapentin.
Aktivitas, Resistensi, & Farmakokinetik
Antimikobakterial
Rifampin berikatan dengan subunit P RNA polimerase
dependen-DNA milik bakteri sehingga menghambat sin-
tesis RNA. Resistensi timbul akibat salah satu dari bebe-
rapa kernungkinan mutasi titik pada 1poB, gen untuk
subunit p RNA polimerase. Mutasi ini menyebabkan ber-
kurangnya ikatan rifampin pada RNA polimerase. RNA
polimerase manusia tidak mengikat rifampin dan tidak
dihambat olehnya. Rifampin bersifat bakterisidal terhadap
mikobakterium. Obat ini cepat mempenetrasi sebagian
besar jaringan dan ke dalam sel fagositik. Rifampin da-
pat membunuh organisme yang sulit dijangkau oleh obat
lainnya, seperti organisme intrasel dan organisme yang
tersekuestrasi dalam abses dan jaringan paru.
Rifampin diabsorpsi dengan baik setelah pemberian
per oral dan diekskresi terutama melalui hati ke dalam
empedu. Rifampin kemudian mengalami resirkulasi ente-
rohepatik; sejumlah besar rifampin diekskresi sebagai
metabolit terdeasetilasi dalam tinja dan sejumlah kecil
melalui urine. Dosis biasa menghasilkan kadar obat dalam
serum sebesar 5-7 rncg/mL. Rifampin terdistribusi secara
luas ke seluruh cairan dan jaringan tubuh. Rifampin re-
latif sangat terikat protein, dan kadarnya yang adekuat

dalam cairan serebrospinal hanya tercapai pada inflamasi
meningeal.
Penggunaan Klinis
A. lrurerst Mrrognxrcntll
Rifampin, biasanya 600 mg/hari ('10 mg/kg/hari) per oral,
harus diberikan bersama isoniazid atau obat antituberku-
losis lain pada penderita tuberkulosis aktif untuk men-
cegah tin'rbulnya mikobakterium yang resisten terhadap
obat. Pada beberapa terapi jangka pendek, 600 rng rifampin
diberikan dua kali serninggu. Rifampin sebanyak 600 mg
tiap hari atau dua kali seminggu selama 6 bulan juga efektif
dalarn kombinasi dengan agen lain pada beberapa infeksi
mikobakterium atipik dan lepra. Rifampin, sebanyak 600
mg tiap hari selama 4 bulan sebagai suatu obat tunggal,
menjadi altematif profilaksis isoniazicl pada penderita
tuberkulosis laten yang tidak dapat menggunakan iso-
niazid atau pernah terpajan suatu kasus tuberkulosis aktif
yang disebabkan oleh galur yang resisten-isoniazid tetapi
rentan-rifampin.
B. lrrrorxmr Lnru
Rifampin memiliki kegunaan lain. Dosisnya sebesar 600
mg per oral dua kali sehari selarna 2 hari dapat membu-
nuh meningokokus pada karier. Rifarnpin, sebanyak 20
mg/kg/hari selama 4hari, digunakan sebagai profilaksis
saat terpajan pada anak yang rnenderita penyakit akibat
Haenrophilus influenzae tipe b. Kombinasi rifar.npin dengan
agen kedua digunakan untuk mengeradikasi stafilokokus
pada karier. Terapi kon'rbinasi rifampin juga diindikasi-
kan untuk terapi infeksi stafilokokus berat, seperti osteo-
rnielitis dan endokarditis katup prostetik.
Reaksi Simpang
Rifampin memunculkan warna jingga yang tidak ber-
bahaya pada urine, keringat, air mata, dan lensa kontak
(lensa yang lunak dapat terwarnai secara permanen). Efek
simpang yang sesekali rnuncul meliputi ruarn, trombosito-
penia, dan nefritis. Rifarnpin dapat menimbulkan ikterus
kolestatik dan sesekaii hepatitis. Rifampin sering menye-
babkan proteinuria rantalringan. Jika diberikan kurang
dari dua kali seminggu, rifampin menyebabkan sindrom
seperti flu yang ditandai dengan demam, menggigil, mial-
gia, anemia, dan trombositopenia, dan terkadang terkait
dengan nekrosis tubular akut. Rifampin sangat mengin-
duksi kebanyakan isoform sitokrom P450 (CYP 1,A2,2C9,
2C19, 2D6, dan 3A4), yang meningkatkan eliminasi ber-
bagai obat lain seperti metadon, antikoagulan, siklosporin,
beberapa antikonvulsan, penghan'rbat protease, beberapa
penghan'rbat reaerse transcriptase nonnukleosida, konh'a-
sepsi, dan obat lain. Pernberian rifampin menurunkan
kadar semua obat tersebut dalam serum.
OBATANTIMIKOBAKTERIUM I 799
ETAMBUTOL
Etambutol merupakan suatu senyawa sintetik, larut da-
lam air, stabil terhadap panas, dekstro-isomer strukturnya
ditunjukkan di bawah ini, dan dipasarkan sebagai garam
dihidroklorida.
cH2oH czHs
H
I-lNH NH H
-C-ll -(CH2)2 - -C -
czHs cHzoH
Ethambutol
Berbagai galur Mycobacteriunt tuherculosis dan miko-
bakterium lain yang rentan dihambat secara in vitro oleh
etambutol pada konsentrasi sebesar 1-5 rncg/ mL. Etambutol
menghambat arabinosil transferase rnikobakterium, yang
dikode oleh operon enfuCAB. Arabinosil transferase terlibat
dalarn reaksi polimerisasi arabinoglikan, suafu komponen
esensial dinding sel mikobakterium. Resistensi terhadap
etambutol terjadi akibat mutasi yang menyebabkan eks-
presi berlebih produk gen emb atau dalam gen struktural
enfuB.
Etambutoldiabsorpsi dengan baik dari usus. Setelah
ingesti etambutol sebanyak 25 mg/kg, tercapai kadar pun-
cak obat dalam darah sebesar 2-5 mcg/mL dalam waktu
2-4 jan. Sekitar 20% obat ini diekskresi di tinja dan 507o
di urine dalam bentuk utuh. Etambutol menurnpuk pada
keadaan gagal ginjal sehingga dosisnya harus diturunkan
hingga separuh jika bersihan kreatinin berada di bawah 10
mL/menit. Etambutol melintasi sawar darah otak hanya
jika meninges rnengalami radang. Kadamya dalarn cairan
serebrospinal sangat bervariasi, berkisar dari 4o/" hingga
64% kadarnya dalam serum pada keadaan inflamasi
meninges.
Seperti semua obat antifuberkulosis, resistensi terha-
dap etambutol segera timbul jika obat ini digunakan se-
cara tunggal. Oleh sebab itu, etambutol selalu diberikan
dalam bentuk kombinasi dengan obat antihrberkulosis
lain.
Penggunaan Klinis
Etambutol hidroklorida, sebanyak t5-25 ng/kg, biasanya
diberikan sebagai dosis tunggal harian dalam kombinasi
dengan isoniazid atau rifampin. Dosisnya yang lebih
tinggi dianjurkan untuk terapi meningitis tuberkulosis.
Jika dijadwalkan untuk diberikan dua kali seminggu, dosis
etambutol yang digunakan adalah sebesar 50 mg/kg'
Reaksi Simpang
Hipersensitivitas terhadap etambutol jarang terjadi. Efek
simpang yang paling sering terjadi adalah neuritis retro-
bulbar, yang menyebabkan penurunan ketajaman peng-
lihatan dan buta warna merah-hijau. Efek samping yang
 800 I BAB 47
terkait-dosis ini lebih sering terjadi pada dosis 25 mg/kg/
hari yang diberikan selama beberapa bulan. Pada dosis 15
mg/kg/hari atau kurang, gangguan penglihatan sangat
jarang terjadi. Pemeriksaan ketajaman visual secara tera-
tur sebaiknya dilakukan jika dosis sebesar 25 mg/kg/hari
digunakan. Etambutol relatif dikontraindikasikan pada
anak yang terlalu muda untuk dapat diperiksa ketajaman
penglihatan dan diskriminasi warna merah-hijaunya.
PIRAZINAMID
Pirazinamid (PZA) merupakan kerabat nikotinamid, stabil,
dan sedikit larut dalam air. Obat ini tidak aktif pada pH
netral, tetapi pada pH 5,5 obat ini menghambat basil tu-
berkel dan beberapa mikobakterium lain pada kadar seki-
tar 20 mcg/ml. Pirazinamid diambil oleh makrofag dan
memunculkan aktivitasnya terhadap mikobakterium yang
tinggal dalam lingkungan lisosom yang bersifat asam.
Pirazinamid diubah menjadi asam pirazinoat- bentuk
aktif obat ini-oleh pirazinamidase mikobakterium, yang
dikode oleh pncA. Target dan mekanisme kerja obat ter-
sebut tidak diketahui. Resistensi dapat disebabkan oleh
gangguan ambilan pirazinamid atau mutasi pada pncA
yang mengganggu konversi pirazinamid menjadi bentuk
aktifnya.
0 mcg,/mL. Resistensi teryadi akibat mutasi titik pada gen
il
c-NH2
(:
Pyrazlnamide (PZA)
Penggunaan Klinis
Kadar serum sebesar 30-50 mcg/ml dalam waktu 1-2 lam
setelah pemberian per oral dicapai dengan dosis sebesar
25 mg/kg/hari. Pirazinamid diabsorpsi dengan baik dari
saluran cerna dan didistribusikan secara luas ke seluruh
jaringan tubutr, termasuk meninges yang meradang.
Waktu-paruhnya 8-11 jam. Senyawa induknya dimeta-
bolisme oleh hati, tetapi metabolitnya dibersihkan oleh
ginjal; oleh sebab itu, pirazinamid harus diberikan pada
dosis.25-35 mg/kg tiga kali seminggu (tidak setiap hari)
pada pasien hemodialisis dan pada pasien yang memiliki
bersihan kreatinin kurang dari 30 ml/menit. Pada pasien
dengan fungsi ginjal normal, dosis sebesar 40-50 mg/kg
digunakan dalam regimen terapi tiga kali atau dua kali
seminggu. Pirazinamid merupakan obat lini-pertama
penting yang digunakan bersama dengan isonidzid dan
rifampin padh regimen terapi jangka-pendek (yakni, 6
bulan) sebagai agen "sterilisasi" yang aktif terhadap orga-
nisme intrasel residual yang dapat menimbulkan relaps.
Basil tuberkel cukup cepat menjadi resisten terhadap pi-
razinamid, tetapi tidak terdapat resistensi-silang dengan
isoniazid atau obat antimikobakterium lainnya.
Reaksi Simpang
Efek samping utama pirazinamid meliputi hepatotoksisitas
(pada 1-5% penderita), mual, muntah, demam karena obat,
dan hiperurisemia. Hiperurisemia dialami oleh semua
penggunanya dan tidak menjadi alasan penghentian te-
rapi. Hiperurisemia dapat mencetuskan artritis pirai akut.
STREPTOMISIN
Mekanisme kerja dan gambaran farmakologis streptom!
sin lainnya telah dibicarakan pada Bab 45. Dosis dewasa
normal adalah 1 g/hari (75 mg/kg/hari). Jika bersihan
kreatinin kurang dari 30 ml/menit atau pasien menjalani
hemodialisis, dosisnya menjadi 15 mg/kg dua atau tiga
kali seminggu. Kebanyakan basil tuberkel dihambat oleh
streptomisin dengan kadar sebesar 1-10 mcg/ml in vitro.
Spesies mikobakterium nontuberkulosis selain Mycobac-
terium aoiutfl kompleks (MAC) dan Mycobacterium kansasii
bersifat resisten. Semua populasi besar basil tuberkel me-
ngandung beberapa mutan yang resisten terhadap shep-
tomisin. Rata-rata, 1 dalam 108 basil tuberkel diperkirakan
menjadi resisten terhadap streptomisin pada kadar 10-100
rpsL yang mengode gen protein ribosomal S12 atau gen
rss yang mengode rRNA ribosomal 165, yang mengubah
lokasi pengikatan ribosomal.
Penetrasi streptomisin ke dalam sel buruk, dan obat ini
aktif terutama pada basil tuberkel ekstrasel. Streptomisin
melintasi sawar darah-otak dan mencapai kadar terapeutik
bila meninges meradang.
Penggunaan Klinis pada Tuberkulosis
Streptomisin sulfat digunakan jika obat perlu diberikan
dalam bentuk injeksi, khususnya pada penderita tuber-
kulosis berat yang mengancam nyawa, seperti meningitis
dan penyakit diseminata, dan terapi infeksi yang resisten
terhadap obat lain. Dosis biasanya sebesar 15 mg/kg/hari
intramuskular atau intravena harian unfuk orang dewasa
Q0-a0 mg/kg/hari, dan jangan melebihi 1-1,5 g untuk
anak) selama beberapa minggu, diikuti dengan dosis se-
besar 1-1,5 g sebanyak dua atau tiga kali seminggu selama
beberapa bulan. Kadarnya dalam serum sekitar 40 mcg/
mL dicapai dalam waktu 30-60 menit setelah suntikan 15
mg/kg intramuskular. Obat-obat lain selalu diberikan
dalam kombinasi untuk mencegah timbulnya resistensi.
Reaksi Simpang
Streptomisin bersifat ototoksik dan nefrotoksik. Vertigo
dan tuli merupakan efek samping yang paling sering ter-
jadi dan dapat bersifat permanen. Toksisitasnya bergan-

tung pada dosis, dan risikonya meningkat pada usia lanjut.
Seperti semua aminoglikosida, dosisnya harus disesuaikan
menurut fungsi ginjal (lihat Bab 45). Toksisitasnya dapat
dikurangi dengan membatasi terapi hingga tidak melebihi
6 bulan jika memungkinkan.
OBAT TINI.KEDUA ATTERNATIF UNTUK
TERAPI TUBERKUTOSIS
Obat-obatalternatif di bawah inibiasanya dipertimbangkan
hanya (1) pada kasus resistensi terhadap obat lini-pertama;
(2) pada kasus tidak adanya respons klinis terhadap terapi
konvensional; (3) pada kasus timbulnya reaksi simpang
obat berat yang membatasi terapi; dan ( ) jika tersedia
panduan dari ahli untuk mengatasi efek toksik. Untuk
banyak obat lini-kedua yang disajikan di bawah ini, dosis,
munculnya resistensi, dan toksisitas jangka-panjangnya
belum diketahui dengan pasti.
Etionamid
Etionamid secara kimiawi terkait dengan isoniazid dan
juga menyekat sintesis asam mikolat. Etionamid sulit larut
dalam air dan hanya tersedia dalam bentuk oral. Obat ini
dimetabolisme oleh hati.
Hsc,.-rlN\
ilt
ill
\/ I menghambat banyak galur M tuberculosis. Dosis sikloserin
szc-HH,
Ethionamlde
Kebanyakan basil tuberkel dihambat secara in vitro
oleh etionamid pada koruentrasi 2,5 mcg/ mL atau kurang.
Beberapa spesies mikobakterium lain juga dihambat oleh
'etionamid, 10 mcg/ml. Kadar serum dalam plasma dan
jaringan sebesar 20 mcg/mL dicapai pada dosis 1, g/hari.
Kadamya dalam cairan serebrospinai serupa dengan ka-
damya dalam serum.
Etionamid diberikan pada dosis awal sebesar 250 mg
sekali sehari, yang tlap kali ditingkatkan sebesar 250 mg
hingga dosis yang dianjurkan sebesar 1 g/hari (atau 15 mg/
kg/hari), jika memungkinkan. Meskipun secara teoretis ber-
manfaat, dosis sebesar'I g/harr ditoleransi dengan buruk
karena sering menimbulkan iritasi lambung yang hebat
dan gejala neurologis sehingga kita harus menetapkan
dosis harian total sebesar 500-750 mg. Etionamid juga ber-
sifat hepatotoksik. Gejala neurologis diperingan dengan
piridoksin.
Resistensi terhadap etionamid sebagai suatu agen
tunggal berkembang secara cepat in vitro dan in vivo. Re-
sistensi-silang dalam tingkat rendah dapat terjadi antara
isoniazid dan etionamid.
OBAT ANTIMIKOBAKTERIUM I 8O1
Kapreomisin
Kapreomisin adalah suatu antibiotika penghambat sintesis
protein peptida yang didapal dari Streptomyces capreolus.
Injeksi kapreomisin'1, g/ hari intramuskular menghasilkan
kadar obat dalam darah sebesar 10 mcg/mL atau lebih.
Kadar tersebut secara in vitro menghambat banyak mi-
kobakterium, termasuk galw M tuberculosis yang resisten
terhadap berbagai obat.
Kapreornisin (15 mg/kg/hari) adalah obat suntik yang
penting dalam terapi tuberkulosis yang resisten-obat.
Galur M tuberanlosis yang resisten terhadap streptomisin
atau amikasin (misalnya, galur W yang resisten terhadap
berbagai obat) biasanya rentan terhadap kapreomisin.
Resistensi terhadap kapreomisiry kalau timbul, disebabkan
oleh mutasi rrs.
Kapreomisin bersifat nefrotoksik dan ototoksik. Tini-
tus, tuli, dan gangguan vestibular dapat terjadi. Injeksinya
menyebabkan rasa sakit setempat, dan dapat timbul abses
steril.
Dosis kapreomisin sama dengan dosis streptomisin.
Toksisitasnya berkurang jika diberikan dosis sebesar 1 g
dua atau tiga kali seminggu setelah respons awal dicapai
dengan pemberian dosis harian.
Sikloserin
Sikloserin merupakan penghambat sintesis dinding sel dan
dibahas pada Bab 43. Kadarnya sebesar 15-20 mcg/ml
pada tuberkulosis adalah sebesar 0,5-1 g/hari dalam dua
dosis terbagi. Sikloserin dibersihkan melalui ginjal, dan
dosisnya harus diturunkan sebesar separuh jika bersihan
kreatininnya kurang dari 50 mL/menit.
Efek toksik yang paling berat adalah neuropati perifer
dan disfungsi sistem saraf pusaf termasuk depresi dan
reaksi psikotik. Piridoksin sebesar 150 mg/hari harus di-
berikan dengan sikloserin karena piridoksin mengurangi
toksisitas neurologis. Efek simpang sikloserin, yang pa-
ling sering terjadi selama 2 minggu pertama terapi, terjadi
pada 25% pasien atau lebih, terutama pada dosis yang le-
bih tinggi. Efek sampingnya dapat diminimalkan melalui
pemantauan kadar puncak dalam serum. Kadar puncaknya
tercapai dalam 2-4 jarn setelah pemberian obat. Rentang
kadar puncak yang dianjurkan adalah 20-40 mcg/mL.
Asam Aminosalisilat (PAS)
Asam aminosalisilat adalah antagonis sintesis folat yang
hampir hanya aktif terhadap M tuberailosls. Struktur
PAS mirip dengan asam p-aminobenzoat (PABA) dan
sulfonamid (lihat Bab 46).
Basil tuberkel biasanya dihambat in vitro oleh asam
aminosalisilat pada kadar 1-5 mcg/ml. Asam aminosali-
silat cepat diserap dari saluran cema. Kadar serumnya 50
802 t BAB 47
o.' NHz
Aminosalicylic acid (PAS)
mcg/ml atau lebih setelah pernberian dosis oral sebesar
4 g. Dosisnya 8-1,2 g per oral untuk dewasa dan 300 mg/
kg/hari untuk anak. Obat ini didistribusi secara luas
dalam berbagai jaringan dan cairan tubuh kecuali cairan
serebrospinal. Asam aminosalisilat cepat diekskresi dalam
urine, sebagian dalam bentuk asam aminosalisilat aktif
dan sebagian lagi dalam bentuk senyawa terasetilasi dan
produk metabolik lainnya. Kadar asam aminosalisilat yang
sangat linggi dicapai dalam urine, yang dapatmenimbulkan
kristaluria.
Asam aminosalisilat sekarang jarang digunakan ka-
rena obat oral lain ditoleransi lebih baik. Gejala saluran
cerna sering ditemui dan dapat diredakan dengan mem-
berikan obat tersebut bersama makanan dan antasid.
Ulkus peptikum dan perdarahan dapat terjadi. Reaksi
hiperseruitivitas yang menimbulkan gejala demanr, nveri
sendi, ruam kulit, hepatosplenomegali, hepatitis, adeno-
pati, dan granulositopenia sering timbul setelah rnenjalani
terapi dengan asam aminosalisilat selarna 3-8 minggu se-
hingga membuatnya perlu dihentikan untuk sementara
atau permanen.
Kanamisin & Amikasin
Antibiotik aminoglikosida dibahas dalam Bab 45. Kana-
misin telah digunakan dalam terapi tuberkulosis yang
disebabkan oleh galur resisten-streptomisin, tetapi terse-
dianya obat lain yang tidak lebih toksik (kapreomisin dan
amikasin) mernbuahrya tidak digunakan lagi.
Peran amikasin dalam terapi tuberkulosis telah me,
ningkat seiring meningkatnya insidens dan prevalensi tu-
berkulosis yang resisten terhadap berbagai obat. Preva-
lensi galur yang resisten. terhadap amikasin rendal-r
(kurang dari 5%), dan kebanyakan galur yang resisten
terhadap berbagai obat tetap rentan terhadap amikasin.
M tuberculosis dihambat pada kadar sebesar 1 mcg/ml
atau kurang. Amikasin juga aktif terhadap rnikobakte-
rium atipik. Resistensi-silang tidak terjadi antara strepto-
misin dan amikasin, tetapi resistensi kanamisin seringkali
menandakan adanya resistensi terhadap amikasin. Kadar
dalam serum sebesar 30-50 mcg/ml dicapai 30-60 menit
setelah pemberian infus sebanyak 15 rng/kg. Amikasin
diindikasikan untuk terapi tuberkulosis yang dicurigai
atau diketahui disebabkan oleh galur yang resisten ter-
hadap streptomisin atau resisten terhadap berbagai obat.
Amikasin harus digunakan dalam kombinasi dengan se-
tidaknya satu atau, Iebih baik lagi, dua atau tiga obat
yang masih efektif terhadap isolat (sensitif) pada terapi
tuberkulosis yang resisten terhadap obat. Dosis yang
dianjurkan serupa dengan dosis streptomisin.
Fluorokuinolon
Selain aktivitasnya terhadap banyak bakteri gram-positif
dan gram-negatif (dibahas di Bab 46), siprofloksasin, levo-
floksasin, gatifloksasin, dan rnoksifloksasin mengharnbat
galur M tuberculosis pada kadar kurang dari 2 mcg/ml.
Obat ini juga aktif terhadap mikobakterium atipik. Mok-
sifloksasin paling aktif terhadap M tubuatlosis in vitro.
Levofloksasin cenderung sedikit lebih aktif ketimbang si-
profl oksasin terhadap M tuber culosis, sedangkan siproflok-
sasin sedikit lebih aktif terhadap mikobakterium atipik.
Fluorokuinolon rnerupakan tarnbahan penting bagi
obat-obat tuberkulosis yang tersedia, terutarna untuk
galur yang resisten terhadap agen lini-pertama. Resisten-
si, yang dapat disebabkarr oleh satu dari beberapa rnutasi
titik tunggal pada subunit girase A, cepat timbul jika fluo-
rokuinolon digunakan sebagai agen tunggal; jadi, obat
ini harus dikombinasi dengan dua agen aktif atau lebih.
Dosis standar siprofloksasin adalah 750 mg per oral dua
kali sehari. Dosis levofloksasin standar adalah 500-750 mg
sekali sehari. Dosis moksifloksasin adalah 400 rng sekali
sehari.
Linezolid
Linezolid (dibahas di Bab 44) mengharnbat galur
M tu-
buculosis in vitro pada kadar 4-8 mcg/ml. Obat ini
mencapai kadar intrasel yang cukup tinggi, darr linezolid
aktif terhadap tuberkulosis pada model murin (hewan
pengerat). Linezolid di gunakan clalan'r kombinasi den gan
obat lini-kedua atau lini-ketiga Iainnya untuk mengobati
penderita tuberkulosis yang disebabkan olel"r galur yang
resisten terhadap berbagai obat. Konversi biakan sputum
merladi negatif terjadi karena penggunaan linezolid pada
kasus ini, dan beberapa penderita dapat sembuh. Berbagai
efek simpang yang berrnakna dan kadang rnembatasi
terapi, yang n-reliputi supresi sunlsunl tulang serta neu-
ropati optik dan perifer ireversibel, telah dilaporkan
dengan pemanjangan durasi terapi yang diperlukan dalam
terapi tuberkulosis. Dosis sebesar 600 mg (dewasa) yang
diberikan sekali sehari (separuh dosis yang digunakan
dalam terapi infeksi bakteri lain) tampaknya memadai
dan dapat membatasi timbulnya efek simpang tersebut.
Meskipun linezolid rnungkin akl-rirnya terbukti merupakan
agen penting baru dalam terapi tuberkulosis, pada saat
ini, linezolid harus dianggap sebagai obat terakhir untuk
infeksi yang disebabkan oleh galur yang resisten terhadap

berbagai obat, yang juga resisten terhadap beberapa agen
lini-pertama dan lini-kedua lainnya.
Rifabutin (Ansamisin)
Rifabutin merupakan turunan rifamisin dan berkaitan
dengan rifampin. Obat ini mempunyai aktivitas yang
bermakna terhadap M tuberculosis, M aaiunt-intracellulare
dan M fortuitum (lihat bawah). Aktivitasnya serupa de-
ngan aktivitas rifampin, dan resistensi-silangnya dengan
rifampin terjadi hampir lengkap. Beberapa galur yang
resisten terhadap rifampin tampaknya rentan terhadap
rifabutin in vitro, tetapi kemungkinan timbulnya respons
klinis sangat kecil karena dasar rnolekular resistensinya
sama, yakni terjadi mutasi rpoB. Rifabutin berperan baik
sebagai substrat maupurl penginduksi enzim sitokrorn
P450. Karena merupakan penginduksi yang kurang poten,
rifabutin lebih diindikasikan ketimbang rifarnpin dalarn
terapi tuberkulosis pada pasien yang terinfeksi-HlV yang
mendapat terapi antiretroviral berupa penghambat pro-
tease atau penghamba t r ezt e r se tr an s crip t as e nonnukleosida
(misalnya, efavirenz) - obat-obat yang juga merupakan
subshat sitokrom P450.
Dosis rifabutin biasanya sebesar 300 rng/hari kecuali
jika pasien Inendapat penghambat protease; pada keadaan
ini, dosis harus diturunkan hingga 150 rng/hari. Jika efa-
virenz (uga merupakan penginduksi P450) digunakar-r,
dosis rifabutin yang dianjurkan menjadi 450 rng/hari.
Rilabutin efektif dalam mencegah clan mengobati in-
feksi mikobakterium atipik pada pasien AIDS dengan
hitung CD4 di bawah 50/pL. Obat ini juga efektif sebagai
terapi pencegahan tuberkulosis, baik secara tunggal pada
regimen 3-4 bulan atau bersama pirazinarnid pada regimen
2 bulan.
Rifapentin
Rifapentin rnerupakan suatu analog rifampin. Obat ini
aktif terhadap M tuberculosis dan M aztiunt. Seperti semua
rifamisin, rifapentin merupakan suatu pengharnbat RNA
polimerase bakterial, dan resistensi-silang antara rifampin
dan rifapentin teryadi secara lengkap. Seperti rifampin,
rifapenlin merupakan penginduksi enzim sitokrom P450
yang kuat, dan obat ini memiliki profil interaksi obat yang
serupa. Toksisitasnya serupa dengan toksisitas rifampin'
Rifapentin dan metabolitnya yang aktif secara mikrobio-
logis, yakni 2S-desasetilrifapentin, memiliki waktu-paruh
eliminasi selama 13 jam. Rifapentin sebanyak 600 mg (10
mg/kg) sekali seminggu diindikasikan pada terapi tuber-
kulosis yang disebabkan oleh galur yang rentan terhadap
rifampin hanya pada fase lanjutan (setelah terapi 2 bulan
pertama dan idealnya setelah konversi biakan sputum
menjadi negatif). Rifapentin seharusnya tidak digunakan
OBAT ANTIMIKOBAKTERIUM / 803
untuk mengobati pasien yang terinfeksi-HlV karena
tingginya angka relaps pada organisme yang resisten
terhadap rifampin.
,$
OBAT YANG AKTIF TERHADAP
MIKOBAKTERIUM ATIPIK
Sekitar 10% infeksi mikobakterium yang tarnpak dalam
praktik klinis di AS tidak disebabkan oleh M tr.fuera'Llosis
atau organisme M tttberculosls kompleks, tetapi oleh mi-
kobakterium "atipik". Organisrne ini mempunyai ciri la-
boratorik yang berbeda, terdapat di lingkungan, dan tidak
menular dari satu individu ke individu lain. Hukumnya
adalah bahwa spesies rnikobakterium ini kurang rentan
terhadap obat antituberkulosis ketitnbang M tuberculosis.
Di lain pihak, agen-agen seperti eritrornisin, sulfonarnida,
atau tetrasiklin, yang ridak aktif terhadap M tuherculosis,
mungkirr efektif terhadap infeksi yang disebabkan oleh
galur atipik. Muncul-nya resistensi selama terapi juga
menjadi masalah pada spesies mikobakterium ini, dan
infeksi yang aktif harus diobati dengan kombinasi obat. M
kansasii rentan terhadap rifampin dan etarnbutol, sebagian
resisten terhadap isoniazic{, dan sepenuhnya resisten
terhadap pirazir.ramid. Kombinasi tiga-obat isoniazid,
rifarnpin, dan etarnbutol merupakan terapi konvensional
pada infeksi M kansasii. Beberapa patogen atipik, beserta
rnanifestasi klinis serta obat yang ampuh terhadapnya,
disajikan pada Tabel 47-3.
M attiutrt kompleks, yang rneliputi baik M auium mat-
pun M intracellulare, sering kali menjadi penyebab penting
timbulnya penyakit diseminata pada AIDS tahap lanjut
(hitung CD4 < 50/pL). M auiwtr kompleks jauh kurang
rentan daripada M tuberculosls terhadap kebanyakan obat
antifuberkulosis. Kornbinasi obat diperlukan untuk me-
nekan penyakit. Azitromisin, 500 rng sekali sehari, atau
klaritromisin, 500 mg dua kali sehari, plus etambutol,
"15-25 mg/kg/hari, merupakan regimen yang efektif dan
ditoleransi dengan baik untuk terapi berbagai penyakit
diseminata. Beberapa pihak menganjurkan penggunaan
obat ketiga, seperti siprofloksasin sebanyak 750 mg dua
kali sehari atau rifabutin sebanyak 300 rng sekali sehari.
Agen lain yang bertnanfaat disajikan pada Tabel 47-3. Ri-
fabutin dalam dosis tunggal 300 rng terbukti menurunkan
insidens bakterernia oleh M aaium kompleks pada pasien
AIDS dengan CD4 kurang dari 100/pL. Klaritromisin juga
efektif mencegah bakterernia MAC pada pasien AIDS, te-
tapi jika terjadi bakter emia breaktrough, isolatnya seringkali
resisten terhadap klaritromisin dan azitromisin sehingga
menghalangi penggunaan obat yang paling efektif dalam
terapi.
 804 I BAB47

Tabel 4,7'3. Gambaran klinis dan pilihan terapi untuk infeksi mikobakterium atipik.

M kansasii Menyerupai tuberkulosis Ciprofloxacin, clarithromycin, ethambutol, isoniazid, rifampin,

.-..... . ..-...t1'.T.91_f gg.,.T::ylLT eth oxa zot e
M marinum Penyakit kutaneus Amikacin, clarithromycin:;ilil;il;il;;il:;;;;.y.ti;;;;fi1;;
-------___--gL?lulomatosa- trimethoprim-sulfamethoxazole
"--"
M scrorutaceum Ad";iii;;;;;;'k;iil;';;;i ;;ri ;;i;;;;iil;il;;i;l;;;;il;;l;;;i;;ffi;;;i;;i;;;;;;'
M avium kompleks Penyakit paru pada Amikacin, azithromycin,;l;;;il;;;il;;il-.J;;r;;';ilamu;iil
penderita penyakit paru rifabutin
kronik; infeksi diseminata
...........P*.e.11?:.... .....
M chelonae Abses, traktus sinus, ulkus; Amikacin, doxycycline, imipenem, makrolida, tobramycin
";;i;;;;;;;' - infeksi tulang. sendi, tendon
il;i;;ki;;';i;;;;iil;; ;;;i;;;i;:;;iliti;;;il;;ii;;;;;il;;;il;;;;n"";.;;;til;G;;;r.."
"---""--':----'-'--
infeksi tulang, sendi, tendon sulfamethoxazole
M ulcerans Ulkus kulit lsoniazid, streptomycin, rifampin, minocycline (Eksisi bedah mungkin
efektif .)

Sulfon diabsorpsi dengan baik dari usus serta didistri-

W OBAT YANG DIGUNAKAN
PADA LEPRA
Mycobacteium leprae behm pemah dibiakkan in vitro,
tetapi model binatang, seperti yang tumbuh pada telapak
kaki tikus yang disuntik dengan bakteri ini, memungkin-
kan obat ini dievaluasi di laboratorium. Obat-obat yang
akan dijelaskan di sini hanyalah obat yang banyak diguna-
kan secara klinis. Karena meningkatnya resistensi dapson,
terapi lepra dengan kombinasi obat-obat di bawah ini
sekarang dianjurkan.
DAPSON DAN SUTFON LAINNYA
Beberapa obat yang berkaitan erat dengan sulfonamid
telah digunakan secara efektif pada terapi lepra dalam
jangka-panjang. Obat yang paling banyak digunakan ada-
lah dapson (diaminodifenilsulfon). Seperti sulfonamida,
dapson menghambat sintesis folat. Resistensi dapat timbul
pada populasi besar M leprae, misalnya pada lepra lepro-
matosa, jika dosis yang sangat rendah diberikan. Oleh
sebab itu, kombinasi dapson, rifampiry dan klofazimin
dianjurkan untuk terapi inisial. Dapson dapat juga digu-
nakan untuk mancegah dan mengobati pneumonia Pneu-
mocystis jiroaeci pada penderita AIDS.
0
lt
s mg tiap hari sangat efektif pada lepra lepromatosa. Karena
il
0 terdapat risiko timbulnya M leprae yang resisten terhadap
Daprono
busi secara luas melalui cairan tubuh dan jaringan. Wakfu-
paruh dapson adalah 1,-2 hari, dan obat ini cenderung
menumpuk di kulit, otot, hati, dan ginjal. Kulit yang
sangat terinfeksi oleh M leprae dapat mengandung obat
beberapa kali lebih banyak ketimbang kulit normal. Sulfon
diekskresi ke dalam empedu dan direabsorpsi di usus.
Ekskresinya ke clalam urine bervariasi, dan kebanyakan
obat yang diekskresi telah mengalami asetilasi. Dosis Iazim
dapson untuk orang dewasa pada lepra adalah 100 mg
sehari. Untuk anak, dosisnya lebih kecil, dan disesuaikan
dengan berat badan.
Dapson biasanya ditoleransi dengan baik. Sejumlah
besar pasien mengalami hemolisis, khususnya jika me-
reka menderita defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase,
Methemoglobinemia sering ditemui, tetapi biasanya tidak
menimbulkan masalah secara klinis. Intoleransi gastro-
intestinal, demam, prurifus, dan beragam ruam dapat
timbul. Selama terapi lepra lepromatosa dengan dapson,
eritema nodosum leprosum sering timbul. Reaksi terha-
dap dapson kadangkala sulit dibedakan dari manifestasi
penyakit yang mendasari. Eritema nodusum leprosum
dapat ditekan dengan kortikosteroid atau talidomid.
RIFAMPIN
Rifampin (lihat pembahasan sebelumnya) pada dosis 600
rifampin, obat ini diberikan dalam bentuk kombinasi
 OBAT ANTIMIKOBAKTERIUM / 805

dengan dapson atau obat antilepra lainnya. Dosis tunggal
600 mg tiap bulan dapat memberikan manfaat pada terapi
kombinasi.
KLOFAZIMIN
Klofazimin adalah suatu pewarna fenazin yang dapat
digunakan sebagai obat alternatif dapson. Mekanisme
kerjanya belum diketahui tetapi mungkin melibatkan
pengikatan DNA.
Absorpsi klofazimin dari usus bervariasi, dan sejumlah
besar obat diekskresi dalam tinja. Klofazimin disimpan
secara luas dalam jaringan retikuloendotel dan kuliq kris-
talnya terlihat berada di dalam sel retikuloendotel fago-
sitik, Obat ini dilepaskan secara lambat dari depotnya se-
hingga waktu-paruhnya dalam serum dapat mencapai 2
bulan.
Klofazimin diberikan pada lepra yang resisten terha-
dap sulfon atau bila penderita tidak dapat menoleransi
sulfon. Dosis obat ini biasanya 100 mg/hari per oral. Efek
merugikan yang paling mencolok adalah perubahan warna
kulit, mulai dari warna coklat-merah hingga kehitaman.
Intoleransi saluran cema sesekali teryadi.

Oslr Turenrurosrs Rifabutin (Mycobutin)

Aminosaliclyate natrium (Paser) Oral: kapsul 150 mg
Oral: granula lepas-lambat 4 g Rifampin (generik, Rifadin, Rimactane)
Capreomycin (Capastat Su lf ate) Oral: kapsul 150, 300 mg
Parenteral: bubuk 1 g untuk suntikan Parenteral: bubuk 600 mg untuk suntikan lV
Cycloserine (Seromycin Pu lvules)
Rifapentine (Priftin)
Oral: tablet 150 mg
Oral: kapsul 250 mg
Ethambutol (Myambutol) Streptomycin (generi k)
oral: tablet 100,400 mg Parenteral: 1 g terliofilisasi untuk suntikan lM
Ethionamide (Trecator-5C)
Oalr Lepnn
Oral: tablet 250 mg
lsoniazid (generik) Clofazimine (Lamprene)
Oral: kapsul 50 mg
Oral: tablet 100, 300 mg; sirup 50 mg/5 mL
Parenteral: 100 mg/mL untuk suntikan Dapsone (generik)
Pyrazinamide (generik) Oral: tablet 25, 100 mg
Oral:tablet 500 mg

REFERENSI Jasmer RM, Nahid P, Hopewell PC: Latent tuberculosis infection.

Anonymous: Update: Adverse event data and revised American
Thoracic Society/CDC recommendations against the use of
rifampin and pyrazinamide for treatment of latent tubercu-
Iosis infection-United States,2003. MMWR Morb Mortal Wkly
Rep. 2003;52:735.
Anonymous: Diagnosis and heatment of disease caused by
nontuberculous mycobacteria. Am J Respir Crit Care Med
't 997 ;756 (2 P t t 2) :S't.
Anonymous: Targeted tuberculin testing and treatment of latent
tuberculosis infection. Am J Respir Crit Care Med 2000;161(4
Parl2):5221,.
Gillespie SH et al: Early bactericidal activity of a moxifloxacin and
isoniazid combinahon.in smear-positive pulmonary tubercu-
losis. J Antimicrob Chemother 2005;56:1169.
N Engl J Med 2002;347 :1860.
Kinzig-Schippers M et al: Should we use N-acetylhansferase type 2
genotyping to personalize isoniazid doses? Antimicrob Agents
Chemother 2005;49 :1733.
Sulochana S, Rahman F, Paramasivan CN: In viho activity of fluo-
roquinolones agarnst Mycobacterimn tube rutlosis. J Chemother
2005;77:1,69.
von der Lippe B, Sandven P, Brubakk O: Efficacy and safety of
linezolid in multidrug resistant tuberculosis (MDR-TB)-a
report of ten cases. Jlnfiect2006;52:92.
 ll::'ili:'!: jl:':.r' J
:

': ':..
:'!i.id;i;r':
Lir.:.::,):::.;i

rObat
:,].it..
l: llr;

l Antijamur
:: .i

,t .t.' '

:.:i:-:

Don Sheppard, MD,& Harry W. Lampiris, MD

Insidens dan keparahan iufeksi jamur pada manusia Kimiawi

nreningkat sangat pesat dalam beberapa tahun terakhir
ini akibat kemajuan dalam ilmu bedah, terapi kanker,
dan perawatan kritis serta peningkatan penggunaan anti-
rnikroba berspektrurn-luas dan epiderni HIV. Berbagai
perubahan ini rnenyebabkan penir-rgkatar-r jurnlah pasien
yang berisiko rnenderita infeksi jamur.
Farmakoterapi penyakit jarnur mengalami revolusi me-
lalui pengenalan obat azol oral yang relatif tidak toksik
serta ekinokandin. Terapi kombinasi mulai dipikirkan, dar-r
formulasi baru berbagai agen lama rnulai tersedia. Sayang-
nya, munculnya organisme yang resisten terhadap azol
dan peningkatan jumlah pasien yang berisiko menderita
infeksi jamur, menciptakan tantangan baru.
Obat antijamur 12619 saat ili tersedia dibagi dalam
beberapa kelompok: obat sisternis (oral atar-r parenteral)
untuk infeksi sistemis, obat oral untuk infeksi n'rukokutan,
dan obat topikal untuk in-feksi mukokutan.
-:l::.:1..,:rt';1.:,
ai:..:r-'r":-"''
... OBAT ANTIJAMUR SISTEMIS
UNTUK INFEKSI SISTEMIS
AMFOTERISIN B
Amfoterisin A dan B merupakan antibiotika antijamur
yang dihasilkan oleh Streptonryces nodosus. Amfoterisin A
tidak digunakan secara klinis.
..'.::tt. . j.::., ,...,.' .,.". -:.',,-:.: r. ...
Arnfoterisin B adalah makrolida polien amfoterik (polien
= mengandung banyak ikatan rangkap; rnakrolida = me-
ngandung cincin lakton besar yang terdiri atas 12 atom
atau lebih). Amfoterisin B hampir tidak larut dalam air
sehingga dibuat dalarn bentuk suspensi koloidal amfoteri-
sin B dan natrium desoksikolat untuk suntikan intravena.
Beberapa fonnulasi baru telah dikembangkan; amfoterisin
B dikemas dalam sistern pengangkutan obat terkait-lipid
(Tabel 48-1 dan Kotak: Amfoterisin B Liposomal).
Farmakokinetik
Amfoterisin B sukar diserap dari saluran cerna. Oleh
sebab iru, arnfoterisin B oral hanya efektif untuk jarnur
dalam lurnerr salurarr cema dan tidak dapat digunakan
unluk terapi Per"rvakit sister.nis. Suntikan an"rfoterisir-r B in-
travena 0,6 rng/kglhari n'renghasilkan kadar rerata dalam
daralr sebesar 0,3-7 ncg/ mL; lebih dari 90% amfoterisin
B terikat pada protein serum. Meskipun sebagian besar
dimetabolisme, sebagian arnfoterisir-r B diekskresi secara
.,..:
perlahan dalam urine selama beberapa hari. Nilai f,r, am-
foterisin B dalam serutn adalah sekitar 15 hari. Gangguan
hati, ginjal, dan dialisis hanya berdampak sedikit pada
konsentrasi obat sehingga tidak memerlukan penyesuaian
closis. Obat ini didistribusi secara luas dalarn sebagian
besar jaringary tetapi hanya 2-3% dari kadar amfoterisin
B dalam darah yang mencapai cairan serebrospinal. Aki-
bahlya, terapi intratekal untuk meningihs akibat jamur
kadang-kadang perlu diberikan.

0oH0H0H0Ho

Amphotsricin B

806

AMFOTERISIN B TIPOSOMAL
Terapi amfoterin B sering dibatasi oleh toksisitasnya,
terutama gangguan ginjal yang dicetuskan obat. Toksisitas
ini membuat diciptakannya formulasi obat lipid, dengan
anggapan bahwa obat bersalut lipid tidak akan terlalu cepat
berikatan dengan membran mamalia, sehingga obat dapat
digunakan dalam dosis yang efektif dengan toksisitas yang
lebih rendah. Sediaan amfoterisin liposomal mengemas
bentuk aktif obat ini dalam vehikulum lipid, berbeda
dengan suspensi koloidal, yang merupakan bentuk sediaan
lama obat ini. Amfoterisin berikatan dengan lipid dalam
vehikulum lipid tersebut dengan afinitas yang berkisar
antara a{initasnya terhadap ergosterol jamur dan terhadap
kolesterol manusia. Vehikulum lipid kemudian berperan
sebagai reservoir amfoterisin, yang mengurangi ikatan
nonspesifik pada membran sel manusia. Kecenderungan
ikatan ini memungkinkan terjadinya penurunan toksisitas
tanpa mengorbankan efikasi, dan obat dapat diberikan
Mekanisme Kerja
Efek fungisida amfoterisin B bersifat selektif karena efek
ini mempergunakan perbedaan kor.np-rosisi lipid pada
membran sel jamur dan rnamalia. Ergosterol, suatu sterol
pada rnembran sel, dijumpai dalar-r-r sel urenrbratt jarnur,
sernentara sterol yang clominan pada bakteri dan sel
manusia adalah kolesterol. Amfoterisin B berikatarr de-
ngan ergosterol darr mengubah perrneabilitas sel dengan
uembenfuk pori-pori terkait-amfoterisin B pacla mernbran
sel. Seperti terlihat pada sifat kimiawinva, amfoterisin B
berkombinAsi erat dengan lipid (ergosterol) di separrjang
sisi strukturnya yang kaya akan ikatan rangkap dan berga-
bung dengan molekul air pada sisi vang kava olutl t-t'-
clroksil. Ciri amfipatik iui rnemuclahkan peml.reutukan psli
oleh banyak molekul amfoterisin, dengan bagian yang li-
pofilik terletak di sekitar bagian luar pori d.rn bagian yang
hidrofitik di bagiarr dalarr-r. Adanva pori irri rrtenvebabkan
Tabel 48-1 . Sifat amfoterisin B konvensional dan beberapa formulasi lipid.l
Dosis (mg/
Obat Bentuk Fisik kglhari) c Bersihan
Formulasi konvensional
Fungizone Misel
IertF:i1149
AmBisome Sferis 3-5
Amphotec Cakram
Abelcet Pita
'Perubahan pada C."u, (kadar plasma puncak), bersihan, nefrotoksisitas, dan toksisitas infuslonal relatif terhadap am{oterisin B konvensional.
OBAT ANTIJAMUR I 8O7
dalam dosis yang lebih besar. Selain itu, beberapa jamur
mengandung lipase yang dapat melepaskan amfoterisin B
bebas secara langsung di lokasi infeksi.
Saat ini, tersedia tiga formulasi seperti demikian yang
memiliki perbedaan sifat farmakologis seperti dirangkum
dalam Tabel 48-1. Meskipun uji klinis telah menunjukkan
adanya perbedaan antara formulasi ini dan bentuk
amfoterisin B biasa dalam hal toksisitas ginjal dan toksisitas
terkait-infus, belum ada uji yang membandingkan satu
formulasi dengan formulasi yang lain. Beberapa studi ter-
batas menunjukkan hasil terbaik adalah peningkatan se-
dang dalam hal efikasi klinis dari sediaan lipid dibanding-
kan dengan amfoterisin B konvensional. Karena sediaan
lipid jauh lebih mahal, penggunaannya biasanya dibatasi
pada pasien yang tidak toleran, atau tidak berespons,
terhadap terapi amfoterisin konvensional.
kebocoran ion intrasel clan makrornolekul, yang berujung
pada kematian sel. Sesekali obat ini berikatan dengan sterol
nrembran manusia; r.nungkir-r hal inilah yang rnenimbulkan
toksisitas obat 1'ang mencolok.
Resistensi terhadap amfoterisin B terjadi jika ikatan
ergosterol terganggu, baik melalui perlurunan kadar ergo-
sterol pada membran naupun modifikasi molekul target
sterol unLuk rrrenurunkarr afinitasnya terhadap obat.
Aktivitas Antijamur
Arnfoterisirr B tetap merupakan agen antijamur dengan
spektrum kerja yang paling luas. Obat ini bekerja ter-
hadap ragi-ragian 1ra1g bermakna secara klinis, seperti
Cmtdidtt albicnns dan Cryptococarc ncoforntnns; organistne
yang nrenyebabkan mikosis endemik, seperti Histoplasnta
c ttp s ul n t un q B tt s t on ty ce s de r m n t i t i tli s, dan Co c ci di oi de s inuni'
I
tls; dan kopong patogenik, seperti Aspergillus funigtttus
Nefro- Toksisitas
toksisitas lnfusional Biaya Harian
24
'1300
1 (?) 660
J (?) 570
808 / BAB 48
dan mukor. Beberapa organisme jamur seperti Candida
lusitaniae dan Pseudallescheria boydii menunjukkan resis-
tensi amfoterisin B intrinsik.
Penggunaan Klinik
Akibat spektrum aktivitas dan kerja fungisidalnya yang
luas, amfoterisin B tetap merupakan agen yang berguna
untuk hampir semua infeksi mikotik yang mengancam
jiwa, meskipun agen baru yang kurang toksik mulai meng-
gantikan amfoterisin B untuk berbagai penyakit. Obat ini
sering digunakan sebagai regimen induksi inisial untuk
infeksi jamur berat dan kemudian diganti dengan salah
satu obat azol yang lebih baru (dijelaskan di bawah) un-
tuk terapi jangka-panjang atau pencegahan relaps. Terapi
induksi seperti demikian terutama penting pada pasien
luluh-imun dan penderita pneumonia berat akibat jamur,
meningitis kriptokokal dengan perubahan status mental,
atau sindrom sepsis akibat infeksi jamur. Setelah terlihat
respons klinis, pasien kemudian sering diberikan terapi
rumatan dengan azol; terapi mungkin dilakukan seumur
hidup pada pasien yang berisiko tinggi mengalami relaps.
Amfoterisin juga telah digunakan sebagai terapi empiris
untuk beberapa pasien yang risikonya tinggi jika infeksi
jamur sistemis dalam dirinya tidak ditatalaksana. Pasien
jenis ini paling sering berasal dari pasien kanker dengan
neutropenia yang tetap demam meskipun telah mendapat
antibiotik berspektrum-luas.
Untuk terapi penyakit jamur sistemis, amfoterisin B
diberikan dengan infus intravena secara perlahan pada
dosis 0,5-1 mg/kg/hari, yang kemudian dilanjutkan de-
ngan dosis total tetap (misalnya, 1-2 g), ketimbang rentang
waktu tetap, seperti pada obat antimikroba lainnya.
Terapi intratekal untuk meningitis jamur ditoleransi
dengan buruk dan diliputi oleh berbagai kesulitan dalam
mempertahankan akses cairan serebrospinal. Oleh sebab
itu, terapi intratekal dengan amfoterisin B mulai banyak
diganti dengan terapi lain tetapi tetap menjadi pilihan
pada kasus infeksi jamur pada sistem saraf pusat yang
fidak berespons terhadap agen lain.
Pemberian amfoterisin B setempat telah membawa
keberhasilan. Ulkus kornea dan keratitis mikotik dapat
diobati dengan obat tetes topikal serta injeksi subkonjung-
tiva. Artritis jamur telah diobati dengan suntikan tambah-
an setempat langsung ke dalam persendian. Kandiduria
berespons terhadap irigasi kandung kemih dengan am-
foterisin B, dan rute ini terbukbi tidak menimbulkan tok-
sisitas sistemis.
Efek Simpang
Toksisitas amfoterisin B dapat dibagi menjadi dua kelom-
pok besar: reaksi akut, yang terkait dengan pemberian
infus obat, dan reaksi yang terjadi lebih perlahan.
A. Toxsrsrns AKIBAT PeMsenreN lNrus
Reaksi akibat pemberian infus ini hampir selalu terjadi dan
meliputi demam, menggigil, spasme otot, munta[ nyeri
kepala, dan hipotensi. Kesemuanya ini dapat dikurangi
dengan mengurangi kecepatan infus atau menurunkan
dosis harian. Premedikasi dengan menggunakan antipi-
retik, antihistamin, meperidin, atau kortikosteroid dapat
bermanfaat. Ketika memulai terapi, banyak klinisi mem-
berikan dosis percobaan sebesar 1 mg secara intravena
untuk mengukur derajat keparahan reaksi. Hal ini dapat
digunakan untuk memandu regimen dosis inisial dan
strategi premedikasi.
B. Toxsrsnns Kuuuranr
Kerusakan ginjal merupakan reaksi toksik yang paling
penting, Gangguan ginjal terjadi pada hampir semua pa-
sien yang diobati dengan dosis amfoterisin yang bermakna
secara klinis. Derajat azotemia bervariasi dan sering men-
jadi stabil selama terapi, tetapi dapat menjadi cukup berat
sehingga memerlukan dialisis. Toksisitas yang reversibel
terkait dengan penurunan perfusi ginjal dan mewakili ben-
fuk gagal ginjal prarenal. Toksisitas yang ireversibel terjadi
akibat kerusakan tubulus ginjal dan kemudian disfungsi
ginjal. Bentuk nefrotoksisitas amfoterisin yang ireversibel
biasanya terjadi pada keadaan pemberian jangka-panjang
(>4 g dosis kumulatif). Toksisitas ginjal umumnya ber-
manifestasi sebagai asidosis tubulus ginjal dan pem-
buangan kaliunl serta magnesium secara berlebihan. Ter-
dapat beberapa bukti bahwa toksisitas komponen prarenal
tadi dapat dikurangi dengan pemberian natrium, dan
pemberian infus saline normal dengan amfoterisin B dosis
harian merupakan praktik yang umum dilakukan.
Adanya kelainan pada pemeriksan fungsi hati sesekali
djiumpai, begiru juga dengan berbagai ragam anemia
akibat penurunan produksi eritropoietin oleh sel tubulus
ginjal yang rusak. Setelah terapi intratekal dengan am-
foterisiry kejang dan araknoiditis kimiawi dapat timbul,
yang sering disertai dengan sekuelae neurologis berat.
FLUSITOSIN
Flusitosin (5-FC) ditemukan pada tahun 1957 dalam pen-
carian akan agen antineoplastik baru. Meskipun tidak
memiliki sifat-sifat antikanker, flusitosin ternyata meru-
pakan agen antijamur yang kuat. Flusitosin merupakan
analog pirimidin larut-air yang terkait dengan agen ke-
H
I
,ry" NHr
.
Flucytoslno

moterapeutik fl uorourasil (s-FU). Spektrum kerjanya lebih
sempit daripada spektrum kerja amfoterisin B.
Farmakokinetik
Flusitosin saat ini tersedia hanya di Amerika Utara dalam
bentuk sediaan oral. Dosisnya 100-150 mg/kg/hari pada
pasien dengan fungsi ginjal yang normal. Absorpsinya
baik (>90%), dengan kadar serum mencapai puncak dalam
waktu 1-2 jam setelah pemberian dosis oral. Ikatamya
buruk terhadap protein, dan penetrasinya baik pada semua
kompartemen cairan tubuh, termasuk cairan serebrospinal.
Obat ini dieliminasi melalui filtrasi glomerulus dengan
waktu-paruh 3-4 jam dan dapat dibersihkan dengan
hemodialisis. Kadarnya meningkat pesat pada keadaan
gangguan ginjal dan dapat menyebabkan timbulnya tok-
sisitas. Toksisitasnya lebih mungkin terjadi pada pasien
AIDS dan pasien insufisiensi ginjal. Kadar puncaknya
dalam serum harus diukur secara periodik pada pasien
insufisiensi ginjal dan dipertahankan pada kadar antara
50 dan 100 mcg/mL.
Mekanisme Keria
Flusitosin diambil oleh sel jamur melalui enzim sitosin
permease. Obat ini diubah di dalam sel, pertama menjadi
5-FU kemudian menjadi S-fluorodeoksiuridin monofosfat
(FdUMP) dan fluorouridin trifosfat (FUTP), yang masing-
masing menghambat sintesis DNA dan RNA. Sel rnanusia
tidak mampu mengubah obat induk menjadi metabolit
aktifnya.
Sinerginya dengan amfoterisin B telah dibuktikan in
vivo dan in vitro. Sinergi ini mungkin terjadi karena me-
ningkatkan penetrasi flusitosin menembus membran sel
jamur yang telah dirusak oleh amfoterisin. Sinergi in vitro
dengan obat azol juga telah terbukti, meskipun mekanis-
menya tidak jelas.
Resistensinya diperkirakan terjadi melalui perubahan
metabolisme flusitosin, dan, meskipun jarang dijumpai
pada isolat primer, resistensi berkembang cepat pada mo-
noterapi dengan flusitosin.
Penggunaan Klinis
Spektrum aktivitas flusitosin terbatas pada Cryptococcus
'neoformans, beberapa spesies
kandida, dan kadang dematia-
seosa yang menyebabkan kromoblastornikosis. Flusitosin
tidak digunakan sebagai agen tunggal karena menunjuk-
kan sinergi dengan agen lain dan untuk mencegah tim-
bulnya resistensi sekunder. Penggunaan klinisnya saat ini
hanya untuk terapi kombinasi, baik dengan amfoterisin B
untuk meningitis kriptokokal maupun dengan itrakonazol
untuk kromoblastomikosis.
OBAT ANTIJAMUR / 809
Efek Simpang
Efek simpang flusitosin terjadi akibat metabolismenya
(kemungkinan oleh flora usus) menjadi senyawa antineo-
plastik toksik, fluorourasil. Toksisitas sumsum tulang di-
sertai anemia, leukopenia, dan trombositopenia merupa-
kan efek simpang yang paling sering terjadi; kekacauan
enzim hati lebih jarang terjadi. Suatu bentuk enterokoli-
tis toksik dapat terjadi. Jendela terapeutik (therapeutic
windou) obat ini tampaknya sempit; pada dosis obat
yang lebih tinggi, terjadi peningkatan risiko toksisitas,
sedangkan pada kadar subterapeutik, resistensi timbul
dengan cepat. Pengukuran kadar obat mur"rgkin berman-
faat untuk mengurar-rgi insidens reaksi toksik, terutama
keLika flusitosin dikombinasi dengan agen nefrotoksik,
seperti amfoterisin B.
AZOL
Azol adalah senyawa sintetik yang dapat digolongkan se-
bagai imidazol atau triazol menurut jumlah atom nitrogen
dalam cincin azol beranggotakan lima, seperti disajikan di
bawah ini. Imidazol terdiri atas ketokonazol, mikonazol,
dan klotrimazol (Gambar 48-1). Dua obat terakhir saat ini
digunakan hanya untuk terapi topikal. Triazol meliputi
itrakonazol, flukonazol, dan vorikonazol.
R
I
--*-, X=c.imidazore
X=N'tiazote
ll--l
lnti azole
Farmakologi
Farmakologi setiap azol unik dan menimbulkan beberapa
variasi dalarn penggunaan klinis. Tabel 48-2 menyajikan
perbedaan antar keempat azol.
Mekanisme Kerja
Aktivitas antijarnur obat azol terjadi akibat penurunan
sintesis ergosterol rnelalui inhibisi enzim sitokrom P450
jamur. Spesifisitas obat azol ditimbulkan oleh afinitasnya
yang lebih besar untuk enzim sitokrom P450 jamur ke-
timbang pada manusia. lmidazol memiliki spesifisitas
yang lebih rendah ketimbang triazol sehingga insidens in-
teraksi obat dan efek sampingnya lebih tinggi.
Resistensi terhadap azol terjadi melalui berbagai
mekanisme. Meskipun dulu jarang dijumpai, galur yang
resisten dilaporkan mulai meningkat jumlahnya, yang
menandakan bahwa peningkatan penggunaan obat ini
 810 /

p
#
BAB 48

lH
4t^
. \_/

Clotrimazole Miconazole Voriconazole

[-ri
t-r/

Q ''',-
'>_L).
II.,,-.-O'O .t
il
N-C-CH3

Ketoconazole Fluconazole
Gambar 48-1. Formula struktur beberapa azol antijamur.

sebagai profilaksis dan terapi dalam kondisi tertentu me-
nimbulkan resistensi obat secara klinis.
Penggunaan ,Klinis
Spektrum kerja terapi azol sangatlah luas, berkisar dari
infeksi oleh banyak spesies kandida, Cryptococcus neofor-
m ans, mikosis endemik (blastomikosis, koksidioidomikosis,
histoplasmosis), dermatofita, dan, pada kasus itrakonazol
dan vorikonazol, bahkan aspergillus. Azol ju.ga bermanfaat
dalam penatalaksanaan organisme yang resisten terha-
dap amfoterisin B secara intrinsik, seperti Pseudallescheria
boydii.
Efek Simpang
Sebagai suatu kelornpok, golongan azol relatif tidak
toksik. Reaksi simpang yang paling sering terjadi adalah
keluhan gastrointestinal yang relatif ringan. Semua azol
dilaporkan menyebabkan kelainan pada enzim hati dan,
sangat jarang, hepatitis klinis. Efek simpang yang spesifik
untuk setiap agen dibahas di bawah ini.
lnteraksi Obat
Semua obat azol memengaruhi sistem enzim sitokrom
P450 mamalia hingga tingkatan tertentu, dan akibatnya,
rentan terhadap interaksi obat. Reaksi yang paling signi-
fikan dijelaskan di bawah ini.
1. Ketokonazol
Ketokonazol merupakan azol pertama yang digunakan
secara klinis. Ketokonazol berbeda dengan triazol karena
kecenderungannya untuk menghambat enzim sitokrom
P450 mamalia lebih besar; jadi, ketokonazol kurang se-

Tabel 48-2. Sifat farmakologis keempat obat azol sistemis'
Kelarutan .'_t- Rasio Konsentrasi
dahm Air Absorpsi LCS:5erum
Beragam <0,1
Rendah
Rendah Beragam <0,01
Itraconazole
Tinggi Tinggr >0,1
Fl uconazole
Tinggi Tinggi
Voriconazole
lektif untuk P450 jamur ketirnbang azol yang lebih baru'
Akibatnya, ketokonazol sistemis tidak lagi digunakan
secara klinis di AS dan tidak dibahas secara terperinci di
sini. Penggunaan dermatologiknya dibahas padaBab 62'
2. ltrakonazol
Itrakonazol tersedia dalam bentuk oral dan intravena,
dan digunakan pada dosis L00-400 mg/hari. Absorpsinya
meningkat dengan makanan dan pH lambung yang
rendah. Seperti azol lain vang larut-lipid, itrakonazol ber-
interaksi dengan enzim mikrosomal hati, rneskipun dera-
jahrya lebih rendah daripada ketokonazol. Suatu interaksi
obat yang penting adalah berupa Penurunan bioavailabi-
litas itrakonazol ketika digunakan bersama dengan riftr-
misin (rifarnpin, rifabutin, rifapentin). Itrakorrazol trdak
memengaruhi sintesis steroid rnamalia, clan efeknl'a pada
metabolisme obat lain yang dibersil-rkarr oleh hati lebih
kecil daripada efek yang ditimbulkan oleh ketokoriazol
Meskipun itrakonazol memperlihatkan aktivitas antijamur
yang kuat, efektivitasnya dapat dibatasi oleh rendahnya
bioavailabilitasnya. Formulasi yang terbaru, termasuk
sediaan cairan oral dan intravena, menggunakan siklo-
dekstran sebagai molekul karier untuk meningkatkan
kelarutan dan bioavailabilitasnya. Seperti ketokonazol, pe-
netrasi itrakonazol ke dalam cairan serebrospinal berjalan
dengan buruk. Itrakonazoi merupakan azol pilihan untuk
terapi penyakit akibat jarnur dimorfik histoplasrna, blasto-
n'rises, dan sporotriks. Itrakonazol rnemiliki aktivitas ter-
hadap spesies aspergillus, tctapi obat ini telah diganhkan
oleh vorikonazol sebagai azol pilihan untuk aspergilosis'
Itrakonazol digunakan secara luas dalam terapi dermato-
fitosis dan onikomikosis.
3. Flukonazol
Flukonazol sangat larut dalam air dan sangat baik dalam
melakukan penetrasi ke cairan serebrospinal' Tidak se-
perti ketokonazol dan itrakonazol, bioavailabilitas oralnya
tinggi. Interaksi obat juga lebih jarang terjadi karena efek
flukonazol terhadap enzim rnikrosomal hati adalah yang
OBAT ANTIJAMUR / 811
(Jam) Eliminasi 5ediaan
7 -10 Hati Oral
24-42 Hati Oral, lV
22-31 G inja I Oral, IV
Hati Oral, lV
terlernah dari semua azol. Karena interaksinya pada
enzim hepatik lebih sedikit dan toleransinya pada salur-
an cerna lebih baik, flukor-razol memiliki indeks terapeutik
yang paling lebar dari sernua azol sehingga pemberian
closisnya dapat dilakukan secara lebih agresif untuk ber-
bagai macam infeksi jan'rur. Obat ini tersedia dalam sedia-
an oral dan intravena serta digunakan pada dosis 100-800
mg/hari.
Flukonazol rnerupakan azol pilihan dalam terapi dan
profilaksis sekunder untuk meningitis kriptokokus. Flu-
konazol intravena terbukti setara dengan arnfoterisin B
clalam terapi kandidemia pada pasien ICU dengan hitung
sel darah putih yang normal. Flukor-razol merupakan agen
yang paling sering digurrakan untuk terapi kandidiasis
mukokutan. Akbivitasnya terhadap jamur dimorfik ter-
batas pada penvakit koksidioiclal, dan khususnva untuk
merringitis, ketika flukonazol dalam dosis tinggi sering
menghindarkan penggut-laan amfoterisin B intratekal. Flu-
konazol tidak menunjukkan aktivitas terhadap aspergillus
atau jamur filan'rentosa lain.
Penggunaan flukonazol sebagai profilaksis terbukti
menurunkan penyakit jamur pada resipien transplan
sumsum tulang dan pasierr AIDS, tetapi munculnya jamur
yang resisten terhadap flukonazol metnunculkan kekha-
watiran terhadap indikasi ini.
4. Vorikonazol
Vorikonazol t-uerupakan triazol terbaru yallg mendapat
izin di AS. Vorikonazol tersedia dalar.n bentuk intravena
dan oral. Dosis ,vang direkomerrclasikan adalah 400 mg/
hari. Obat ini diserap dengan baik per oral, dengan bio-
availabilitas n'relebihi 90%, dan vorikonazol rnenunjuk-
kan lebih sedikit terikat protein ketimbang itrakonazol.
Metabolisr.neuva terutama terjadi di hati, tetapi kecende-
rungannya untuk r.nenghambat P450 mamalia tampaknya
rendah. Toksisitas yang diamati rneliputi ruam dan pening-
katan kadar enzirn hati. Gangguan penglihatan seringkali
dijumpai, yang terjadi pada hingga 30% pasien yang
menggunakan vorikonazol, dan mencakup penglihatan
 812 / BAB 48
kabur dan perubahan dalam penglihatan warna atau kece-
rahan. Perubahan visual ini biasanya terjadi segera setelah
pemberian vorikonazol dan mereda setelah 30 menit.
Spektrum kerja vorikonazol serupa dengan itrako-
nazol; aktivitasnya sangat baik terhadap spesies kandida
(termasuk spesies yang resisten terhadap flukonazol, se-
perti C krusei) dan jamur dimorfik. Vorikonazol kurang
toksik daripada amfoterisin B dan kemungkinan lebih
efektif dalam terapi aspergilosis yang invasif.
EKINOKANDIN
Ekinokandin merupakan kelas agerr antijamur terbaru
yang akan dikembangkan. Obat ini rnerupakan peptida
siklik besar yang terhubung dengan asam lemak rantai-
panjang. Caspofungin, micafungiry dan anidulafungin
merupakan agen-agen yang mendapatkan lisensi unfuk
kategori antijamur ini, meskipun obat lain masih aktif dise-
lidiki. Agen-agen ini aktif terhadap kandida dan asper-
gillus, tetapi tidak terhadap Cryptococans neofornnns.
Farmakologi
Ekinokandin hanya tersedia dalam bentuk intravena. Cas-
pofungin diberikan dalam closis inisial tunggal sebesar Z0
mg, diikuti dengan dosis harian 50 mg. Caspofungin larut
dalam air dan sangat terikat pada protein. lVaktu paruh-
nya 9-11 jam, dan rnetabolihrya diekskresi oleh ginjal dan
saluran cerna. Penyesuaian dosis hanl'a diperlukan pacla
keadaan insufisiensi hati berat. lr4icafungin n.renunjuk-
kan sifat yang serupa, dengan waktu-paruh 11-15 jarn dan
digunakan pada dosis 150 mg/hari untuk terapi dan 50
rng/hari untuk profilaksis infeksi jarnur. Anidulafungin
rnerniliki waktu-paruh 24-48 jam. Pada kandidiasis eso-
fagus, anidulafungin diberikan secara intravena sebesar
100 mg pada hari pertama dan 50 mg/hari setelahnya se-
lama 14 l-rari. Pada kandidemia sistemis, pemberian dosis
inisial sebesar 200 mg dianjurkan, l'ang dilanjutkan dengan
100 mg/hari setelahnya selama setidaknya 14 hari setelah
biakan darah positif terakhir kali.
Mekanisme Kerja
Ekinokandin bekerja pada tingkat dinding sel jarnur de-
ngan menghambat sintesis B (1-3) glukan, sehingga rne-
nimbulkan disrupsi dinding sel jamur dan kematian sel.
Efek Simpang
Agen ekinokandin sangat baik ditoleransi; terkadang di-
laporkan terjadi efek samping pada saluran cerna dan
Jluslting yang ringan. Peningkatan kadar enzirn hati cti-
amati terjadi pada beberapa pasierr yang rnendapat cas-
pofungin dalam kornbinasi dengan siklosporin sehingga
kombinasi ini harus dihindari. Micafungin terbukti me-
ningkatkan kadar nifedipin, siklosporin, dan sirolimus.
Anidulafungin tarnpaknya tidak merniliki interaksi obat
yang bermakna, tetapi pembebasan histamin dapat terjadi
selama pemberian infus IV.
Penggunaan Klinis
Caspofungin saat ini mendapatkan lisensi untuk diguna-
kan pada infeksi kandida mukokutan dan diseminata,
juga untuk terapi antijamur empiris pada neutropenia
febril. Perhatikan bahwa caspofungin mendapatkan lisensi
untuk digunakan pada aspergilosis yang invasif hanya
sebagai terapi terakhir pada pasien yang gagal berespons
terhadap amfoterisin B, dan bukan sebagai terapi primer.
Micafungin hanya mendapatkan lisensi untuk kanclicliasis
mukokutan dan profilaksis infeksi kandida pada pasien
transplan sumsum tulang. Penggunaan anidulafungin di-
setujui untuk kandidiasis esofagus dan kandidiasis invasif,
termasuk septikernia.
&rt{{,Y;t:,*il{:1..:ili!i.iilsi;:,i:ri,i::.,::r.*r:i.tli*..ilij.t;ii.:li.ii:r.ij: .r,.}iti.iiXri}j:ta,l;..:^.ri:::;r,:,:iti'.;
iiirr oBAT ANTTJAMUR S|STEMIS
PADA INFEKSI MUKOKUTAN
GRISEOFULVIN
Criseofulvin merupakan obat fungistatik yang sangat
tidak larut dan berasal dari spesies penisilium. Obat ini
hanya digunakan pada terapi sistemis dermatofitosis (lihat
Bab 62). Griseofulvin diberikan dalam bentuk mikrokris-
talin pada dosis 1 g/har| Absorpsinya meningkat ketika
diberikan bersama dengan makanan berlemak. Meka-
nisme kerja griseofulvin pada tingkat selular tidak jelas,
tetapi griseofulvin tertumpuk dalam kulit yang baru ter-
bentuk, tempat obat tersebut berikatan dengan keratin,
yang akan melindungi kulit dari infeksi baru. Karena
fungsinya adalah mencegah infeksi pada struktur kulit
yang baru terbentuk ini, griseofulvin harus diberikan
selama 2-6 minggu untuk infeksi kulit dan rambut untuk
memungkinkan penggantian keratin yang terinfeksi de-
ngan struktur baru yang resisten. Terapi infeksi kuku me-
merlukan waktu hingga bularran untuk memberi waktu
kuku baru yang terlindung untuk tumbuh, dan infeksi
ini sering juga diikuti dengan relaps. Efek sirnpangnya
nreliputi sindrom alergik seperhi serum sickne^ss, hepa-
titis, dan interaksi obat dengan wafarin dan fenobarbital.
Criseofulvin telah banyak digantikan oleh antijarnur yang
lebih baru seperti itrakonazol dan terbinafin.
TERBINAFIN
Terbinafin merupakan alilarnin sintetik yang tersedia
dalam bentuk sediaan oral dan digunakan pada dosis 250
mg/har| Obat ini digunakan dalam terapi dermatofito-
sis, terutama onikomikosis (lihat Bab 62). Seperti griseo-

fulvin, terbinafin adalah obat keratofilik, tetapi berbeda
dengan griseofulvin, terbinafin bersifat fungisidal. Seperti
obat azol, terbinafin mengganggu biosintesis ergosterol,
tetapi alih-alih berinteraksi dengan sistern P450, terbinafin
menghambat enzim skualen epoksidase pada jamur. Hal
ini rnenyebabkan akumulasi sterol skualen, yang bersifat
toksik terhadap organisme. Satu tablet yang diberikan
tiap hari untuk 12 minggu mencapai angka penyembuhan
hingga 90% untuk onikomikosis dan lebih efektif daripada
griseofulvin atau itrakonazol. Efek simpangnya jarang di-
jurnpai, yang terdiri atas keluhan saluran cerna dan nyeri
kepala. Terbinafin tampaknya tidak memengaruhi sistern
P450 dan terbukti tidak menunjukkan interaksi obat
hingga saat ir-ri.
t1j:.,ii;:;.'Jiji j:iliiri:;:il:a.::t ;:i:,r11it,l:.::rlr i.:l,;_ii:j_ :i: j. r:r
AN rJ uR
:{ I_E_RAP 1 f llvl
NISTATIN
Seperti amfoterisin B, nistatin merupakan rnakrolida
polien. Obat ini terlalu toksik untuk diberikan secara pa-
renteral sehingga hanya diberikan secara topikal. Nistatin
saat ini tersedia dalarn bentuk krim, salep, supositoria, dan
bentuk lain untuk digunakan pada kulit dan membran
mukosa. Penyerapannya dari kulit, mernbran mukosa, dan
saluran cerna tidaklah bermakna. Akibalnl'a, toksisitas
nistatin kecil, rneskipurl penggunaan oralul,a seringkali
dibatasi oleh rasanya yang tidak enak.
OBAT ANTIJAMUR I 813
Nistatin aktif terhadap sebagian besar spesies kan-
dida dan paling sering digunakan untuk rnenekan infeksi
kandida seternpat. Beberapa indikasi umum meliputi
tluush di orofaring, kandidiasis vagina, dan ir-rfeksi kan-
dida intertriginosis.
AZOI TOPIKAL
Dua azol yang paling sering digunakan secara topikal
meliputi klotrirnazol dan mikonazol; tersedia azol topikal
lainnya (lil-rat Preparat yang Tersedia). Keduanya tersedia
sebagai obat bebas dan sering digunakan untuk kandidiasis
vulvovagina. Tablet hisap klotrinrazol oral tersedia untuk
terapi ornl tluuslt dan merupakan alternatif nistatin dengar-r
rasa yang enak. Pada bentuk krim, kedua agen digunakar-r
untuk irrfeksi dernratofita, ten.nasuk tinea korporis, tirrea
' ii.:, . ,i:::'
). l: . " .
:r 1: .r r: ,
pedis, dan tir.rea kruris. Penl,erapannya sedikit sekali
ro P r KAI sehingga jarang menir.r'rbulkan efek simpang.
Ketokonazol dalanr bentuk topikal dan sarnpo juga
tersedia dan bermanfaat dalam teraprl dg1113titis seboroik
dan pitiriasis versikolor. Beberapa azol lainnya tersedia
untuk perrggunaan topikal (lihat Preparat yang Tersedia).
ALILAMIN TOPIKAL
Terbinafin dan rraftifin adalah alilamin yang tersedia
dalam bentuk krirn topixal (lihat Bab 62). Keduanya efek-
tif untuk terapi tinea kruris dan tinea korporis. Di AS
keduanva merupakan obat 1'ang hanya dapat diperoleh
bila diresepkan.

Anidulaf ungin (Eraxis) Caspofungin (Cancidas)

Parenteral: bubuk 50 mg untuk suntikan Parenteral: bubuk 50, 70 mg untuk suntikan
Amphotericin B Clotrimazole (generik, Lotrimin)
Parenteral: Topikal: krim, larutan, losion 1%; supositoria
Formulasi konvensional (Amphotericin B, vagina 100, 200 mg
Fungizone): bubuk 50 mg untuk suntikan Econazole (generik, Spectazole)
Formulasi lipid: Topikal: krim 1%
(Abelcet): suspensi 100 mg/20 mL untuk Fluconazole (Dif lucan)
suntikan Oral: tablet 50, 100, 150, 200 mg; bubuk untuk
(AmBisome): bubuk 50 mg untuk suntikan suspensi 'l 0, 40 mg/mL
(Amphotec): bubuk 50, 100 mg untuk suntikan Parenteral: 2 mg/mL dalam 100 dan 200 mL
Topikal: krim, losion, salep 3% Flucytosine (Ancobon)
Butaconazole (Gynazole-1, Mycelex-3) Oral: kapsul 250, 500 mg
Topikal: krim vagina 2%
Butenafine (Lotrimin Ultra, Mentax)
Topikal: krim 1% (berlanjut)
814 / BAB 48

Griseofulvin (Grifulvin, Grisactin, Fulvicin P/G) Nystatin (generik, Mycostatin)

Oral ukuran mikro: tablet 125,250 mg; kapsul Oral: tablet 500.000 unit
250 mg, suspensi 125 mg/5 mL Topikal: krim, salep, bubuk 100.000 uniVg;
Oral ukuran ultramikro:* tablet 125, 165, 250, tablet vagina 100.000 unit
330 mg Oxiconazole (Oxistat)
Itraconazole (Sporanox) Topikal: krim, losion 1%
Oral: kapsul 100 mg; larutan 10 mg/mL Sulconazole (Exeldem)
Parenteral: 10 mg/mL untuk infus lV Topikal: krim, larutan 1%
Ketoconazole (generik, Nizoral) Terbinafine (Lamisil)
Oral: tablet 200 mg Oral: tablet 250 mg
Topikal: krim, sampo 2% Topikal: krim, jel 1%
Miconazole (generik, M icatin) Terconazole (Terazol 3, Terazol 7)
Topikal: krim, bubuk, semprotan 2%; Topikal: krim vaginal 0,4%, 0,8%; supositoria
supositoria vaginal 100, 200 mg vaginal 80 mg
Micafungin (Mycamine) Tioconazole (Vagistat-1, Monistat 1 )
Parenteral: bubuk 50 mg untuk suntikan Topikal: salep vagina 5,5%
Naftitine (Naftin) Tolnaftate (generi k, Aftate, Ti nacti n)
Topikal: krim, jel 1% Topikal: krim, jel, larutan, bubuk aerosol 1%
Natamycin (Natacyn) Voriconazole (Vfend)
Topikal: suspensi mata 5% Oral: tablet 50. 200 mg; suspensi oral 40 mg/
*Sediaan berukuran ultramikro dari griseofulvin sekitar 1,5 kali
mL
lebih poten, miligram per miligram, ketimbang sediaan berukuran Parenteral: vial 200 mg, yang dilarutkan untuk
mikro. membuat larutan 5 mg/mL

REFERENSI Herbrecht R et al: Voriconazole versus amphotericin B for primary

therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med2002;347:408.
Diekerna DJ et al: Activities of caspofungin, ihaconazole, Sheehan DJ, Hitchcock CA, Sibley CM: Current and emerging
posaconazole, ravuconazole, voriconazole, and amphotericin
azole antifungal agents. Clin Microbiol Rev 1999;72:40.
B against 448 recent clinical isolates of filamentous fungi. J Clin
Wiederhold NP, Lewis RE: The echinocandin antifungals: An
Microbiol 2003;41:3623.
overview of the pharmacology, spectrum and clinical efficacy.
Groll A, Piscitelli SC, Walsh TJ: Clinical pharmacology of systemic
Expert Opin Investig Drugs 2003;12:1313.
antifungal agents: A comprehensive review of agents in
Wong-Beringer A, Jacobs RA, Guglielmo BJ: Lipid formulations of
clinical use, current investigational compounds, and putative
arnphotericin B. Clinical efficacy and toxicities. Clin Infect Dis
targets for antifungal drug developrnent. Adv Pharmacol
1998;27:603.
1,998;M:343.
 O'bat'Antiviius,,''.
Sharon Saf rin, MD

Virus merupakan parasit obligat intrasel; replikasinya menghambat sintesis DNA virus. Dua anhivirus generasi
bergantung terutatna pada proses sintesis di sel pejarnu. pertama, S-iododeoksiuridin dan trifluorotimiditr, me-
Dengan demikian, agar efektif, agen antivirus harus rnen- miliki spesifisitas yang buruk (kedua obat tersebut meng-
cegah rnasuknya virus ke atau keluaruya virus dari sel hambat DNA sel pejamu dan DNA virus) sehingga terlalu
atau harus aktif di dalarn sel pejan'ru. Akibahrya, inhibisi toksik untuk digunakan secara sistemis. Akan tetapi, ke-
replikasi virus yang tidak selektif dapat menggallggu dua agen tersebut efektif ketika digunakan secara topikal
fungsi sel pejamu dan menimbulkan toksisitas. pada terapi keratitis herpes.
Kernajuan dalam kemoterapi antivirus terjadi pada Penelitian terbaru berpusat pada penernuan agen
awal tahun 1950-an, ketika pencarian obat antikanker baru dengan spesifisitas dan stabilitas in vivo yang lebih
menghasilkan beberapa senyawa baru yang mampu besar, dan toksisitas yang kecil. Telah tersedia agen antiret-
roviral selektif yang nrenghambat enzim HIV-1, seperti
ret,crse trsfiscriptLtse atau protease I'ang diperlukan untuk
"lrengemasan" terakhir partikel virus. Akan tetapi, karena
replikasi virus pada banvak infeksi virus berpuncak pada,
AKRONIM & NAMA LAIN
atau sebelum timbulnya manifestasi gejala klinis, kemo-
3TC Lamivudine
profilaksis atau terapi diui sangat penting dilakukan. Pada
AZr Zidovudine (dahulu azidothymidine)
penyakit kronik, seperti hepatitis virus atau infeksi HIV,
CMV Sitomegalovirus
Sitokrom P450 inhibisi kuat terhadap replikasi virus sangat penting ur-rtuk
CYP
d4T Stavudine n'rembatasi perluasan kerusakan sistemis.
ddc Zalcitabine Replikasi virus terdiri atas beberapa langkah (Garnbar
ddr Didanosine 9-1): (1) pelekatan virus pada sel pejamu; (2) rnasuknya
EBV Virus Epstein-Barr virus melalui membran sel peiamu; (3) pengeluaran asam
FTC E mtricita bine rrukleat virus (uncoating); e) sintesis protein pengatur dini,
HAART Highly active a nti retroviral therapy yakni polirnerase asam nukleat; (5) sintesis RNA atau
HBV Virus hepatitis B DNA; (6) sintesis protein struktural lanjut; (7) perakitan
HCV Virus hepatitis C (rnaturasi) partikel virus; dan (8) pelepasannya dari sel.
HHV-6 Herpesvirus-6 manusia
Agen antivirus berpotensi untuk bekerja pada setiap
HIV Virus imunodefisiensi manusia
langkah tersebut.
HPV Papilomavirus manusia
HSV Virus'herpes simpleks
IFN I nte rfe ro n
KSHV Ka p os i's sa rco m a -a sso ci ate d I. AGEN PADA TERAPI INFEKSI
NNRTI
herpesvi rus
No n nu cl eosi d e reve rse tra nscri ptase
vrRus HERPES SIMPLEKS (HSV)
inhibitor & VIRUS VARISELA.ZOSTER
NRTI N u cl e osi d
inhibitor
e reve rse tra n scr i pta se (vzv)
PI Penghambat protease
R5V Respiratory syncytia I vi rus Terdapat tiga analog nukleosida yang terdaftar untuk terapi
5VR Susta i ned a ntivi ra I response ir-rfeksi HSV dan VZV per oral, yakni asiklovir, valasiklovir,
vzv Virus varisela-zoster dan farnsiklovir. Ketiganya memiliki mekanisme kerja dan
indikasi penggunaan klinis yarrg serupa; sernua ditoleransi

815
 815 I BAB 4e

Disekat oleh
enfuvirtide (HlV);
docosanol (HSV),
palivizumab (RSV)

Pelekatan dan
masuknya \) Uncoating
vtrus
T
V
Sintesis protein
tahap dini
n
ttV Disekat oleh NRTI
(Hrv), NNRT| (HtV),
acyclovir (HSV),
foscarnet (CMV),
Disekat oleh JI entecavir (HBV)
penghambat V
neuraminidase 7,.-A Sintesis protein
(influenza) 'Pengemasan"< tahap lanjutdan
dan perakitan Pengolahan Disekat oleh
Pembebasan penghambat protease

emd (Hlv)

Gambar49-1. Lokasi utama kerji obat antiviral. Catatan: lnterferon alfa diperkirakan
memiliki berbagai tempat kerja. (Dimodifikasi dan diproduksi ulang, atas izin, dari
TrevorAf,, Katzung BG, Masters SM: Pharmacology: Examination & Board Revlew,6rh ed.
McGraw-Hill, 2002.)

dengan baik. Asiklovir merupakan obat yang paling
banyak diteliti; asiklovir juga merupakan yang pertama kali
terdaftar dan satu-satunya dari ketiga analog nukleosida
yang tersedia untuk penggunaan intravena di Arnerika
Serikat. Uji perbandingan telah menunjukkan bahwa
efikasi ketiga agen ini serupa pada terapi HSV, tetapi pada
terapi herpes zoster, famsiklovir dan valasiklovir sedikit
lebih baik daripada asiklovir. Baik valasiklovir maupun
farnsiklovir belum sepenuhnya diteliti pada pasien anak;
karena itu, keduanya tidak diindikasikan pada terapi
inJeksi varisela.
ASIKLOVIR
Asiklovir (Gambar 49-2) adalah suatu turunan guanosin
asiklik dengan aktivitas klinis terhadap HSV-1, HSV-2,
dan VZV. Asiklovir memiliki aktivitas in vitro terhadap
virus Epstein-Barr (EBV), sitomegalovirus (CMV), dan her-
pervirus-6 manusia (HHV-6), tetapi lebih lemah.
Asiklovir membutuhkan tiga tahap fosforilasi agar
menjadi aktif. Asiklovir diubah pertama kali menjadi
turunan monofosfat oleh tirnidin kinase yang spesifik
untuk virus, dan kemudian menjadi senyawa di- dan
trifosfat oleh enzim sel pejarnu (Gambar 49-3). Karena
membutuhkan kinase virus untuk memulai fosforilasi
awalnya, asiklovir diaktifkan secara selektif sehingga
metabolit aktifnl'a hanva berkurnpul dalam sel yang ter-
infeksi. Asiklovir trifosfat mengharnbat sintesis DNA virus
melalui dua rnekanisme: kompetisi dengan deoksiGTp
untuk rnendapatkan DNA polimerase virus sehingga
berikatan dengan cetakan DNA sebagai suatu kompleks
yang ireversibel; dan terminasi rantai setelah bergabung
dengan DNA virus.
Bioavailabilitas asiklovir oral adalah "15-20% dan tidak
dipengaruhi oleh rnakanan. Tersedia juga sediaan asiklovir
intravena. Sediaan topikal memberikan kadar obat yang
tinggi pada lesi herpetik, tetapi kadar sistemisnya tidak
terdeteksi bila asiklovir diberikan melalui rute ir.ri.
Pembersihan asiklovir terutama terjadi rnelalui filtrasi
glornerulus clan sekresi tubulus. Waktu-paruhnya sekitar
3 jarn pada pasien dengan fungsi ginjal r-rormal dan 20 jam
pada pasien anuria. Asiklovir cepat dibersihkan melalui
hemodialisis tetapi tidak rnelalui dialisis peritoneal. Asi-
klovir cepat berdifusi ke dalarn sebagian besar jaringan dan
cairan tubuh. Kadarnya dalam cairan serebrospinal adalah
sebesar 50% kadarnya dalam serum.
Asiklovir oral rnen-riliki berbagai kegunaan. Pada epi-
sode pertama herpes genital, asiklovir oral mengurangi
lanra gejala sekitar 2 hari, waktu penyembuhan lesi selarna
4 hari, dan larna peluruhan virus hingga 7 hari. Pada her-
pes genital rekuren, durasinya dikurangi selama 1-2 hari.
 OBAT ANTIVIRUS I 817
A, Agen antiherpes

H.\ (fl.,' ,,,t">"iil," H.r

>"{
(**,'

,otl\(o
o
il

>'--l 0
)
oH
rcll
"o
Acyclovir Valacyclovir (prekursor obat) Ganclclovlr Fo36met

Y* (*."
*-1')a"! H.,
(*.,'

Y)-'-l
(:*...
OH

),^'J I

) ') ro-fi-o
o
I

u",n"n"ll,orn tor"kursor obat) Panclclovlr

Y'
o Famclclovlr (prekursorobal)
HO

Cldofovlr

B. Agen NRTI anti-HlV

d.
Ho. L,,1.
)--o-l
\--r'
rN3

Zldovudlne (AZT)
Ho

e *,

Stavudlno (d4T) Zalcltablns(ddo)

"i)
<v
Lamlvudine(3TC)
zoH

\* NH.

1-f,=r
t'
''Y'Y
(*' (4-_,, o fl tn-{ny'
'*-L,)^*
AoAo^".i'.-o)I
€/ i-.i..i-l
lll o
Didanosino (ddl) Abacavil Tenofovlr dlsoprortt Emtrlclteblne

G. Agen anti-HBV
NH.
t'

-d
\\
ifi)
\NH

A^,,
,o.l-'J
, Adefovlr Entocavll

Gambar 49-2. Struktur kimiawi beberapa nukleosida antiviral dan analog nukleotida.

Terapi herpes genital episode pertama tidak mengubah
frekuensi atau keparahan rekurensi. Supresi herpes ge-
nital jangka-panjang dengan asiklovir oral pada pasien
yang sering mengalami rekurensi mengurangi frekuensi
rekurensi simtomatik dan peluruhan virus asimtomatik se-
hingga menurunkan angka transmisi seksual. Akan tetapi,
penyakit dapat muncul kembali jika pemberian asiklovir
yang supresif dihentikan. Asiklovir oral hanya sedikit
bermanfaat pada herpes labialis rekuren. Obat ini secara
signifikan mengurangi jumlah lesi, durasi gejala, dan pe-
luruhan virus pada pasien varisela fika dimulai dalam
waktu 24 jam setelah awitan ruam) atau zoster kutan (jika
dimulai dalam waktu 72 jam). Akan tetapi, karena VZV
kurang rentan terhadap asiklovir ketimbang HSV, dosis
asiklovir yang lebih tinggi diperlukan (Tabel 49-1). Sebagai
profilaksis pada pasien yang menjalani transplantasi
818 I BAB 4s
Enzim terspesifikasi
virus
(misalnya,
thymidine kinase,
uL e7)
-> j,,*
F''".----]
I pemberian oral melalui saluran cerna dan metabolisme
r.
..----....- ]--r','**--]
: capai dengan asiklovir oral dan hampir menyamai kadar
I
Y V
Penggabungan lnhibisi kompetitif DNA
dengan DNA virus 'polimerase virus
I
Y
I I
Y
Terminasi lnhibisi sintesis
rantai DNA virus
Gambar 49-3. Mekanisme kerja agen antiherpes.
organ, asiklovir oral (200 rng tiap 8 jam atau 800 mg tiap
"12 jam) atau asiklovir intravena (5 mg/kg Liap 8 jam)
mencegah reaktivasi infeksi HSV.
Asiklovir inlravena menjadi terapi pilihan pada ense-
falitis herpes simpleks, infeksi HSV neonatus, dan infeksi
HSV atau YZY berat (Tabel 49-1). Pada pasien luluh-imun
yang menderita infeksi VZV, asiklovir intravena menu-
runkan insidens penyebaran infeksi ke kulit dan visera.
Asiklovir topikal kurang efektif ketimbang terapi
oral pada inJeksi HSV primer. Asiklovir topikal tidak
bermanfaat pada terapi herpes genital rekuren.
Resistensi terhadap asiklovir dapat terjadi pada HSV
atau YZY melalui perubahan tirnidin kinase atau DNA
polimerase virus; infeksi yang resisten secara klinis ter-
dapat pada pejamu yang menderita luluh-imun. Keba-
nyakan isolat klinis menjadi resisten akibat defisiensi ak-
tivitas timidin kinase sehingga memiliki resistensi-silang
terhadap valasiklovir, famsiklovir, dan gansiklovir. Agen-
agen seperti foskarnet, sidofovir, dar-r trifluridin tidak
perlu diaktifkan oleh timidin kinase virus sehingga tetap
aktif terhadap galur resisten asiklovir yang paling banyak
ditemukan (Gambar 49-3).
Asiklovir umumnya ditoleransi dengan baik. Mual,
diare, dan nyeri kepala sesekali terjadi. Infus intravena
dapat menyebabkan disfungsi ginjal reversibel (akibat
nefropati kristalin) atau toksisitas neurologis (misalnya,
hemor, delirium, kejang). Akan tetapi, kesemuanya jarang
terjadi dengan hidrasi yang adekuat dan laju infus yang
tidak terlalu cepat. Asiklovir dalam dosis tinggi menye-
babkan kerusakan krornosom dan atrofi testis pada tikus,
tetapi ticlak ada bukti teratogenisitas, penurunan procluk-
si sperma, atau perubahan sitogenetik limfosit darah peri-
fer pada penderita yang mendapat terapi supresi harian
jangka-panjang untuk herpes ger-rital selama lebih dari 10
tahun.
VATASIKTOVIR
Valasiklovir adalah L-valil ester dari asiklovir (Garnbar
49-2). Valasiklovir cepat diubah menjadi asiklovir setelah
lintas-pertama di l-rati sehingga kadarnya dalarn serum
lebih besar tiga hingga lima kali daripada kadar yang di-
serurn pada pemberian asiklovir intravena. Bioavailabi-
litas oralnya adalah 54%, dan kadarnya dalarn cairan
serebrospinal adalah 50% kadarnya dalarn serum. Waktu-
paruh eliminasinya 2,5-3,3 jam.
Penggunaan valasiklovir disetujui untuk terapi herpes
genitalia, baik episode pertama maupun berulang, supresi
herpes genitalia yang sering berulang, dan sebagai terapi 1
hari pada herpes orolabia (Tabel 49-1). Dosis valasiklovir
sekali sehari (500 mg) untuk supresi jangka-panjang pada
penc-lerita herpes genitalia rekuren terbukti sangat menu-
runkan risiko transnrisi seksual. Pada uji perbandingan
dengan asiklovir pada terapi penderita zoster, angka pe-
n1'embuhan lesi pada kulit menunjukkan hasil yang se-
rupa, tetapi valasiklovir rnengurangi durasi nyeri akibat
zoster. Valasiklovir juga terbukti efektif mencegal-r penya-
kit sitomegalovirus pascatransplantasi organ jika diban-
dir-rgkar-r dengan plasebo.
Valasiklovir umumnya ditolerar-rsi dengan baik, mes-
kipun mual, rnuntah, atau ruam sesekali muncul. Agitasi,
pusing, nyeri kepala, peningkatan kadar enzim hati, ane-
mia, dan neutropenia jarang timbul. Pada dosis tinggi,
tirnbul kebingungarl, halusinasi, dan kejang. Penderita
AIES yang rnendapat valasiklovir jangka-panjang dengan
dosis-tinggi (rnisalnya, 8 g/hari) mengalami peningkatan
insidens intoleransi gastrointestinal serta mikroangiopati
trombotik (purpura trombositopenik trombotik dan sin-
drorn hemolitik-uremik).
FAMSIKLOVIR
Famsiklovir merupakan prekursor obat diasetil ester
dari 6-deoksipensiklovir, suatu analog guanosin asiklik
(Gambar 49-2). Pascapemberian oral, famsiklovir cepat
diubah oleh metabolisme lintas-pertama rnenjadi pensi-
klovir. Obat ini aktif in vitro terhadap HSV-I, HSV-2,
VZV , EBV , dan HBV. Seperli asiklovir, aktivasinya melalui
fosforilasi dikatalisis oleh timidin kinase yang spesifik-
virus dalarn sel yang terinfeksi, dan diikuti oleh inhibisi
 OBAT ANTIVIRUS / 819
Tabel 49-1. Agen yang digunakan untuk mengobati atau mencegah infeksi virus herpes simpleks (HSV) dan virus
varisela-zoster (VZV).

Dianjurkan untuk

Herpes genitalia rekuren 400 mg tid atau 200 mg 5 kali sehari atau 800 mg
bid x 3-5 hari
Supresi herpes genitalia 400 mg bid
Proktitis herpes 400 mg 5 kali sehari sampai sembuh
Herpes orolabia 400 mg 5 kali sehari x 5 hari
Herpes mukokutan pada pejamu 400 mg 5 kali sehari x 7-10 hari
yang luluh-imun
Varisela 20 mgikg (maksimum 800 mg) qid x 5 hari
Zoster 800 mg 5 kali sehari x 7-10 hari
lntravena lnfeksi HSV berat 5 mg/kg q8h x 7-10 hari
Herpes mukokutan pada pejamu 10 mg/kg q8h x 7-14 hari
yang luluh-imun
10-15 mg/kg q8h x 14-21 hari
lr:..IiLiIi: l-"rP.":
lnfeksi H5V neonatus 10-20 mg/kg q8h x 14-21 hari
Varisela atau zoster pada pejamu 10 mg/kg q8h x 7 hari
yang luluh-imun
Topikal Herpes labialis Film tipis yang melapisi lesi 5 kali sehari x 4 hari
Famciclovirt Oral Herpes genitalia episode pertama 250 mg tid x 7-10 hari
Herpes genitalia rekuren 125 mg bid x 3-5 hari atau 1000 mg bid x 2 dosis
Supresi herpes genitalia 250 mg bid
Herpes orolabia 500 mg bid x 7 hari
Herpes orolabia atau genitalia pada 500 mg bid x 7-10 hari
pejamu yang luluh-imun
Zoster 500 mg tid x 7 hari
Valacyclovirt Oral
"L:lr.::_q:lil"qli1-:ri:.:.9.q-p--"-1913--.-.-.-1.e.-g-9.r.1-:l-9-I-qri
Herpes genitalia rekuren 500 mg bid x 3 hari

Supresi herpes genitalia 500-1000 mg tiap hari

Herpes orolabia 2gbidx2dosis
Herpes orolabia atau genitalia pada 1 g bid x 7-10 hari
pejamu yang luluh-imun

Foscarnetr lntravena lnfeksi HSV dan VZV yang resisten 40 mg/kg q8h hingga sembuh
terhadap asiklovir
Docosanol Topikal Herpes labialis Film tipis yang melapisi lesi 5 kali sehari sampai
sembuh
Penciclovir Topikal Herpes labialis rekuren Film tipis yang melapisi lesi tiap 2 jam x 4 hari
Trif luridine Topikal Keratitis herpes 1 tetes tiap 2 jam .'.
il;il.iiil ;;;; ;;;;*#;;;;;'' ;ih', il;il;il ;;l;;i;i'i;;i ;I;il;;;;;;i
asiklovir sembuh
lDosis harus diturunkan pada penderlta insufisiensi ginjal.
 820 I BAB 4e
kornpetitif DNA polirnerase virus untuk menyekat sintesis
DNA. Akan tetapi, berbeda dengan asiklovir, pensiklovir
tidak menyebabkan terminasi rantai. Pensiklovir trifosfat
memiliki afinitas yang lebih rendah terhadap DNA poli-
merase virus ketimbang asiklovir trifosfat, tetapi obat ini
rnencapai kadar intrasel yang lebih tinggi sehingga rne-
miliki efek intrasel yang lebih larna pada sistem ekspe-
rirnental. Mutan klinis HSV yang paling sering dijurnpai
adalah mutarl yang tidak n'remiliki tirnidin kinase; rnutan
ini rnemiliki resistensi-silang terhadap asiklovir dan farn-
siklovir.
Bioavailabilitas pensikloviryangberasal dari farnsiklovir
oral adalah 70%. Perrsiklovir trifosfat memiliki waktu-
paruh intrasel selama 10 jam pada sel yang terinfeksi olel-r
HSV-I, 20 jarn pada sel yang terinfeksi HSV-2, dan 7 jam
pada sel yang terinfeksiYZY in vitro. Pensiklovir terutama
diekskresi dalarn urine.
Farnsiklovir oral efektif pada terapi irerpes genitalia,
baik episode pertama maupull rekuren, untuk supresi
harian herpes genitalia jangka-panjang, dan untuk terapi
zoster akut (Tabel 49-1). Penggunaan famsiklovir selama
satu hari (1000 mg dua kali sehari) secara signifikan mern-
percepat waktu penyembuhan herprg5 genitalia rekuren
sekitar 2 hari dibandingkan dengan plasebo. Famsiklovir
dengan dosis tunggal 1500 rng atau clua dosis 750 mg
(BID) mempercepat waktu penvembuhan herpes labialis.
Pembandingan famsiklovir dengair valasiklovir dalam
terapi herpes zoster pada pasiell dengan tanggap inrr_rrr
baik rnenunjukkan angka penyembuhan lesi pada kulit
dan peredaan nyeri yang serupa, meskipun kedua agen
ini sarna-sama lnengurangi durasi nyeri akibat zoster jika
dibandingkan dengan asikiovir.
Famsiklovir oral umumnya ditoleransi dengan baik,
meskipun dapat timbul nyeri kepala, diare, dan rnual.
Seperti asiklovir, famsiklovir terbukti toksik pada testis
binatang yang berulang kali mendapat famsiklovir. Akan
tetapi, laki-laki yang rnendapat famsiklovir harian (250
mg tiap 12 jam) selama 18 minggu tidak mengalarni per-
ubahan morfologi maupurl rnotilitas sperma. Insiderrs ade-
nokarsinoma payudara rneningkat pada tikus betina yang
mendapat famsiklovir selama 2 tahun.
PENSIKLOVIR
Analog guanosin pensiklovir, yang nlerupakan metabolit
aktif famsiklovir, juga tersedia unbuk penggunaan topi-
kal. Krim pensiklovir efektif untuk terapi herpes labialis
rekuren pada penderita dewasa dengan sitem imun baik
(Tabel 49-1). Ketika terapi dimulai dalam wakfu 1 jam se-
telah awitan tanda atau gejala dan dilanjutkan tiap 2 jam
pada waktu terjaga selama 4 hari, terapi pensiklovir topi-
kal menyebabkan pemendekan waktu rnedian penyern-
buhan hingga sekitar 0,7 hari jika dibandingkan dengan
plasebo. Efek sampingnya jarang dijumpai.
DOKOSANOL
Dokosanol rnerupakan alkohol alifatik 22-karbon jenuh
yang rnenghambat fusi antara mernbran plasma dan
kapsul HSV sehingga mencegah masuknya virus ke dalam
sel dan replikasi virus. Krir.n dokosanol topikal 10% clapat
dibeli tanpa resep. Jika terapi dirnulai dalam waktu 12 jam
setelah munculnya gejala prodromal dan diberikan lima
kali sehari, waktu penyembuharurya berkurang sekitar 1g
jam jika dibandingkan dengan plasebo pada herpes oro-
labia rekuren.
TRIFLURIDIN
Trifluridin (trifluorotimidin) adalah nukleosida pirimidin
terfluorinasi yang menghambat sintesis DNA virus pacla
HSV-1, HSV-2, vaksinia, dan beberapa adenovirus. Triflu-
ridin terfosforilasi di dalarn sel rnenjadi bentuk aktifirya
oleh enzirn sel pejarnu, dan ken"rudiar-r berkompetisi de-
ngan tin'ridin trifosfat untuk bergabung dengan DNA po-
linrerase virus (Garnbar 49-3). Penggabungan trifluridin
h'ifosfat ke dalam DNA virus sekaligus DNA pejamu
ureucegah penggunaalxt)'a secara sistemis. Pemberian la-
rutarr 19i, efektif mengobati keratokonjungtivitis dan kera-
titis epitelial rekuren akibat HSV-1 darr HSV-2. pemberian
larutan h'ifluridin secara topikal, sendiri rnaupun clalam
kombinasi dengan interferon alfa, berhasil digunakan
dalam terapi infeksi HSV yang resisten terhadap asiklovir.
.;., II. AGEN PADA TERAPI INFEKSI
STToMEGALOV|RUS (CMV)
Infeksi CMV terjadi terutama pacla keadaan luluh-irnun
tahap lanjut dan biasanya disebabkan oleh reaktivasi in-
feksi laten. Penvebaran infeksi menimbulkan penyakit
pada organ-akhir, tenlasuk retinitis, kolitis, esofagitis,
penyakit sistem saraf pusat, dar-r pneumonitis. Meskipun
insidensnya pada pasien yang terinfeksi HIV telah sangat
menurun dengan lahimya terapi antiretroviral yang poten,
reaktivasi infeksi CNIV pascatransplantasi organ masih
sering dijumpai secara klinis.
Ketersediaan valgansiklovir oral dan implar-r gansiklo-
vir intraokular telah rnenurunkan penggunaan gansiklovir
intravena, foskarnet intravena, dan sidofovir intraveua
untuk terapi penyakit CMV organ-akhir (Tabel 49-2).Yal-
gansiklovir oral telah banyak menggantikan gansiklovir
oral karena jurnlah pil yang harus diminurn lebil-r sedikit.
Pilihan terapi pacla penderita retinitis CMV juga harus
 OBAT ANTIVIRUS / 821
Tabel 49-2. Agen pada terapi infeksi sitomegalovirus (CMV).

Dosis yang Direkomendasikan untuk Orang

.-19-91 :,--..'-r,-::.,,--
Jalur Pemberian Kegunaan Dewasal
Valganciclovir Oral Terapi retinitis CMV lnduksi: 900 mg bid
Rumatan: 900 mg tiap hari
Oral Profilaksis CMV (pada pasien transplan) 900 mg tiap hari
Ga nciclovir lntravena Terapi retinitis CMV lnduksi: 5 mg/kg q12h
Rumatan: 5 mg/kg/hari atau 6 mg/kg lima
kali per minggu
Oral Profilaksis CMV lgtid
Terapi retinitis CMV l gtid
lmplan intraokular Terapi retinitis CMV 4,5 mg setiap 5-8 bulan
Fosca rn et I ntrave n a Terapi retinitis CMV lnduksi: 60 mg/kg qBh atau 90 mg/kg q12h
Rumatan: 90-1 20 mg/kg/hari
Cidofovir I ntravena Terapi retinitis CMV lnduksi: 5 mg/kg tiap 7 hari
Rumatan: 5 mg/kg tiap 14 hari
lDosis harus diturunkan pada penderita insufisiensi ginjal

mempertimbangkan lokasi lesi dan derajat keparahan
gangguan atau ancaman pada penglihatan.
GANSIKLOVIR
Gansiklovir adalah suatu analog guanosin asiklik (Gar.nbar
49-2) yang perlu diaktifkan melalui trifosforilasi sebelum
dapat menghambat DNA polimerase vilus. Fosforilasi
awalnya dikatalisis oleh protein kinase fosfotransferase
UL97 yang spesifik-virus pada sel yang terinfeksi oleh
CMV. Senyawayang teraktivasi tersebut secara kompeti-
tif menghambat DNA polirnerase virus dan menyebab-
kan terminasi elougasi DNA virus (Gambar 49-3). Gansi-
klovir rnemiliki aktivitas in vitro terhadap CMV, HSV,
VZV , EBV , HHV-6, dan KSHV (Kaposi's sarconn-associated
Iterpesairus). Aktivitasnya terhadap CMV 100 kali lebih
besar daripada aktivitas asiklovir.
Gansiklovir dapat diberikan secara intravena, oral,
atau melalui irnplan intraokular. Kadarnya dalam cairan
serebrospinal adalah sekitar 50% kadarnya dalam serun"r.
Waktu-paruh eliminasinya 4 jan-r jika fungsi ginjal normal,
dan waktu-paruh intraselnya 18 jam. Bersihan obat ini
merniliki hubungan linear dengan bersihan kreatinin.
Gansiklovir cepat dibersihkan melalui hemodialisis. Bio-
availabilitas gansiklovir oral buruk. Pada pasien dengan
implan intraokular, gansiklovir dilepaskan ke dalanr
rongga vitreus dengan kecepatan '1,4 ncg/ jan.
Gansiklovir intravena terbukti mernperlarnbat per-
burukan retinitis CMV pada penderita AIDS, jika diban-
dingkan dengan tanpa terapi. Terapi ganda dengan meng-
gunakan foskarnet dan garrsiklovir terbukti lebih efektif
memperlambat perburukan retinitis ketirnbang bila salah
satu obat diberikan secara tersendiri (lihat Foskarnet), mes-
kipun efek sampingnya menjadi bertumpuk. Gansiklovir
intravena juga digunakan untuk mengobati kolitis dan
esofagitis CMV. Risiko tirrrbuh.rva sarkonra Kaposi me-
ntirun pada penderita AIDS 1'ang merrdapat gansiklovir
dalam jarrgka-;ranjang. Cansiklovir ir-rtravena, yang di-
ikuti dengan garrsiklovir oral atau asiklovir oral closis-
tinggi, urenururrkan risiko irrfeksi CN4V pada pasien yarrg
r-nendapat transplarr. Gansiklovir intravena mungkiu ber-
manfaat untuk pneumonitis CMV pada pasien luiuh-imun,
khususnya dalarn kon-rbinasi dengan imunoglobulin sito-
megalovirus intravena. Gansiklovir oral diinclikasikan
untuk mencegah penyakit CMV organ-akhir pada pende-
rita AIDS dan sebagai terapi runratan pada retinibis CMV
pascair"rduksi. Meskipun tidak seefektif gansiklovir intra-
veua, pemberian gansiklovir per oral r-rreniadakan risiko
mielosupresi clan kornplikasi akibat perllasangan kateter.
Gansiklovir juga dapat diberikan secara intraokular
untuk mengobati rehirritis CN.IV, baik melalui pemberian
langsung intravitreal llaupull via intPlan irrtraokular.
h.nplan ini, I'ang r.nenrbuat tercapainl,a kadar gansiklovir
yang tinggi dan bertahan lama intraokular, terbukti lebih
nrenrperla nrba t pellru rukarr retini tis daripada terapi garrsi-
klovir sistemis. Implan ini perlu diganti rnelalui pernbe-
dahan setiap 5-B bulan. Pemberiannya bersama dengan
agen anti-CNIV sistenris dianjurkan untuk terapi.
Resistensi terhadap gansiklovir meningkat dengan clu-
rasi perlggur-raan. Mutasi yang lebih sering ter-jadi adalah
padaUL97, yang n'renyebabkan penlrrunan kadar benfuk
trifosforilasi (aktiQ gansiklovir. Mutasi UL54 pada DNA
polirnerase yang lebih jararrg terjacli rnenvebabkan resistensi
822 / BAB 49
berderajat lebih tinggi dan berpotensi menimbulkan re-
sistensi-silang dengan sidofovir dan foskarnet. Peme-
riksaan kerentanan terhadap antiviral dianjurkan pada
pasien yang dicurigai resisten secara klinis, begitu juga
dengan substitusi menggunakan terapi alternatif dan pe-
nurunan terapi imunosupresif secara bersamaan, jika rne-
rnungkinkan. Penambahan globulin hiperimun CMV juga
dapat dipertimbangkan.
Efek simpang terapi gansiklovir sistemis yang paling
sering timbul, khususnya setelah pemberian intravena,
adalah mielosupresi (penekanan sumsum tulang). Mielo-
supresi dapat bersifat ganda (aditif) pada pasien yang
mendapat zidovudin, azatioprin, atau mikofenolat rnofetil
secara bersamaan. Efek simpang lainnya yang mungkin
terjadi meliputi mual, diare, demam, ruarn, nyeri kepala,
insomnia, dan neuropati perifer, serta ablasio retina pada
pasien retinitis CMV. Timbulnya toksisitas sistem saraf
pusat (kebingungan/ kejang, gangguan psikiatrik) dan
hepatotoksisitas kadang dilaporkan. Gansiklovir bersifat
mitogenik pada sel mamalia dan karsinogenik serta em-
briotoksik dalam dosis tinggi pada binatang dan rnenye-
babkan aspermatogenesis; makna klinis data praklinis ini
tidaklah jelas.
Kadar gansiklovir dapat meningkat pada pasien yang
menggunakan probenesid atau Lrimetoprirn secara ber-
samaan. Penggunaan gansiklovir bersama dengarr dida-
nosin dapat meningkatkan kadar didanosin.
VATGANCICLOVIR
Valgansiklovir adalah prekursor obat L-valil ester dari
gansiklovir yang merupakan campuran dua diastereomer
(Gambar 49-2). Setelah pemberian oral, kedua diastereoi-
somer cepat dihidrolisis menjadi gansiklovir oleh esterase
dalam usus dan hati.
Valgansiklovir diserap dengan baik dan cepat dimeta-
bolisme di dinding usus dan hati menjadi gansiklovir;
tidak ditemukan metabolit lain. Bioavailabilitas absolut
valgansiklovir oral adalah 60%; sebaiknya obat ini ditelan
bersama makanan. AUC (area under curae)o_z+;un, volgansi-
klovir (900 mg sekali sehari) serupa dengan gansiklovir
intravena 5 mg/kg sekali sehari, dan sekitar 1,65 kali
gansiklovir oral. Ikatannya pada protein plasma lebih
kecil dari 2%. Jalw eliminasi utarnanya melalui ginjal-
melalui filtrasi glomerulus dan sekresi aktif tubulus. Ka.
dar valgansiklovir dalam plasma menurun sekitar 50%
melalui hemodialisis.
Valgansiklovir diindikasikan untuk terapi retinitis
CMV pada penderita AIDS dan untuk mencegah penyakit
CMV pada pasien berisiko tinggi yang mendapat trans-
plan ginjal, jantung, dan ginjal-pankreas. Efek simpang,
interaksi obat, dan pola resistensinya serupa dengan gan-
siklovir.
FOSKARNET
Foskarnet (asam fosfonoformat) adalah senyawa pirofos-
fat anorganik (Gambar 49-2) yang rnenghambat DNA po-
linrerase, RNA polimerase, dan reoerse transcriptase HIY
secara langsung tanpa perlu diaktifkan oleh fosforilasi.
Foskarnet rnemiliki aktivitas in vitro terhadap HSV, VZV,
CMV, EBV, HHV-6, KSHV, danHIV-1.
Foskarnet hanya tersedia dalarn bentuk sediaan intra-
vena; bioavailabilitas oralnya yang buruk serta adanya in-
toleransi saluran cerna membuatnya tidak dapat diberikan
melalui oral. Kadamya dalam cairan serebrospinal sebesar
43-67"/" kadar serum dalarn keadaan stabil. Meskipun waktu-
paruh reratanya dalam plasma sebesar 3-6,8 jan, foskarnet
yang terturnpuk dalam tulang dapat mencapai 30%, dengan
waktu-paruh selama beberapa bulan. Efek klinis hal ini
masih belurn diketahui. Pernbersihan foskarnet terutama
terjadi melalui ginjal dan secara langsung proporsional
derlgan bersihan kreatinin. Kadar obat dalam serum me-
nurun sekitar 50% oleh hernodialisis.
Sebagai terapi yang efektif untuk retinitis CMV, efikasi
foskarnet serupa dengan gansiklovir. Foskarnet juga digu-
nakan dalam terapi kolitis CMV, esofagitis CMV, infeksi
HSV 1'ang resisten terhadap asiklovir, dan infeksi VZV
vang resisten terhadap asiklovir. Dosis foskarnet harus di-
titrasi menurut perhitungan bersihan kreatinir-r pasien se-
belum setiap pemberian infus. Penggunaan pompa infus
untuk mengendalikan laju infus penting untuk menghin-
dari toksisitas, dan cairan yang relatif banyak diperlukan
karena kelarutan obat yang buruk. In vitro, kombinasi
gansiklovir dan foskarnet bersifat sinergis terhadap CMV
dan terbukti lebih efektif daripada pemberian tiap obat
secara tersendiri untuk memperlambat perburukan reti-
nitis; narnun, toksisitasnya juga meningkat ketika kedua
agen digunakan secara bersamaan. Seperti gansiklovir,
penurunan insidens sarkorna Kaposi telah diarnati pada
pasien yang mendapat foskarnet dalam jangka-panjang.
Foskarnet diberikan secara intravitreal untuk terapi
retinitis CMV pada penderita AIDS, tetapi data tnengenai
efikasi dan keamanannya belum mencukupi.
Resistensi terhadap foskarnet pada isolat HSV dan
CMV terjadi akibat mutasi titik pada gen DNA polimerase
dan biasanya terkait dengan pajanan terhadap obat yang
terlalu lama atau berulang. Mutasi pada gen reaerse trans-
criptase HIV-1 juga dilaporkan teryadi. Meskipun isolat
CMV yang resisten terhadap foskarnet biasanya memiliki
resistensi-silang terhadap gansiklovir, aktivitas foskarnet
terhadap isolat CMV yang resisten terhadap gansiklovir
dan sidofovir biasanya tetap terjaga.
Efek sirnpang potensial foskarnet meliputi gangguan
ginjal, hipo- atau hiperkalsemia, hipo- atau hiperfosfate-
mia, hipokalemia, dan hipomagnesemia. Selain preloading
saline, penghindaran pernberian foskarnet bersama dengan

obat yang berpotensi nefrotoksik (rnisalnya, amfoterisin B,
pentapidin, aminoglikosida) juga membantu mencegah
terjadinya nefrotoksisitas. Risiko hipokalsemia berat rne-
ningkat dengan pen'rberian pentamidin secara bersamaan.
Ulkus penis yang terkait dengan terapi foskamet dapat
disebabkan oleh kadar foskarnet terionisasi yang tinggi
dalam urine. Mual, muntah, anemia, peningkatan kadar
enzirn hati, dan kelelahan dilaporkan terjadi; risiko ane-
mia dapat terjadi pada pasien yang juga mendapatkan
zidovudin. Toksisitas terhadap sistem saraf pusat meliputi
nyeri kepala, halusinasi, dan kejang; kejang dapat rnening-
kat akibat pernberian bersama irnipenem. Pada studi pra.
klinis, foskarnet rnenyebabkan kerusakan kromosom.
stDoFovtR
Sidofovir (Gambar 49-2) merupakan analog nukleotida
sitosin dengan aktivitas in vitro terhadap CMV, HSV-1,
HSV-2, VZV,EBV, HHV-6, KSHV, adenovirus, poxvirus,
poliornavirus, dan papilornavirus manusia. Berbeda de-
ngan gansiklovir, fosforilasi sidofovir menjadi difosfat
aktif tidak rnernbutuhkan enzim virus (Gambar 49-3).
Pascafosforilasi, sidofovir bekerja sebagai penghambat
kuat dan substrat alternatif bagi DNA polimerase virus,
yang secara kompetitif menghambat sintesis DNA dan
tergabung dengan rantai DNA virus. Isolat yang resisten
terhadap sidofovir telal"r diseleksi in vitro; isolat ini
cenderung rnemiliki resistensi-silang terhadap gansiklovir
tetapi tetap rentan terhadap foskarnet. Resistensi klinis
terhadap sidofovir hingga saat ini belur.r'r dilaporkan terjadi
pada pasien.
Meskipun waktu-paruh terminal sidofovir adalah se-
kitar 2,6 jam, metabolit aktifnya, yakni sidofovir difosfat,
memiliki waktu-paruh intrasel yang panjang, yakni se-
lama'17-65 jam sehingga jeda pernberiannya dapat lama.
Metabolit lainnya, yakni sidofovir fosfokolin, rnemiliki
waktu-paruh setidaknya 87 jan dan dapat berperan se-
bagai depot obat aklif dalarn sel. Penetrasinya pada cairan
serebrospinal buruk. Elirninasinya terjadi melalui sekresi
aktif di tubulus ginjal. Hemodialisis beraliran-tinggi ter-
bukti rnenurunkan kadar sidofovir dalarn serum sekitar
75%.
Sidofovir intravena efektif untuk mengobati retinitis
CMV dan digunakan secara eksperirnental untuk meng-
obati infeksi adenovirus. Siclofovir intravena harus dibe-
rikan dengan probenesid (2 g,3 jam sebelum pernberian
infus, dan 1, g,2 dan 8 jam setelahnya), yarlg menyekat se-
kresi tubulus aktif sel"ringga menurunkan nefrotoksisitas.
Dosis sidofovir harus disesuaikan menurut perubahan
pada hitungan bersihan kreatinin atau adanya protein
dalam urine sebelum setiap pemberian infus dilakukan,
dan l'ridrasi tambahan yang agresif diperlukan. Terapi si-
dofovir dikontraindikasikan pada pasien yang telah men-
derita insufisiensi ginjal. Pemberian sidofovir intravitreal
OBAT ANTIVIRUS I 823
langsung tidak dianjurkan karena adanya toksisitas oku-
lar.
Efek simpang utama sidofovir intravena adalah nefro-
toksisitas yang terjadi bergantung dosis, yang dapat dibu-
runkan dengan prahidrasi menggunakan saline normal.
Pemberiannya bersama agen nefrotoksik lainnya (misal-
nya, amfoterisin B, aminoglikosida, obat antiinflamasi non-
steroid, pentarnidin, foskarnet) harus dihindari. Foskarnet
yang telah diberikan terlebih dahulu dapat meningkatkan
risiko nefrotoksisitas. Efek samping potensial lainrlya
meliputi uveitis, hipotoni okular, neutropenia (15%), dan
asidosis metabolik. Intoleransi gastrointestinal, dernam,
dan ruam akibat probenesid dapat terjadi. Siclofovir me-
nyebabkan adenokarsinoma payudara pada tikus dan
bersifat embriotoksik.
AGEN ANrrRErRovtRAL
:u 11!,
Berbagai kernajuan O"*"1 *tun ,"n"Ot t,erapi anti-
""t"* pertama,
retroviral sejak zidovudin, agen antiretroviral
diperkenalkan pada "1987, dan sekarang banyak tersedia
agen antiretroviral (Tabel 49-3). Selain itu, bertambahnya
pengetahuan tentang dinamika virus melalui pengguna-
an airal load dan pemeriksaan resistensi telah memper-
jelas bahwa terapi kornbinasi dengan agen yang memiliki
efikasi maksirnal dan poten akan menurunkan replikasi
virus hingga ke tingkat yang paling rendah dan menurun-
kan kemungkinan munculnya resistensi. Dengan demi-
kian, pernberian terapi antiretroviral yang sangat aktif
(HAART), yang biasanya terdiri atas kombinasi 3-4 agen
antiretroviral, telah rnenjadi standar peiayanan. Regirnen
seperti irri tersusun dari penghambat reaerse transcriptase
nukleosida, pengl'rambat reuerse transcrlplnse nonnukleo-
sida, penghambat protease, dan pengharnbat fusi (lihat
bawah). Kerentanan virus terhadap agen tertentu berva-
riasi di antara pasien dan clapat berubah seiring waktu
akibat tirnbulnya resistensi. Oleh sebab ifu, kombinasi ini
harus ditentukan dengan cermat dan disesuaikan untuk
setiap individu, begitu juga dengan perubahan regimen.
Selain potensi dan kerentanannya, faktor-faktor penting
dalam pemilihan agen untuk seLiap pasien rneliputi tole-
rabilitas, kenyamanan, dan optimalisasi kepatuharr rninum
obat (lihat Kotak: Terapi Penderita HIV: Pentingnya Penge-
tahuan akan Farrnakoknredk).
Tersedia empat golongan agen antiretroviral: peng-
Irambat rel)erse transcriptase nukleosida/nukleotida
(NRTD, pengharnbat reucrse transcriptttse nonnukleosida
(NNRTI), penghambat protease (PI), dan pengl-rambat
fusi. Seiring munculnya agen-agen baru, beberapa agen
yang lama tidak lagi digunakan, entah karena profil ke-
arnanannya yang tidak optimal atau potensi antivirusnya
yang lemah.
824 / BAB49

Tabel 49-3. Agen antiretroviral yang tersedia saat ini.

Abacavir 300 mg bid atau 500 Ruam, reaksi Hindari alkohol

mg tiap hari hipersensitivitas,
mual
Amprenavir Pl'z 1400 mg bid (larutan Selangi pemberian Mual, muntah, Lihat catatan kaki
oral).3 Sesuaikan dosis dari ddl atau diare, ruam, nyeri 4 untuk obat yang
pada insufisiensi hati; antasid Eelama kepala, parestesi dikontraindikasikan. Jangan
jangan digunakan 1jam. Hindari oral, 1 kadar gunakan juga cimetidine,
pada insufisiensi hati makanan tinggi- enzim hati disulfiram, lopinavir,
berat. lemak. metronidazole, vitamin E,
larutan oral ritonavir, dan
alkohol.
Atazanavir Pl2 400 mg tiap hari Telan bersama Mual, muntah, Lihat catatan kaki
atau 300 mg tiap makanan. Selang diare, nyeri perut, 4 untuk obat yang
hari dengan ritonavir pemberian dari nyeri kepala, dikontraindikasikan. Hindari
100 mg tiap hari. cimetidine dan neuropati perifer, juga indinavir, irinotecan,
Sesuaikan dosis pada agen penurun asam ruam kulit, dan omeprazole.
insufisiensi hati; lainnya selama 12 hiperbilirubi-
jangan gunakan pada jam. nemia indirek,
insufisiensi hati berat. pemanjangan
interval PR dan/
atau QT.
Darunavir Pl2 600 mg bid dengan Telan bersama Diare, nyeri Jangan gunakan pada
ritonavir 100 mg bid makanan kepala, pasien yang alergi terhadap
mual, ruam. sulfa. Lihat catatan
hiperlipidemia, 1 kaki 4 untuk obat yang
kadar enzim hati, d i kontraindikasi kan.
f kadar amilase
serum
Delavirdine NNRTI 400 mg tid Selangi pemberian Ruam, I kadar Lihat catatan kaki 4
dari ddl atau enzim hati, nyeri untuk medikasi yang
antasid selama 1 kepala dikontraindikasikan; Jangan
jam. gunakan juga amprenavir,
fosamprenavir, dan rifabutin
Bersifat teratogenik pada
tikus.
Didanosine NRTIt Kapsul: 250-400 mg 30 menit sebelum Neuropati perifet Jangan berikan bersama
(ddt) tiap hari, bergantung atau 2 jam setelah pankreatitis, dengan obat neuropatik
pada berat badan. makan. diare, mual, (misalnya, stavudine,
Tablet atau bubuk: hiperurisemia zalcitabine, ison iazid),
125-250 mg bid, ribavirin, dan alkohol.
bergantung pada
berat badan.
Sesuaikan dosis pada
insufisiensi ginjal.
Efavirenz NNRTI 600 mg tiap hari Telan saat lambung Efek pada sistem Jangan gunakan bersama
kosong. Pemberian saraf pusat, ruam, dengan astemizole,
awal dianjurkan 1 kadar enzim carbamazepine, turunan
saat akan tidur hati ergot, i ndinavir, itraconazole,
untuk memperkecil ketoconazole, methadone,
efek samping pada phenobarbital, phenytoin,
sistem saraf pusat. triazolam, voriconazole.
Bersifat teratogenik pada
primata.
(berlanju.t)
 OBAT ANTIVIRUS I 825
Tabel 49-3. Agen antiretroviral yang tersedia saat ini. (lanjutan)

Emtricita- NRTIl 200 mg tiap hari Larutan oral harus Nyeri kepala, Jangan berikan bersama
bine Sesuaikan dosis pada ditempatkan pada diare, mual, dengan lamivudine.
insuf isiensi ginjal. lemari pendingin. asten ia, Jangan berikan disulfiram
hiperpigmentasi dan metronidazole dengan
ku lit larutan oral.
Enfuvirtide Penghambat 90 mg subkutan bid Simpan pada suhu Reaksi setempat
fusi kamar sebagai bubuk; pada tempat
taruh dalam lemari penyuntikan;
pendingin setelah reaksi
dilarutkan. hipersensitivitas
Fosampren- P12 1400 mg bid atau Selangi pemberian Lihatamprenavir. Lihatamprenavir.
avir 700 mg bid dengan dari antasid selama
ritonavir 100 bid atau 2 jam.
1400 mg tiap hari
dengan ritonavir 200
mg tiap hari
Sesuaikan dosis pada
insufisiensi hati;
jangan gunakan pada
insufisiensi hati berat.
lndinavir Pl2 800 mg tid atau Telan saat lambung Nefrolitiasis, mual, Lihat catatan kaki
800 mg bid dengan kosong. Minum cairan hiperbilirubinemia 4 untuk obat yang
ritonavir 100 mg bid sekitar 48 oz tiap hari. indirek, nyeri dikontraindikasikan.
Sesuaikan dosis pada Selangi pemberian kepala, astenia, Jangan gunakan juga
insufisiensi hati dari ddl selama 1 penglihatan kabur efavirenz.
jam. Simpan pada
wadah aslinya, yang
berisi desikan (zat
pengering).
Lamivudine NRTI' 150 mg bid atau Mual, nyeri kepala,
300 mg tiap hari, kelelahan
bergantung pada
berat badan
Sesuaikan dosis pada
insufisiensi ginjal.
Lopinavir/ PI/PI' 400 mg/l00 mg bid Telan bersama Diare, nyeri perut, Lihat catatan kaki 4
ritonavir Mungkin makanan. Selang mual, nyeri kepala, untuk medikasi yang
memerlukan pemberian dari t kadar enzim hati d ikontra ind ikasikan.
penyesuaian dosis ddl selama 1 jam. Jangan gunakan juga
pada insufisiensi hati Simpan kapsul dan amprenavi r, f osamprenavir.
larutan dalam lemari Jangan gunakan disulfiram
pendingin. dan metronidazole dengan
larutan oral.
Nelfinavir Pl2 750 mg tid atau Telan bersama Diare, mual, Lihat catatan kaki 4
1250 mg bid makanan. f latu lens untuk medikasi yang
d ikontraind ikasikan.
(berlanjut)
826 I BAB49
Tabel 49-3. Agen antiretroviral yang tersedia saat ini. (lanjutan)

Nevirapine N NRTI 200 mg bid Tingkatkan dosis mulai dari Ruam, hepatitis Jangan gunakan
Sesuaikan dosis pada 200 mg per hari selama 14 (sesekali fulminan), rifampin,
insufisiensi hati. hari untuk menurunkan mual, nyeri kepala ketoconazole, dan
frekuensi ruam. St.John's wort.
Ritonavir Pl2 500 m9 bid Telan bersama makanan. Mual, diare, Lihat catatan kaki
Selang pemberian dari ddl parestesi, hepatitis 4 untuk obat yang
selama 2 jam. Tingkatkan dikontraindikasikan.
dosis selama 5 hari untuk
men ingkatkan toleransi.
Simpan kapsul, tetapi tidak
larutdn oral, dalam lemari
pendingin
Saquinavir Pl2 Tablet dan kapsul jel Telan dalam 2 jam setelah Mual, diare, Lihat catatan kaki
keras: 600 mg tid atau makan berat. Sebaiknya rinitis, nyeri perut, 4 untuk obat yang
1000 mg bid dengan simpan dalam lemari dispepsia, ruam. dlkontraind ikasikan.
ritonavir 100 mg bid pendingin. Gunakan tabir
Kapsul jel lunak: 1200 surya karena
mg tid atau 1800 mg terjadi peningkatan
bid atau 1000 mg bid fotosensitivitas.
dengan ritonavir 100
mg bid
Stavudine NRTIt Lepas-segera: 30-40 Neuropati perifer, Jangan gunakan
mg bid, bergantung lipodistrofi, bersama dengan
pada berat badan hiperlipidemia, zidovudine dan obat
Lepas-lambat: 75- kelemahan neuropatik (misalnya,
100 mg tiap hari, neuromuskul ar ddl, zalcitabine,
bergantung pada asendens yang ison iazid).
berat badan cepat memburuk
Sesuaikan dosis pada (jarang),
insufisiensi ginjal. pankreatitis
Tenofovir NRTII 300 mg qd Telan bersama makanan. Astenia, nyeri Jangan gunakan
Sesuaikan dosis pada kepala, diare, mual, bersama dengan
insufisiensi ginjal. muntah, flatulens, atazanavir. probenecid.
insufisiensi ginjal
Tipranavir Pl2 Harus digunakan Telan bersama makanan. Diare, mual, Jangan gunakan
bersama dengan Selang pemberian obat muntah, nyeri bersama dengan
ritonavir untuk dengan ddl selama perut, ruam, t amprenavir,
mencapai kadar yang setidaknya 2 jam. Jangan kadar enzim hati, fosamprenavir,
efektif; tipranavir 500 gunakan antasid. Jangan hiperkoleste- saqu rnavrr.
mg bid / ritonavir 200 gunakan pada pasien yang rolemia,
mg bid. alergiterhadapsulfa. Harus hipertrigliseridemia
Jangan gunakan pdda disimpan dalam lemari
insufisiensi hati. pendingin.
Zalcitabine NRTI' 0.75 mg tid Berikan 1 jam sebelum atau Neuropati perifer; Jangan gunakan
Sesuaikan dosis pada 2jam setelah pemberian ulkus oral, bersama dengan
insufisiensi ginjal. antasid. pankreatitis cimetidine; obat
neuropatik (misalnya,
ddl, zalcitabine,
ison iazid).

(berlanjut)
 OBAT ANTIVIRUS / 827
Tabel 49-3. Agen antiretroviral yang tersedia saat ini. (lanjutan)

Zidovudine NRTIr 200 mg tid atau 300 Anemia makrositik, Jangan gunakan
mg bid neutropen ia, bersama dengan
Sesuaikan dosis pada mual, nyeri kepala, stavudine dan
insufisiensi ginjal. insomnia,astenia obatmielosupresif
(misal nya, ganciclovir,
ri bavi rin).

NRTI, penghambat reyeffe transcriptase nukleosida; NNRTI, penghambat reverse transcriptase nonnukleosida; Pl, penghambat protease; RTl,
penghambat reverse tra nscr i pta5e.
'Semua agen NRTI, serta tenofovir, berisiko menimbulkan asidosis laktat dengan steatosis hepatik sebagai efek simpang potensial.
'?Semua agen Pl, kecuali amprenavir, berisiko menimbulkan hiperlipidemia, maldistribusi lemak, hiperglikemia, dan resistensi insulin sebagai potensi
efek simpang potensial.
3Kapsul tidak lagi tersedia dan telah digantikan oleh fosamprenavir.
aKarena perubahan pajanan sistemis, obat yang dikontraindikasikan untuk digunakan bersama secara umum meliputi anti-aritmia (flecainide,
propafenone), antihistamin (astemizole, terfenadlne), sedatif-hipnotik (alprazolam, diazepam, flurazepam, midazolam, triazolam, trazodone,
clorazepate), neuroleptik (pimozide), turunan alkaloid ergot, penghambat HMG KoA reduktase (atorvastatin, simvastatin, lovastatin), antikonvulsan
(phenobarbital, phenytoin), kontrasepsi oral (ethinyl estradiol/norethindrone acetate), cisapride, rifampin, rifapentine, dan tanaman St,John (51,
)ohn's wort). Obat yang harus digunakan secara hati-hati karena kadarnya yang dapat mengalami perubahan, meliputi amiodarone, bepridil,
quinidine, Iidocaine, nifedipine, nicardipine, sildenafil, vardenafil, warfarin, levodopa, tacrolimus, cyclosporine, rapamycin, voriconazole,
itraconazole, ketoconazole, carbamazepine, desipramine, bupropion, dofetilide, atovaquone, dapsone, dexamethasone, methadone, omeprazole,
dan lansoprazole. Dosis rifabutin dan clarithromycin harus diturunkan jika diberikan secara bersamaan.

Resistensi tingkat-tirrggi ter'hadap abakavir tampak-

PENGHAMBAT REVERSE
TRANSCRIPTASE NUKLEOSI DA &
NUKLEOTIDA
NRTI bekerja melalui inhibisi kornpetitif ret)etse trans-
criptase HIV-1 dan juga dapat tergabung dengan rantai
DNA virus yang sedang berturnbuh untuk menyebabkan
terminasinya (Gambar 49-4). Setiap NRTI membutuhkan
aklivasi intrasitoplasn-rik melalui fosforilasi oleh enzim
sel untuk menjadi benruk hifosfatnya. Kebanyakan aktif
terhadap HIV-2 serta HIV-1.
Analog nukleosida bersifat toksik terhadap mitokon-
dria; sifat ini mungkin diakibatkan oleh inhibisinya ter-
hadap DNA polimerase gamma mitokondria. Selain itu,
obat ini dapat meningkatkan risiko timbulnya asidosis
laktat disertai steatosis hepatik, yang dapat bersifat fatal,
seperti halnya gangguan metabolisme lipid. Terapi NRTI
tidak boleh diberikan pada keadaan meningkahlya kadar
aminotransferase dengan cepat, hepatornegali progresif,
atau asidosis metabolik yang tidak diketahui penyebab-
nya.
nya memerlukan setidaknya dua atau tiga mutasi vang
ada pada saat yang bersamaan (rnisalnva, M184y, L74V,
p671t) sehingga cenderung tirlbul
l.rerlahan. Mutasi K65R
menurunkan kerentarran terhadap lamivudin, abakavir,
tenofovir, darr enrtrisitahirr.
Reaksi hipersensitivitas, vang kadarrg fatal, clilaporkan
terjadi pada sekitar 5% pasien vang mendapat abakavir'.
Gejalanya, yang biasanya terjadi clalarn 6 minggu pertarna
terapi, meliputi demarn, malaise, mual, muntah, diare, darr
anoreksia. Gejala pernapasan seperti dispnea, faringitis,
dan batuk juga dapat timbul, dan ruam di kulit muncul
pada sekitar 50% pasien. Kelainan nilai laboratorium se-
perti peningkatan ringan kadar aminotransferase atau
kreaLin kinase dalarn serum dapat timbul tetapi tidak
spesifik untuk reaksi hipersensitivitas. Meskipun sinclror.n
ini cenderung cepat membaik dengarr penghentian terapi,
pemberian kembali abakavir akarr menirnbulkan gejala
dalam hitungan jarn dan dapat bersifat fatal. Kemurrgkinaur
efek simpang lainnya meliputi ruatn,'-deutaut, urual,
muntah, diare, nyeri kepala, dispnea, kelelahan, clan
pankreatitis (arang).

ABAKAVIR
Abakavir merupakan analog guanosirl (Gambar 49-2)
yang diabsorpsi dengan baik pada pemberian oral (83%)
dan tidak dipengaruhi oleh makanan. Waktu-paruh eli-
minasinya 1,5 jam, dan waktu-paruh intraselnya berkisar
antara 12 sampai 26 jam. Kadarnya dalam cairan serebro-
spinal adalah sekitar sepertiga kadar dalam plasma.
DIDANOSIN
Didanosin (ddl) adalal-r analog sintetik deoksiadenosin
(Gambar 49-2). Bioavailabilitas oralnl,a 30-40%; obat irri
harus diberikan ketika larnburrg kosong. Kadarnl,a daltrttr
cairan serebrospinal adalah sebesar 20% kadar serullrn)r?r.
Waktu-paruh eliminasinya 1,5 jam, tetapi waktu-paruh
intrasel senyawa yang aktif adaiah 20-21 jan. Obat ini
828 / BAB 49
Banyak terapi perlu diberikan secara bersamaan pada ke-
banyakan penderita HlV. Terapi ini meliputi kombinasi
antiretroviral, profilaksis atau terapi infeksi oportunistik,
antiemetik, obat neuropsikiatrik, dan analgesik opioid. Po-
lifarmasi yang ekstrem ini memerlukan pengawasan dalam
hal interaksi farmakokinetik dan farmakodinamik.
Mungkin komplikasi farmakokinetik yang paling pen-
ting disebabkan oleh metabolisme agen NNRTI dan Pl oleh
sistem enzim CYP450, khususnya isoform 3A4. Karena ba-
nyak obat tersebut merupakan penginduksi, penghambat,
atau substrat CYP344, interaksi antarobat mungkin memi-
liki dampak klinis yang nyata. Namun, efek yang beragam
pada berbagai isoform CYP450 yang berbeda dapat mem-
buat interaksi menjadi tidak terduga. Contohnya, pada
terapi tuberkulosis, penggunaan rifampin, agen antimiko-
bakterium standar yang juga menjadi salah satu pengin-
duksi 3A4 terkuat, dapat menurunkan efikasi (atazanavir,
lopinavir) atau meningkatkan toksisitas (sakuinavir) agen
antiretroviral yang digunakan bersamaan akibat terjadi-
nya perubahan kadar antiretroviral dalam serum. Jika di-
dieliminasi melalui filh'asi glomerulus dan sekresi tuLrulus.
Dengan dernikian, penururlan dosisnva diperh"rkan pada
keadaan bersiharr kreatinin varrg rendah dan berat bac.lan
yang rendah (Tabel 49-3).
Bubuk terdapar untuk larutan oral dan tablet kurrvah
digunakan dua kali sehari; kapsul salut enterik dapat
digunakan sekali sehari karerra bioavailabilitasnya yang
lebih besar. Dapar dalam tablet dan bubuk nengganggu
absorpsi indinavir, delavirdin, dapson, dan itrakonazol;
karena itu, pernberian bersama dengan obat-obat ini
harus dihindari. Karena tablet didanosin n'rengandung fe-
nilalanin (36,5 mg) dan natriun'r (1380 mg), prasien dengarr
fenilketonuria dan pasien )/ang menjalankan diet ketat na-
trium harus berhati-hati ketika nrenggunakan obat ini.
Resistensi terhadap didanosin biasanl'2 disebabkan oleh
rnutasi L74V, meskipun penurunan kerentanan juga dapat
disebabkan oleh'rnutasi K65R dan mutasi analog timidin
[tAM) multipel. Mutasi ini dapat secara parsial mengertr-
balikan kerentanan terhadap zidovudirr tetapi dapat merrim-
bulkan resistensi-silang terhadap abakavir, zalsitabirr, dan
lamivudin. Mutasi M184V banl,aft dijurnpai dalam isolat
yang bertahan hidup pada pemberian clidanosin dan clapat
rnenimbulkan resistensi terhaciap lamivudirr.
Toksisitas klinis utama akibat perrggunaan terapi dida-
nosin adalah pankreatitis yang berkaitan dengan dosis.
Faktor risiko lain terjaclinya pankreatitis (alkoholisme, hi-
pertrigliseridemia) merupakan kontraindikasi relatif pem-
berian didanosin, dan obat lain yang berpoterrsi nrenve-
berikan bersama ritonavir, peningkatan kadar rifabutin
(terkait uveitis) atau trazodon (menyebabkan hipotensi,
sinkop) dapat secara nyata meningkatkan toksisitasnya.
Jika diberikan bersama indinavir, ritonavir, dan atazanavir,
peningkatan kadar klaritromisin yang digunakan sebagai
terapi atau profilaksis infeksi Mycobacterium avium atau
sebagai agen antibakteri dapat meningkatkan potensi tim-
bulnya pemanjangan interval QT. Sebaliknya, penurunan
kadar klaritromisin akibat efavirenz dapat mengurangi
efikasi antibakteri. Baru-baru ini, jenis interaksi ini telah
dimanfaatkan dalam bentuk regimen penghambat pro-
tease ganda (boosted regimen) berdasarkan efek yang
ditimbulkannya, yakni peningkatan kadar substrat dalam
plasma (misalnya, lopinavil sakuinavir) ketika diberikan
bersama dengan suatu penginduksi (paling sering ritona-
vir). Meningkatnya daya pajan obat dan potensi antivirus,
pemberian dosis yang lebih nyaman, dan peningkatan tole-
rabilitas akan tercipta sehingga meningkatkan kepatuhan
pasien.
Lrabkar-r parlkreatitis, termasu k zalsitabin clan stavuclin,
harus clil.rirrclari (Tabel -19-3). Efek simparrg Iain meliputi
neurop;'rfi pe rifer distal vang rrr.eri, diare (khususr.rya pada
tablet clan bubuk), hepatitis, utkus esofagus, kardiomio-
prati, darr toksisrtas sistem sar"rf pusat (nirsli kepala, irita-
Lrilitas, insorrrnia). Hiperurisemia asirnton.ratik dapat me-
micu serangan gout pada indivic{u yang rentan. Laporan
adanya perubahan pada retina dar-r neuritis optik pada
pasien yang rnenggunakan didanosin, khususnya pada
orang dewasa 1'arrg mendapat dosis tinggi darr pada anak,
mengharuskarr dilakukanrl)ra pemeriksaan retina secara
berkala.
Fluorokuinolorr darr tetrasiklin harus diberikarr seti-
daknya 2 jarn sebelum atau setelah pemberian didanosin
unhrk rnencegah penurullan kadar antibiotik dalam
piasma akibat kelasi (perrgikatan). Kadar cliclanosin clalam
serum rneningkat jika diberikan bersama dengan terrofovir
cian gansiklovir sehingga meningkatkarr risiko toksisitas;
kadarnya nlenul'ur-l oleh atazanavir, delavirdin, ritonavir,
tipranavir, c-lan metadon (Tabel 49-4).
EMTRISITABIN
Er.ntrisitabin (dulu disebut FTC) adalah analog larrrivudin
terfluorinasi derrgan r.l'aktu-Paruh intrasel yarrg parrjang
(>39 jam) sehingga dapat diberikan sekali sehari (Cambar
49-2). Bioavailabilitas oral dalarn bentuk kapsul adalah
93% dan ticlak dipengaruhi oleh makanan, tetapi penetra-
sirrva ke dalam cairan serebrospinal rendah. Elinrirrasinya
 OBAT ANTIVIRU5 I 829

Membran sel pejamu

Reseptor kemokin

Fusi dan
uncoating
33J3I:*?:$t..i"N
|al
\,

I Perakitan
I virion

) araainsaan
Pematangan
\-,

^11 -
9.r€
O/,'\\P
^
C tgl F.
c/.. v,rlo
-
dE-b
Gambar 49'4. Siklus hidup HlV. Pengikatan glikoprotein virus pada sel pejamu CD4 dan reseptor kemokin
mendahului fusi dan masuknya virus ke dalam sel. Setelah uncoating, transkripsi terbalik menyalin genom RNA HIV
untai-tunggal menjadi DNA untai-ganda, yang akan tergabung dengan genom sel pejamu. Trinskripsi gen oleh
enzim sel p€jamu menghasilkan RNA perantara, yang ditranslasikan menjadi protein yang terakit menjadi virion
imatur noninfeksius yang bertunas pada membran sel pejamu. Pematangannya menlidi uirion yang sepenuhnya
infeksius terjadi melalui pemecahan proteolitik.

terjadi melalui filtrasi glomerulus dan sekresi aktif pada
tubulus. Waktu-paruh rerata eliminasinya dalanr plasma
adalah 8-9 jam.
Larutan oralnya, yang mengandung propilen glikol,
dikontraindikasikan pada anak usia rnuda, ibu hamil, pen-
derita gagal ginjal atau hati, dan pengguna metronidazol
atau disulfiram. Selain itu, karena aktivitas in vitionva
terhadap HBV, pasien yang sekaligus terinfeksi HIV dan
HBV harus dipantau ketat jika terapi erntrisitabin akan
diinterupsi atau dihenhikan, karena kemungkinan mun-
culny a fLtr e hepatitis.
Seperti lamivudin, rnutasi Ill&4V/I paling sering di-
kaitkan dengan penggunaan emtrisitabin, dan mutasi ini
dapat muncul clengan cepat pacla pasien yang menclapat
830 I BAB4e

Tabel 49-4. Potensi interaksi antarobat pada kombinasi dua antiretroviral.

Abacavi r Tipranavir
Amprenavir/fos- Abacavir, atazanavir, delavirdine, indinavir, lopinavi r, Didanosine. efavirenz, nevirapine. saquinavir
amprenavir ritonavir,tipranavir,zidovudine
Atazanavir Ritonavir Amprenavir, didanosine, efavirenz, stavudine,
tenofovir

Delavirdine Amprenavir, didanosine, lopinavir, nelfinavir,

ritonavir
Didanosine Tenofovir, guanciclovir Atazanavir, delavirdine, ritonavir, ti pranavir

Enf uvirtide Ritonavir

lndinavir Delavirdine, nelfinavir, ritonavir, zidovudine, Amprenavir, didanosine, efavirenz, nevirapine
darunavir
Lamivudine Nelfinavir Abacavi r, tenofovir, tipranavir
Lopinavir Delavird i ne, ind inavi r, ritonavir, darunavir Amprenavir, ef avirenz, nelf inavir, nevirapine,
tenofovir
Nelf inavir Amprenavi r, delavi rd ine, efavirenz, indinavir,
ritonavir, saquinavir
Nevirapine Amprenavir, lopinavir Tipranavir
Ritonavir Amprenavir, delavird ine, efavirenz, indinavir Didanosine, tenofovir, zidovudine
Saqu inavir Atazanavir, delavi rd ine, indi navir; lopi navi r, nelf inavi r, Efavirenz, nevirapine
tenofovir, tipranavir
Stavudine lnd inavir Tipranavir
Tenofovir Atazanavir, lopinavir, ritonavir Tipranavir
Tipranavir Didanosine. efavirenz
Zidovudine Amprenavir, indinavir, lamivudine Didanosine, nelfinavir. ritonavic tipranavir

regimen HAART yang tidak sepenuhnya supresif. Timbul
resistensi-silang teriradap lamivudine tetapi tidak terhadap
agen NRTI lainnya. Isolat dengan mutasi K65R menjadi
kurang rentan terhadap erntrisitabin. Karena mekanisme
kerja dan profil resistensinya serupa, kombinasi lamivudin
dan emtrisitabin tidak dianjurkan.
Efek simpang tersering pada pasien yang rnendapat
emtrisitabin adalah nyeri kepala, diare, mual, dan astenia.
Selain itu, terjadi hiperpigmentasi telapak tangan dan/
atau telapak kaki (-3%), terutama pada orang berkulit
hitam (hingga 13%). Belum dilaporkan adanya interaksi
antarobat hingga saat ini.
LAMIVUDIN
Lamivudin (3TC) adalah analog sitosin (Gambar 49-2)
dengan aktivitas in vitro terhadap HIV-1 yang sinergistik
dengan berbagai antiretrovirus analog nukleosida-ter-
masuk zidovudin dan stavudin-terhadap galur HIV-1
yang sensitif rnaupun resisten terhadap zidovudin. Akti-
vitasnya terhadap HBV dijelaskan di bawah ini.
Bioavailabilitas oralnya melebihi 80% dan tidak ber-
gantung pada makanan. Pada anak, rerata rasio lamivudin
dalam cairan serebrospinal dibanding plasma adalah
0,2. Waktu paruh eliminasi reratanya adalah 2,5 jam, se-
dangkan waktu-paruh intrasel metabolit s'-trifosfatnya
yang aktif dalam turunan sel yang terinfeksi HIV-1 adalah
10,5-15,5 jam. Sebagian besar lamivudin dieliminasi tanpa
mengalami perubahan dalam urine sehingga dosisnya
harus dikurangi pada pasien dengan insufisiensi ginjal
atau berat badan rendah (Tabel 49-3).
Terapi lamivudin dengan cepat menyeleksi mutasi
M184V pada regimen yang tidak sepenuhnya supresif;
mutasi ini menimbulkan resistensi tingkat-tinggi serta pe-
nurunan kerentanan terhadap abakavir, didanosin, dan

zalsitabin. Sebaliknya, mutasi M184V dapat mengembali-
kan kerentanan fenotipik terhadap zidovudin, yang me-
nandakan bahwa regimen kombinasi kedua obat ini da-
pat bermanfaat. Akan tetapi, galur HIV-1 yang resisten
terhadap lamivudin dan zidovudin telah ditemukan. Mu-
tasi K65R menurunkan kerentanan t6rhadap lamivudin,
abakavir, tenofovir, dan emtrisitabin.
Efek simpang yang mungkin timbul meliputi nyeri kepala,
insomnia, kelelahan, dan keluhan saluran cema, meskipun
semuanya relatif ringan. Bioavailabilitas lamivudin mening-
kat jika diberikan bersama dengan trimetoprim-sulfametok-
sazol. Lamivudin dan zalsitabin dapat saling menghambat
fosforilasi intrasel masing-masing secara in vitro sehingga
menurunkan poteruinya; karena itu, hindari penggunaannya
secara bersamaan jika memungkinkan.
STAVUDIN
Stavudin, suatu analog timidin (d ! (Gambar 49-2), me-
miliki bioavailabilitas oral yang tinggi (86%) yang tidak
bergantung pada makanan. Waktu-paruh plasmanya 1,2
jam, waktu-paruh intraselnya sekitar 3,5 jam, dan kadar
reratanya dalam cairan serebrospinal adalah sebesar 55%
kadamya dalam plasma. Ekskresinya terjadi melalui se-
kresi aktif di tubulus dan filtrasi glomerulus. Dosis sta-
vudin harus dikurangi pada penderita insufisiensi ginjal
dan berat badan rendah (tabel 49-3).
Terdapat berbagai mutasi yang menurunkan kerentan-
an terhadap stavudin; mutasi yang banyak terjadi adalah
M41L, D67N, K70R, L210W,T215Y /F, dan K219O.
Toksisitas utama yang membatasi pemberiannya ada-
lah neuropati sensorik perifer yang terkait-dosis. Insidens
neuropati dapat meningkat jika stavudin diberikan bersama
obat penginduksi neuropati lainnya seperti didanosin dan
zalsitabin. Gejala ini biasanya mereda seluruhnya ketika
pemberian stavudin dihentikan; pada kasus seperfi ini,
dosis yang sudah dikurangi dapat mulai dicoba diberikan
kembali dengan hati-hati. Potensi efek simpang lainnya
meliputi pankreatitis, aftralgia, dan peningkatan amino-
transferase serum. Asidosis laktat disertai steatosis hati,
begitu juga dengan atrofi lemak, tampaknya lebih sering
terjadi pada pasien yang mendapat stavudin daripada
yang mendapat agen NRTI lainnya. Selain itu, karena
pemberian stavudin bersama didanosin meningkatkan
insidens asidosis laktat dan pankreatitis, penggunaannya
secara bersamaan harus dihindari jika mernungkinkan.
Kombinasi ini diperkirakan menjadi penyebab kematian
pada beberapa ibu hamil penderita HIV. Efek sampingnya
yang jarang timbul adalah kelemahan neuromuskular
asendens yang berkembang dengan cepat. Karena zido-
vudin menurunkan fosforilasi stavudin, kedua obat ini
umumnya jangan digunakan secara bersamaan.
OBAT ANTIVIRUS I 831
TENOFOVIR
Tenofovir adalah analog nukleosida fosfonat asiklik (nu-
kleotida) dari adenosin (Gambar 49-2). Seperti analog nu-
kleosida, tenofovir secara kompetitif menghambat reoerse
transuiptase HIV dan menyebabkan terminasi rantai se-
telah tergabung dengan DNA.
Tenofovir disopoksilfumarat merupakan calon-obat
tenofovir aktif yang larut dalam air. Bioavailabilitas oral-
nya pada pasien yang berpuasa adalah sekitar 25o/o dan
meningkat hingga 39% setelah makan diet tinggi-lemak.
Waktu-paruhnya dalam serum 17 jam dan waktu-paruh
intraselnya memanjang lebih dari 60 jam. Eliminasinya
terjadi melalui kombinasi filtrasi glomerulus dan sekresi
tubulus aktif, dan dosisnya harus disesuaikan pada pen-
derita insufisiensi ginjal.
Mutasi utama yang menimbulkan resistensi terhadap
tenofovir adalah K65& meskipun penurunan kerentanan
terhadap tenofovir dalam berbagai tingkatan yang berbeda
dapat pula disebabkan oleh mutasi terkait-zidovudin (Ma1l
L210W), sesuai dengan jumlah mutasi spesifik yang ada.
Keluhan saluran cerna (mual, diare, muntah, flatu-
lens) merupakan efek samping yang paling sering timbul,
tetapi hal ini jarang memerlukan penghentian terapi.
Potensi efek samping lainnya meliputi nyeri kepala dan
astenia. Studi praklinis pada beberapa spesies binatang
membuktikan terjadinya toksisitas pada tulang (misalnya,
osteomalasia); namun, hingga saat ini belum terbukti
te4adi toksisitas tulang pada manusia. Berbagai gangguan
ginjal, termasuk gagal ginjal akut dan sindrom Fanconi,
terjadi pada pasien yang mendapat tenofovir. Tenofovir
dapat berkompetisi dengan obat lain yang aktif disekresi
oleh ginjal, seperti sidofovir, asiklovir, dan gansiklovir.
Kombinasi tenofovir dengah didanosin menyebabkan pe-
nurunan efikasi virologis dan peningkatan toksisitasnya
(akibat peningkatan kadar didanosin) sehingga harus di-
hindari.
ZALSITABIN
Zalsitabin (ddC) adalah analog sitosin dengan bioavai-
labilitas oral yang tinggi (>80%) dan wakfu-paruh intrasel
yang relatif lama (10 jam) meskipun waktu-paruh elimi-
nasinya 1.-2 jam (Gambar 49-2). Akan tetapi, kadar plasma-
nya menurun 25-39% ketika obat diberikan bersama ma-
kanan atau antasid. Kadarnya dalam cairan serebrospinal'
adalah sekitar 20% kadar plasmanya.
Meskipun berbagai macam mutasi yang menyebab-
kan resistensi in vitro terhadap zalsitabin telah berhasil
diketahui (misalnya, T69D, K65R, M184V, L74y), resisterui
fenotipik tampaknya jarang timbul, khususnya pada
regimen kombinasi.
 832 I BAB 49
Terapi zalsitabin rnenimbulkan neuropati perifer ber-
gantung-dosis yang dapat rnembatasi terapi pada 1O-20o/"
pasien tetapi tampaknya larnbat pulih jika pemberian obat
dihentikan secara rnendadak. Potensi neuropati perifer-
nya menyebabkan obat ini relatif dikontraindikasikan
untuk digunakan bersama obat lain yang juga dapat me-
nimbulkan toksisitas ini, termasuk stavudin, didanosin,
dan isoniazid. Penurunan bersihan ginjal yang disebabkan
oleh amfoterisin B, foskarnet, dan aminoglikosida dapat
meningkatkan risiko neuropati zalsitabin. Toksisitas uta-
ma lain yang sering dilaporkan adalah ulkus oral dan
esofagus. Pankreatitis lebih jarang timbul jika dibanding-
kan dengan pemberian didanosin, tetapi pemberiannya
bersama dengan obat lain yang rnenimbulkan pankreati-
tis dapat rneningkatkan frekuensi efek simpang ini. Nyeri
kepala, mual, ruam, dan artralgia dapat timbul tetapi
cenderung bersifat ringan atau membaik selama terapi.
Kardiomiopati jarang terjadi. Zalsitabin menyebabkar-r
limfoma timus pada hewan pengerat, tetapi tidak terdapat
korelasi klinis yang diamati pada manusia.
AUC zalsitabirr r.neningkat jika diberikan bersama pro-
benesid atau sirnetidin, dan bioavailabilitasnya menurun
dengan pemberian bersama antasid atau metoklopramid.
Lamivudin menghambat fosforilasi zalsitabin in vitro se-
hingga berpotensi rnengllambat efikasinl,a,
ZIDOVUDIN
Zidovudin (azidotirnidin; AZT) merupakan analog deok-
sitimidin (Gambar 49-2) yang diabsorpsi dengan baik
dari usus dan didistribusi ke sebagian besar jaringan dan
cairan tubuh, termasuk cairan serebrospinal; di dalam
cairan ini, kadanrya n'rencapai 60-65% kadar serurn.
Waktu-paruh reratanya dalarn serum adalah 1 jarn, dan
wakh.r-paruh intrasel senyawa terfosforilasinya adalah
3-7 jan. Zidovuclir-r dieliminasi terutama melalui ekskresi
ginjal setelah diglukuronidasi di hati. Bersihan zidovudin
menurun sekitar 50% pada pasien uremik, dan toksisitas-
nya meningkat pada penderita insufisiensi hali tahap
lanjut.
Zidovudin rnerupakan agen antiretroviral pertama
yang disetujui dan telah diteliti dengan baik. Obat ini ter-
bukti rnengurangi laju perburukan penyakit klinis dan
memperpanjang kesintasan (suruiual) pasien yang terin-
feksi-HlV. Efikasinya juga telah terbukti dalam terapi
den'rensia terkait-Hlv dan trornbositopenia. Dalam keha-
milan (Tabel 49-5), regimen zidovudin oral yang dimulai
antara minggu ke-14 dan ke-34 kehamilan (100 mg lnna
kali sehari), zidovudin intravena selama persalinan (2^g/
kg selama 1 jam, kernudian 1 rng/kg/jam dengan infus
kontinu), dan sirup zidovudin untuk neonatus sejak lahir
lringga usia 6 rninggu (2 mg/kg tiap 6 jam) terbukti me-
n gu rangi laju transmisi vertikal (ibu-ke-janin) hingga 23 ok .
Tabel 49-5. Penggunaan agen antiretroviral pada
kehamilan.
Penghambat reverse tra nscri ptase nukleosida/nukleotida
(NRTt)
Zidovudine, lamivudine Didanosine, emtricitabine,
stavudine, abacavir
Penghambat reverse transcri ptase nonnukleosida
Nevirapine
Penghambat protease (Pl)
Nelfinavir. saquinavir-S lndinavir; lopinavir/ritonavir;
ritonavir
Seperti agen NRTI lain, resistensi terhadap zidovudin
rnembatasi efikasi klinisnya. Resistensi Lingkat-tinggi ter-
hadap zidovudin umumnya terlihat pada galur derrgan
tiga mutasi atau lebih dari lirna mutasi yang paling sering
terjadi: M41L, D67N, K70R, T2I5F, dan K219Q. Akan
tetapi, munculnya mutasi tertentu yang menurunkan ke-
rentanan terhadap satu obat (misalnya, L74V untuk dida-
nosin dan M184V untuk lamivudin) tarnpaknya mening-
katkan kerentanan terhadap zidovudin pada galur yang
sebelumnva resisten terhadap zidovudin. Penghentian
pemberian zidovudin dapat menyebabkan pemulihan
isolat HIV-1 1'ang resisten terhadap zidovudir-r menjadi
fenotip jenis-liar 1'6ng rentan.
Efek sinlpang zidovudin yang paling sering tirnbul
adalah mielosupresi, yar.g menyebabkan anernia makro-
sitik (1-4%) atau neutropenia (2-8%). Intoleransi saluran
cerna, nyeri kepala, dan insomnia dapat timbul, tetapi
kesemuanya cenderung rnembaik selama terapi berjalan.
Toksisitas yang lebih jarang meliputi trornbositopenia, hi-
perpigmentasi kuku, dan miopati. Dosis zidovudin yarrg
sangat tinggi dapat rnenimbulkan kecernasan, kebingung-
an, dan tremor. Zidovudin menyebabkan neoplasma vagi-
na pada mencit; namun, hingga saat ini belum dilaporkan
adanya neoplasrna genital pada manusia.
Peningkatan kadar zidovudin dalarn serum dapat ter-
jadi akibat pemberian bersama dengan probenesid, feni-
toin, metadon, flukonazol, atovakuon, asam valproaf dan
lamivudin, baik melalui inhibisi metabolisrne lintas-per-
tama atau melalui penurunan bersihan. Ziclovudin dapat
menurunkan kadar fenitoin sehingga pemantauan kadar
fenitoin serum harus dilakukan pada pasien epileptik yang
menggunakan kedua obat ini. Toksisitas hematologisnya
dapat meningkat pada pemberian bersama obat mielo-
supresif lainnya, seperti gansiklovir, ribavirin, dan agen
sitotoksik. Regimen kombinasi yang lnengandur"rg zidovu-
din dan stavudin harus dihindari; antagonismenya telah
dibuktikan in vitro.

PENGHAMBAT REVERSE
TRAruSCRIPTASE
NONNUKLEOSIDA
NNRTI berikatan langsung dengan reaerse transcriptase
HIV-1 (Gambar 49-4) dan menyebabkan blokade DNA
polimerase yang bergantung-RNA dan -DNA. Tempat
ikatan NNRTI berada dekat dengan tempat ikatan NRTI,
tetapi tetap berbeda. Tidak seperti agen NRTI, NNRTI
tidak berkompetisi dengan nukleosida trifosfat atau rnem-
butuhkan fosforilasi agar menjadi aktif. Resistensi NNRTI
cepat timbul pada monoterapi dan dapat disebabkan oleh
mutasi tunggal (misalnya, K103N). Mutasi K103N dan
Y181C menimbulkan resistensi pada seluruh golongan
NNRTI, sedangkan L1001, Y188C, dan G190A menimbul-
kan resistensi terhadap nevirapin dan efavirenz.
Sebagai suatu golongan, agen NNRTI cenderung me-
nimbulkan keluhan saluran cerna dan ruam kulit dalam
berbagai tingkatan. Sesekali, tirnbul ruam kulit yang sifat-
nya berat (seperti sindrom Stevens-Johnson). Hal lain yang
membatasi penggunaan agen NNRTI sebagai komponen
HAART adalah metabolismenya oleh sistem CYP450,
yang menimbulkan potensi interaksi antarobat yang
sangat banyak (Tabel 49-3 dan 49-4). Semua agen NNRTI
merupakan substrat CYP3A4 dan dapat berperan sebagai
penginduksi (nevirapin), penghambat (delavirdin), atau
campuran penginduksi-penghambat (efavirenz). Karena
banyaknya obat non-HIV yang juga dimetabolisme rnelalui
jalur ini (lihat Bab 4), diperkirakan akan terjadi interaksi
antarobat sehingga hal ini harus diwaspadai.
DELAVIRDIN
Delavirdin memiliki bioavailabilitas oral sekitar 85 o/o , tetapi
nilai ini menurun jika obat diberikan bersama antasid atau
penyekat Hr. Obat ini sangat terikat (-98'/.) pada protein
plasrna sehingga kadarr-rya rendah dalam cairan serebro-
spinal.
Ruam kulit dijumpai pada sekitar 18% penderita yang
mendapat delavirdiru ruam kulit biasanya muncul pada 1-3
minggu pertama terapi dan tidak mencegah pernberian-
nya kembali. Namun, rualn yang hebat seperti eritema
multiforme dan sindrom Stevens-Jolrnson jarang terjadi.
Efek simpang lain yang mungkin timbul meliputi nyeri
kepala, kelelahan, mual, diare, dan peningkatan kadar
aminotransferase serum. Delavirdin terbukti teratogenik
pada tikus, yang menyebabkan defek sepbum ventrikel
dan malformasi lain pada dosis yang tampaknya tidak
akan tercapai pada manusia. Oleh sebab itu, kehamilan
sebaiknya dihindari ketika menggunakan delavirdin.
Delavirdin dimetabolisme dalam jurnlah besar men-
jadi metabolit inaktif oleh enzim CYP3A dan CYP2D6 serta
OBAT ANTIVIRUS / 833
juga menghamtrat CYP3A4 dan2C9. Jadi, terdapat banyak
interaksi antarobat yang harus dipertimbangkan (Tabel
49-3 dan 49-4). Akan tetapi, akibat efek ini, pemberian
bersama delavirdin rnungkin rnembuat indinavir atau
sakuinavir dapat diberikan dalarn dosis dua kali sehari
ketimbang tiga kali sehari. Penggunaan delavirdin ber-
sama amprenavir/fosamprenavir serta rifabutin tidak di-
anjurkan karena terjadi penurunan kadar delavirdin.
EFAVIRENZ
Efavirenz dapat diberikan sekali sehari karena waktu-
parulurya panjang (40-55 jam). Absorpsinya cukup baik
pada pernberian oral (45%). Karena toksisitasnya dapat
meningkat akibat peningkatan bioavailabilitasnya setelah
diet tinggi-lemak, efavirenz harus dirninum dalarn keada-
an lambung kosong. Kadar puncaknlra 4ulutrr plasrna ter-
capai dalam 3-5 jam setelah pemberian dosis harian; kadar
stabilnya dalam plasma tercapai dalam 6-10 hari. Efavi-
renz pada prinsipnya dimetabolisme oleh CYP3A4 dan
CYP2B6 menjadi metabolit terhidroksilasinya yang bidak
aktif; sisanya dieliminasi melalui feses sebagai obat yang
tidak mengalarni perubahan. Efavirenz sangat terikat pada
albumin (-99%), dan kadarnya dalam cairan serebrospinal
berkisar dar|O,3% hingga L,2% kadarnya dalam plasrna.
Efek simpang utatna efafirenz rnelibatkan sistem saraf
pusat (pusing, mengantuk, insornnia, rryeri kepala, kebi-
ngungan, amnesia, agitasi, delrsi, depresi, rnimpi buruk,
euforia); senuanva ir-ri dapat dialarni oleh (hnrgga) 50%
pasien dan sifahrya dapat berat. Namun, keluhan ini
cenderung membaik pada bulan pertama terapi. Ruam
kulit juga teryadi di awal terapi pada 28o/. pasien; derajat
keparahannya biasanya ringan hingga sedang, dan biasa-
nya membaik meskipun obat diteruskan. Potensi efek
simpang lainnya melipuli mual, muntah, diare, kristaluria,
peningkatan kadar enzirn hati, dan peningkatan kolesterol
serum total sebesar 10-20%. Tingginya kelainan pada ja-
nin dialami oleh ibu harnil yang terpajan efavirenz dalam
dosis yang kira-kira setara dengan dosis manusia; beberapa
kasus anomali kongenital dilaporkan terjadi pada ntanusia.
Oleh sebab itu, efavirenz tidak boleh diberikalr pada ibu
harnil, khususnya selanla trimester pertama.
Efavirenz berfungsi sekaligus sebagai penginduksi
dan penghambat CYP3A4, sehingga menginduksi meta-
bolismenya sendiri dan berinteraksi dengan metabolisrne
banyak obat (Tabel 49-3 dan49-4).
NEVIRAPIN
Bioavailabilitas oral nevirapin sangat baik (-90%) dan
tidak bergantung pada makanan. Obat ini sangat lipofilik
dan kadarnya dalam cairan serebrospinal mencapai 45%
kadamya dalarn plasrna. Waktu-paruh serum adalah 25-
834 / BAB 4e
30 jam. Nevirapin dirnetabolisme dalam jumlah besar oleh
isoform CYP3A menjadi metabolit terhidroksilasi dan
kemudian diekskresi, terutama melalui urine.
Selain kegunaannya sebagai komponen kombinasi
regimen antiretroviral, nevirapin dosis tunggal (200 mg)
terbukti efektif mencegah penularan HIV dari ibu ke
janin ketika diberikan pada ibu di awal persalinan, diikuti
dengan pemberian nevirapin oral 2 mg/kg kepada neo-
natus dalam 3 hari pascapersalinan. Namury timbulnya re-
sistensi pascapemberian dosis tunggal telah dilaporkan.
Ruam timbul pada sekitar 17% pasien, kebanyakan
dalarn 4-6 minggu pertama terapi, dan menyebabkan pem-
batasan dosis pada 7% pasien. Ketika memulai terapi, pe-
ningkatan dosis secara bertahap selama 1.4hari dianjurkan
unfuk menurunkan insidens ruam. Perempuan mungkin
memiliki kecenderungan lebih besar menderita ruam. Ruam
kulit yang berat dan mengancam nyawa dilaporkan jarang
terjadi, termasuk sindrom Stevens-Johnson dan nekrolisis
epidermal toksik. Terapi nevirapin harus segera dihenti-
kan pada penderita ruam hebat dan pada pasien dengan
gejala konstitusional penyerta. Hepatotoksisitas terjadi
pada sekitar 4% penderita dan tampaknya terjadi lebih
sering pada penderita dengan hitung sel CD4 praterapi
yang lebih tinggi (yakni, > 250 sel/rnm3 pada perempuan
dan > 400 sel/mm3 pada laki-laki), pada perempuan, pada
penderita ko-infeksi hepatitis B atau C. Hepatitis fuhninan
kadang terjadi, biasanya dalam 18 rninggu pertama terapi
dan dapat berakibat fatal. Efek simpang lainnya terkait
terapi nevirapin meliputi demam, mual, nyeri kepala, dan
somnolen.
Nevirapin merupakan penginduksi rhetabolisme
CYP3A4 berderajat sedang dan menyebabkan penurunan
kadar amprenavir, indinavir, lopinavir, sakuinavir, efavi-
renz, dan metadon jika diberikan bersarnaan (Tabel a9-\.
Obatyangmemicu sistem CYP3A, seperti tipranavir, rifam-
pirl rifabutin, dan tanaman St. John, dapat menurunkan
kadar nevirapin, sementara obat yang menghambat akti-
vitas CYP3A, seperti flukonazol, ketokonazol, dan klari-
tromisirL dapat meningkatkan kadar nevirapin.
PENGHAMBAT PROTEASE
Pada tahap akhir siklus pertumbuhan HIV, produk gen
Gag dan Gag-Pol ditranslasi menjadi poliprotein, yang se-
lanjutnya menjadi partikel imatur yang menonjol (budding).
Protease bertanggung jawab membelah molekul prekursor
ini unfuk menghasilkan protein struktural akhir inti virion
yang matang. Dengan mencegah pembelahan poliprotein
Gag-Pol, penghambat protease (PI) rnenghasilkan partikel
virus imatur yang tidak menular (Gambar 49-4). Sayang-
nya, perubahan genotipik tertentu yang menghasilkan re-
sistensi fenotipik cukup sering dijumpai pada penggunaan
agen-agen ini sehingga monoterapi menjadi kontraindikasi.
Beberapa mutasi yang paling sering menirnbulkan resisten-
si terhadap sebagian besar, bahkan seluruh agen PI adalah
Lt1I/R/v,M46t/L,I54v /M/L,vszA/F /T /5, dan I84V.
Suatu sindrom redistribusi dan akumulasi lemak
tubuh yang menghasilkan obesitas sentral, penambahan
lemak dorsoservikal (buffalo hump), pelisutan (utasting) di
perifer dan wajah, pembesaran payudara, dan gambaran
cushingoid diamati pada pasien yang mendapatkan te-
rapi antiretrovirus. Kelainan ini rnungkin secara khusus
berkaitan dengan penggunaan PI, meskipun atazanavit
yang baru-baru ini mendapat lisensi tampaknya menjadi
pengecualian (lihat bawall). Peningkatan kadar higliserida
dan LDL secara bersamaan, disertai intoleransi glukosa
dan resistensi insulin, juga dijumpai. Penyebabnya hingga
saat ini belum diketahui.
Penghambat protease telah dikaitkan dengan pening-
katan perdarahan spontan pada pasien hemofilia A atau B.
Semua antiretrovirus PI merupakan substrat dan
penghambat CYP3A4; ritonavir merupakan obat dengan
efek inhibitorik yang paling rnencolok dan sakuinavir de-
ngan efek terkecil. Beberapa agen PI seperti amprenavir
dan ritonavir juga merupakan penginduksi beberapa iso-
form CYP tertentu. Akibatnya, terdapat potensi interaksi
antarobat yang hebat dengan agen antiretrovirus lain
d-in obat lain 1'6ng biasa digunakan (Tabel 49-3 dan 49-4).
Penting diperhatikan bahwa sifat ritonavir sebagai peng-
hambat CYP3A4 yang poten telah dimanfaatkan untuk
kepentingan klinis karena sifatnya "meningkatkan" kadar
agen PI lain ketika diberikan sebagai kombinasi.
AMPRENAVIR
Amprenavir cepat diserap dari saluran cerna dan dapat
ditelan dengan atau tanpa makanan. Akan tetapi, ma-
kanan tinggilemak menurunkan penyerapannya sehing-
ga harus dihindari. Waktu-paruturya dalarn plasma relatif
lama (7-"10,6 jam). Amprenavir dimetabolisrne dalam hati
oleh CYP3A4 dan harus digunakan dengan hahi-hati pada
insufisiensi hati.
Mutasi penting yang memunculkan resistensi terhadap
amprenavir tampaknya adalah I50V. Ternuan yang ada
hingga saat ini menyatakan bahwa resistensi-silang dengan
anggota lain dari golongan PI mungkin lebih jarang terjadi
pada amprenavir ketimbang senyawa terdahulu.
Efek simpang amprenavir yang paling sering tirnbul
adalah mual, diare, muntah, parestesi perioral, depresi, dan
ruam. Dari berbagai uji coba, sampai 3% pasien hingga saat
ini pernah menderita ruam (termasuk sindrom Stevens-
Johnson) yang cukup berat sehingga obat tersebut harus
dihentikan.
Amprenavir sekaligus berperan sebagai penginduksi
dan penghambat CYP3A4 dan dikontraindikasikan de-
ngan berbagai obat lainnya (Tabel 49-3 dan49-4). Larutan
oralnya, yang mengandung propilen glikol, dikontraindi-

kasikan pada anak usia muda, ibu hamil, penderita gagal
ginjal atau hati, dan pada mereka yang mendapatkan
metronidazol atau disulfiram. Selain itu, larutan ampre-
navir dan ritonavir oral tidak boleh diberikan secara ber-
samaan, karena propilen glikol yang terkandung dalam
salah satu larutan dan etanol dalam larutan lainnya dapat
berkompetisi memperebutkan jalur metabolik yang sama,
dan menyebabkan akumulasi salah satunya. Karena larutan
oral juga mengandung vitamin E beberapa kali lebih besar
daripada dosis harian yang dianjurkan, suplemen vitamin
E harus dihindari. Amprenavir dikontraindikasikan pada
penderita dengan riwayat alergi sulfa karena amprenavir
itu sendiri adalah suatu sulfonamida. Lopinavir/ritonavir
tidak boleh diberikan bersama amprenavir karena terjadi
penurunan pajanan amprenavir dan peningkatan pajanan
lopinavir. Dosis amprenavir sebaiknya ditingkatkan jika
diberikan bersama efavirenz (dengan atau tanpa Penam-
bahan ritonavir untuk meningkatkan kadarnya).
ATAZANAVIR
Atazanavir adalah azapeptida PI terbaru dengan sifat
farmakokinetik yang membuatnya dapat diberikan se-
kali-sehari. Bioavailabilitas oralnya sekitar 60-68%; obat
ini harus ditelan bersama makanan. Atazanavir me-
merlukan suasana asam unfuk pcnyerapannya dan me-
miliki kelarutan dalam air yang bergantung pH; karena
itu, obat ini sebaiknya diberikan secara terpisah dengan
agen penurun asam setidaknya12iam. Atazanavir manlpu
mempenetrasi cairan serebrospinal dan seminal. Wakru-
paruhnya dalam plasma adalah 6-7 jam, yang meningkat
hingga sekitar 11 jam jika diberikan bersama dengan
ritonavir. Jalur eliminasinya yang utama adalah melalui
empedu; atazanavir tidak boleh diberikan pada pasien
insufisiensi hati berat.
Resistensi terhadap atazanavir terjadi akibat beberapa
mutasi PI termasuk substitusi I50L terbaru, yang menye-
babkan peningkatan kerentanan terhadap PI lainnya'
Efek simpang tersering pada penderita yang mendapat
atazanavir pada uji klinis meliputi mual, muntah, diare,
nyeri abdomen, nyeri kepala, neuropaLi perifer, dan ruam
kulit. Seperti indinavir, hiperbilirubinemia indirek dapat
muncul dengan ikterus hebat yang tampaknya disebab-
kan oleh inhibisi enzim UGT1A1. Meskipun bilirubine-
mia tidak selalu dikaitkan dengan cedera hati, peningkatan
kadar enzim hati juga telah diamati, biasanya pada pasien
hepatitis B atau C. Berbeda dengan PI lainnya, atazanavr
tampaknya tidak menyebabkan dislipidemia, redistribusi
lemak, atau sindrom metabolik. Atazanavir dapat menye-
babkan pemanjangan interval PR elektrokardiografik,
yang biasanya tidak berakibat apa-apa (inkonsekuensial)
tetapi dapat dieksaserbasi oleh agen penyebab lainnya se-
perti penyekat kanal kalsium. Pemanjangan interval QT.
OBAT ANTIVIRUS / 835
yang bergantung pada kadar obat mungkin juga dapat
terjadi pada pasien yang mendapat atazanavir pacla dosis
yang lebih besar dari 400 mg/hari atau jika digunakan
bersama penghambat CYP3A4, yakni klaritromisin.
Sebagai penghambat CYP3A4 dan CYP2C9, penggu-
naan atazanavir berpotensi besar menimbulkan interaksi
antarobat (lihat Tabel 49-3 dan 49-4). AUC atazanavit
rata-rata menurun sebesar 76% iika dikombinasi dengan
omeprazol; karena itu, kombinasi ini harus dihindari.
Selain itu, pemberian atazanavir bersama obat lain yang
menghambat enzim glukuronidasi UGT1A1, seperti indi-
navir dan irinotekan, dikontraindikasikan karena merring-
katkan toksisitasnya. Tenofovir dan efavirenz tidak boleh
diberikan bersama atazanavir kecuali ditambahkan rito-
navir untuk meningkatkan kadamya.
FOSAMPRENAVIR
Fosamprenavir merupakan prekursor obat arnprenavir
yang cepat dihidrolisis oleh enzim dalam epitel usus.
Bentuk tabletnya dapat ditelan dengan atau tanpa ma-
kanan. Karena jumlah pil yang diminum tiap harinya
lebih sedikit, tablet fosamprenavir telah menggantikan
kapsul amprenavir untuk orang dewasa. Semua sifat far-
makokinetik dan farmakodinamiknya saina dengan am-
prenavir (lihat atas).
INDINAVIR
Indinavir harus di rninum pada keadaan lambung kosong
agar penyerapannya maksirnal; nalnun, jika diberikan ber-
sama ritonavir, indinavir dapat digunakan tanpa memPer-
timbangkan pengaruh makanan. Bioavailabilitas oralnya
sekitar 65%, dan penetrasinya dalam cairan serebrospinal
tinggi (hingga76% kadar serurn). Waktu-paruhnya dalarn
serum adalah 1,5-2 jarn. Ekskresinya terjadi terutana me-
lalui fekal. Peningkatan AUC sebesar 60% dan peningkatan
waktu-paruhnya hingga 2,8 jam pada keadaan insufisiensi
hati membuat dosisnya perlu ditumnkan.
Resistensinya mungkin diakibatkan oleh mutasi
multipel, khususnya pada posisi 46 dan 82, dan jumlah
perubal'ran kodonnya (khususnya substitusi) cenderung
memperkirakan tingkat resistensi fenolipik. Resistensi ter-
hadap indinavir turut menyebabkan hilangnya kerentanan
terhadap ritonavir.
Efek simpang indinavir yang paling sering adalah
hiperbilirubinernia indirek dan nefrolitiasis akibat kris-
talisasi obat. Nefrolitiasis dapat timbul dalam hitungan
hari setelah terapi dimulai, dengan perkiraan insidens
sebesar 10-20"k, dan nefrolitiasis dapat menyebabkan ga-
gal ginjal. Asupan air setidaknya 48 oz tiap hari penting
untuk menjaga hidrasi yang adekuat dan mencegah ne-
frolitiasis. Terjadinya trombositopenia, peningkatan kadar
aminotransferase serum, mual, diare, dan iritabilitas juga
836 I BAB 49
telah dilaporkan. Resistensi insulin mungkin lebih sering
ditimbulkan oleh indinavir daripada agen PI lainnya, dan
hal ini terjadi pada 3-5% pasien. Terdapat juga kasus ane-
mia hemolitik akut yang langka. Pada tikus, indirravir
dalam dosis tinggi menyebabkan adenoma tiroid.
Karena indinavir merupakan penghambat CYP3A4,
dapat terjadi banyak interaksi obat yang rumit (Tabel 49-3
dan 49-4). Kombinasinya dengan ritonavir (penguatan)
membuat obat ini dapat diberikan dengan dosis dua kali
sehari ketimbang tiga kali sehari. Dengan kombinasi ini,
restriksi makanan yang terkait dengan penggunaan indi-
navir tidak diperlukan lagi. Namun, potensi nefrolitiasis
akibat penggunaan kombinasi ini meningkat jika diban-
dingkan dengan penggunaan irrdinavir saja; jadi, asupan
cairan yang banyak (1,5-2L/hari) dianjurkan.
LOPINAVIR/RITONAVIR
Lopinavir 100/ritonavir 400 adalah kombinasi terdaftar
yang rnengandung ritonavir dalam dosis subterapeutik
untuk menghambat metabolisrne lopinavir yang diperan-
tarai-CYP3A sehingga rnenyebabkan peningkatan pajan-
an lopinavir. Kadar palung (trough) lopinavir lebih besar
daripada kadar inhibitorik 50% median HIY-1. zuild-type
sehingga memiliki efek penekan virus yang kuat serta
rnenjadi penghalang farmakologik terhadap munculnya
resistensi. Oleh sebab itu, dalam kombinasi ini, ritonavir
lebih berperan sebagai penguat fannakokinetik ketirn-
bang agen antiretroviral. Selain meningkatkan kepatuhan
pasien akibat menurunnya beban minum pil, lopinavir/
ritonavir umumnya ditoleransi dengan baik.
Penyerapan lopinavir meningkat dengan makanan.
Larutan oralnya mengandung alkohol. Lopinavir dimeta-
bolisme dalam jurnlah besar oleh isozim CYP3A sistern
sitokrom P450 hati, yang dihambat oleh ritonavir. Kadar
Iopinavir dalam serum dapat rneningkat pada pasien
dengan gangguan hati.
Efek simpang lopinavir yang paling umurn adalah
diare, nyeri abdomen, mual, muntall, dan astenia. Po-
tensi timbulnya interaksi antarobat sangatlal-r besar (lihat
ritonavir dan Tabel 49-3 dan 49-4). Dosis lopinavir/ritona-
vir sebaiknya ditambah jika diberikan bersama efavirenz
atau nevirapin/ yang menginduksi rnetabolisrne lopinavir.
Lopinavir jangan diberikan bersama fosarnprenavir ka-
rena meningkatkan pajanan terhadap lopinavir dan rnenu-
runkan kadar amprerravir.
NELFINAVIR
Absorpsi nelfinavir lebih baik ketika seseorang telah
makan (meningkatkan AUC sebanyak dua atau tiga kali
lipat). Nelfinavir dimetabolisme oleh CYP3A dan dieks-
kresi terutarna di feses. Waktu-parulurya dalarn plasrna
manusia 3,5-5 jam. Mutasi D30N tampaknya terkait erat
secara khusus dengan resistensi fenoLipik pada isolat yang
didapat dari uji klinis.
Efek simpang nelfinavir yang paling sering terjadi
meliputi diare dan flatulens. Diare sering berespons ter-
hadap antidiare tetapi dapat membatasi dosis pernberian
nelfinavir. Seperti PI lainnya, nelfinavir merupakan peng-
hambat sistem CYP3A sehingga dapat menimbulkan
interaksi obat rnullipel (Tabel 49-3 dan 49-4). Dosis nelfi-
navir sebaiknya ditingkatkan jika diberikan bersarna rifa-
butin (dosis rifabutin telah diturunkan), sedangkan dosis
sakuinavir sebaiknya diturunkan jika diberikan bersama
nelfinavir. Nelfinavir memiliki profil farrnakokinetik dan
keamanan yang lebih menguntungkan bagi ibu harnil
daripada PI lainnya (Tabel 49-5).
RITONAVIR
Ritonavir adalah penghambat protease HIV-1 darr HIV-2
dengan bioavailabilitas tinggi (sekitar 75%) yang rnening-
kat jika obat tersebut diberikan bersarna makanan. Meta-
bolismenya rnenjadi metabolit aktif terjadi rnelalui isoform
CYP3A dan CYP2D6; ekskresinya terutama melalui feses.
Berhati-hatilal-r ketika memberikan obat ini kepada orang
yang fungsi hatinya terganggu.
Resistensi disebabkan oleh mutasi pada posisi 84,82,
77,63, dan 46; dart semuanya ini, mutasi I84V tampaknya
adalah mutasi vang terpenting.
Efek simpang ritonavir 1'ang tersering adalah gang-
guan gastrointersinal, parestesi (sirkumoral dar-r perifer),
peningkatar-r kadar serum aminotransferase, perubahan
rasa, dan hipertrigliseridemia. Mual, muntah, dan nyeri
abdomen biasanya terjadi pada rninggu pertama terapi.
Peningkatan dosis sebaiknya clilakukan secara perlahan
selama 4-5 hari untuk rnenurunkan efek sampingnya
yang membatasi dosis. Adenorna dan karsinoma hati telah
terinduksi pada tikus jantan yang mendapatkan ritonavir;
efek yang sama tidak diternukan hingga saat ini pada
tnanusia.
Ritonavir merupakan pengl"rambat kuat CYP3A4; oleh
sebab itu, pemberiannya bersama agen yang dimetabo-
lisme dalam jurnlah besar oleh CYP3A harus dilakukan
dengan hati-hati (Tabel 49-3 dan 49-4). Selain itu, kadar
terapeutik digoksin dan teofilin harus dipantau ketika
diberikan bersanra ritonavir karena kadar kedua obat ter-
sebut clapat meningkat. Akan tetapi, sifat ritorravir yang
rnenghanlbat CYP3A4 telah dimanfaatkan untuk mening-
katkan konsentrasi palung dan memperpanjang waktu-
paruh agen PI yang lebih kuat namun kurang toksik. Oleh
sebab itu, ritonavir dalarn dosis yang lebih rendah dari-
pada doses terapeutik sering diberikan dalam kornbinasi
dengan agen seperti lopinavir, indinavir, atau amprenavir
untuk menurunkan risiko resistensi dengan n'reningkat-
kan waktu pajanan obat. Lebih lanjut, waktu-paruhnya

yang lebih panjang membuat agen PI lain tersebut
dapat diberikan lebih jarang sehingga meningkatkan
kepatuhan.
SAKUINAVIR
Dalam bentuk aslinya sebagai kapsul gel keras (sakui-
navir-H; Invirase), bioavailabilitas sakuinavir oral buruk
(hanya sekitar 4% setelah makan). OIeh sebab itu, sakui-
navir banyak diganti dalam penggunaan klinis dengan
bentuk kapsul gel lunaknya (sakuinavir-S; Fortovase);
pada bentuk lunaknya, absorpsi sakuinavir rneningkat
sekitar tiga kali lipat. Narnun, reforrnulasi sakuinavir-H
untuk pemberian sekali sehari dalan-r kornbinasi dengan
ritonavir dosis-rendah (lihat bawah) rneningkatkan efi-
kasi antiviralnya dan menurunkan efek samping saluran
cema yang biasa timbul dengan sakuinavir-S. Lebih
lanjut, pemberian bersama sakuinavir-H dengan ritonavir
rnenghasilkan kadar sakuinavir dalam darah yang serupa
dengan kadar yang dicapai oleh sakuinavir-S sehingga
keuntungan didapat dari intbraksi farmakokinetik kedua
agen tersebut, Para produsen obat mengumumkan rencana
untuk menghentikan pembuatan sakuinavir-S pada awal
2006.
Mutasi penting yang paling sering rnenirnbulkan resis-
tensi adalah L90M dan G48V, yang rnenimbulkan penu-
runan kerentanan terhadap sakuinavir sekitar 10 kali lipat.
Kedua bentuk sediaan sakuinavir sebaiknya diminum
dalam waktu 2 jam setelah makan makanan berlemak
untuk meningkatkan penyerapannya. Sakuinavir memiliki
volume distribusi yang besar, tetapi penetrasinya ke dalam
cairan serebrospinal amat kecil. Waktu-paruh eliminasinya
12 jam. Ekskresinya terutama terjadi di feses. Efek simpang
yang dilaporkan meliputi keluhan saluran cerna (r,rual,
diare, keluhan perut, dispepsia; semual'lya ini lebih sering
terjadi pada penggunaan sakuinavir-S) dan rinitis.
Sakuinavir mengalami rnetabolisme lintas-pertama
yang eksbensif oleh CYP3A4, dan berfungsi sebagai
penghambat serta substrat CYP3A4; dengan demikian,
sakuinavir sebaiknya digunakan secara hati-l'rati dalam
hal interaksi antarobatnya dengan Pl lainnya (Tabel 49- ).
Pemberiannya bersama penghambat CYP3A4 ritonavir cli-
manfaatkan oleh para klinisi karena kadar sakuinavir yang
dicapai lebih tinggi-sehingga lebih efektif-sementara
dosis harian dan frekuensinya dapat diturunkan. Dosis
sakuinavir sebaiknya diturunkan jika diberikan bersama
nelfinavir. Uji fungsi hati harus dipantau jika sakuinavir
diberikan bersama delavirdin atau rifampin.
TIPRANAVIR
Tipranavir merupakan PI lain yang lebih baru. Bioavai-
labilitasnya buruk tetapi meningkat jika diberikan ber-
sama makanan tinggi-lemak. Obat ini dirnetabolisrne
OBAT ANTIVIRUS I 837
oleh sistem mikrosomal hati. Tipranavir harus digunakan
dalam kombinasi dengan ritonavir untuk mencapai kadar
serum yang efektii dan obat ini dikontraindikasikan pada
pasien insufisiensi hati. Tipranavir mengandung gugus
sulfonamida dan tidak boleh diberikan pada pasien yang
alergi terhadap sulfa.
Efek simpangnya yang paling lazirn adalah diare,
rnual, muntah, nyeri perut, dan ruami ruam lebih sering
dialami kaum perempuan. Toksisitas hati, termasuk de-
kompensasi hati yang mernbahayakan jiwa, telah diarnati
dan lebih sering dijurnpai pada pasien hepatitis B atau C
kronik. Pada 2006, ditambahkan peringatan dalam kotak
hitam yang menerangkan kernungkinan peningkatan per-
darahan intrakranial pada pasien yang menggunakan ti-
pranavir. Potensi efek sirnpang laimrya rneliputi depresi;
peningkatan kolesterol total, trigliserida, dan arnilase; dan
penurunan hitung sel darah putih.
Tipranavir menghambat sekaligus menginduksi sistem
CYP3A4. Ketika digunakan dalarn kombinasi dengan rito-
navir, efek bersihnya berupa penghanrbatan. Tipranavir
juga menginduksi transporter P-glikoprotein sehingga
dapat mengubah distribusi banyak obat lain (lihat Tabel
49-4). Pemberian tipranavir bersanra amprenavir atau
sakuinavir harus dihindari karena menurunnya kadar
amprenavir atau sakuinavir dalam darah.
PENGHAMBAT FUSI-
ENFUVIRTID
Enfuvirtid (dulu dinarnakan T-20) merupakan wakil per-
tama golongan antiretroviral terbaru: Enfuvirtid adalah
penghambat fusi yang menyekat jalan masuk ke dalam
sel (Garnbar 49-4). Enfuvirtid, suatu peptida sintetik yang
terdiri atas 36 asam-amino, berikatan dengan subunit gp41
glikoprotein kapsul virus, yang mencegah perubahan
konformasi yang dibutuhkan untuk fusi virus dan mem-
bran sel. Enfuvirtid harus diberikan melalui suntikan
subkutan. Metabolismenya tampaknya terjadi rnelalui
hidrolisis proteolitik tanpa keterlibatan sistem CYP450.
lVaktu-paruh eliminasinya adalah 3,8 jarn.
Resistensi terhadap enfuvirbid dapat terjadi, dan fre-
kuensi serta mekanisme terjadinya fenomena ini sedang
diteliti. Namun, enfuvirtid tidak memiliki resistensi-silang
terhadap golongan antiretroviral lain yang saat ini ter-
daftar.
Efek sirnpang terapi enfuvirtid yang paling sering ter-
jadi adalah reaksi setempat pada lokasi penyuntikan.
Reaksi hipersensitivitas jarang terjadi, derajat keparah-
annya bervariasi, dan dapat muncul kembali jika obat
diberikan. Eosinofilia juga pernah terjadi. Tidak dijumpai
adar-rya interaksi yang rnemerlukan pengubahan dosis obat
ar-rtiretroviral lain.
838 / BAB 49
AGEN ANTIRETROVIRAL YANG
SEDANG DITELITI
Saat ini, kita sedang mencari terapi baru yang menawar-
kan pemberian dosis yang nyaman, insidens efek simpang
yang lebih kecil, target viral baru, dan aktif terhadap virus
yang resisten, Agen-agen yang sedang dievaluasi atau di-
reformulasi agar dapat diberikan sekali sehari meliputi
stavudin dan nevirapin. Agen baru yang saat ini berada
dalam pengembangan klinis tahap lanjut meliputi agen
NRTI elvucitabine, agen NNRTI TMC-125 danTMC-278,
agen PI TMC-114* dan GSK-640385, penghambat ko-
reseptor kemokin untuk menyekat rnasuknya virus seperti
maraviroc. Selain itu, golongan obat baru seperti peng-
hambat maturasi dan penghambat integrase masih berada
dalam penelitian.
#*,tli)
W IV. AGEN ANTIHEPATITIS
Saat ini, tersedia beberapa agen yang efektif terhadap
virus hepatitis B (HBV) dan virus hepatitis C (HCV) (Tabel
49-6). Meskipun terapinya lebih bersifat supresif ketim-
bang kuratif, tingginya prevalensi infeksi ini di seluruh
dunia, bersama morbiditas dan mortalitasnya, mellcer-
minkan perlunya perbaikan terapi.
INTERFERON ALFA
Interferon adalah sitokin pejamu yang memiliki efek anti-
virus, imunomodulator, dan antiproliferatif (lihat Bab 56).
Interferon (IFN)-alfa tampaknya berfungsi menginduksi
sinyal intrasel setelah berikatan dengan reseptor membran
sel tertentu sehingga menghambat penetrasi, translasi,
transkripsi, pernrosesan protein, maturasi, dan pelepasan
virus, serta meningkatkan ekspresi antigen kompleks his-
tokompatibilitas mayo, meningkatkan aktivitas fagositik
makrofag, dan augmentasi proliferasi dan kesintasan sel T
sitotoksik.
Sediaan interferon alfa suntik tersedia untuk terapi
infeksi virus HBV dan HCV (Tabel 49-6). Interferon alfa-
2a dan interferon alfa-2b dapat diberikan subkutan atau
intramuskular, sementara interferon alfacon-1 diberikan
subkutan. Waktu-paruh eliminasinya adalah 2-5 jam un-
tuk interferon alfa-2a dan -2b, bergantung pada jalur
pemberiannya. Waktu-paruh interferon alfacon-1 pada
penderita hepatitis C kronik berkisar dari 6 jam hingga 10
jam. Interferon alfa disaring di glomeruli dan menjalani
degradasi proteolitik cepat sewaktu proses reabsorpsi di
TMC-114 terdaftar sebagai, darunavir di AS pada tahun 2006; obat ini
diberikan bersama ritonavir pada pasien yang telah banyak mendapat
terapi dan resisten terhadap PI lain (Tabel 49-3).
tubulus sedemikian rupa sehingga zat ini tidak terdeteksi
di sirkulasi sistemis. Metabolismenya di hati dan ekskresi-
nya di empedu dianggap merupakan jalur minor.
Interferon alfa-2a pegylated dan interferon alfa-2b pegy-
Iated baru-baru ini diperkenalkan untuk terapi penderita
infeksi HBV dan HCV. Pembersihan agen-agen ini yang
lebih lambat menghasilkan waktu-paruh terminal yang le-
bih lama secara signifikan dan konsentrasi obat yang lebih
stabil sehingga dapat diberikan lebih jarang. Eliminasi di
ginjal berperan dalam 30% bersihan obat ini, dan bersihan
berkurang sekitar separuh pada orang dengan gangguan
fungsi ginjal; karena itu, dosisnya harus disesuaikan.
Pada penderita infeksi HBV kronik, meta-analisis
terhadapuji klinis terbaru menunjukkan bahwa terapi
dengan interferon alfa rnenyebabkan lebih tingginya insi-
dens serokonversi antigen e hepatitis (HBeAg) dar"r tidak
terdeteksinya kadar DNA HBV ketimbang plasebo. Pe-
nanrbahan gugus pegylated leblh lanjut menambah pro-
porsi pasien yang mengalami serokonversi HBeAg (-30%)
dan penurunan sekitar 4 log copies/ mL (99,99y") pada DNA
HBV setelah 1 tahun. Uji coba interferon alfa pegylated
pada infeksi HCV kronik dibahas di bawah ini.
Efek samping interferon alfa yang sering timbul me-
liputi sindrom seperti flu (nyeri kepala, demam, meng-
gigil, mialgia, dan rnalaise) yang terjadi dalam 6 jam
setelah pemberiannya pada lebih dari 30% pasien selama
minggu pertama terapi dan cenderung membaik setelah
pemberiannya berlanjut. Peningkatan transien kadar
enzirn hati dapat terjadi pada 8-'12 minggu pertama terapi
dan tampak lebih sering terjadi pada pasien yang beres-
pons terhadapnya. Potensi efek simpang selama terapi
kronik meliputi neurotoksisitas (gangguan mood, depresi,
somnolen, kebingungan, kejang), mielosupresi, kelelahan
yang nyata, penurunan berat badan, ruam, batuk, mial-
gia, alopesia, tinitus, tuli reversibel, retinopati, pneumo-
nitis, dan kemungkinan kardiotoksisitas. Induksi auto-
antibodi dapat terjadi, yang menyebabkan eksaserbasi
atau unmasking penyakit autoimun atau tiroid. Molekul
polietilen glikol adalah suatu polimer nontoksik yang cepat
diekskresi ke dalam urine.
Kontraindikasi terhadap terapi interferon alfa meli-
puti dekompensasi hati, penyakit autoimun, dan riwa-
yat aritmia jantung. Pemberian obat ini sebaiknya di-
lakukan secara hati-hati jika terdapat penyakit psikiatri,
epilepsi, penyakit tiroid, penyakit jantung iskemik,
insufisiensi ginjal berat, dan sitopenia. Interferon alfa
merupakan abortifasien pada primata dan tidak boleh
diberikan pada kehamilan. Potensi interaksi antarobat
meliputi peningkatan kadar teofilin dan metadon. Terapi
kombinasi dengan agen NRTI dapat menyebabkan gagal
hati; khususnya, pemberiannya bersama didanosin tidak
dianjurkan. Pemberiannya bersama zidovudin dapat
mengeksaserbasi sitopenia.
 OBAT ANTIVIRUS I 839

Tabel 49-6. Obat dalam terapi hepatitis virus.

Jalur Pemberian, :

Hepatitis B
Lamivudinel Hepatitis B kronik 100 mg sekali sehari Oral

Adefovirt Hepatitis B kronik 10 mg sekali sehari Oral

Entecavi r1 Hepatitis B kronik 0,5-1 mg sekali sehari Oral

lnterferon alfa-2b Hepatitis B kronik 5 juta unit sekali sehari atau 10 juta unit tiga kali Subkutan atau
intramuskular
:.9ri19_9.Y.
Hepatitis C
lnterferon alfa-2a Hepatitis C kronik 18 mcg sekali seminggu dengan ribavirin atau 180 Subkutan

lnterferon alfa-2b Hepatitis C kronik 1,5 mcg/kg sekali seminggu dengan ribavirin atau Subkutan

Ribavirin2 Hepatitis C kronik 800-1200 mg tiap hari, menurut berat badan Oral

lnterferon alfa-2b1 Hepatitis C akut 5juta unit sekali sehari selama 3-4 minggu, Subkutan atau
kemudian 5 juta unit tiga kali seminggu intramusku lar

lnterferon alfa-2a' Hepatitis C kronik 3 juta unit tiga kali seminggu 5ubkutan atau
i ntram usku lar

lnterferon alfa-2b1 Hepatitis C kronik 3 juta unit tiga kali seminggu Subkutan atau
i ntra m usku lar

lnterferon alfacon-1 Hepatitis C kronik 9-15 mcg tiga kali seminggu sebagai monoterapi Subkutan
rDosis harus diturunkan pada pasien insufisiensi ginjal.

'?Tidak dianjurkan sebagai monoterapi.

konsensus terkini untuk terapi pada pasien yang terinfeksi

TERAPI INFEKSI VIRUS
HEPATITIS B
Titik sasaran dari efikasi obat dalam uji klinis infeksi virus
hepatitis B adalah serokonversi HBeAg dari positif ke
negatif dan supresi DNA HBV ke kadar yang tidak dapat
terdeteksi. Titik akhir ini berkorelasi dengan perbaikan
penyakit nekroinflamatorik, penurunan risiko karsinoma
hepatoselular dan sirosis, dan penurunan kebutuhan akan
transplantasi hafi. Akan tetapi, karena terapi saat ini lebih
menekan replikasi HBV ketimbang mengeradikasinya,
respons awalnya rnungkin tidak bertahan lama' DNA
sirkular yang tertqtup secara kovalen (coualently closed
circular, ccc) banyak terdapat dalam bentuk stabilnya
dalam sel, menjadi reservoir HBV di separlang rnasa hidup
sel dan menimbulkan kemampuan untuk melakukan re-
aktivasi. Relaps lebih sering dialami pasien yang neng-
alarni koinfeksi HBV dan virus hepatitis D.
Mulai 2006, terdapat tiga analog nukleosida/nukleo-
tida dan dua obat interferon suntik di Amerika Serikat
untuk terapi infeksi HBV kronik. Meskipun tiga antiret-
roviral NRTI terkini (emtrisitabin, lamivudin, dan teno-
fovir) memiliki aktivitas kuat terhadap HBV, hanva la-
mivudin yang disetujui untuk terapi klinis. Meskipun
belurn disetujui FDA, tenofovir dianjurkan oleh panduan
HBV sekaligus HIV-1. Agen ar-rtiherpes famsiklovir juga
rnemiliki aktivitas antiHBV, tetapi aktivitas ini relatif le-
mah dan memerlukan pernberian tiga kali sehari. Karena
agen NRTI dapat digunakan pada pasien yang rnengalami
koinfeksi hepatitis B dan HIV, perlu diingat bahwa dapat
terjadi eksaserbasi akut hepatitis setelah pemberian obat
dihentikan.
LAMIVUDIN
Farrnakokinetik lamivudin dijelaskan iebih awal dalarn
bab ini (lihat hal 830). Waktu-paruh intrasel yang lebih
lama dalam Lurunan sel HBV (17-'19 iam) ketimbang
dalam turunan sel yang terinfeksi HIV (10,5-15,5 jarn)
memungkinkan pernberian dosis yang lebil-r rendah dan
pemberiarr yang lebih jarang. Larnivudin dapat dengan
aman diberikan pada penderita dekompensasi hati.
Lamivudin menghambat DNA polimerase HBV dan
rezterse transcriptase HIY rnelalui kompetisi dengan deok-
sisitidin trifosfat untuk bergabung dengan DNA virus,
yang rnenyebabkan terminasi rantai. Lamivudin mengu-
rangi replikasi virus sebesar 3-4 log pada kebanyakan
pasien dan menekan DNA HBV ke tingkat yang tidak dapat
dideteksi pada sekitar 44% pasien. Serokotrversi HBeAg
 840 / BAB 49
dari positif menjadi negatif terjadi pada sekitar 17% pasien
dan bertahan selama 3 tahun pada sekitar 70% responden.
Terapi bersinambungan selama 4-8 bulan setelah sero-
konversi dapat meningkatkan periode ketahanan respons.
Respons pada pasien dengan HBeAg-negatif awalnya
tinggi tetapi jarang bertahan lama.
Terapi lamivudin jangka-panyang pada penderita he-
patitis dapat sangat dibatasi dengan munculnya isolat
HBV yang resistenJamivudin (misalnya, akibat mutasi
YMDD). Resistensinya dikaitkan dengan rnunculnya flare
hepatitis dan penyakit hati progresif. Resistensi-silang
autara lamivudin dan emtrisitabin atau entekavir dapat
terjadi; akan tetapi, resistensi-silang antara lamivudin dan
adefovir belum pernah dilaporkan.
Pada dosis yang digunakan untuk infeksi HBV, lami-
vudin memiliki profil keamanan yang sangat baik. Nyeri
kepala, mual, dan pusing jarang terjadi. Koinfeksi dengan
HIV dapat meningkatkan risiko pankreatitis. Tidak ada
laporan mengenai temuan toksisitas mitokondrial.
ADEFOVIR DIPIVOKSIL
Walaupun awalnya dikembangkan secara tidak sernpurna
untuk terapi infeksi HIV, penggunaan adefovir dipivoksil
disetujui dalam dosis yang lebil, rendah dan kurang toksik
untuk terapi infeksi HBV. Adefovir dipivoksil adalah pre-
kursor obat diester dari adefovir, suatu analog nukleo-
tida adenin terfosfonasi asiklik (Gambar 49-2). Senyawa
ini terfosforilasi oleh kinase sel rnenjadi metabolit difosfat
aktif dan kemudian secara kompetitif rnenghambat DNA
polimerase HBV, yang menyebabkan terminasi rantai se-
telah bergabung dengan DNA virus. Baru-baru ini, mutan
HBV yang terjadi secara alami (primer) dan resisten ter-
hadap adefovir telah ditemukan, yakni rt233.
Bioavailabilitas oralnya sekitar 59"/o dan tidak dipeng-
aruhi oleh makanan. Wakfu-paruh eliminasi terminalnya
sekitar 7,5 jam. Adefovir diekskresi oleh kornbinasi fil-
trasi glomerulus dan sekresi tubulus aktif sehingga dapat
diberikan pada penderita dekompensasi hati.
Uji plasebo terkontrol baru-baru ini menunjukkan
bahwa adefovir,menyebabkan penurunan salinan DNA
HBV/mL rerata sebesar 3,5 log, normalisasi aspartat ami-
notransferase pada 48%-72% pasiery dan perbaikar-r his-
tologi hati dan fibrosis hati pada 537"-64% pasien dalam
48 minggu. Terapi yang lebih Iarna lebih meningkatkan
angka respons, dengan serokonversi anti-HBeAg pada
23% dalam 72 minggu dan peningkatan inflarnasi dan fib-
rosis saat dilakukan biopsi hati dalam 5 tahun. Meskipun
jarang muncul, resistensi selama terapi (-4% setelah 3 tahun
penggunaan), mutasi spesifik dikaitkan dengan rebound
virus. Tidak terdapat resistensi-silang antara adefovir dan
lamivudin.
Adefovir dipivoksil ditoleransi dengan baik. Nefrotok-
sisitas yang bergantung pada dosis diamati pada uji klinis
dan bermanifestasi sebagai peningkatan kreatinin serum
disertai penurunan fosfor serum dan lebih sering terjadi
pada pasien dengan dasar insufisiensi ginjal. Kemungkinan
efek simpang lainnya meliputi nyeri kepala, diare, astenia,
dan nyeri perut. Seperti agen NRTI lain, asidosis laktat dan
steatosis hepatik dianggap sebagai risiko akibat disfungsi
mitokondria. Adefovir bersifat embriotoksik pada tikus.
ENTEKAVIR
Entekavir adalah analog nukleosida guanosin per oral
(Gambar 49-2) yang secara kompetitif menghambat ketiga
fungsi DNA polimerase HBV, termasuk base printing,
transkripsi terbalik untai negatif, dan sintesis untai positif
DNA HBV. Bioavailabilitas oralnya mencapai 100% tetapi
menurun oleh makanan; karena itu, entekavir harus di-
minum dalam keadaan lambung kosong. Waktu-paruh
senyawa terfosforilasi aktif dalarn sel adalah 15 jam.
Senyawa ini diekskresi melalui ginjal, setelah menjalani
filtrasi glomerulus dan sekresi tubulus.
Pembandingannya dengan lamivudin pada penderita
infeksi HBV kronik menunjukkan angka serokonversi
HBeAg vang serupa tetapi angka supresi DNA virus HBV
1'ang lebih tirrggi pada penggunaan entekavir, normalisasi
kadar alanin aminolransferase dalam serum, dan perbaik-
an gambararr histologis dalam hati. Tidak terjadi resistensi
primer setelah penggunaan entekavir sampai 48 minggu.
Namun, tirnbul penurunan kerentanan terhadap enteka-
vir terkait resistensi lamivudin. Adefovir tetap memiliki
aktivitas terhadap galur yang resisten terhadap entekavir.
Entekavir ditoleransi dengan baik. Efek simpang yang
dilaporkan paling sering terjadi adalah nyeri kepala, ke-
lelahan, pusing, dan mual. Adenoma dan karsinoma paru
pada tikus, adenoma dan karsinoma hati pada tikus dan
mencit, tumor vaskular pada mencit, dan glioma otak
dan fibroma kulit pada tikus telah diamati pada berbagai
tingkat pajanan. Pemberian entekavir bersama obat yang
rnenurunkan fungsi ginjal atau berkompetisi dengan sek-
resi tubulus aktif dapat meningkatkan kadar serum en-
tekavir atau obat yang diberikan bersama tersebut.
AGEN YANG SEDANG DITELITI
Senyawa yang sedang berada dalam tahap lanjut perkem-
bangan klinis untuk terapi pasien infeksi HBV meliputi
analog nukleosida/nukleotida clevudine, telbivudine, val-
torcitabine, dan alamifovir, serta modulator imunologis
timosin alfa--|, agen yang rnernfasilitasi ambilan oleh hati
dengan menggunakan konjugasi terhadap ligan, dan se-
nyawa yang menghambat RNA.

TERAPI INFEKSI HEPATITIS C
Tujuan utama terapi pasien infeksi HCV adalah eradikasi
virus. Pada uji klinis, titik akhir efikasi yang utama biasanya
adalah tercapainya respons virus yang bertahan lama
(sustained oiral response, SVR), yang didefinisikan sebagai
tidak terdeteksinya viremia selama 6 bulan setelah terapi
selesai. SVR terkait dengan perbaikan histologi hati dan
penurunan risiko karsinoma hepatoselular dan terkadang
juga dengan regresi sirosis. Relaps lanjut terjadi pada
kurang dari5% pasien yang mencapai SVR.
Pada hepatitis C akut, laju bersihan virus tanpa terapi
diperkirakan mencapai "15-30%. Pada satu sludi (tak ter-
kontrol), terapi infeksi akut dengan interferon alfa-2b,
dalam dosis yang lebih tinggi dari dosis yang digunakan
pada hepatitis C kronik $abel 49-6), menimbulkan laju
bersihan sebesar 95% yang bertahan lama selarna 6 bulan.
Oleh sebab itu, jika pemeriksaan RNA HCV menunjukkan
viremia yang persisten 12 minggu setelah serokonversi
awal, terapi antivirus sebaiknya diberikan.
Standar terapi terkini pada penderita infeksi HCV
kronik adalah interferon alfa pegylated sekali seminggu
yang dikombinasi dengan ribavirin oral harian. Interferon
alfa-Za dan -2b pegylated telah menggantikan interferon
alfa yang tidak diubah karena efikasinya yang lebih baik
dalam kombinasi dengan ribavirin, tanpa tnetnpertim-
bangkan genotipenya. Terapi kolnbinasi dengan ribavi-
rin oral juga secara nyata lebih efektif daripada monote-
rapi dengan interferon atau ribavirin saja. Oleh sebab
itu, monoterapi dengan interferon alfa pegylated hanya
dianjurkan pada pasien yang tidak dapat menoleransi ri-
bavirin. Faktor yang menyebabkan baiknya respons ter-
hadap terapi meliputi HCV genotipe 2 atau 3, ketiadaan
gambaran sirosis pada biopsi hati, dan rendahnya kadar
RNA HCV praterapi.
RIBAVIRIN
Ribavirin adalah analog guanosin yang difosforilasi dalarn
sel oleh enzim sel pejamu. Meskipun mekanisrne kerja-
nya belum sepenuhnya jelas, ribavirin tampaknya meng-
ganggu sintesis guanosin trifosfat, menghambat capping
RNA perantara virus, dan mengharnbat polimerase yang
bergantung-RNA pada virus tertentu. Ribavirin trifosfat
menghambat replikasi sejumlah besar virus DNA dan
RNA, termasuk influenza A dan B, parainfluenza, respira-
toty syncytial airus, paramiksovirus, HCV, dan HIV-1.
Bioavailabilitas absolut ribavirin oral sekitar 64%, ne-
ningkat dengan makanan tinggi-lemak, dan rnenurun jika
diberikan bersama antasid. Eliminasi ribavirin terutatna
terjadi melalui urine; dengan demikian, bersihannya me-
nurun pada pasien dengan bersihan kreatinin kurang dari
30 mL/menit.
OBAT ANTIVIRUS I 841
Bukti menunjukkan bahwa dosis ribavirin yang lebih
tinggi (> 10,6 rng/kg) dan durasi terapinya yang lebih
lama, dalam bentuk kombinasi dengan salah satu interfe-
ron alfa, dapat meningkatkan respolls. Hal tersebut diim-
bangi dengan kemungkinan toksisitasnya yang lebih
tinggi. Anemia hemolitik yang bergantung-dosis terjadi
pada 10-20% pasien. Potensi efek simpang lainnya meli-
puti depresi, kelelal'ran, iritabilitas, ruam, batuk, insomnia,
mual, dan pruriLus. Kontraindikasi terhadap terapi ri-
bavirin rneliputi anemia tak terkoreksi, gagal ginjal tahap-
akhir, penyakit vaskular iskemik, dan kehamilan. Ribavirin
bersifat teratogenik dan ernbriotoksik pada binatang serta
bersifat mutagenik pada sel mamalia. Pasien yang terpajan
dengan obat ini sebaiknya tidak memiliki anak setidaknya
6 bulan setelal-rnya.
AGEN YANG SEDANG DITELITI
Agen yang sedang diteliti untuk terapi infeksi HCV meli-
puti pengharnbat RNA polimerase HCV seperti valopi-
citabine, analog nukleosida isatoribine dan viramidine,
antibodi monoklonal terhadap glikoprotein, beberapa jenis
interferon baru, congener ribavirin, PI, dan irnunornodula-
tor timosin alfa-l.
.. .. ". ::.1:: . : '
]]] V. AGEN AhITI.INFLUENZA
Galur virus inlluenza dikelompokkan menurut protein
intinya (A, B, atau C), spesies asal (burung, babi), dan lokasi
geografik isolasinya. hrfluenza A, satu-satunya galur yang
menyebabkan pandemi, dikelompokkan menjadi subtipe
16 H (hemagglutinin) dan 9 N (neuraminidase) yang di-
kenal berdasarkan protein permukaan. Meskipun virus
influenza B biasanya hanya menginfeksi manusia, virus
influenza A dapat menginfeksi beragam binatang pejamu.
Subtipe influenza A terkini yang beredar di antara manusia
di seluruh dunia meliputi H1N1, H1NZ dan H3N2. Lima
belas sublipe diketahui menginfeksi burung, yang men-
jadi reservoir yang tersebar luas. Meskipun subtipe avian
influenza biasanya sangat spesifik unhlk setiap spesies, pa-
da kejadian yang langka, subtipe ini rnelintasi sawar spe-
sies untuk menginfeksi rnanusia dan kucing. Virus subtipe
H5 dan H7 (misalnya, HEN1, HZN7, dan HZN3) dapat
bermutasi dengan cepat dalam kurnpulan unggas temak
dari bentuk patogenik berderajat-rendah menjadi-tinggi
dan baru-baru ini telah memperluas rentang pejarnunya
sehingga menyebabkan penyakit pada buruug dan manu-
sia. Perhatian khusus tertuju pada virus H5N1, yarrg awal-
nya menyebabkan infeksi pada mauusia (termasuk penyakit
yang berat dan kematian) pada "1997 dan menjadi enderni
pada unggas ternak di Asia Tenggara sejak 2003. Virus ini
842 I BAB4e
ditakutkan akan dapat disebarkan dari manusia ke ma-
nusia ketimbang murni dari unggas ke manusia sehingga
berpotensi rnemicu wabah global (pandemi).
Walaupun kedua golongan antivirus yang tersedia
unfuk influenza rnen'riliki aktivitas terhadap influenza A,
banyak atau kebanyakan galur avian H5N1 yang bereclar,
serta galur H1 dan H3 yang menyebabkan influenza mu-
siman di Amerika Serikat resisten terhadap agen ada-
rnantanamin.
AMANTADIN & RIMANTADIN
Amantadin (1-arninoadamantan hidroklorida) dan hrlun-
an -metilnya, rin'rantadin, adalah arnin siklik keluarga ada-
mantin yang menyekat kanal ion proton M2 dari partikel
virus dan menghambat uncoating RNA virus dalarn sel
pejamu yang terinfeksi, sehingga rnencegah replikasinya.
Kedua obat ini hanya aktif terhadap influenza A. Ri-
mantadin lebih aktif ernpat l-ringga lima kali ketimbang
arnantadin in vitro. Arnantadin diekskresi di urine tanpa
mengalami perubahan, sernentara rimantadin menjalani
metabolisme yang ekstensif melalui hidroksilasi, konjugasi,
dan glukuronidasi sebelurn diekskresi rnelalui urine. Dosis
kedua agen tersebut perlu difurunkan pada orang lanjut
usia dan pada pasien dengan insufisiensi hati yang nyata.
Jika tidak timbul resister-si, amantadirr dan rimanta-
din, pada dosis 100 u'rg dua kali sehari atau 200 mg sekali
sehari, bersifat protektif sebesar 70-90% dalam mencegah
rnanifestasi klinis ketika diberikan sebelunl terjadi pajan-
an. Ketika dimulai dalam 1-2 hari setelah awitan penyakit,
durasi demam dan gejala sisternis berkurang selarna 1-2
hari.
Sasaran utaina kedua agen aclalah protein M2 dalam
membran virus, yang rnerryebabkan spesilisitas terhadap
influenza A dan merupakan lokasi rentan-mutasi yang cepat
menirnbulkan resistensi pada50% pasien yang diterapi. Isolat
resisten dengan mutasi satu titik bersifat stabil secara gene-
tik, tetap mempertahankan patogenisitas, dapat ditularkan
melalui kontak erat, dan dapat disebarkan secara kronis oleh
pasien luluh-imun. Prevalensi resistensi terhadap kedua
agen pada isolat,klinis di Amerika Serikat rneningkat dari
2o/. pada musirn influenza 2003-2004, menjadi "12% pada
2004-2005, dan melonjak sangat tinggi n'renjadi 9'lok pada
2W5-2006 (99% pada H3NZ 1% pada H1N1). Tidak te4adi
resistensi-silang terhadap zanamivir dan oseltamivir.
Efek sirnpang yang paling sering timbul adalah ke-
luhan saluran cerna (mual, anoreksia) dan sistem saraf
pusat (gelisah, sulit berkonsentrasi, insomnia, kepala terasa
ringan). Toksisitas sistem saraf pusat dapat disebabkan
olelr perubahan neuro-transmisi dopar.nin (lihat Bab 28),
Iebih jarang terjadi pada rimantadin ketimbang amanta-
din; cenderung merrghilang setelah pellggunaan mirrggu
pertama, dan dapat meningkat jika diberikan bersarna anti-
Iristamin, obat antikolinergik, hidroklorotiazid, dan trime-
toprim-sulfometoksazol. Reaksi neurotoksik berat, sese-
kali fatal, dapat disebabkan oleh kadar amantadin yang
tinggi dalam plasma dan lebih sering muncul pada orang
berusia lanjut atau pasien insufisiensi ginjal. Ederna perifer
menjadi efek sirnpang lainnya yang mungkin. Kedua agen
bersifat teratogenik pada hewan pengerat, dan defek pada
kelahiran dilaporkan terjadi akibat pajanannya selama
kehan'rilan.
ZANAMIVIR & OSETIAMIVIR
Penghambat neuraminidase zanamivir dan oseltamivir,
yang merupakan analog asarn sialaf rnengganggu pele-
pasan progeni virus influenza dari sel yang terinfeksi ke
sel pejamu baru sehingga menghentikan penyebaran in-
feksi dalam saluran napas. Tidak seperti arnantadin dan
rimantadin, zanamivir dan oseltamivir merniliki aktivi-
tas terhadap virus influenza A dan influenza B. Pernbe-
riannya secara dini pentirlg karena replikasi virus influ-
enza lnencapai puncaknya pada 24-72 jam setelah awitan
penyakit. Ketika terapi untuk 5 hari dimulai 36-48 jam
setelah munculnya gejala, durasi penyakit berkurang 1-2
hari jika dibandingkan dengan plasebo, keparahannya ber-
kurang, dan insidens komplikasi sekunder pada anak dan
den'asa ntenurun. Pemberiarurl'a sebagai profilaksis sekali-
sehari, 70-909,a efektif mencegah penyakit setelah pajan-
an. Oseltamir.ir disetujui oleh FDA untuk pasien berusia
1 tahun atau lelrih, sementara zanamivir disetujui untuk
pasien berusia 7 tahun atau lebih.
Zanamivir diberikan langsung ke saluran napas via
inhalasi. Sepuluh hingga duapulul-r persen senyawa aktif
mencapai paru, dan sisanya tertumpuk dalarn orofarir-rg.
Kadar zanamivir pada saluran napas diperkirakan lebih
dari 1000 kali kadar inhibitorik 50% neuraminidase.
Lima hingga limabelas persen dari dosis total (10 mg dua
kali sehari untuk terapi dan 10 mg sekali sehari untuk
pencegahan) diserap dan diekskresi dalam urine dengan
metabolisrne rninirnal. Poterrsi efek sarnpingnya meliputi
batuk, bronkospasme (sesekali berat), penurunan fungsi
paru yang reversibel, dan keluhan hidung dan tenggorok
sesaat.
Oseltamivir adalah prekursor obat oral yang diaktif-
kan oleh esterase hali dan terdistribusi luas dalam tubuh.
Dosisnya 75 mg dua kali sehari untuk terapi dan 75 mg
sekali sehari unfuk pencegahan; dosisnya harus disesuai-
kan pada pasien insufisiensi ginjal. Waktu-paruh oselta-
nrivir adalah 6-"10 jam, dan ekskresinya terutan"ra melalui
urine. Potensi efek sampingnya n'reliputi rnual, rnuntah,
dan nyeri abdomen, yang terjadi pada 5-10% pasien di
awal terapi tetapi cenderung membaik dengan spontan.

Penggunaan oseltamivir bersama rnakanan tidak meng-
ganggu penyerapannya dan dapat rnengurangi rnual dan
muntah. Nyeri kepala, kelelahan, dan diare telah dilapor-
kan terjadi dan tampaknya lebih sering terjadi dengan
penggunaan profilaktik.
Pada orang dewasa, jarang timbul resistetxi selaura
terapi tetapi jika timbul, dapat rnerryebabkan penyakit
yang fatal. Belurn diketahui apakah mutan resisten tetap
merniliki patogenisitas atau menyebar di antara uranusia'
Resistensi yang tersebar di selurull dunia jarang terjadi
dan belum pernah tercatat pada sernua isolat klinis dari
nrusim influenza 2005-2006 hingga saat ini di AS. Avian
inJluenza diharapkan tetap rentan terhadap penghan.rbat
neuraminidase.
vr: AGEN ANTIV|RAL LAIN
INTERFERON
Interferon telah diteliti untuk berbagai indikasi klinis. Se-
lain infeksi HBV dan HCV (lihat IV. Agen Antihepatitis),
injeksi intralesi interferon alfa-2b atau alfa-n3 dapat di-
gunakan untuk terapi kondilor.uata akun'rinata (lil'rat 4uga
Bab 62).
RIBAVIRIN
Selain pemberian oral untuk infeksi hepatitis C dalam
kolrbinasi dengarr interferon alfa, ribavilin aerosol dibe-
rikan nrelalui nebulizer (20 rng/rnl selama 12-18 jam per
hari) untuk anak dan bayi yang menderita bronkiolitis
atau pneurnonia berat akibat respiratory syrtcytial uirus
(RSV) untuk rnenurunkan derajat keparahan dan durasi
penyakit. Ribavirin aerosol juga telal'r digunakan untuk
rnengobati infeksi influenza A dan B tetapi sediaan ini
tidak banyak digunakan. Ribavirin aerosol urnumnya di-
toleransi dengan baik tetapi dapat menyebabkan iritasi
konjungtiva atau bronkus. Pekerja layanan kesehatan
harus dilindungi dari pajanan inhalasi jangka-panjang.
Ribavirin intravena menurunkan mortalitas pada pen-
derita dernarn Lassa dan detnam hemoragik virus lainnya
jika diberikan secara dini. Kadamya yang tinggi meng-
hambat virus West Nile invitro, tetapi data klinis mengerrai
OBAT ANTIVIRUS I 843
hal ini tidak rnencukupi. J\4anfaat klinis telal-r dilaporkan pa-
da kasus pneumonitis campak berat dan beberapa ensefali-
tis tertenfu, dan pemberian ribavirin infus secara kontinu
menurunkan penyebaran virus pada beberapa penderita
influenza saluran napas bagian bawah berat atau infeksi
parainfluenza. Pada keadaan stabil, kadarrrya dalam cairan
serebrospinal mencapai sekitar 70% kadar plasrna.
PALIVIZUMAB
Palivizurnab adalah antibodi monoklonal terhuurauisasi
yang rnemiliki sasaran suaLu epitop pada situs antigeu A
pada permukaan proteiu F RSV. Palivizumab terdaftar
sebagai obat untuk mer-rcegah infeksi RSV pada bayi
dan anak berisiko tinggi seperti bayi prematur datr anak
yang rnenderita penyakit displasia bronkopuhnoual atau
penyakit jarrtung kongenital. Uji terkontrol plasebo dengan
menggunakan suntikau intrarnuskular sekali-sebulan (15
mg/kg) selama 5 bulan yang dimulai pada awal musint
RSV mer"runjukkan penurunau risiko rawat inap akibat
RSV pada pasien yang diterapi sebesar 55%, serta terjadi
penurunall kebutuhan suplementasi oksigerr, skor derajat
keparahan penl,akit, dan kebutuhan akan layanau intensif.
Meskipun galur yang resisten di laboratorium telah di-
isolasi, belum dijumpai isolat klinis yang resisteu. Poterrsi
efek sirnpangnya meliputi infeksi saluran napas bagian
atas, dematn, rinitis, ruaur, diare, tnuutah, bafuk, otilis
media, dan penir-rgkatan kadar aurinotransferase seru111.
rMtQutMoD
Imiquimod adalah l.rengubah respor"ts irnun yang terbukti
efektif dalam terapi topikal kutil genitalia eksterna dan
perianal (kondilon'ra akuminaturn; lihat Bab 62). Meka-
nisrne kerjanya terhadap lesi yang dipicu HPV ini belum
diketahui. Krim imiquimod 5% dioleskan tiga kali se-
rninggu dar-r dibersihkan 6-10 jarn setiap kali setelah di-
gunakan. Rekurensi penyakit tampakuya lebih jarang
timbul dengan terapi ini ketimbang dengan terapi ablatif.
Imiquimod juga efektif terhadap keratosis aktinik. Reaksi
kulit setempat merupakan efek samping yang paling sering
muncul; efek ini tnereda dalaur waktu mingguan setelah
terapi. Namun, perubahatr pigtnerr kulit dapat nlel-retap.
Efek simparrg sistemis seperti kelelahan dan sindrom yang
mirip-influenza sesekali dilaporkan terjadi.
844 I BAB49
Abacavir
Oral (Ziagen): tablet 300 mg; larutan 20 mg/ml
Oral (Epzicom): 600 mg plus 300 mg lamivudine
Oral (Trizivir): tablet 300 mg dalam kombinasi
dengan 150 mg lamivudine dan 300 mg
zidovudine
Acyclovir (generik, Zovi rax)
Oral: kapsul 200 m9; tablet 400, 800 mg;
suspensi 200 mg/5 mL
Parenteral: 50 mg/ml, bubuk untuk membuat
larutan suntikan (500, 1000 mg vial)
Topikal: salep 5%
Adefovir (Hepsera)
Oral; tablet 10 mg
Amantadine (generi k, Symmetrel)
Oral: kapsul, tablet 100 mg; sirup 50 mg/5 mL
Amprenavir (Agenerase)
Oral: kapsul 50 mg; larutan 15 mg/ml
Atazanavir (Reyataz)
Oral: kapsul 100, 150, 200 mg
Cidofovir (Vistide)
Parenteral: 375 mg/vial (75 mg/mL) untuk
suntikan lV
Darunavir (Prezista)
Oral: tablet 300 mg (harus digunakan bersama
ritonavir)
Delavirdine (Rescri ptor)
Oral: tablet 100, 200 mg
Didanosine (dideoxyinosine, ddl)
Oral (Videx):tablet 25, 50, 100, 150, 200 mg;
bubuk 100, 167,250 mg untuk larutan oral;
bubuk 2, 4 g untuk larutan pediatrik
Oral (Videx-EC): kapsul lepas-lambat 125, 200,
250,400 mg
Docosanol (Abreva) (obat bebas)
Topikal: krim 10%
Efavirenz (Sustiva)
Oral: kapsul 50, 100, 200 m9; tablet 600 mg
Emtricitabine
Oral (Emtriva): tablet 200 mg
Oral (TruVada): 200 mg plus 300 mg tablet
tenofovir
Enfuvirtide (Fuzeon)
Parenteral: 90 mg/mL untuk suntikan
Entacavir (Baraclude)
Oral: tablet 0,5; 1 mg; larutan oral 0,05 mg/mL
Famciclovir (Famvir)
oral: tablet 125, 250,500 mg
Fosamprenavir (Lexiva)
Oral: tablet 700 mg
Fomivirsen (Vitravene)
Suntikan intraokular: 6,6 mg/mL
Foscarnet (Foscavir)
Parenteral: 24 mglmL untuk suntikan lV
Ganciclovir (Cytovene)
Oral: kapsul 250, 500 mg
Parenteral: 500 mg/vial untuk suntikan lV
lmplan intraokular (Vitrasert): 4,5 mg
ganciclovir/implan
ldoxuridine (Herplex)
Mata: larutan 0,1%
lmiquimod (Aldera)
Topikal: krim 5%
lndinavir (Crixivan)
Oral: kapsul 100, 200, 333, 400 mg
lnterferon alfa-2a (Rof eron-A)
Parenteral: vial 3, 5, 9, 36 juta lU
lnterferon alfa-2b (lntron A)
Parenteral: vial 3, 5, 10, 18, 25, dan 50 juta lU
lnterferon alfa-2b (Rebetron)
Parenteral: vial 3 juta lU (dipaketkan bersama
ribavirin oral, kapsul 200 mg)
lnterferon alfa-n3 (Alferon N)
Parenteral: 5 juta lU/vial
lnterferon alfacon-1 (lnfergen)
Parenteral: vial 9 dan 15 mca
Lamivudine
Oral (Epivir): tablet 150, 300 mg; larutan oral 10
mg/mL
Oral (Epivir-HBV): tablet 100 mg; larutan 5 mg/
mL
Oral (Combivir):tablet 150 mg dikombinasi
dengan 300 mg zidovudine
Oral (Trizivir): tablet '150 mg dikombinasi
dengan 300 mg abacavir dan 300 mg
zidovudine
Lopinavir/ritonavir (Ka letra)
Oral: kapsul 133,3 mg/33,3 mg; larutan 80
mg/20 mg per mL
Nelfinavir (Viracept)
Oral: tablet 250, 625 mg; bubuk 50 mg/g
Nevirapine (Viramune)
Oral: tablet 200 mg; suspensi 50 mg/5 mL
Oseltamivir (Tamiflu)
Oral: kapsul 75 mg; bubuk untuk membuat
suspensi (12 mg/mL)
Palivizumab (Synagis)
Parenteral: vial 50, 100 mg
Peginterferon alfa-2a (pegylated interferon alfa-
2a, Pegasys)
Parenteral: 180 mcg/mL
Peginterferon alfa-2b (pegylated interferon alfa-
2b, PEG-lntron)
Parenteral: bubuk untuk membuat larutan
suntikan 100, 160, 240, 300 mcg/mL
Penciclovir (Denavir)
ToPikal: krim 1%
(berranjut)
 OBAT ANTIVIRU5 I 845
Ribavirin Tipranavir (Aptivus)
Aerosol (Virazole): bubuk untuk membuat Oral:kapsul 250 mg
larutan aerosol; vial 6 g/100 mL Trifluridine (Vi roptic)
Oral (Rebetol, generik): kapsul, tablet 200 mg; Topikal: larutan oftalmik 1%
larutan oral 40 mg/ml Valacyclovir (Va ltrex)
Oral (Rebetron): 200 mg dalam kombinasi Oral:tablet 500, 1000 mg
dengan 3 juta unit interferon alfa-2b Valganciclovir (Valcyte)
(lntron-A) Oral: kapsul450 mg
Rimantadine (Flumadi ne) Vidarabine (Vira-A)
Oral:tablet 100 mg; sirup 50 mg/5 mL Topikal: salep 3%
Ritonavir (Norvir) Zalcitabine (dideoxycytidi ne, ddC) (H ivid)
Oral: kapsul 100 mg; larutan oral 80 mg/mL Oral: tablet 0,375; 0,75 mg
Saquinavir Zanamivir (Relenza)
Oral (lnvirase): gel kapsul keras 200 mg, tablet lnhalasi: 5 mg/blister
500 mg Zidovudine (azidothymidine, AZT) (Retrovir)
Oral (Fortovase): gel kapsul lunak 200 mg Oral: kapsul 100 mg, tablet 300 mg, sirup 50
Stavudine mg/5 mL
Oral(Zerit): kapsul 15,20,30,40 mg; bubuk Oral (Combivir): tablet 300 mg dikombinasi
untuk larutan oral 1 mg/mL dengan 150 mg lamivudine
Oral lepas-lambat (Zerit XR): kapsul 37,5;50; Oral (Trizivir): tablet 300 mg dikombinasi
75; 100 mg dengan 150 mg lamivudine dan 300 mg
Tenofovir (Viread) zidovudine
Oral; tablet 300 m9 Parenteral: 10 mg/mL

REFERENSI
Asmuth DM, Nguyen HH, Melcher GP et al: Treatments for
hepatitis B. Clinical Infect Dis 2004;39:1353.
Drugs for non-HIV viral infections. Med Lett Drugs Ther
2005;23.
Gnann JW, Whitley RJ: Herpes zoster. N Engl J Med
2002;347:340.
Hammer SM et al: Treatnent for Adult HIV Infection, 2006.
Recommendations of the Intemational AIDS Sociely-USA
Panel. J AMA 2006;29 6:827 .
Kimberlin DW, Rouse DJ: Genital herpes. N Engl J Med 20M;
350:1970.
Moscona A: Neuraminidase inhibitors for influenza. N Engl J Med
2005;353:1363.
HIV InJechon convened
Panel on Clinical Practices forTreatment of
by the Deparhnent of Health and Human Services (DHFIS).
Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-
Infected Adults and Adolescents. Aprll 7,2005. Available at
http :/ / AIDSinfo.nih. gov
Piscitelli SC Gallicano KD: Interactions arnong drugs for HIV and
opportunistic infections. N Engl J Mecl 2001;344:984.
Public Health Service Task Force. Recommendations for Use of
Antiretroviral Drugs in Pregnant HlV-l-lnfected Wornen for
Materna-l Health and Interventions to Reduce Perinatal HIV-1
Transmission in the United States. February 24, 2005. Available
at http: / / AIDSturfo.nih. gov
Thio CL, Sulkowski MS, Thomas DL: Treahnent of chronic hepa-
titis B in HlV-infected persons: Thinking outside the black box.
Clin Infect Dis 2005;41:1035.
SITUS INTERNET YANG RELEVAN
www.aidsinfo.nih.gov
www. hiv-druginteractions.org
www.hivinsite.com
http://hopkins-aids.edu [panduan saku terapi HIV/AIDS pada
orang dewasa]
hltp:/ /www.iasusa.org [panduan terapi c-lan daftar mutasi
resistensi]

Obat Antimikroba Lain;
D isi nfekta n,' Antise pti k,
& Sterilan
Henry F. Chambers, MD
-i -...
::r..:: .-....i..;: L-!. - ,..i .-r . : ..
i,';, METRONIDAZOL, MUPIROSIN,
POLIMIKSIN, & ANTISEPTIK
SALURAN KEMIH
METRONID AZOL
Metronidazol adalah antiprotozoa nitroimidazol (lihat
Bab 53) yang juga r.nemiliki aktivitas antibakteri kuat
terhadap anaerob, termasuk spesies bakteroides dan kios-
tridiurn. Metronidazol diabsorpsi dengan baik setelah per.n-
berian oral, terdistribusi luas dalam jaringan, dan rnenca-
pai kadar serunr sebesar 4-6 r.r.rcg/mL setelah pemberian
dosis oral 250 mg. Metronidazol juga dapat diberikan lne-
lalui intravena atau supositoria rektal. Penetrasinya baik
ke cairan serebrospinal dan otak, mencapai kadar yang
setara dengan kadar dalarn serum. Metronidazol dimeta-
bolisasi dalam hati dan dapat terakumulasi pada keadaan
insufisiensi hati.
Metronidazol diindikasikan untuk terapi infeksi anae-
robik atau intra-abdomen campuran, vaginitis (infeksi lri-
komonas, vaginosis bakterial), kolitis C dfficile, dan abses
otak. Dosis biasanya 500 mg tiga kali sehari per oral atau
intravena (30 mg / kg/ hari). Vaginitis berespons terl'radap
dosis tunggal 2 g. Tersedia gel vaginal untuk penggunaan
topikal.
Efek sirnpangnya meliputi mual, diare, stornatitis, dan
neuropati perifer pada penggunaan jangka-panjang. Me-
tronidazol memiliki efek seperti disulfirarn sehingga pa-
sien diminta untuk tidak menggunakan alkohol. Meskipun
teratogenik bagi beberapa binatang, n'retronidazol belum
pernah dikaitkan dengan efek ini pada manusia. Sifat me-
tronidazol yang lain dibahas dalarn Bab 53.
Agen yang secara struktural menyerupai metronida-
zol, yakni tinidazol, merupakan obat dosis sekali sehari
yang disetujui untuk terapi infeksi trikouronas, giardia-
tlt.l^r:j,,
... ..:ri '.: I ,.. sis, dan arnebiasis. Tinidazol juga aktif terhadap bakteri
anaerobik, tapi tidak disetujui FDA untuk terapi infeksi
anaerobik.
MUPIROSIN
Mupirosin (asam pseudomonat) adalah suafu produk ala-
nrial-r yang dihasilkan oleh Pseudonrcnns fluorescerzs. Obat
ini cepat diinaktifkan setelah diserap sehingga kadar siste-
miknya tidak terdeteksi. Nlupirosin tersedia dalam bentuk
salep unhrk penggullaan topikal.
Mupirosirr aktif terhadap kokus gram-positif, tennasuk
galur S trtyl tylo cocilts dlr r'sr rs relltan-metisilin dan resisten-
metisilin. Ir4upirosir-r menghar.ubat isoleusil tRNA sintetase
milik stafilokokus. Resistensi tirrgkat-rendah, diartikan
sebagai kadar inhibitorik minimunt (nirinrunt inlibitory
concentrrttiort, MIC) hingga 100 mcg/nll, terjadi akibat
urutasi titik di daiam gen enzim target. Resistensi tingkat-
rendah diamati terjadi setelah penggunaan mupirosin
jangka-panjarrg. Namun, kadar mupirosin setempat yang
tercapai melalui pemberian topikal jauh melampaui MIC
sehingga tingkat resistensi ini tarnpaknya tidak nenye-
babkan kegagalan klinis. Resistensi tingkat-tinggi, dengan
MIC melebihi 1000 rncg/rnl-, terjadi akibat adanya gen iso-
leusil tRNA sintetase kedua, 1'ang disandi dalarn plasmid.
Resistensi tingkat-tinggi menirnbulkan hilangnya seluruh
aktivitas. Galur dengan resistensi tingkat-tinggi telah me-
nimbulkan wabah infeksi dan kolonisasi stafilokokus di
rumah sakit (nosokomial). Meskipun angka resistensi yang
lebih tinggi dijun-rpai pada penggunaan mupirosin yang
intensif, lebih dari 95% isolat stafilokokus masih rentan.
Mupirosin diindikasikan untuk terapi topikal infeksi
kulit minor, seperti impetigo (lihat Bab 62). Pemberian
topikal pada area terinJeksi 1,ang luas, seperti ulkus deku-
bitus atau luka bedah terbuka, diketahui rnenjadi faktor
penting yang nlenyebabkan munculnya galur yang re-
sisten terhadap mupirosin sehingga tidak dianjurkan.
846
 OBAT ANTIMIKROBA LAIN; DISINFEKTAN, ANTISEPTIK, & STERILAN
Mupirosin efektif menghilangkan S aureus yang terbawa
di hidung pasien atau pekerja kesehatan (karier), tapi
hasilnya bervariasi dalam hal kemampuannya mencegah
infeksi stafilokokus berikutnya.
POLIMIKSIN
Golongan polirniksin adalah sekelompok peptida dasar
yang aktif terhadap bakteri gram-negatif dan meliputi po-
limiksin B dan polimiksin E (kolistin). Polimiksin bekerja
seperti deterjen kationik. Zat ini melekat pada rnembran
sel bakteri dan merusaknya. Polimiksin juga rnengikat
dan menginaktifkan endotoksin. Organisme grarn-positif,
proteus, dan neisseria resisten terhadap obat ini.
Karena toksisitas yang signifikan pada pemberian sis-
ternik, polin-riksin umurnnya dibatasi untuk penggunaan
topikal. Salep yang mengandung polirniksin B, 0,5 mg/ g,
dalam campuran dengan basitrasin atau neomisin (atau
keduanya), biasanya dioleskan pada lesi kulit superfisial
yang terinfeksi. Munculnya galur Acinetobttcter baununii
dan Pseudontonas aerugittosa yang resisten terhadap se-
mua agen lain telah memperbarui ketertarikan terhadap
polirniksin, contohnya, kolistin sebagai agen parenteral
untuk terapi lini terakhir bagi infeksi yang disebabkar-r
oleh organisme ini.
ANTISEPTIK SALURAN KEMIH
Antiseptik saluran kernih adalah agen oral yatrg tnetrti-
liki aktivitas antibakteri dalam urine tapi hanl'a sedikit
atau sana sekali tidak rnerniliki efek ar-rtibakteri sistemik.
Manfaahrya terbatas pada infeksi saluran kemih bagiar-r
bawal-r. Supresi bakteriuria jangka-panjang oleh antiseptik
saluran kernih dapat digunakan pada infeksi saluran ke-
mih kronik; pala keadaan ini, eradikasi infeksi oleh terapi
sisternik jangka-pendek mungkin sulit tercapai.
1. Nitrofurantoin
Nitrofurantoin bersifat bakteriostatik dan bakterisidal bagr
banyak bakteri grarn-positif dan gram-negatif, tapi P aeru-
ginosa dan banyak galur proteus resisten terhadapnya.
Tidak ada resistensilsilang antara nitrofurantoin dan agen
antirnikroba lainnya, dan resistensi terhadaprrya timbul per-
lahan. Karena Esclteichia coli yang resisten terhadap trimeto-
prim-sulfametoksazol dan fluorokuinolon bertambah jum-
lahnya, nitrofurantoin menjadi agen oral altematif yang
penting untuk terapi infeksi saluran kemih tanpa komplikasi.
Nitrofurantoin diabsorpsi dengan baik setelah di-
ingesti. Obat ini dimetabolisasi dan diekskresi sebegitu
cepatnya sehingga tidak merniliki aktivitas sebagai anti-
bakteri sistemik. Nitrofurantoin diekskresi ke dalam urine
melalui filhasi glomerulus dan sekresi tubulus. Dengan
dosis rata-rata harian, kadamya dalarn urine mencapai
200 mcg/rnl. Pada keadaan gagal ginlal, kadarrrya dalam
I 847
urine tidak cukup untuk mernunculkan efek ar.rtibakteri,
tapi kadarnya yang tinggi dalam darah dapat menitlbul-
kan toksisitas. Nitrofurantoin dikontraindikasikan pada
penderita insufisiensi ginjal yang bermakna.
Dosis untuk infeksi saluran kemih pada orang de-
wasa adalah 100 mg pef oral, empat kali sehari. Obat
ini sebaiknya tidak digunakarr untuk mengobati infeksi
saluran kemih bagiar-r atas. Nitrofurantoin oral dapat
diberikan selama berbulan-bulan untuk tnenekan infeksi
saluran kemih kronik. pH urine sebaiknya dipertahankan
di bawah 5,5 karena keadaan ini sangat rneningkatkan
aktivitas obat. Nitrofurantoin dosis sekali sehari, 100 mg,
dapat mencegah infeksi saluran kemih berulang pada
beberapa perempuan.
Anoreksia, mual, dan rnuntah tlerupakan efek sam-
ping utama nitrofurantoin. Neuropati dan anemia he-
molitik terjadi pada keadaan defisiensi glukosa-6-fosfat
dehidrogenase. Nitrofurantoin mengantagonisasi kerja
asam nalidiksat. Dilaporkan terjadi ruarn, infiltrasi dan
fibrosis paru, serta reaksi hipersensilivitas lain.
2. Metenamin Mandelat & Metenamin
Hipurat
Metenamin n'randelat rnerupakan garam asaln rnandelat
dan metenamin yang memiliki sifat kedua antiseptik sa-
Iurarr kemih ini. Nletenanrirr hipurat nrerupakan garartt
asan iripurat dan metenarnin. Di lrawah pH 5,5, metena-
min rnelepaskan forrnaldehid 1,6ng bersifat antibakteri.
Asam mandelat atau asam hipurat oral diekskresi dalarn
urine tanpa diubah; dalarn urine, obat ini bersifat bakte-
risidal bagi beberapa bakteri gram-negatif jika pH kurang
dari 5,5.
Metenamin rnandelat, 1 g empat kali sehari, atau
rnetenamin hipurat, 1 g dua kali sehari per oral (anak,
masing-masing50 ng/kg/hari atau 30 ::ng/kg/hari) digu-
nakan hanya sebagai antiseptik saluran kemih untuk me-
nekan, tidak rnenyen'rbuhkan, infeksi saluran kemih. Agen
pengasam (asarn askorbat, 4-L2 g/hari) dapat diberikan
untuk menurunkan pH saluran kemih hingga di bawah
5,5. Sulfonarnida sebaiknya tidak diberikan bersauraan de-
ngan obat ini karena dapat membentuk senyawa tak larut
bersarna formaldehid yang dilepaskan oleh metenamin.
Pengguna metenamin mandelat dapat rneirunjukkan pe-
ningkatan metabolit katekolan'rin yang sernu.
;;;,., P151lqFEKTI\N, ANTISEPTIK,
& STERfLAN
Disinfektan adalah agen kimiawi kuat yang menghanrbat
atau membunuh mikroorganisrne (Tabel 50-1). Antiseptik
adalah agen disinfektan bertoksisitas rendah terhadap
848 / BAB s0

Tabel 50-1. Aktivitas disinfektan.

Aldehid SR R (lambat) RS
(g I utara ldehyde,
formaldehyde)
Chlorhexidine SR RS Res Res Res
g luconate

Natrium hypochlorite, SR SR R (pH 7,6) R (pada RS R5 (pada

chlorine dioxide konsentrasi konsentrasi
tinggi) tinggi)
Hexachlorophene R Res Res Res Res Res Res Res
(lambat)
Povidone, iodine 5R R (pada Res
konsentrasi
tinggi)
Phenol, senyawa 5R SR R5 Res Res
ambnium kuartener
Agen pengoksidasi RS Res Res Res Res Res
kuat, cresol hingga
Res

SR, sangat rentan; R, rentan; RS, rentan sedang; Res, resisten; V bervariasi; -, tidak ada data

spora pejarnu sehingga dapat langsung digunakan pada
kulit, rnernbran mukosa, atau luka. Sterilan membunuh
sel dan sel vegetatif sekaligus ketika digunakan pada per-
alatan pada waktu dan suhu yang sesuai. Beberapa istilah
yang digurlakan dalan konteks ini diterangkan pada Tabel
50-2.
Disinfeksi mencegah inJeksi dengan rnenurunkan
jumlah organisme yang berpotensi infektif rnelalui eradi-
kasi, pemindahan atau pellgenceratl organisrne tersebut.
Disinfeksi dapat dicapai dengan memberikan agen kimia-
wi atau menggunakan agen fisik seperti radiasi pengion,
pemanasar"r kering atau lernbab, atau uap yang sangat
panas (otoklaf , "120C) untuk memburruh mikroorganisme.
Sering kali, digunakan kombinasi agerr, misalnya, air dan
penanasan sedang yang lanla (pasteurisasi); etilen oksida
dan pemanasan lembap (sterilan); atau penambahan dis-
infektan ke deterjen. Pencegahan infeksi juga dapat dila-
kukan melalui pencucian, yang mengencerkan organisnre
yang berpotensi infeksius, atau dengan menciptakan suafu
sawar, seperti sarung tangan, kondorn, atau respirator,
yang mencegah patogen masuk ke dalam pejamu.
Cuci tangan adalah cara terpenting dalarn mencegah
penularan agen infeksius antarnanusia atau dari daerah
yang rnemiliki kandungan mikroba tinggi, misalnya,
rnulut, hidung, atau usus, ke tempat yang berpotensi ter-
infeksi. Sabun dan air hangat rnengeradikasi bakteri secara
efisien dan efektif. Disinfektan kulit, bersama deterjen dan
air, biasanya digunakan praoperatif sebagai serub bedah
untuk tangan ahli bedah dan insisi bedah pada pasien.
Evaluasi efektivitas antiseptik, disinfektan, dan steril-
an sangatlah rurnit rneskipun prinsipnya tampak seder-
hana. Faktor yang terlibat dalam evaluasi meliputi resis-
tensi intrinsik mikroorganisme, jumlah mikroorganisme,
calnpuran populasi organisme, jumlah rnateri organik
yang dijumpai (misalnya, darah, feses, jaringan), kadar
dan stabilitas disinfektan atau sterilan, waktu dan suhu
pajanan, pH, dan hidrasi serta pengikatan agen ke permu-
kaan. Analisis aktivitas I'ang standar dan spesifik dilaku-
kan pada tiap penggunaan. Toksisitas terhadap rnanusia
juga lrarus dir-rilai. Tlrc Enttironrnerttttl Protection Agency
(EPA) rr-rengatur tentang disinfektan dan sterilan, dan tlu
Food and DnLg Adninistratiott rnengatur tentang antiseptik.
Pengguna antiseptik, disinfektan, dan sterilan perlu
mempertirnbangkan toksisitas jangka-pendek serta jangka-
panjang agen tersebut karena ketiganya mungkin memi-
liki aktivitas biosidal urlum dan dapat terakumulasi di
Iingkungan, tubuh pasien, atau petugas kesehatan yang
rnenggunakal'r ager-r tersebut. Disinfektan dan antiseptik
 OBAT ANTIMIKROBA LAIN; DISINFEKTAN, ANTISEPTIK, & STERILAN
Tabel 50-2. lstilah yang sering digunakan terkait
dengan eradikasi mikroorganisme secara kimiawi
maupun fisik.
Antiseisis Penggunaan suatu agen pada jaringan
hidup untuk mencegah infeksi
Dekontaminasi Penghancuran atau penurunan nyata
jumlah atau aktivitas mikroorganisme
Disinfeksi Terapi kimiawi atau fisik yang
menghancurkan kebanyakan mikroba
atau virus vegetatif, tapi tidak
menghancurkan spora, di dalam atau
pada permukaan tak bernyawa
Sanitasi Penurunan kandungan mikroba pada
permukaan tak bernyawa ke tingkat yang
dinilai sesuai untuk tujuan kesehatan
masyarakat
Sterilisasi Proses yang
bertujuan untuk membunuh
atau menghilangkan semua jenis
mikroorganisme, termasuk spora.
dan biasanya termasuk virus dengan
kemungkinan hidup yang cukup rendah
Pasteurisasi Proses untuk membunuh mikroorganisme
yang tidak menghasilkan spora
menggunakan air panas atau uap pada
suhu 55-100'C
juga dapat terkontaminasi oleh mikroorganisme resisten-
spora, P aeruginosa, atau Serratitt nrarcesceils-sehingga da-
pat menularkan infeksi. Kebanyakan antiseptik topikal
mengganggu penyembuhan luka pada berbagai tingkat-
an. Pembersihan sederhana rnenggunakan sabun dan air
lebih tidak mencederai luka daripada antiseptik. Antibiotik
topikal dengan spektrum kerja sempit dan toksisitas ren-
dah (rnisalnya, basitrasin dan mupirosin) dapat digunakan
sebagai kendali semental'a terhadap pertumbuhan bakteri
dan umumnya lebih danjurkan daripada antiseptik. Mete-
namin mandelat melepaskan formaldehid dalarn konsen-
trasi antibakteri yang rendah pada pH asam dan dapat
rnenjadi antiseptik saluran kernih vang efektif untuk
mengendalikan infeksi saluran kemih jangka-panjang.
Beberapa golongan kimiawi antiseptik, disinfeksi, dan
sterilan dijelaskan secara singkat dalam teks berikut ini.
Pembaca dirujuk ke kepustakaan umum untuk melihat
deskripsi metode sterilisasi dan disinfeksi fisik.
ALKOHOT
Dua alkohol yang paling sering digunakan untuk anti-
sepsis dan disinfeksi adalah etanol dan isopropil alkohol
(isopropanol). Keduanya cepat aktif, membunuh bakteri
vegetatif - Mycobacteriunr tuberculosis - dan banyak jamur,
serta menginaktivasi virus lipofilik. Konsentrasi bakteri-
I 849
sidal optinral adalah 60-90% menurut volume air. Alkohol
l<emungkinan bekerja mendenaturasi protein. Alkohol
tidak digunakan sebagai sterilan karena tidak bersifat spo-
risidal, tidak mernpenetrasi rnateri organik ),ang mengan-
dung protein, mungkin tidak aktif terhadap virus hidro-
filik, dan tidak memiliki efek residual karena rnenguap
seluruhnya. Alkol-rol bermanfaat pada keac{aan tidak ada-
nya wastafel dengan air yang mengalir untuk mencuci
dengan sabun dan air. Efek pengeringan kulit yang dimiliki
alkohol dapat sedikit diperingan dengan menambahkan
ernolien ke dalam sediaan. Penggunaan usap tangan ber-
basis alkohol telah terbukti menurunkan penularan bakteri
nosokomial patogen dan direkornenc{asikan oleh Centers
for Disease Control nnd Pretention (CDC) sebagai metode
dekontaminasi tangan vang dianjurkan. Usap tangan
berbasis alkolrol tidak efektif terhadap spora Clostridiunt
dfficile, dan cuci tangan yang cernrat nrenglunakan sabun
disinfektan dan air rnasih diperlukan unfuk dekonLamirrasi
setelah merawat pasien dengan infeksi akibat orgarrisme
ini.
Alkohol n'rudah terbakar dan harus disimpan dalam
area yang sejuk clarr berventilasi baik. Alkohol harus cli-
biarkan menguap sebelurn kauterisasi, beclah elektro, atau
bedah laser. Alkohol clapat nrencederai jika digunakan
langsung pada jaringan kornea. Oleh sebab itu, alat se-
perti tonometer yang telah didisinfeksi oleh alkohol harus
dibilas menggunakan air steril, atau alkohol harus dibiar-
kan mengr-rap seLrelum digunakan.
KLORHEKSIDIN
Klorheksidin adalah biguanid kationik dengan kelarutan
dalam air yang sangat rendah. Klorheksidin diglukonat
yang larut air digunakan dalam formulasi berbahan dasar
air sebagai antiseptik. Agen ini aktif terhadap bakteri dan
mikobakteria vegetatif dan rnemiliki aktivitas sedang ter-
hadap jarnur dan virus. Klorheksidin-sangat melekat ke
membran bakteri, menyebabkan kebocoran molekul kecil
dan presipitasi protein sitoplasr.nik. Zat ini aktif pada
pH 5,5-7,0. Kerja klorheksidin glukonat lebih larnbat
daripada alkohol, tapi karena daya tahannva, klorl'reksi-
din glukonat menliliki aktivitas residual jika digunakarr
berulang kali, sehingga menghasilkan efek bakterisiclal
yang setara dengan alkohol. Agen ini paling efektif ter-
hadap kokus gram-positif darr kurang aktif terhadap
batang gram-positif dan gram-negatif. Germinasi spora
dihambat olel"r klorheksidin. Klorheksidin diglukonat re-
sisten terhadap inhibisi oleh clarah darr materi organik.
Namun, agen anionik dan nonionik dalam pelernbap,
sabun netral, dan surfaktan dapat rnenetralisasi kerjanya.
Sediaan klorheksidin diglukonat dengan kadar 4% memi-
liki aktivitas antibakteri yang sedikit lebih kuat daripada
sediaan 2% yang lebih baru. Klorheksidin 0,5% dalam
850 / BAB s0
sediaan alkohol 70% terseclia c1i beberapa negara. Klor-
heksidin rnemiliki kapasitas sensitisasi atau iritasi kulit
yang sangat rendah. Toksisitas orahrya rendah karena
diserap dengan buruk melalui saluran cerna. Klorheksiclin
tidak boleh digurrakan pada pembedahan telinga tengah
karena menyebabkan tuli sensorineural. Toksisitas serupa
terhadap saraf dapat dijumpai pacla bedah saraf.
HALOGEN
1. lodin
Iodine dalam larutan 1:20.000 bersifat bakterisidai dalam
waktu 1 rnenit dan membunuh spora dalarn waktu 15
menit. 'finktur iodin USP mengarrdung iodin 2o/o dan na-
triurn iodida 2,4% dalam alkohol. lodin merupakan anti-
sephk paling aktif untuk kulit utuh. Iodin jarang diguna-
kan karena dapat menimbulkar.r reaksi hipersensitivitas
dan karena agen ini rnewarnai baju dan penutup luka.
2. lodofor
Iodofor adalah kompleks iodin dengan agen yang aktif di
permukaan, seperti polivinil pirolidon (PVP; povidon
iodin). Iodofor tetap menriiikj aktivitas seperti iodin. Agen
ini membunuh bakteri vegetatif, rnikobakteriunr, jarnur,
dan virus yang mengandung lipid. lodofor dapat lrersifat
sporisidal pada penggunaan \/ang lama. Agen ini dapat
digunakan sebagai antiseptik atau c'lisinfektan; disinfektan
mengandung lebih banvak iociin. Jumlah iodin [-rebasn)'a
kecil, tapi iodin bebas dilepaskan ketika larutarr diencer-kan.
Suafu larutan iodofor harus cliencerkan menurut petunjuk
pabrik pembuarnya untuk memperoleh aktivitas penuh.
Iodofor lebih tidak iritahif dan lebih. kecil kemung-
kinannya rnenyebabkan hiperser-rsitivitas kulit daripada
tinktur iodin. Agen ini beke{a secepat klorheksidin dan
memiliki spektrum kerja yang lebih luas-tern'rasuk kerja
sporisidal-tapi tidak tahan lar.na seperti klorheksidin.
3. Klorin
Klorin adalah agen pengoksidasi kuat dan disirrfektar.r
universal yang paling sering tersedia sebagai larutan
natrium hipoklbrit 5,25o/o, sediaaLl yarlg biasa digunakan
urrtuk pemutih rumah tangga. Karena sediaannya bera-
gam, kadar pastinya harus dicarrturnkarr pada label. Pada
pengerlceran pernutih rumah tangga sebesar'1:10, terdapat
klorin sebesar 5000 ppm. CDC menganjurkan kadar irri
untuk mendisinfeksi ceceran darah. Kadar klorin kurarrg
dari 5 ppm membunuh bakteri vegetatif, sedangkan
untuk membunuh spora, diperlukarr kadar 5000 ppm.
Kadar 1000-10000 ppm bersifat tuberkulosidal. Seratus
ppm membunuh sel jamur vegetatif dalam l jam, tapi
untuk rnembunuh spora jamur, diperlukan 500 ppm. Virus
diinaktifkarr pada kadar 200-500 pprn. Aktivitas natrium
hipoklorit 5,259./o yang diencerkan dalarr.r air kran dengan
pH 7,5-8,0 dapat dipertahankan selama beberapa bulan
jika disirnpan dalarn wadah opak 1,ang ditutup rapat.
Wadair vang sering clibuka dan dilutup sangat mengu-
rar-rgiaktivitas zat tersebut
Karena klorin cliinaktifkarr oleh clarah, serunr, feses,
dan materi yang nlengandung protein, permukaan harus
dibersihkan sebelum disinfektan klorin digunakan. Asam
hipoklorit (HOCI) tak terdisosiasi merupakan agen biosi-
dal yang aktif. Jika pH meningkat, terbentuk ion hipoklo-
rit yang kurang aktif, yaitu OCI'. Ketika larutan hipoklorit
berkontak dengarr formaldehid, terbentuk karsinogen &ls-
klororr.retil. Evolusi cepat gas klorin yang iritatif terjadi
jika larutan hipoklorit bercampur dengan asam dan urine.
Betrtuk larutan bersifat korosif terhadap aluminiur.n, perak,
clan baja arrti karat.
Senyawa lain yang melepaskan klorin meliputi klorin
dioksida dan kloramin T. Agen-agen ini rner.npertahankan
klorin lebil-r lama dan memiliki efek bakterisidal 1,ang
panjang.
FENOLIK
Fenol sendiri (mr"rngkin antiseptik bedah tertua) tidak
lagi cligunakan, bahkan sebagai disinfektan, karena efek
korosifnva pacla jaringan, toksisitasnya ketika diabsorpsi,
dan el'ek karsinogerrrkrl\'a. Efek simpang ini dihilangkan
derrgan memberrtuk furunan )/al1g atom hidrogen pada
cirrcin aromatikrrya digantikan oleh suatu gugus fung-
sional. Agen fenolik )'ang paling sering digunakan adalair
o-fenilfenol, o-benzil-p-klorofenol, dan p-tersier amil-
fenol. Campuran turunan fenolik juga sering digunakan.
Beberapa canlpuran ini dihasilkan dari penyulingan ter
batubara, rnisalnya kresol dan xilenol. Turunan ini tetap
dapat diserap kulit dan menimbulkan iritasi sehingga
penggunaarulya harus dilakukan dengan hati-l'rati. Deterjen
sering kali ditambahkan ke sediaan untuk membersihkan
dan urengeluarkan materi orgauik yang dapat ntenurun-
kan aklivitas senyawa fenolat.
Serryawa fenolat merusak clirrcling dan rnembran
sel, mempresipitasi protein, c'lan menginaktivasi errzirn.
Senyawa ini bersifat bakterisidal (termasuk mikobakteria)
dan fungisidal serta lnanlpu rrrengirraktifkan virus lipofi-
lik. Agen ini tidak bersifat sporisidal. Anjuran pengenceran
dan waktu pajanan dari pabrik pernbuat harus ditaati.
Disinfektarr fenolat digunakan untuk dekontarninasi
permukaan keras di rumah sakit darr laboratoriurn, rni-
salnya, lantai, tempat tidur, dan permukaan meja atau
kursi. Agen ini hdak dianjurkan penggunaannya dalam
pengasuhan anak, terutama pada buaian bayi, karena
pellggunaanrlya berkaitan dengan l-riperbilirubinemia.
Penggunaan heksaklorofen sebagai disinfektan kulit telah
rnenyebabkan edema otak dan kejang pada bavi prematur
darr kadang-kadang pada orang dewasa.
 OBAT ANTIMIKROBA LAIN; DISINFEKTAN, ANTISEPTIK, & STERILAN
SENYAWA AMONIUM KUARTENER
Senyawa amonium kuartener (" quats") adalah deterjen
kationik yang aktif di permukaan. Kation aktif ini me-
panjang yang
miliki setidaknya satu rantai hidrokarbon
menolak air, menyebabkan molekul ini terkumpul sebagai
suatu lapisan teratur pada permukaan larutan dan par-
tikel koloidal atau tersuspensi. Nitrogen bermuatan yang
merupakan bagian dari kation ini memiliki afinitas tinggi
terhadap air sehingga mencegah pemisahannya dari la-
rutan. Efek bakterisidal senyawa kuartener menyebabkan
inaktivasi enzim penghasil energi, denaturasi protein, dan
disrupsi membran sel. Agen ini bersifat bakteriostatik, fu-
ngistatik, dan sporistatik serta juga menghambat alga.
Senyawa amonium kuartener bersifat bakterisidal untuk
bakteri gram-positif dan aktif sedang terhadap bakteri
gram-negatif. Virus lipofilik diinaktifkan. Agen ini tidak
bersifat tuberkulosidal atau sporisidal, dan tidak meng-
inaktifkan virus hidrofilik. Senyawa amonium kuartener
berikatan dengan permukaan protein koloidal di darah,
serum, dan susu serta pada serabut dalam kapas, saPu,
baju, dan handuk kertas yang digunakan untuk meng-
aplikasikan senyawa ini; ikatan ini dapat menyebabkan
inaktivasi agen dengan cara memisahkannya dari larutan.
Senyawa amonium kuartener diinaktivasi oleh deterjen
anionik (sabun), oleh banyak deterjen nonionik, dan oleh
ion kalsium, magnesium, besi feri, dan aluminium.
Senyawa kuartener digunakan unfuk sanitasi permu-
kaan yang tidak penting (lantai, permukaan atas kursi,
dll.) Toksisitasnya yang rendah menyebabkan agen ini
digunakan sebagai sanitizer pada fasilitas produksi ma-
kanan. CDC menganjurkan bahwa senyawa amonium
kuartener, seperti benzalkonium klori d a, ti dak digunakan
sebagai antiseptik karena beberapa wabah infeksi telah
terjadi akibat pertumbuhan pseudomonas dan bakteri
gram-negatif lain dalam larutan antiseplik amonium kuar-
tener.
ATDEHID
Formaldehid dan glutaraldehid digunakan untuk disin-
feksi atau sterilisasi peralatan-seperti endoskopi serat
optik, peralatan terapi pernapasan, hemodialisis, dan
peralatan gigi-yang tidak tahan terhadap pajanan suhu
tinggi sterilisasi uap. Kedua zat ini tidak bersifat korosif
terhadap logam, plastik, atau karet, dan memiliki spek-
trum aktivitas yang luas terhadap mikroorganisme dan
virus. Aldehid beke4a melalui alkilasi gugus kimiawi
dalam protein dan asam nukleat. Kegagalan disinfeksi
dan sterilisasi dapat terladi akibat pengenceran di bawah
kadar efektifnya, adanya materi organik, dan gagalnya
cairan untuk berpenetrasi ke dalam saluran kecil yang
ada dalam peralatan. Tersedia autotnatic ciratlating baths
yang meningkatkan penetrasi larutan aldehid ke dalam
I 851
peralatan dan sekaligus menurunkan pajanan asap iritatif
ke operator.
Formaldehid tersedia dalam bentuk larutan 40o/' w/v
dalam air (formalin 100%). Larutan formaldehid 8%
dalam air memiliki spektrum aktivitas yang luas terhadap
bakteri, jamur, dan virus. Aktivitas sporisidal mungkin
membutuhkan waktu sekitar 18 jam. Kecepatan kerja me-
ningkat pada larutan dalam isopropanolT0%. Larutan for-
maldehid digunakan untuk disinfeksi tingkat tinggi pada
mesin hemodialisis, persiapan vaksin, serta pengawetan
dan balsemisasi jaringan. Larutan formaldehid 4% (fov
malin 10%) yang digunakan untuk fiksasi jaringan dan
balsemisasi mungkin tidak bersifat mikobakterisidal.
Glutaraldehid adalah suatu dialdehida (1,5-pentane-
dial). Larutan glutaraldehid 2% w/v merupakan larutan
yang paling sering digunakan. Larutan ini harus dialka-
Iinisasi hingga pH 7,48,5 agar menjadi aktif. Larutan
aktifnya bersifat bakterisidal, sporisidal, fungisidal, dan
virusidal terhadap virus lipofilik dan hidrofilik. Glutaral-
dehid memiliki aktivitas sporisidal yang lebih besar
daripada formaldehid, tapi aktivitas tuberkulosidalnya
mungkin kurang. Efek letal terhadap mikobakterium
dan spora memerlukan pajanan jangka-panjang. Sekali
diaktifkan, larutan ini memiliki masa simpan selama 14
hari; setelah ilu polimerisasi menurunkan aktivitasnya.
Cara aktivasi dan stabilisasi lain dapat memperpanjang
masa simpannya. Karena larutan glutaraldehid sering kali
digunakan ulang, alasan tersering hilangnya aktivitas obat
ini adalah pengenceran dan pajanan pada materi organik.
Strip uji untuk mengukur aktivitas residual dianjurkan
penggunaannya.
Formaldehid memiliki ciri khas bau yang tajam dan
sangat iritatif terhadap membran mukosa saluran napas
serta mata pada kadar 2-5 ppm. OSHA menyatakan bahwa
formaldehid merupakan karsinogen potensial dan telah
menetapkan standar pajanan pekerja-yang membatasi
pajanan 8 jam kerja berdasarkan time-uteighted aaerage
(TWA)-sebesar 0,75 ppm. Peke4a layanan kesehatan
dari pajanan glutaraldehid yang
sebaiknya dilindungi
kadamya melebihi 0,2 ppm. Peningkatan pertukaran
udara, melengkapi atap ruangan dengan alat pembuang
gas (exhaust), menutup dengan rapat alat yang terpajan,
serta penggunaan alat pelindung diri-seperti kacamata,
respirator, dan sarung tangan - mungkin diperlukan unfuk
mencapai batas pajanan ini.
Orto-ftalaldehid (OPA) adalah sterilan kimiawi feno-
lik dialdehid dengan spektrum aktivitas yang setara de-
ngan glutaraldehid, meskipun sterilan ini beberapa kali
lebih cepat bersifat bakterisidal. Larutan OPA biasanya
mengandung 0,55% OPA. Labelnya menyatakan bahwa
disinfeksi tingkat-tinggi dapat dicapai dalam 12 rnenit
pada suhu kamar, dibandingkan dengan 45 menit untuk
glu taraldehid 2,4"/.. T idak seperti glu tara ldehid, OPA tidak
852 / BA8 s0
memerlukan aktivasi, kurang iritatif terhadap memhran
rnukosa, dan tidak memerlukan pemantauan pajanan.
OPA memiliki kompatibilitas material clan profil keaman-
an lingkungan yang cukup baik. OPA bermar-rfaat untuk
disinfeksi atau sterilisasi endoskop, alat bedah, dan per-
alatan medis lairrnya.
AIR TERSUPEROKSIDASI
Elektrolisis salin menghasilkan campurall oksidan, ter-
utama asam hipokloris dan klorin, dengan sifat disinfek-
tan dan sterilan yang poten. Larutarr yang dihasilkan oleh
proses ini-yang telah dikomersialisasikan dan dipa-
sarkan sebagai Sterilox untuk disiufeksi endoskop dan
peralatan gigi-bersifat bakterisidal, fungisidal, tuber-
kulosidal, dan sporisidal cepat. Disinfeksi tingkat tir-rggi
tercapai dengan wakfu kontak 10 rnenit. Larutarr ini ber-
sifat nontoksik dan noniritatif, serta tidak memerlukan
tindakan pencegahan tertentu untuk pembuangamya.
SENYAWA PEROKSIGEN
Senyawa peroksigen-yaifu hidrogen peroksida dan
asam perasetat-memiliki aktivitas eradikasi yarrg tinggi
dan spektrum yang luas terhadap lrakteri, spora, virus,
dan jarnur, jika digunakan pada kadar l,a1g tepat. Keun-
tungan senyawa ini adalah produk dekotnposisinl'a tidak
toksik sehingga tidak nerusak lir-rgkungan. Seulawa ini
adalah pengoksidasi kuat ;'arrg terutarna cligunakan se-
bagai disinfektan dan sterilan.
Hidrogerr peroksida adalah disinfektan yang sangat
efektif ketika digunakan urrtuk benda atau materi tak ber-
nyawa dengan kandungan orgarrik yang rendah seperti air'.
Organisme yang memiliki enzim katalase clan peroksidase
dengan cepat rnendegradasi hidroger-r peroksida. Prociuk
degradasinya yang tidak berbahaya adalah oksigen dan
air. Larutan terkonsentrasinya yang mengandung H"O"
9O% w/v dibuat secara elektrokimiawi. Ketika cliencer-
kan dalam air terdeionisasi bermutu tinggi rnenjadi 6%
dan 3%, serta dimasukkan ke dalam wadah yang bersih,
zat ini tetap stabil. Hidrogen peroksida telah diusulkan
penggunaannya untuk disinfeksi respirator, implan resin
akrilik, alat makan yang terbuat dari plastik, Iensa kontak
lembut, dan karton unfuk kernasan produk susu atau
jus. Kadar hidroger-r peroksida 10-25% bersifat sporisidal.
Vapor plmse hydrogen peroxide (VPHP) adalah sterilan gas
dingin yang berpotensi rnenggantikan gas etilen oksida
dan formaldehid yang toksik atau karsinogenik. VPHP
bidak memerlukan ruang bertekanan. Zat ini aktif pada
suhu serendah 4"C dan kadar serendah 4 ng/L. Senyawa
ini tidak cocok dengan cairan dan procluk selulosa, dan
memenetrasi perrnukaan beberapa plastik. Peralatan
otornatis yang lnenggunakan hidrogerr peroksida uap
(contoh, Sterrad) atau hidrogen peroksida yang dicampur
dengan asarn format (Endoclens), tersedia untuk menste-
rilisasi endoskop.
Asam perasetat (CH,COOOH) dipersiapkan secara
komersial dari hidroger"r peroksida 90%, asarn asetat, dan
asam suJfat sebagai katalis. Bentuk murni agen ini bersi-
fat eksplosif. Asam L-rerasetat biasanya digunakan dalam
bentuk larutan terdilusi dan dikemas dalam wadah de-
ngan tutup berventilasi untuk rnencegah peningkatan te-
kanan sewaktu oksigen clilepaskan. Asam perasetat lebih
aktif daripada hidrogen peroksida sebagai agen bakteri-
sidal dan sporisidal. Kadar 250-500 ppm efektif melawan
berbagai macaln bakteri dalarn 5 menit pada pH 2,0 dan
suhu 20"C. Spora bakteri diinaktifkan oleh asarn perasetat
500-30.000 p1'rm. Hanya dibutuhkan sedikit peningkatan
konsentrasi jika terdapat n'rateri organik. Virus memerlu-
kan pajanan yang bervariasi. Enterovir.us rnemerlukan 2000
ppm selama 15-30 rnenit utrtuk rnenginaktifkannya.
Suatu mesin otomatis (Steris) yang menggunakan
cairan asam perasetat berdapar pada konsentrasi 0,1-0,8%
telah dikembangkan untuk sterilisasi peralatan nredis,
bedah, dan gigi. Sistern sterilisasi asam perasetat juga
telah diadopsi untuk alat henrodialisis. Industri pengolah-
an nlakanan clan minuman banyak rnerrggunakan asaln
perasetat, karena produk degradasirrya pada pengen-
ceran vang tinggi ticlak mengl"rasilkan batr clan rasa yang
tidak enak maupull merrvebabkan toksisitas. Karena tidak
diperlukan pernbilasarr, penggunaan senyawa ini nreng-
hemat rvaktu dan biaya.
Asam perasetat merupakan prornotor futrror yang
poten, tapi karsinogen ),ang lernah. Agen ini liclak bersifat
mutagenik pada uji Arnes.
LOGAM BERI\T
Logam berat- tertrtama merkuri dan perak-sekarang
jarang cligunakarr sebagai disinfektan. Merkuri berbahaya
untuk lingkungan, dan beberapa bakteri patoger.rik telah
mengembangkan resistensi yang cliperantarai plasrnid ter-
hadap merkuri. Hipersensitivitas terhadap timerosal sering
dijurnpai, kemungkinan pada 40% populasi. Serrvawa ini
diserap dari larutan oleh tutup karet dan plastik. Walaupun
begitu, timerosal 0,001-0,004% masih digunakan sebagai
pengawet vaksin, antitoksin, dan serum imun.
Garam perak anorganik bersifat sangat bakterisidal.
Perak nitrat, 1:1000, adalah agen yang paling sering digu-
nakan, khususnya sebagai pencegahan untuk oftalmitis
gonokokal pada neorratus. Salep antibiotik telal'r meng-
gantikan perak nitrat untuk indikasi ini. Perak sulfadiazin
rnelepaskan perak secara perlahan dan digunakan untuk
 OBAT ANTIMIKROBA l"-AlN; DISINFEKTAN, ANTtSEpTtK, & STERTLAN
menekan pertuurlruhan bakteri dal;rm luka bakar (lihai
Bab 46).
STERILAN
Selanra bertahurr-tahulr, penguapan bertekanan (otoklaf)
pada suhu 120nC selanra 30 menit telah menjadi metocle
dasar untuk sterilisasi peralatarl darr clekontamirrasi ber-
bagai material. Jika perrggunaan otoklaf tidak memung-
kinkan-seperi pada peralatan berlensa dan materi 1'ang
mehgandung plastik dan karet-etilen oksida-yang
diencerkan dengan fluorokarbon atau karbon dioksicla
untuk rnenghilangkan bahaya eksplosif-cligunakan pada
kadar 440-"1200 mg/L, suhu 45-60. C dan dengan keleni-
bapan relatif sebesar 30-60%. Kadar 1'ang lebih tinggi di-
gunakan unhrk meningkatkan pcnetrasinya.
Etilen oksida digolongkan sebagai mutagen clan
karsinogen. Batas pajar.ran yang masih diperbolehkan
(pcrrnissihle cxplasiue haztrd, PEL) oleh OSHA untuk etilen
oksicla aclalah l ppm, yang diperhitungkan nrenurut flrre-
toeigltted a7,erngc. Sterilan alternatif yang saat ini mulai
banyak dig,rnakan meliputi VPHP, asaln perasetat, ozorr,
plasma gas, klorin dioksida, forn.raldehid, darr propilen
oksida. Tiap sterilan ini rnerniliki rnanfaat dan masalah
masing-masing. Sistem asanl perasetat otonratis mulai
PREPARAT YANG TERSEDIA
AcsH ArunrulKRoBA LAIN
Colistimethate natrium (Coly-mycin M)
Parenteral: injeksi 150 mg
Methenamine hippurate (Hiprex, Urex)
Oral: tablet 1,0 g
Methenamine mandelate (generi k)
Oral: tablet 0,5; 'l g; suspensi 0,5 g/5 mL
Metronidazole (generi k, Flagyl)
Oral: tablet 250, 500 mg; kapsul 375 mg; tablet
lepas-lambat 750 mg
Parenteral: 5 mg/mL; injeksi 500 mg
Mupirocin (Bactroban)
Topikal:salep, krim 2%
Nitrofurantoin (generik, Macrodantin)
Oral: kapsul 25, 50, 100 mg; suspensi 25mg/5ml
Polymyxin B (Polymyxin B Sulfate)
Parenteral: injeksi 500.000 unit per vial
Mata: 500.000 unit per vial
DlsrNrEKTaH,ArunseRnr, & Srrnluru
Benzalkonium (generik, Zeph iran)
Topikal: konsentrat 17o/o; larutan 50%; larutan
1:750
/ 853
banyt-rk cligurrakan urrtr-rk clekontamirr;rsi tingkat-tinggi,
serttr sterilisasi encloskorr dan alat henrodialisis karena
efekttvitasir)'a, pellSgunaann\/a )/al1g otornatis, dan tok-
sisitas produk resiclual stc.rilisasi yarrg rerrdah.
PENGAWET
l)isinfektan rl i gu rra ka n seba gai pen garvet u ntuk mencec,ah
pertumbuhan trerlelrihan hakteri dan jarnur pada prodr-rk
famraseutikal, serum clan reagt rr laboratoriunr, produk
kosmetik, clan lenstr kontak. Vial obat vang dapat digunakan
berulang clan cltrpat cliambil isinya untuk beberapa kali
pellggullarrn derrgan menenlhus trrernbran yarrg ter.buat
clarrikaret, clan obat tetes telinga dan mata, memerlukan
pengawet. Pengan,et ticlak boleh bersifat iritatif atau toksik
terhaclap jar:ingan tcmpat zat tersebut akan digunakan.
Selain itu, pengan'et harus efektif mencegah perturnbuh-
an nrikroorgarrisme yang kernungkinan akan mengon-
tatninasi jaringan, serta herrus nremiliki kelarutan dan
stabilitas var.rg cukup unfuk tetap aktif.
Bahau penganret y611g sering digurrakan meliputi asam or-
ganik seperti asam benzoat clan garar"nnva, golongiur paraben,
(alkil ester asam ;r-hiclroksibonzoat), asarn sorbat cian garam-
lU'a, serl)'arva feno]ik, senva\\/il trmoniu m kr:trrtener, alkohol,
clan merkuri seperti tinrerosal pada kadar 0,(D1-0,0O1?6.
Benzoyl peroxide (generik)
Topikal: cairan 2,5To,5%, 10%; losion 5%,
5,5%, 10%; krim 5Vo, 10Yo; gel2,5%,4%,
5o/o, 6%,10%,20%o
Chlorhexidine gluconate Hibistat,
lainnya)
Topikal: pembersih, spons 2, 4%; bilas 0,5%
dalam alkoh ol 7Oo/o
Pembilas oral (Peridex, Periogard):
Glutaraldehyde (Cidex)
Peralatan: larutan 2,4oh
Hexachlorophene (pH isoHex)
Topikal: cairan 3o/o; busa 0,23%
lodine aqueous (generik, Lugol's Solution)
Topikal: 2-5% dalam air dengan natrium iodide
2,4o/o atau kalium iodide 10%
lodine tincture (generik)
Topikal: iodine 2Vo atau natrium iodide 2,4%
dalam alkoh ol 47o/o, dalam 1 5, 30, 120 mL
dan kuantitas yang lebih besar
Nitrofurazone (generi k, Furaci n)
Topikal: larutan, salep, dan krim 0,2%
(berlanjut)
854 / BAB s0
Ortho-phthalaldehyde (Cidex Opa)
Peralatan: larutan 0,55%
Povidone-iodine (generik, Betadi ne)
Topikal: tersedia dalam berbagai bentuk,
termasuk aerosol, salep, bantalan kassa
antiseptik, pembersih kulit (cairan atau
busa), larutan, dan swabsticks
REFERENSI
Anonymous: Tinadazole. Med Lett Drugs Ther 2004;46:70.
Bischoff I /E et al: Handwashing comptance by health care
workers: The impact of inhoducing an accessible, alcohol-
based hand antiseptic. Arch Intem Med 2000;160:1017.
Chambers FIF, Winston LG: Mupirocin prophylaxis misses by a
nose. Arm Intem Med 2004;140:484.
Silver nitrate (generik)
Topikal: larutan 10, 25, 50%
Thimerosal (generik, Mersol)
Topikal: tinktur dan larutan 1:1000
.Gordin FM et aI: Reduction in nosocomial transmission of drug-
resistant bacteria after inhbduction of an alcohol-based hand-
rub. Infect Conhol Hosp Epidemiol 2005;26:650.
Rutala WA, Weber DJ: New disinfection and sterilization methods.
. Emerg Infect Dis 2001;7:348.
Widmer AF, Frei R: Decontamination, disinfection, and sterilization.
In: Murray PR et al (editors). Manual of Clinical Mi crobiolo gy, 7't'
ed. American Society for Microbiology, 1999.
 . ...: '.
'' ..".,. r
Penggunaan Klinis Antimikroba
Harry W. Lampiris, MD, & Daniel S. Maddix, PharmD
Perkernbangan antimikroba menggarnbarrkan salah satu
kemajuan per"rgobatan yang paling penting, baik dalam hal
pengendalian atau penvembul.ran berbagai infeksi berat
n"raupun pencegahan dan terapi komplikasi infeksius aki-
bat r.nodalitas terapi lain seperti kernoterap.ri clan bedah.
Namun, banyak bukti menunjukkan bahwa antirlikroba
sering kali diresepkan secara berlebihan bagi pasien rawat
jalan di Arnerika Serikat, dan ketersediaan antimikroba
bebas di banyak negara berkembang-yang mernudahkan
timbulnya resistensi-sangat membatasi pilil'ran terapeutik
untuk perawatan iufeksi yang mengancam jin'a. Oleh
sebab itu, pertama-tama klinisi harus ntenentukan apakah
terapi antimikroba diperlukan untuk seorang pasien.
Beberapa pertanyaan spesifik yang harus anda tanyakan
meliputi:
7. Apakah antin'rikroba diindikasikan l.rerdasarkan te-
muan klinis? Atau apakah bijak untuk nlenunggu
sarnpai ternuan klinis jelas terlihat?
2. Apakah telah diperoleh spesimen klinis yarrg sesuai
untuk rnenetapkan diagnosis mikrobiologik?
3. Apakah agen etiologik yang murrgkin meniurbul-
kan Penl'aki1 Pada Pasie^?
4. Tindakan apa yang harus dilakukan untuk melin-
dungi indiviclu yang tengah menderita penyakit
primer agar tidak menderita perrl'akit sekunder,
dan tindakan apa yang harus diterapkan untuk
mencegah pajanan lebih lanjut?
5. Adakah bukti klinis (r-r'risalnya, dari uji klinis) yang
rnenunjukkart bahwa terapi antimikroba akan mem-
berikan manfaat klinis bagi pasierr?
Setelah penyebab spesifik berhasil diiclentifikasi berda-
sarkan uji mikrobiologik spesifik, pertanyaan selanjuhrya
yang harus dipikirkan rnelipubi:
1. Jika mikroba patogen spesifik telah diiclentifikasi,
dapatkah suatu agen dengan spektrurn yang lebih
sempit diberikan untuk menggantikau obat empirik
inisial?
2. Apakah diperlukan sahr agerl atau kombinasi be-
berapa agen?
855
3. Berapakah dosis optirnal, jalur pernberiarr, dan
durasi telapinva?
4. Apa uji spesifik (r.nisalrrya, uji kepekaan) yang
harus clilakukan untuk n'rengic{entifikasi pasien
vang tidak akan berespons terhadap.r terapi?
5. Apa tinclakan tambahan yang dapat dilakukan
runtuk mengeradikasi irrfeksi? Sebagai contoh, apa-
kah dapat dilakukan penrbec{ahan untuk tneng-
angkat jaringan mati atau bencla asing-atau drai-
nase abses-yarrg hdak clapat dipenetrasi oleh
agen antimikroba? Apakah rnurrgkin dosis terapi
imunosupresif urrtuk pasien yarrg menjalani trans-
plantasi organ dapat diturunkar-r, atau rnemberikan
imunomodulator atau antitoksirr kepada pasien
t.ang suc'lah nreuderita defisiensi in-run?
.. TERAPI ANTIMIKROBA EMPIRIK
Agen antimikroba seringkali cligunakan pada keadaan
ketika patogen yang bertanggung jarvab n'renirnbulkan pe-
n)'akit tertentu atau kepekaarr terhac'lap agen antirnikroba
khusus belum diketahui. Penggunaan agen arrtimikroba
seperti ini disetrut terapi empirik (atau terapi presumtif)
dan didasarkan pacla pengalanran dengan entitas klinis
tertentu. Alasan yang biasa digunakan unluk melakukan
terapi empirik adalah harapan bahwa intervensi dini
akan rner.nperbaiki hasil akhir penyakit; setidaknya,
alasan ir-ri ditetapkan berdasarkan uji klinis prospektif
tersamar-gancla terkor-rtrol-plasebo. Sebagai contoh, terapi
episode demam pada pasien kanker yang neutropenik
menggunakar-r antimikroba empirik terbukti sangat ber-
manfaat menurunkan morbiditas dan mortalitas, rneski-
pun hanya sedikit agen bakteri spesifik penyebab dernam
yang diidentifikasi clari episoc-le tersebut. Sebaliknva, terapi
enrpirik dapat tidak bemranfaat atau r.nalah berbahaya
pada banyak keaclaan klinis. Sebagai contoh, demarn dan
infiltrat pulmonal pada pasien neutropenik dapat dise-
babkar"r oleh berbagai macam agen, seperti virus, bakteri,
rnikobakteria, jamur, protozoa, dan kelairran norrinfeksius.
855 / BAB s1
Pada keadaan ini, mungkin lebih baik mengambil spesi-
rnen secara dini-dari biakan sputum atau melalui lavase
bronkoalveolus-agar dapat dilakukan terapi dengan
spektrurn sempit berdasarkan hasil biakan.
Terakhir, ada banyak entitas klinis-seperti episode
tertentu comnurity-acquired pneumonin-yang patogen
spesifiknya sulit diidentifikasi. Pada kasus seperti ini,
resporls klinis terhadap terapi ernpirik mungkin menjadi
petunjuk penting yang mengarahkan pada kernungkinan
patogennya.
Pendekatan terhadap Terapi Empirik
Jnisiasi terapi empirik harus dilakukan menurut pende-
katan yang spesifik dan sisten'ratik.
A. MerurruruKAN DIAGNosrs KLrNts lrurersl Mlrnoen
Menggunakan semua data yang tersedia, klinisi harus
menyimpulkan bahwa terdapat bukti anatomik adanya
infeksi (misalnya, pneumonia, selulitis, sinusitis).
B. MeruonpnrKAN SpEsTMEN uNTUK PEMERTKsAAN LABo-
RATORIUM
Pemeriksaan spesirnen yang diwarnai menggunakan mi-
kroskop atau pemeriksaan sederharra terhadap sampei
urine yang tidak c-lisentrifugasi untuk r.nenemukan leuko-
sit dan bakteri. dapat memberikan petunjuk etiologik 1.ang
penting dalam waktu yang sangat singkat. Kulhrr dari
tempat anatomik tertentu (darah, sputurn, urine, cairan
serebrospinal, feses) dan metode nonkultur (uji antigen,
reaksi rantai polimerase, serologi) juga dapat memastikan
agen etiologik spesifik.
C. MrrueruruxAN DtAGNosts MtKRoBtoLoGtK
Arramnesis, perneriksaan fisik, dan hasil laboratorium
yang segera didapat (rnisalnya, pewarnaan Gram untuk
urine atau spufum) dapat memberikan informasi yang
sangat spesifik. Sebagai contoh, pada seorang lelaki muda
dengan uretritis dan apusan terwarnai-Gram dari meatus
uretra menunjukkan diplokokus gram-negatif
inbrasel,
patogen yang paling mungkin rnenjadi penyebab adalah
Neisseria gonorrln,eae. Walaupun dernikiary mengenai l-ral
yang terakhir, klinisi harus menyadari bahwa beberapa
penderita urefrids gonokokus menunjukkan hasil pewar-
naan Gram yang tidak informatif untuk organisme ter-
sebut dan bahwa beberapa penderita uretritis gonokokrrs
juga menderita infeksi klamidia yang tidak terlihat dari
apusan dengan pewarnaan Grarn.
D. MerueruruKAN PERLUNvA Tenapr Elrprnrr
Kepufusan untuk memulai atau tidak memulai terapi em-
pirik merupakan suatu keputusan klirris penting yang
sebagian didasarkan pada pengalaman dan sebagian lagi
pada data dari uji klinis. Terapi empirik diindikasikan
bila terdapat risiko timbulnya morbiditas berat yang ber-
makna jika terapi ditunda sarnpai patogen spesifik ter-
deteksi oleh uji laboratoriurn klinis.
Pada keadaan lair-r, terapi empirik dapat saja lebih
diindikasikan karena alasan kesehatan masyarakat ketirn-
bang karena hasil akhir terapinya yang baik pada seorang
pasien. Sebagai contoh, uretritis yang diderita oleh seorang
Ielaki muda yang aktif secara seksual biasanya mernerlu-
kan terapi untuk N gonorrhoeae dan Chlttmydia traclrcmatis
meskipun tidak ada konfirmasi mikrobiologik sewaktu
diagnosis ditegakkan. Terapi empirik diperlukan karena
adanya risiko ketidakpatuhan populasi pasien ini terha-
dap kunjungan tindak-lanjut, yar-rg dapat menyebabkan
penularan patogen menular seksual ini lebih lanjut.
E. MrmxsnrAKAN TERApI
Pemilihan terapi ernpirik dapat didasarkan pada diagnosis
mikrobiologik atau diagnosis klinis tanpa adanya petun-
juk mikrobiologik. Jika tidak terseciia informasi mikrobio-
logik, spektrum antimikroba agen yang dipilih.haruslah
lebih luas, mencakup berbagai kemungkirran patogen yang
menimbulkan penyakit pada pasien.
Pilihan Antimikroba
Pemilihan suatu agen dari berbagai rnacam antimikroba
bergantung pada faktor pejamu, I'ang meliputi hal-hal
sebagai berikut: (1) penyakit iain vang juga sedang di-
derita (misalnya, AIDS, penyakit hati kronik berat); (2)
riwayat efek simpang obat; (3) gangguan eliminasi atau
detoksifikasi obat (mungkin ditentukan secara genetis
tapi lebih sering diakibatkan oleh gangguan fungsi ginjal
atau hati akibat penyakit yang mendasari); (4) usia pasien;
dan (5) stahrs keharnilan.
Faktor farmakologik meliputi (1) kinetik absorpsi,
distribusi, dan eliminasi; (2) kemampuan obat mencapai
tempat infeksi; (3) potensi toksisitas obat; dan (4) interaksi
farmakokinetik atau farmakodinamik dengan obat lain.
Pengetahuan mengenai kepekaan suatu organisnle-
di rumah sakit atau komunitas-terhadap agen tertenfu
penting untuk menentukan terapi empirik. Perbedaan far-
makokinetik antara berbagai agen dengan spektrum anti-
n.rikroba yang serupa dapat dirnan-faatkan untuk tnengu-
rangi frekuensi pemberian (misalnya, seftriakson dapat
diberikan sekali tiap 24 jam). Pada akhimya, biaya terapi
antimikroba juga mulai banyak dipertirnbarrgkan, teruta-
ma jika tersedia herbagai agen dengan efikasi dan toksi-
sitas yang hampir serupa untuk infeksi tertentu.
Panduan singkat untuk terapi empirik berdasarkan
dugaan diagnosis mikroba dan tempat infeksi disajikan
pada Tabel 51-1 clan 51-2.

Tabel 51-1. Terapi antimikroba empirik berdasarkan etiologi mikrobiologik.
Kokus Gram-negatif (aerobik)
Mo raxel I a (Bra nha m e I I a) cata rrha I is
Neisseria meningitidis
Batang Gram-negatif (aerobik)
E coli, Klebsiella, Proteus
Enterobacte4 Citrobade| Serrati a
Shigella
Salmonella
Campylobader jejuni
Brucella sp.
Helicobacter pylori
Vibrio sp.
Pseu do mon as ae rug i nosa
Bu rkholderia cepacia (dahulu
Beudomonas cepacial
Stenotrophomonas maltophilia
Xa nthomonas maltoph i I i al
Legionella sp.
Kokus Gram-positif (aerobik)
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes (grup A)
, pertama)
Streptococcus agalactiae (grup B)
;i6i;ili;;';;n;;;-
Staphylococcus aureus
Beta-laktamase-negatif
Betalaktamase-positif
PENGGUNAAN KLINIS ANTIMIKROBA I 457
TMP-SMZ,t cephalosporin (generasi Erythromycin, quinolone, clarithromycin,
kedua atau ketiga) azithromycin
Spectinomycin, cefoxitin
Penicillin G Chloramphenicol, cephalosporin
(generasi ketiga)3
Cephalosporin (generasi pertama atau Quinolone, aminoglycoside
kedua), TMP-SMZ
TMP-5M2. quinolone, carbapenem Penicillin antipseudomonas,'
aminoglycoside,s cefepime
Quinolone TMP-5M2, ampicillin, azithromycin,
ceftriaxone
TMP-5M2, quinolone, cephalosporin Chloramphenicol, ampicillin
(generasi ketiga)
t. Erythromycin atau azithromycin Tetracycline, quinolone
Dorycycline + rifampin atau Chloramphenicol + aminoglycoside atau
aminoglycoside5 TMP-SMZ
Bismuth + metronidazole + tetracycline Penghambat pompa proton +
atau amoxicillin amoxicillin atau clarithromycin
Penicillin antipseudomonas + Penicill in antipseudomonas + quinolone;
aminoglycosides cefepime, ceftazidime, imipenem.
meropenem atau aztreonam +
aminoglycoside
TMP-SMZ Ceftazid ime, chloramphenicol
(dahulu TMP-SMZ Minocycline, ticarcill in<lavunate,
quinolone
Azithromycin + rifampin atau quinolone Clarithromycin, erythromycin,
+ rifampin dorycycline
Penicillin6 Dorycycline, ceftriaxone, cefuroxime,
quinolone, erythromycin, linezolid,
ketolides
Penicillin, clindamycin Erythromycin, cephalosporin (generasi
Penicillin, (+ aminoglycoside?s) Vancomycin
Penicirrin Cephalosporin (generasi pertama atau
ketiga), vancomycin
Penicillin Cephalosporin (generasi pertama),
vancomycin
Penicillin resisten-penicillinase' Seperti di atas
(berlanju0
 858 / BAB s1

Tabel 51-1. Terapi antimikroba empirik berdasarkan etiologi mikrobiologik. (lanjutan)

Resisten-metisilin Vancomycin TMP-SMZ, minocycline, linezolid.

.idqi@iti....... ...... . ...ii1[iilrririlieiieii,_;j

--- -;::iffi:l]ii*'ffi;;il- -----
Batang Gram-positif (aerobik)
..?_::_A:_:n:_!l_?_l:.1!:!!.?:.!.:l ---_-_.. --._.....-y-lT_9ly.t!l-_._._- --.-- . lmiqgnem, quinorone, crindamycin
- '
.-ii:fji:-jg-:--. Ampicillin (l aminoslvcosides)
- .--.-----....-l\1it'*.---.-----
Nocardia sp.
"----
;f.di.;;;;;ffi:sMt--- Minocyctine, i*fi;;;;;;il;;--
Bakteri anaerobik
Gram-positif (clostridia, Peptococcus, Penicillin, clindamycin Vancomycin, carbapenem.
.-.-_l1.t1j!.?_ry:.g--'1-P-gp-19-l-!fp-1gg_g!5-1:L-....-_ chroramphenicot

Bacteroides fragilis Metronidazole Chloramphenicol, carbapenem,

kombinasi beta-laktam dengan
penghambat beta-laktamase,
clltrdamycin
Fusobacterium, Prevotella, Metronidazole, clindamycin, penicillin Seperti B fragitis
-..... L9!p. !y!.!r-o_t-9_s_--- -- _- _. - _
'
.

Mikobakteria
Myco bacteri u m tu
Mycobacterium leprae
Multibasiler
Pausibasiler
Mycoplasma pneumoniae
be rcu I osi s lsoniazid + rifampin + ethambutol
pyrazinamide
Dapsone + rifampin + clofazimine
Dapsone + rifampin
Tetracycline, erythromycin
+ streptomycin, quinolone, amikacin,
ethionamide. cycloserine. PAS, linezolid
Azithromycin, clarithromycin,

Borrelia recurrentis Doxycycline Erythromycin, ch loramphenicol,

penicillin

Dini Doxycycline. amoxicillin Cefuroxime axetil, penicil lin

t
Lanjut Ceftriaxone

._!:_4::pj:.2.:p:. -----.-.- -...-F-l-,:!L!il retracycrine

Jamur
Aspergillussp. Voriconazole Amphotericin B, itraconazole,

Btastomyces sp. Amphotericin B

'-;;;;*;-;;.- '- -""'-"- -.-'- ttraconazote, k"i;o*!iL:;i-----..-.-----.----..
-.---ih;;;;;;;;;l;;;.onazo,e,
;;il;ild;;;;;;ili; voriconazore,
.___-...._._..ns_?lytqiL:.t_'.*1.1IlryiL.._.._.
(berlanjut)
 PENGGUNAAN KLINIS ANTIMIKROBA / 859
Tabel 51 -1 . Terapi antimikroba empirik berdasarkan etiologi mikrobiologik. (lanjutan)

Penyakit atau Patogen yang sudah

:'Terbukti atau masih Dicurigai Obat Pilihan Pertama Obat Alternatif
Cryptococcus Fluconazole
Llrl :1 :|.!it .?
r_
11.y...v..t "..: il : !l :I tl
Coccidioides immitis Amphotericin B Fluconazole, itraconazole,
ketocon azole
H istop Ia sm a capsu I atu m Amphotericin B Itraconazole
M u co race a e (Rh i zopu s, Absi d i a) Amphotericin B

Sporothrix schenkii Amphotericin B Itraconazole

lTrimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMZ) merupakan campuran satu bagian trimethoprim dan lima bagian sul{amethoxazole.
'?Quinolone tidak dianjurkan sebagai terapi empirik pada infeksi gonokokus yang didapat dl Asia Tenggara, Hawaii, dan Pantai Pasifik Amerika
Serikat atau pada kaum laki-laki homoseksual di Amerika Serikat bagian lain. Azithromycin 2 g merupakan agen alternatif untuk terapi uretritis
gonokokus dan servisitis.
rCephalosporin generasi-pertama: cephalothin, cephapirin, atau cefazolin untuk pemberian parenteral;
cephalexin atau cephradine untuk pem-
berian oral. Cephalosporin generasi-kedua: cefuroxime, cefamandole, cefonicid untuk pemberian parenteral; cefaclor, cefuroxime axetil, cefprozil,
ceftibuten untuk pemberian oral. Cephalosporin generasi-ketiga: cefoperazone, cefotaxime, ceftizoxime, ceftriaxone untuk pemberian parenteral;
cefixime, cefpodoxime untuk pemberian oral.
aAntipseudomonas penicillin: carbenicillin, ticarcillin, azlocillin, mezlocillln, piperacillin.
sUmumnya, streptomycin dan gentamicin digunakan untuk mengobati infeksi aklbat organisme gram positif,
sementara gentamicin, tobramycin,
dan amikacin digunakan untuk mengobati infeksi aklbat gram-negatif.
6Lihat catatan kaki 3 pada Tabel 51-2 untuk panduan terapi meningitis pneumokokus resisten penicillin.
TNafcillin, oxacillin, atau methicillin parenteral; dicloxacillin, cloxacillin, atau oxacillin oral.
"Tidak ada regimen bakterisidal yang benar-benar dapat diandalkan untuk enterokokus resisten-vancomycin. Regimen yang dilaporkan e{ektif
meliputi terapi obat tunggal menggunakan chloramphenicol, tetracycline, nitrofurantoin (untuk infeksi saluran kemih); regimen yang berpotensi
untuk bakteremla meliputi linezolid, daptomycin + vancomycin, dan ampicilin + cipro{loxacin + gentamicin.
sKetoconazole tidak memenetrasi sistem saraf pusat sehingga kurang bermanfaat untuk meningitis.

faringitis strep,tokokus), sensitivitas teknik kultur rnung-

.
TERAPI ANTIMIKROBA UNTUK
BERBAGAI INFEKSI YANG
ETIOLOGINYA TELAH DIKENAL
INTERPRETASI HASIL BIAKAN
Spesimen biakan 1'ang diperoleh da1 c'liproses delgan
benar sering memberikan inforrnasi yang terpercaya me-
ngenai penyebab infeksi. Tidak adanya konfirmasi untuk
diagnosis mikrobiologik dapat disebabkan oleh halial
berikut:
(1) Kesalal'ran sampel, misalnva, sampel biakan clianrbil
sesudah antimikroba diberikan.
(2) Organisme yang tumbuh lambat atau tidak tumbuh
sar.na sekali, (Histoplasna cilpsulLltum, spesies bartonella);
biakan organisme irri sering kali dibuang setrelum tercapai
pertumbuhan yang cukup untuk deteksi.
(3) Meminta biakan bttkteri, padahal infeksi ciisebabkan
oleh organisrne lain.
(a) Tidak memahami perlunya rnedia atau tekr-rik isolasi
khusus (misalnya, agar ekstrak ragi arang untuk isolasi
spesies legionella, sistem biakan jaringan s/rell-olnl urrtuk
isolasi cepat CMV).
Bahkan untuk suatu penyakit infeksi kiasik yang
tekrrik isolasinya telah ditetapkan selama beberapa clekade
(seperti pneumonia prreumokokus, tuberkulosis pulmonal,
kin tidak cukup untuk merrgidentifikasi semua penyebab
penvakit.
PANDUAN TERAPI ANTIMIKROBA UNTUK
INFEKSI YANG TELAH DIKENAL
Uji Kepekaan
Uji kepekaan bakteri patogen terl-radap agen antirnikroba
in vitro sangat penting untuk memastikan kepekaan bak-
teri, idealnya hingga antilnikroba nontoksik spektrum-
sempit. Uji ini mengukur kadar obat yang diperlukan
utrtuk menghambat pertunrbuhan organisme (rninilnal
inlibitonl concerftration [MIC]) atau untuk membunuh
organisrne (nfuinml bnctericiilal concentration [MBC]).
Hasil uji ini kemudian dapat dibandingkan dengarr kadar
obat yang diketahui terdapat dalam berbagai kompar-
temen tubuh. Hanl-a NIIC yang secara mtin diukur pada
sebagian besar infeksi, sedangkan pada infeksi yang me-
merlukan terapi bakterisidal untuk eradikasi infeksi (se-
perti meningitis, endokarditis, sepsis pada pejamu granu-
lositopenik), pengukuran MBC sesekali berguna.
Metode Analisis Khusus
A. Arunusrs Bern-Lnrrnrunse
Pada beberapa bakteri (rtrisalrl,a, spesies henrophilus),
pola kepekaan galurnva s(.rlrpil, kecuali prodtrksi []-lak-
tarnasettva. P;rclar kasr-rs ini, tirlak diper lukan banvak
860 / BAB s1

Tabel 51-2. Terapi antimikroba empirik berdasarkan lokasi infeksi,

Endokarditis bakterial
Akut Staphylococcus aureus Vancomycin + gentamicin Penicillin resisten-
penicillinaset + gentamicin
Subakut Streptokokus viridans, Penicillin + gentamicin Vancomycin + gentamicin
enterokokus
Artritis septik
Anak H influenzae, S Ceftriaxone Ampicillin-sulbactam
streptokokus
aureus,
p-hemolitik
Dewasa S aureus, Enterobacteriaceae Cefazolin Vancomycin, quinolone
Otitis media akut, sinusitis H influenzae, 5 Amoxicillin Amoxicillin<lavulanate,
pneu mon iae, M cata rrha I is cef uroxime axetil, TMP-5M2,
ketolide
Selulitis S aureus, streptokokus Penicill in resisten-penicillinase. Vancomycin. clindamycin,
grup A cephalosporin (generasi- linezolid
pertama)2
Meningitis
Neonatus Streptokokus grup B, E coli, Ampicillin + cephalosporin Ampicillin + aminoglycoside,
Listeria (generasi-ketiga) ch loramphetticol. meropenem
H i nflue nzae, pneumokokus. Ceftriaxone atau cefotaxime + Chloramphenicol, meropenem
meningokokus vancomycins
Dewasa Pneumokokus, Ceftriaxone, cefotaxime Vancomycin + ceftriaxone
meningokokus atau cefotaximes
Peritonitis akibat ruptur Koliform, B fragilis Metronidazole + cephalosporin Carbapenem
viskus (generasi-ketiga), piperacill in-
tazobactam
Pneumonia
Neonatus Seperti pada meningitis
neonatus
Anak Pneumokokus, S aureut H Ceft riaxone, cefuroxime, Ampicillin-su lbactam
influenzae cefotaxime
Dewasa (dapatan Pneumokokus, Mycoplasma, Rawat jalan: Macrolide,a Rawat jalan: Ketolide.
masyarakat) Legionella, H influenzae, amoxicillin, tetracycline quinolone
S aureus, C pneumonia, Rawat inap: Macrolidea + Rawat inap: Dorycycline +
koliform cephalosporin (generasi-ketig a) piperacil in-tazobactam atau
I

ticarcillin<lavulanate, atau
:-,".r_y_lg.{$i.r_,i.1_gl_q_!-:l
Septisemia6 Semua jenis patogen Vancomycin + cephalosporin (generasi-ketiga) atau piperacillin-
tazobactarn atau imipenem atau meropenem
-_--_-----------_----__-t__
Septisemia disertai 5emua jenis patogen Penicillin antipseudomonas + aminoglycoside; ceftazidime;
granulositopenia cefepime; imipenem atau meropenem; pertimbangkan untuk
menambahkan terapi antijamur sidemik jika demam menetap
melebihi 5 hari setelah terapi empirik dimulai
lLihatratatan kaki T,Tabel 5l-1.
2lihat (atatan kaki 3, Tabel 51 -1.
tJlka dicurigai terjadi meniflgitis akibat pneumokokus reristen-penisilin, dian!urkan
terapj ernpirik dengan regirnen ini.
'Erythro.ny(in, clarithromycin, atau azithromycin (suatu azalid) dapat digunakan-
sQuinolone yang digunakan tintuk mengobati inleksi pneumokokus rneliputi ievofloxacin, rnoxifloxacin,
dan gernifioxacin-
6lmunornodulator tambahan-seperti drotrerogin-alfa--dapat juga dlpertirnbangkan pada pasien
denqan sepsis berat.
 PENGGUNAAN KLINIS ANTIMIKROBA I 861
pemeriksaan kepekaan, dan sebagai gantinya, dapat di- Tabel 5l-3. Antibakteri bakterisidal dan
lakukan uji langsung untuk p-laktamase menggunakan bakteriostatik.
substrat BJaktam kron'rogenik (cakram nitrosefin).
Agen bakterisidal Agen bakteriostatik
B. Sruor Srrupncr Aminoglycoside Chloramphenicol
Bacitracin Clindamycin
Studi sinergi adalah uji in vitro untuk mengukur interaksi
Antibiotik beta-lactam Ethambutol
obat yang sinergistik, aditif, indiferen atau antagonistik. Daptomycin Macrolide
Secara umum, pemeriksaan ini belum distandardisasi dan lsoniazid N itrof urantoin
tidak berhubungan dengan hasil akhir klinis. (Lihat ba- Ketolide Novobiocin
gian Kombinasi Obat Antimikroba untuk perincian lebih Metronidazole Oxazolidinone
Polymixin Sulfonamide
lanjut.)
Pyrazinamide Tetracycl ine
Quinolone Trimethoprim
PEMANTAUAN RESPONS TERAPEUTIK: Rifampin
DURASI TERAPI Tigecycli ne
Vancomycin
Respons terapeutik dapat dipantau secara mikrobiologis
n"raupun klinis. Biakan spesimen yar"rg diarnbil dari lokasi
infeksi harus rnenjadi steril atau n.remperlihatkan eradikasi
kurnan patogen selarna pengobatan dan berrnanfaat untuk
mengetahui adanya rekurensi atau relaps. Biakan sebagai contoh, apakah terdapat jumlah granulosit yang cukup
tindak-lanjut juga berguna untuk mendeteksi superin- dan apakah terdapat irrfeksi HIV, malnutrisi, atau kega-
feksi atau munculnya resistensi. Secara klinis, n'ranifestasi nasan yang mendasari? Adanya abses dan benda asing
sistemik infeksi pada pasien (kelemahan, demam, Ieu- juga harus dipertimbangkan. Akhirnya, biakan dan uji
kositosis) harus mereda dan gejala klinisnya harus mem- kepekaan harus diulang untuk rnemastikan apakah super-
baik (misalnya, seperti ditunjukkan dari bersihnya infiltrat infeksi oleh organisrne lain telah terjadi atau patogen yang
radiografik atau meredanya hipoksemia pada pneumo- asli telah membentuk resistensi terhadap obat.
nia).
Larnanya terapi yang dibutuhkan untuk penyembuh- FARMAKODI NAMI KA ANTIMIKROBA
an bergantung pada kuman patogen, lokasi infeksi, dan Lama kadar suatu obat dapat bertahan sangat berkaitan
faktor pejamu (pasien luluh-irnun umumnya memerlukan dengan efek antirnikroba pada lokasi infeksi serta dengan
terapi yang lebih lama). Tersedia data yang tepat mengenai efek toksiknya. Faktor farmakodinar"nik meliputi hasil
lamanya terapi untuk beberapa infeksi (misalnya faring- uji kepekaan patogen, aktivitas bakterisidal versus bak-
itis streptokokus, sifilis, gonorea, fu berkulosis, rneningitis teriostatik obat, dan efek sinergisme, antagonisme, dan
kriptokokus pada pasien non-AIDS). Pada banyak situasi pascaantibiotik. Bersama farmakokinetik, keterangan me-
lain, lamanya terapi ditentukan secara empiris. Pada in- ngenai farrnakodinamik memungkinkan kita memilih
feksi beral terapi sebaiknya dilanjutkan selama 7-10 hari regimen dosis ar,tirnikroba yang optimal.
setelah pasien afebris. Pada infeksi rekuren (misalnya, si-
nusitis, infeksi saluran kemih), sering diperlukan terapi Aktivitas Bakteriostatik versus Bakterisidal
antimikroba yang lebih lama untuk eradikasi kuman. Agen antibakterial dapat dikelompokkan menjadi bakte.
riostatik atau bakterisidal flabel 51-3). Agen yang terutama
Kegagalan Klinis Terapi Antimikroba hersifat bakteriostatik rnerniliki kadar inhibitorik vang jauh
fika pasien menunjukkan respons klinis atau mikrobio- lebih rendah daripada kadar bakterisidal. Urnunurya, agen
logis yang tidak adekuat terhadap terapi antimikroba yang aktif di dinding sel bersifat bakterisidal, dan obat yang
yang dipilih ntenurut tes kepekaan in vitro, pemeriksaan rnenghamba t sintesis protein bersifat bakteriosta tik.
sistematik harus dilakukan untuk menentukan penyebab Pengelompokan agen antibakteri rnenjadi bakterisi-
kegagalan. Jirang terjadi kesalahan dalam uji kepekaan, dal atau bakteriostatik rnemiliki batasan. Beberapa agen
tehpi hasil yang asli harus dipastikan dengan uji ulang. yang dianggap merupakan bakteriostatik dapat menjadi
Dosis dan absorpsi obat harus diperiksa dengan teliti dan bakterisidal untuk organisme-organisme tertentu. Di Iain
langsung diuji dengan pengukuran serum, penghitungan pihak, enterokokus dihambat tapi tidak dibunuh oleh van-
pil, atau terapi yang diamati secara langsung. comycin, penicillin, atau ampicillin yang digunakan se-
Data klinis harus ditinjau kembali untuk memastikan bagai agen tunggal.
bahwa fungsi imun pasien adekuat dan, jika tidak, apa Ageri bakteriostatik sehra dengan trakterisidal untuk
yang dapat dilakukan untuk memaksimalkannya. Sebagai terapi kebarryakan penyakit menular pada pejamu yang
862 / BAB sl
imunokompeten. Agen bakterisidal harus lebih dipilih da- Tabel51-4. Agen antibakteri dengan efek
ripada bakteriostatik pada keadaan terganggunya sistem pascaantibiotik in vitro > 1,5 jam.
pertahanan setempat atau sistemik pejamu. Agen bakte-
risidal diperlukan untuk terapi endokarditis dan infeksi Terhadap kokus gram-positif Terhadap basil gram-negatif
Aminoglycoside Aminoglycoside
endovaskular lain, meningitis, dan infeksi pada pasien
Carbapenem Carbapenem
kanker yang neutropenik. Cephalosporin Chloramphenicol
Agen bakterisidal dapat dibagi menjadi dua kelompok: Chloramphenicol Quinolone
agen yang memiliki efek membunuh bakteri bergantung- Clindamycin Rifampin
kadarf concerftratiott-ilependent killing (misalnya, ami- Daptomycin Tetracycl ine
Ketolide Tigecycline
noglikosida dan kuinolon) dan agen yang rnemiliki efek
Macrolide
membunuh bakteri bergantung-wakttt/ time-ilependent Oxazolidinone
killing (misalnya, p-laktam dan vankomisin). Pada obat Penicillin
dengan efek membunuh bakteri bergantung-kadar, laju Quinolone
dan luas kemampuan membunuhnya meningkat seiring Rifampin
Sulfonamide
meningkatnya kadar obat. Concentration-dependent killing
Tetracycl i ne
menjadi salah satu faktor farmakodinamik yang membuat Tigecycline
aminoglikosida efektif diberikan sebagai obat tunggal Trimethoprim
sehari. Vancomycin
Pada obat dengan efek membunuh bergantung-waktu,
aktivitas bakterisidalnya akan tetap ada selama kadarnya
dalam serum berada di atas MBC. Kadar agen dengan efek
membunuh bergantung-w akn: (time-dependent killing) yang gram-negatif yang peka hanya terbatas pada karbapenem
tidak memiliki efek pascaantibiotik, harus dipertahankan dan agen yang menghambat sintesis protein atau DNA.
di atas MIC sepanjang waktu di antara waktu pemberian PAE in vivo biasanya lebih lama daripada PAE in
obat. vitro. Hal ini kemungkinan disebabkan oleh peningkatan
leukosit pascantibiotik Qt o st afiib i o ti c leuko cy te enhan-
Efek Pascaantibiotik cetneilt, PALE) dan pemajanan bakteri ke kadar antibiotik
Supresi pertumbuhan bakteri yang persisten setelah pema-
subirrhibitorik. Efikasi regimen dosis sekali-sehari sebagi-
janan yang terbatas terhadap agen antimikroba disebut an disebabkan oleh PAE. Aminoglikosida dan kuinolon
efek pascaantibiotik (PAE). PAE dapat dihitung secara ma-
memiliki PAE yang bergantung pada kadar; karena itu,
tematis sebagai berikut:
aminoglikosida dosis tinggi yang diberikan sekali sehari
menghasilkan peningkatan aktivitas bakterisidal dan pe-
PAE = T-C manjangan PAE. Kombinasi efek farmakodinarnik ini me-
mungkinkan kadar aminoglikosida serum yang berada di
T adalah waktu yang diperlukan bagi jumlah bakteri
bawah MIC organisme target tetap efektif untuk waktu
viabel dalam biakan uji (in vitro) untuk meningkat seba-
yang lama.
nyak sepuluh kali lipat di atas jumlah bakteri yang di-
amati segera sebelum obat dihentikan, dan C adalah
waktu yang diperlukan bagi jumlah bakteri dalam biakan
PERTI MBANGAN FARMAKOKINETIK
yang tidak mendapat obat untuk meningkat sebanyak se- Jalur Pemberian
puluh kali lipat di atas jumlah bakteri yang diamati segera Banyak agen antirnikroba merniliki sifat farrnakokinetik
setelah prosedur yang sama untuk biakan uji selesai. PAE yang serupa ketika diberikan per oral atau parenteral (mi-
menggambarkan waktu yang diperlukan bakteri ur-rtuk salnya tetrasiklin, trirnetoprim-sulfarnetoksazol, kuinolon,
kembali ke pertumbuhan logaritmik. kloramfenikol, metronidazol, klindamisin, rifampin, line-
Mekanisme yang diajukan meliputi (1) pemulihan yang zolid dan flukonazol). Pada kebanyakan kasus, terapi oral
lambat setelah kerusakan nonletal yang reversibel pada menggunakan obat-obat ini sama efektifnya, lebih murah,
struktur sel; (2) bertahannya obat pada lokasi ikatan atau di dan menimbulkan komplikasi yang lebih sedikit daripada
dalam ruang periplasmik; dan (3) perlunya sintesis enzim terapi parenteral.
baru sebelum pertumbuhan dapat berlanjut. Kebariyakan Jalur intravena lebih dipilih pada keadaan berikut: (1)
antimikroba memiliki PAE in vitro yang signifikan Q 1,5 untuk pasien kritis; (2) untuk penderita rneningiLis atau
jam) terhadap kokus gram-positif yang peka (Tabel 51-4). endokarditis bakterial; (3) untuk pasien yang rnenderita
Antimikroba dengan PAE yang signifikan terhadap basil mual, muntah, gastrektomi, atau penyakit yang dapat

menggarlggu perlverapan oral; dan (4) ketika memberikan
antimikroba yang penyerapannya buruk jika diberikan
per oral.
Kondisi Yang Mengubah Farmakokinetik
Antimikroba
Berbagai penyakit dan keadaan fisiologik mengubal-r far-
makokinetik antimikroba. Gangguan fungsi ginjal dan hati
dapat menurunkan eliminasinya. Tabel 51-5 menyajikan
obat yang memerlukan penyesuaian dosis pada pende-
rita insufisiensi ginjal dan hati. Jika dosis anhimikroba
tidak dihrrunkarr pada pasien tersebut, dapat tirnbul efek
samping yang toksik. Sebaliknya, dosis obat tertentu untuk
penderita luka bakar, fibrosis kistik, atau trauma rnungkin
perlu ditingkatkan. Farmakokinetik antimikroba juga ber-
ubah pada orang berusia lanjut, neonatus, dan pada ke-
hamilan.
Kadar Obat dalam Cairan Tubuh
Kebanyakan agen antimikroba terclistribusikar-r dengarr
baik ke sebagian besar jaringarr clan cairan hrbuh. Pene-
trasin1,6 ke cairan serebrospinal r-rrerrjadi perkecualian.
Kebanyakan obat tidak memenetrasi rlerringes yang tic{ak
meradang hingga mencapai kadar 1'ang berrnakna. Na-
r.nun, jika terdapat meningitis, kaclar banyak antirnikroba
dalam cairan serebrospinai nrerringkat (Tabel 51-6).
Pemantauan Kadar Serum Antimikroba
Pada kebanyakan agen antirnikroba, terdapat hubungan
yang jelas antara dosis dan hasil akhir terapeutik sehingga
pemantauan kadar serunr tidak diperlukan. Untuk mela-
kukan pemantauan kadar seruln secara rutin, harus di-
pastikan (1) bahwa ada hubungan langsung antara kadar
Tabel 51-5. Agen antimikroba yang memerlukan penyesuaian dosis atau dikontraindikasikan pada pasien
dengan gangguan ginjal atau hati.
Acyclovil amantadine, aminoglycoside, aztreonam, Cidofovit methenamine, asam
cephalosporin,' clarithromycin, cycloserine, nalidiksat, n itrof urantoin,
daptomycin, didanosine, emtricitabine, ertapenem, sulfonamide (kerja-panjang),
ethambutol, famciclovir, f luconazole, flucytosine, tetracycline2, voriconazole
foscarnet, ganciclovir, imipenem, lamivudine,
meropenem, penicillin,3 quinolone,a rimantadine,
stavudine, terbinafine, tel ithromycin, tenofovir,
trimethoprim-sulfamethoxazole, valacyclovir,
vancomycin, zalcitabine, zidovudine
lKecuali cefoperazone dan ceftriaxone.
'lKecuali doxycycline dan kemungkinan minocycline.
3Kecuali penicillin antistafjlokokus (misalnya, nafcillin dan dicloxacillin).
aKecuali grepafloxacin dan trovafloxacin.
PENGGUNAAN KLINIS ANTIMIKROBA I 863
obat dan efikasi atau toksisitas; (2) bahwa terdapat varia-
bilitas kadar serum dari dosis standar pada tiap pasien;
(3) bahwa terdapat perbedaan kecil antara kadar serum
terapeutik dan toksik; (4) bahwa toksisitas atau efikasi
klirris tertunda atau sulit diukur; ctan (5) bahwa tersedia
suafu analisis 1,ang akurat.
Pada praktik klinis, pemantauan kadar seruln secara
rutin dilakukan pada pasien yang menclapat ar.ninogli-
kosida. Meskipun bukti yang menyokorrg manfaat atau
kegunaannya rnasih sedikit, pemalltauan kadar vankomi-
sin clalarn serurn juga banyak dilakukan. Pada peman-
tauan kadar serum flusitosin, terbukti aclarrva pel"lurunall
toksisitas ketika dosis disesuaikan untuk mernpertahankan
kadar puncak di bawah 100 mcg/ntL.
'. 'i.'i'. :i.
MANAJEMEN TOKSISITAS
ANTIMIKROBI\
Tersedianya berbagai lllacant antimikroba biasanya rne-
rnungkinkan kita untuk mer.nilih alternatif vang efektif
bagi pasien dengan toksisitas obat yang hebat (Tabel
51-1). Nanrurr, pada beberapa infeksi, tidak ada alternatif
obat pilihan 1'ang efektif. Sebagai corrtoh, pada penderita
neurosifilis ),ang uremiliki riwayat anafilaksis terhaclap
penisilirr, harus dilakukan uji kulit dan desensitisasi ter-
hadap penisilin. Anamnesis yarrg jelas mengerrai alergi
obat dan reaksi simpang terhadap obat laimrya l-rarus di-
dapatkarr. Pasien 1'a1g telah cliketahui alergi terhadap
antimikroba harus membawa selernbar kartu yarrg berisi
nama obat dan deskripsi reaksinya. Reaktivitas-silang
antara penisilin dan sefalosporin besarnya kurarrg dari
10%. Sefalosporin dapat diberikan pada pasien yang
Amprenavir, atazanavir,
ch loramphenicol, clindamycin,
erythromycin, fosamprenavir,
i nd inavi r, metronidazole,
rimantadine, tigecycline
 864 / BAB s1

Tabel 51 -6. Penetrasi antimikroba pilihan ke dalam cairan serebrospinal (csF).

Cefotaxime 22,5 27-36

Ceftazidime 0.7 20-40
Ceftriaxone 0.8-1.6 15
Cefuroxime 20 1 7-88
Ciprof loxacin 6-27 26-31
lmipenem 3,1

1-52
Nafcillin 2-15 5-27
Penicillin G 1-2 8-1 8
Sulfamethoxazole 40 12-47
Trimethoprim <41 12-69
Vancomycin 0 'l-s3

rnenderita ruam makulopapular akibat penisilin, nanrun r:'::,i';r.:,.-:,r.-._::-,.:.i't-'.'.:i,:ii'r.::.,.-,1:.r._,-.i:.:..,i.r:it-::til!:,:ri.tr::.:..,

l-rarus dihindari pada pasien dengan riwayat reaksi
hipersensitivitas segera akibat penisilin. Reaktivitas-silang
antara penisilin dan karbapenem dapat melebihi 50%.
Di lain pihak, aztreonam tidak bereaksi-silang dengar-r
penisilin sehingga aman diberikan pada pasien dengan
riwayat anafilaksis akibat penisilin. Pada reaksi ringan,
terapi dapat clilanjutkan dengan menggunakan agen
tambahan atau penurunan dosis.
Frekuensi reaksi sirnpang terhadap antimikroba rne-
ningkat pada beberapa kelornpok, termasuk neonatus,
pasien geriatri, pasien gagal ginjal, dan pasien AIDS. Pe-
nyesuaian dosis obat yang disajikan pada Tabel 51-5
penting untuk mencegah efek simpang pada pasien ga-
gal ginjal. Selain itu, beberapa agen dikontraindikasikan
pada pasien gangguan ginjal karena r.neningkatnya Iaju
toksisitas berat'(label 51-5). Lihat bab sebelumnya untuk
pembahasan obat tertenfu . (1) lvlemberikan terapi empirik spektrunr-luas pada
Polifarmasi juga merupakan predisposisi interaksi
obat. \{alaupun mekanismenya tidak diketahui, pasien
AIDS memiliki insiden toksisitas 1'ang tinggi yang tidak
biasa terhadap berbagai macarn obat, seperti klindamisin,
aminopenisilin, dan sulfonamida. Banyak reaksi ini, ter-
urasuk ruam dan demam, berespons terhadap penurunan
dosis atau terapi dengan kortikosteroid dan antihistarnin.
Contoh lainnya dilrahas pada bab sebelumnya dan pada
Apendiks II.
i..i KOMBINASI OBAT
ANTIMIKROBA
RASIONALISASI KOMBINASI TERAPI
ANTIMIKROBA
Sebagian besar infeksi sebaiknya diobati dengan antimi-
kroba tunggal. Meskipun terdapat indikasi untuk terapi
kornbinasi, kombinasi antimikroba sering kali digunakan
secara berlebihan pada praktik klinis. Penggurraan kom-
binasi ar"rtimikroba yang tidak perlu meningkatkan tok-
sisitas dan biaya serta sesekali nrenimbulkan penurunan
efikasi karena antagonisme satu obat dengan obat lainnya.
Kombinasi antimikroba sebaiknya dipilih untuk satu atau
lebih alasan di bawah ini:
pasien kritis.
(2) Mengobati infeksi polimikroba seperti abses in-
traabdomen. Kombinasi antimikroba yang dipilih harus
mencakup patogen yang paling unrum atau yang dicurigai
tapi tidak perlu rnencakup semua patogen yang rnungkin.
Tersedianl,a antimikroba dengan cakupan polirnikroba
yang sangat baik (misalnya, kombinasi penghanrbat B-lak-
tamase atau karbapenem) dapat menurunkan kebutuhan
terapi kornbinasi pada infeksi polimikroba.

(3) Menurunkan munculnya galur yang resisten. Man-
faat suatu terapi kombinasi pada keadaan ini telah jelas
diperlihatkan pada tuberkulosis.
(4) Menurunkan toksisitas terkait-dosis dengan me-
ngurangi dosis satu atau lebih regimen obat. Penggunaan
kombinasi flusitosin dengan amfoterisin B untuk terapi
meningitis kriptokokus pada pasien yang tidak terinfeksi
HIV rnembuat dosis amfoterisin B dapat dikurangi se-
hingga nefrotoksisitas akibat amfoterisin B menurun.
(5) Mendapatkan efek inhibisi atau eradikasi yang Ie-
bih baik. Penggunaan kombinasi antirnikroba ini dibahas
dalarn paragraf berikut.
SINERGISME & ANTAGONISME
Sinergisme te4adi jika efek inhibisi atau membunuh
dua atau lebih antimikroba yang digr,rnakan secara bersa-
maan jauh lebih besar daripada yang diharapkan ketika
digunakan secara sendiri-sendiri. Sinergisrne ditandai de-
ngan penurunan MIC atau MBC tiap obat sebesar empat
kali lipat atau lebih ketika digunakan dalam kombinasi,
jika dibandingkan ketika digunakan sendiri-sendiri.
Interaksi antara dua agen antirnikroba dapat dinyata-
kan sebagai indeks kadar inhibitorik fraksional (fractional
inl ib i to co n centr ti on, ICf) :
ry a fF
FlCind"k, =FlCr+FlCe
MIC obat A dalam kombinasi
FlcA =
MIC obat A sendiri
MIC obat B dalam kombinasi
Flc, =
MIC obat sendiri
Indeks kadar bakterisidal fraksional (fractional bacteri-
ciilal concentrafion, [FBC]) dapat ditentukan dengan meng-
ganti MIC pada rumus di atas dengan MBC. Sinergis-
me kombinasi dua obat memerlukan indeks FIC atau
FBC sebesar 0,5 atau kurang. Antagonisme terjadi ketika
gabungan efek membunuh atau efek inhibisi dua anti-
mikroba atau lebih secara signifikan lebih kecil dari yang
diharapkan ketika obat digunakan sendiri-sendiri. Anta-
gonisme antibiotik ditandai dengan indeks FIC atau FBC
sebesar 4 atau lebih.
Mekanisme Efek Sinergistik
Kombinasi sinergistik antimikroba jelas diperlukan untuk
terapi endokarditis enterokokus. Aktivitas bakterisidal
penting untuk mengoptimalkan tatalaksana endokarditis
bakterialis. Kombinasi penisilin atau ampisilin dengan
gentamisin atau streptomisin lebih baik daripada monote-
rapi dengan penisilin atau vankomisin. ]ika diuji sendiri,
penisilin dan vankomisin hanya bersifat bakteriostatik
terhadap isolat enterokokus yang peka. Namun, ketika
agen-agen ini dikombinasi dengan aminoglikosida, akan
PENGGUNAAN KLINIS ANTIMIKROBA / 855
timbul aktivitas bakterisidal. Penambahan gentarnisin
atau streptomisin ke penisilin memungkinkan penurunan
durasi terapi untuk beberapa pasien yang menderita
endokarditis streptokokus viridans. Terdapat beberapa
bukti yang mendukung bahwa kombinasi sinergistik anti-
mikroba mungkin bermanfaat dalam terapi infeksi basil
gram-negatif pada pasien kanker yang rnengalami demam
neutropenik dan pada infeksi sisten'rik yang disebabkan
oleh P seudontonas ae ru gino s a.
Kombinasi antimikroba sinergistik lain terbukti lebih
efektif daripada rnonoterapi dengan komponen tunggal.
Trirnetoprirn-sulfametoksazol berhasil digunakan dalam
terapi infeksi bakteri dan pneun'ronia Pneunrocystis jirotteci
(carinii).* Penghambat beta-laktanlase mengembalikan
aktivitas BJaktarn-yang secara intrinsik aktif tapi dapat
terlridrolisis-terhadap organisrne seperti S aureus dan
Bacteroidcsfragllis. Tiga mekanisrne utama sinergisme anti-
mikroba telah diketahui, yaitu:
1. Blokade tahapan sekuensial dalam sekuens meta-
bolik: Trimetoprirn-sulfarnetoksazol merupakan contoh
rnekanisme sinergi yang paling baik (lihat Bab 46). BIo-
kade dua tahap sekuensial dalarn jalur asam folat oleh
trimetoprirn-sulfametoksazol menghasilkan inhibisi per-
tumbuhan yang lebih kornplet daripada yang dicapai oleh
tiap obat secara tersendiri.
2. Inhibisi inaktivasi enzimatik: Inaktivasi enzimatik
antibiotik B-laktam adalah rnekanisme trtama resistensi
antibiotik. Inhibisi B-laktamase oleh obat penghambat
B-laktamase (misalnya, sulbaktarn) akan rnenghasilkan si-
nergisrne.
3. Peningkatan ambilan antimikroba: Penisilir-r dan
agen lain yang aktif di dinding sel dapat meningkatkan
arnbilan aminoglikosida oleh sejumlah bakteri, terurasuk
stafilokokus, enterokokus, streptokokus, dan P acruginosa.
Enterokokus dianggap resisten secara intrinsik terl'radap
arninoglikosida karena sawar permeabilitasnya. Serupa
dengan hal tersebut, amfoterisin B dianggap meningkat-
kan arnbilan flusitosin oleh jamur.
Mekanisme Efek Antagonistik
Ada beberapa contoh antagonisrne antimikroba yang rele-
van secara klinis. Contoh yang paling mencengangkan
dilaporkan dari penelitian pada plsien meningitis pneu-
mokokus. Pasien yang diobati dengan kombinasi penisilin
dan klortetrasiklin memiliki angka mortalitas sebesar 79%
dibandingkan dengan angka mortalitas sebesar Tl% pad,a
pasien yang mendapat monoterapi penisilin (sebagai ilus-
trasi mekanisme pertama di bawah ini).
*Pnrunoqrctis/ruuci merupakan organisme
iamu pada manusia (P aniui
menginfeksi binatang) yang teresprcrs terhadap obat antiprotozoa. Lihat
Bab 53.
866 / BAB s1
Penggunaan kornbinasi arrtimikroba antagonistik tidak
menghalangi timbulnva interaksi lain yang berpotensi
rnenguntungkan. Sebagai contoh, rifarnpin dapat rneng-
antagonis efek penisilin anti-stafilokokus atau vankomisin
terhadap stafilokokus. Namun, kedua antimikroba irri cla-
pat mencegah munculnya resistensi terhadap rifarnpin.
Telah diketahui dua mekarrisme utama timbulnva
antagonisme antimikroba, yaitu : golongarr luka terkontarninasi atau kotor, dan sedikihrl,a
1.Inhibisi aktivitas sidal oleh agen statik: Agen bak-
teriostatik-seperti tetrasiklin dan kloramfenikol-dapat
nengantagonisasi kerja agen bakterisidal yang aktif di
dinding sel karena lrakteri yang rnenjadi sasaran agen
ini haruslah bakteri yang tumbul-r dan rnernbelah secara
aktif.
2. Induksi inaktivasi enzimatik: Beberapa basil gram-
negatif-ternrasuk spesies errterobacter, P nentginosn,
Serratia nlarcescens, dan Citrobacter freuntiii, memiliki B-lak-
tamase yang dapat diinduksi. Arrtibiotik beta-laktam se-
perti imipenem, cefoksitin, dan ampisilin merupakan
penginduksi kuat produksi B-laktamase. Jika suatu agen
penginduksi dikombinasikan dengan B-laktarn yang aktif
secara intrinsik tapi dapat terhidrolisis-seperti pipera-
silin - dapat tirrrbul antagonisrne.
:i PROFILAKSIS ANTIMIKROBA
Agen antimikrotra efektif mencegah infeksi pada berbagai
keadaan. Profilaksis antimikroba harus digunakan jika
efikasinya telah terbukti dan manfaahrya melebihi risiko
akibat profilaksis. Profilaksis antimikroba dapat dibagi
r.nenjadi profilaksis bedah dan profilaksis nonbedah.
Profilaksis bedah
hlfeksi luka bedah termasuk dalam kategori utama infeksi
nosokomial. Perkiraan biaya tahunan untuk infeksi luka
bedah di Arnerika Serikat adalah $1,5 nrill'61.
Kriteria Penggolorrgan Luka menurut The National
Research Council (NRC) rnenjadi dasar anjuran profilak-
Bersih: Elektif, terutama prosedur tertutup; saluran napas,
cerna, empedu, genitourinaria atau orofaring tidak dibuka;
tidak ada inflamasi akut dan teknik pengerjaan sempurna;
perkiraan angka infeksi < 2%.
Bersih terkontaminasi: Kasus gawat atau darurat yang
bersih; elektif, dengan saluran napas, cerna, empedu, atau
orofaring dibuka secara terkendali; isi organ berongga
hanya tumpah sedikit atau hanya terjadi kesalahan minor
dalam pengerjaan; perkiraan angka infeksi < 10o/o.
sis antimikroba. Kriteria NRC terdiri atas enlpat golongan
(lihat Kotak: Kriteria Penggolongan Luka menurut Natio-
nal Research Council [NRC]).
The Study of the Efficacy of Nosocomial lnfection
Cor-rtrol (SENIC) mengidentifikasi ernpat faktor risiko in-
dependen untuk infeksi luka pascabedah: operasi abdo-
men, operasi yarrg berlangsung lebih dari 2 jam, termasuk
tiga diagrrosis medis. Pasien derrgan sedikitnya dua faktor
risiko SENIC yang rnenjalani prosedur bec-lah yang bersih
rnemiliki peningkatan risiko terjadinya infeksi luka bedah
sehingga hams nrendapat profilaksis antirnikroba.
Prosedur bedah yang uremerlukan penggul"raan pro-
filaksis antir.rrikroba nteliputi operasi terkontaminasi dan
bersih-terkontaminasi, operasi terterrtu derrgan infeksi pas-
cabeclah yang kemurrgkinan berat seperti bedah jarrtung
terbuka, prosedur bersil-r yarrg melibatkan penempatan ba-
l"ranprostetik, dan prosedur apa pun pada pejan-ru luluh-
irnun. Operasi-operasi ini memiliki risiko besar terjadinya
infeksi pascabedah pada lokasi operasi atau menyebabkan
kontaminasi bakterial yang bermakna.
Prinsil.r unlurn profilaksis beclah r.rrenggunakan anti-
mikroba rrreliputi hal-hal sebagai berikut:
(1) Antibiotik var.rg digurrakan harus aktif terhadap
patogen yang sering terdapat pacla luka bedah; cakupan
luas yang tidrrk perlu harus dihindari.
(2) Antibiotili I'ar.rg digurrakan harus terbukti efektif
melalui uji klinis.
(3) Antibiotik vang digunakan harus mencapai kadar
1'ang lebih besar clari MIC patogen yang dicurigai, dan
kadar ini harus dicapai pada n aktu insisi.
(4) Antibiotik yang digunakan adalah antibiotik de-
ngan durasi telapi terpendek-idealnya dosis tunggal-
clari antibiotik 1,ang paling efektif dan paling sedikit rne-
nimbulkan toksisitas.
(5) Arrtibiofik spektrunr luas yang terbaru harus di-
cadangkan urrhrk terapi inf.eksi yang resisten.
(6) Jika semua faktor seinrbang, harus c.ligunakan agen
1'ang paling murah.
Terkontaminasi: lnflamasi nonpurulen akut; isi organ
berongga tumpah banyak atau terjadi kesalahan mayor
dalam pengerjaan; trauma tembus yang berusia kurang
dari 4 jam; luka terbuka kronik yang akan digralt atau
ditutup; perkiraan angka infeksi sekitar 20%.
Kotor: Purulen atau abses; perforasi prabedah pada
saluran napas, cerna, empedu, atau orofaring; trauma
tembus yang berusia lebih dari 4 jam; perkiraan angka
infeksi sekitar 40%.

Pemilihan dan pemberian profilaksis antimikroba yang
tepat sangat penting dilakukan. Indikasi umum profilaksis
bedah disajikan pada Tabel 51-7. Sefazolin adalah agen
profilaktik pilihan untuk prosedur pada kepala dan leher,
saluran cerna, empedu, ginekologik, dan prosedur bersih.
Pola infeksi luka setempat harus dipertimbangkan ketika
memilih profilaksis antirnikroba. Pemilihan vankomisin
di atas sefazolin mungkin diperlukan di rurnah sakit vang
nrenriliki angka ir-rfeksi S aureus resisten-metisilin atau
Staphylococcus epidernidis yang tinggi. Kadar antibiotik
pada lokasi yang akan dioperasi harus sudah adekuat se-
belum dilakukannya insisi dan selarna prosedur berlang-
sung; dosis awal bergantung pada volune distribusi,
kadar puncak, bersihan, ikatan protein, dan bioavailabi-
litas. Agen parenteral harus diberikan selarna interval
yang dimulai 60 menit sebelum ir-rsisi; sebaiknya obat
tetap diberikan sarnpai waktu insisi. Pada seksio sesarea,
antibiotik diberikan setelah korda umbilikalis dijepit. Jika
digunakan agen kerja-singkat seperti sefoksitin, dosis
harus diulang jika prosedur telah berlangsung lebih dari
3-4 jam.Profilaksis dosis tunggal efektif ur-rtuk kebanyakan
prosedur, serta dapat rnenurunkan toksisitas dan resistensi
antimikroba.
PENGGUNAAN KLINIS ANTIMIKROBA I 867
Pemberian profilaksis antimikroba yang tidak tepat
menyebabkan meningkatnya arlgka infeksi luka bedah.
Kesalahan yang umum terjadi pada profilaksis antibiotik
meliputi pemilihan antibiotik yang salah, pemberian dosis
pertama terlalu cepat atau terlarnbat, dosis tidak diulang
sewaktu prosedur berlangsung terlalu larna, durasi pro-
filaksis yang terlalu lama, dan penggunaan anLibiotik
spektrum-luas yang tidak tepat.
Profilaksis Nonbedah
Profilaksis nonbedah meliputi pernberian antinlikroba
untuk mencegah kolonisasi atau infeksi asirntomatik; atau
pernberiarr obat setelah kolonisasi atau inokulasi patogen,
tetapi sebelurn timbulnya penyakit. Profilaksis nonbedah
diindikasikan pada individu yang berisiko tinggi terpajarr
patogen virulen tertentu untuk semenLara wakfu dan pada
pasien yang rnemiliki risiko tirrggi mengalami infeksi
akibat penyakit yang sudah dideritanya terlebih dulu
(n'risah'rya, pejamu luluh-imun). Profilaksis paling efektif
jika clitujukan untuk organisrne yang diperkirakan peka
terhadap agen antimikroba. Indikasi umum profilaksis
nonbedah disajikan pada Tabel 51-8.

Tabel 51-7. Rekomendasi antimikroba untuk profilaksis bedah.

:]":ti: 9f.91?:i ,-,...,,..-,..-.-.-.

Jantung (disertai
. ".....1:J:g-".1.y-llg batang
sternotomi median) Staf ilokokus,
Ynln Y.:.lr.e.1i.l-"tv:!:!
gram-negatif enterik
Obat Pilihan
Cefazol in
Non-jantung, torakik Stafilokokus, streptokokus, batang gram-negatif Cef azolin
enterik
Vaskular (abdomen dan ekstremitas Stafilokokus, batang gram-negatif enterik Cefazol in
.?.:y-".fl.
Bedah saraf (kraniotomi) Stafilokokus Cefazolin
Ortopedik (dengan insersi ke keras) Stafilokokus Cefazol in
Kepala dan leher (masuk melalui S aureus, flora mulut Cefazolin
orofaring)
Gastroduodenal (pasien risiko-tinggil) S aureus, flora mulut, batang gram-negatif enterik Cefazolin
Saluran empedu (pasien risiko-tinggi':) S aureus, enterokokus, batang gram-negatif enterik Cefazolin
Kolorektal (bedah elekti0 Batang gram-negatif enterik, anaerob Erithromycin oral dan
neomycin3
Kolorektal (obstruksi atau bedah Batang gram-negatif enterik, anaerob Cef oxitin, cefotetan, atau
darurat) cefmetazole
Apendektomi Batang gram-negatif enterik, anaerob Cefoxirin, ceftizoxime,
cefotetan, atau cefmetazole
Histerektomi Batang gram-negatif enterik, anaerob, enterokokus, Cefazolin
streptokokus grup B
Seksio sesarea Batang gram-negatifenterik, anaerob,enterokokus, Cefazolina
streptokokus grup B
lProsedur lambung pada kanker, ulkus, perdarahan, atau sumbatan; obesitas morbid; supresi sekresi asam lambung.
2Usia >60, kolesistitis
akut, riwayat bedah saluran empedu, batu ductus biliaris communis, ikterus, atau diabetes melitus.
3Bersama dengan persiapan usus secara mekanis.
aBerikan segera setelah penjepitan tali pusar.
868 / BAB s1

Tabel 51-8. Rekomendasi antimikroba untuk profilaksis nonbedah

Kolera Kontak erat dengan penderita Tetracyclin Dinyatakan efektif

Difteri Riwayat kontak dengan penderita yang belum Penicillin atau Dinyatakan efektif
diimunisasi erythromycin
Endokarditis Prosedur gigi, mulut, saluran napas atasl pada pasien Amoxicillin atau Dinyatakan efektif
yang berisiko'z clindamycin
Prosedur genitourinaria atau gastrointestinaF pada Ampicillin atau Dinyatakan efektif
pasien yang berisiko2 vancomycin dan
gentamicin
Herpes simpleks lnfeksi berulang (2 4 episode tiap tahun) Acyclovir Sangat baik
gen italia
lnfluenza B Pasien geriatrik yang tidak divaksinasi, pejamu luluh- Oseltamivir Baik
il-u:.9L r_:I9_ti9_.!.9-'.9131_1 t.:_"_y_9l1y.1_:u_? 9i
y:!: I
lnfeksi perinatal lbu dengan HSV primer atau HSV genitalia yang sering Acyclovir Dinyatakan efektif
herpessimpleks berulang
tipe 2
lnfeksi streptokokus lbu dengan kolonisasi GBS di serviks atau vagina dan Ampicillin atau Sangat baik
grup B (GBS) bayi mereka yang baru lahir dengan ketentuan sebagai penicillin
berikut:
(a) awitan persalinan atau pecah ketuban sebelum usia
gestasi mencapai 37 minggu, (b) pecah ketuban yang
terlalu lama (> 12 jam), (c) demam intrapartum pada
ibu, (d) riwayat bakteriuria GBS silama kehamilan,
(e) ibu yang pernah melahirkan anak yang menderita
penyakit GBS dini atau memiliki riwayat bakteriuria
streptokokus selama kehamilan
lnfeksi Kontak erat dengan penyakit pada anak yang Rifampin Sangat baik
Haemophilus imunisasinya belum komplet (usia <48 bulan)
influenzae tipe B

lnfeksi HIV Pekerja kesehatan yang terpajan darah setelah luka Zidovudine dan Baik
tusuk lamivudine + indinavir
atau nelfinavir
lbu hamil pengidap HlVyang sedang mengandung > l4 Zidovudine Sangat baik
minggu
Neonatus yang lahir dari ibu pengidap HIV selama
6 minggu pertama kehidupan. dimulai 8-12 jam
pascanatal
lnfluenza A Pasien geriatrik yang tidak divaksinasi. pejamu luluh- Amantadine Baik
imun, dan pekerja kesehatan selama terjadi wabah
Malaria Wisatawan ke daerah endemik malaria yang peka Chloroquine Sangat baik
terhadap chloroquine
Wisatawan ke daerah endemik malaria yang resisten Mefloquine Sangat baik
terhadap chloroquine
lnfeksi Kontak erat dengan penyakit Rifampin.ciprofloxacin, 5angatbaik
meningokokus atau ceftriaxone
Mycobacterium Pengidap HIV dengan hitung CD4 < 75/uL Azithromycin atau Sangat baik
avrum kompleks clarithromycin
Otitis media lnfeksi berulang Amoxicillin Baik

(berlanjutl
 PENGGUNAAN KLINIS ANTIMIKROBA I 869
Tabet 51-8. Rekomendasi antimikroba untuk profilaksis nonbedah. (lanjutan)

Pertusis Kontak erat dengan penyakit Erythromycin Sangat baik

Sampar Kontak erat dengan penyakit Tetracycline Dinyatakan efekti{

Pneumokoksemia Anak penderita sel sabit atau asplenia Penicillin Sangat baik

Pneumonia Pasien berisiko tinggi (misalnya, AlD5, leukemia, Trimethoprim- 5angat baik
Pneumocystis transplan) su lfamethoxa zole
jiroveci (PCP)
Demam reumatik Riwayat demam reumatik atau penyakit jantung Benzathine penicillin Sangat baik
reumatik
Toksoplasmosis Pengidap HIV dengan antibodi lgG terhadap Trimethoprim- Baik
Toxoplasma dan hitung CD4 <100/pL su lfa methoxazole

Tuberkulosis Orang dengan hasil uji tuberkulin kulit yang positif lsoniazid, rifampin, Sangat baik
dan memenuhi satu atau beberapa hal berikut: (a) atau pyrazinamide
infeksi HlV, (b) kontak erat dengan penyakit yang baru
terdiagnosis, (c) konversi uji kulit yang baru terjadi,
(d) kondisi medis yang meningkatkan risiko menderita
tuberkulosis, (e) usia < 35
lnfeksi saluran lnfeksi berulang Trimethoprim- Sangat baik
kemih (l5K) su lfamethoxazole

perdarahan gusi atau mukosa, tonsilektomi atau adenoidektomi. prosedur

'profilaksis dianjurkan pada keadaan berikut: prosedur gigi yang memicu
bedah yang meliputi mukosa saluran napas. dan bronkoskopi rigid.
,Faktoirisilo meiiputi hal berikut: katup jantung prostetik, riwayat endokarditis bakteri, malformasi jantung kongenital, disfungsi katup reumatik
dan karena sebab lain, dan prolaps katup mitral dengan regurgitasi katup.
rprofilakis dianjurkan pada keadaan berikut: prosedur bedah yang melibatkan mukosa usus, skleroterapi untuk varises esofagus, pelebaran esofagus
atau uretra, bedah saluran empedu, sistoskopi, kateterisasi uretra atau bedah saluran kemih pada infeksi saluran kemih, bedah prostat, insisi dan
drainase laringan yang terinfeksi, histerektomi vagina, dan persalinan per vaginam pada keadaan infeksi.

REFERENSI Gonzales R ct al: Principles of appropriate antibiotic use for

American Thoracic Societl': Guidelines for the managemcnt of
adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and
healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med
2ffi5;-171':388.
Antimicrobial prophylaxis in surgery. Med l-ett Drugs Ther
2ffit;13:9L
Baddour LM et at lnfective endocarditis: Diagnosis, antimicrobial
therapy, and managcment of complications. Circulation 2005;
l,11:3167.
Blumberg HM et al: American Thoracic Societyy'Centers for
Disease Control and Prevention/ Infectious Diseases Society
of America: Treahrent of tuberculosis. Am I Respir Crit Care
Med Z)03;167:603.
Bochner BS et aL Anaphylaxis. N Engl I Med 191;32{:1785.
Bratzler DW et aL Antimicrobial prophylaxis for surgery: An
advisory statement from the National Surgical Infection
Prevcntion Proiect. Clin Infect Dis 200l;38:1706.
Classen DC et al The timing of prophylactic administration of
antibiotics and the risk of surgical-rn'ound inferction. N Engl I
Med1992J.26:231.
Craig WA: Clinical implications of antimicrobial pharmacoki-
netics. Infect Dis Clin North Am 20(B;17:479.
Daiani AS et at Prevention of bacbrial endmarditis. Recom-
rnendations try the American Heart Association. |AMA
l99l:T/l:1V94.
treatmentof acute respiratow tract infections in atlults:
Background, spesific aims, and rnethods. Ann lntern lv{ed
2OO1;131:.179.
jones RN, Pfaller MA: Bacterial resistance: A rvorldu'ide problcm.
Diagn lv{icrobiol lnfect Dis 1998;31:379-
Kaye D: Antibacterial therapy and newer agents. Infect Drs Clin
North Arn 2001; 18:401.
Mandell LA et al: Update of practice guidclines for the manage-
mcnt of conurunity-acquired pneumonia in immunocompe-
tent adults. Clin Infect Dis 20O3;37:1405.
Martone W]. Nichols RL: Recognition, prevention, surveillance,
and management of surgical site infections: Introduction
to the problem and symposium oven'ierv- Clin Infect Dis
201;33(Suppl 2):567.
National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System
Rcporl Data Surnn-tary from fanuary 1992-June 2001, issued
August2(81. Am I lnfect Control 2001;29-{X.
Sexually transmifted diseases treatment guidelines Z)02 Centers
for Disease Control and Prcvenhon. MMWR Morb Mortal
Wkly Rep 20o2f1(RR5):1-
USPFISy'IDSA guidelines for prevcnhng opporhrnistic infcr:tions
among HlV-infocted persons-m0z N{NdWR !\,lorb N.{ortal
lVkly Rep 20O2;51 (RR-8):1.
 ht"a r' :Kenrote r,a Pi,,
AN t'ipa resitik,
i:i:,ra..t-1.:i.,:
Ching Chung Wang, PhD,& Alice Lee Wang, PhD
Dalarn pengertian ihniah umurnnya, istilah "parasit"
mencakup sernua agell infeksius 1'ang diketahui, seperti
virus, bakteri, jarnur, protozoa, darr cacing. Pada bab
ini dan clua bab selanjubrya, istilah tersebut digunakan
dalam pengertian terbatas untuk protozoa dan cacing. Di-
perkirakan 3 milyar (3 X 10) manusia menderita inldksi
parasit, ditarnbah sejumlah besar binatang peliharaarr clan
binatang buas. Nleskipun penyakit ini merupakan masalah
kesehatan manusia yang paling banl'aft dijumpai di se-
luruh dunia saat ini, narnun juga menjadi yang paling ter-
abaikan karena berbagai alasan.
Teorinya, infeksi parasit seharusnya relatif mudah di-
obati karena etiologinya diketairui pada hampir semua
kasus. Lebih jauh, perkembangan teknik kultur sel seka-
rang ini telah memungkinkan uuhrk rnelakukan biakan
banyak parasit penting secara in vitro. Perkembangan ter-
sebut tidak hanya rnenepis parrdangan lama bahwa kebe-
radaan parasit bergantung sepenuhnya pada kehidupan
pejamu tetapi juga membuat kita marnpu untuk mem-
pelajari parasit dengan metode yang mirip dengan me-
tode penelitian bakteri, terrnasuk lriokirnia, biologi r"nole-
kular, dan farmakologi imunologik. Namun, masih banyak
tnasalah yang harus dipecahkan sebelum tersedia obat
kemoterapi yang lebih efektif untuk semua penyakit pa-
rasit.
TARGET KEMOTERAPI
Pendekatan yang rasional terhadap kemoterapi ar-rtipara-
sit membutuhkah penyelidikan pembandingan antar.a bio-
kimiar,r'i dan fisiologi pejamu dan parasit untuk merremu-
kan perbedaan dalam berbagai proses perrting sehingga
dapat terjadi inhibisi selektif terhadap parasit dan bukan
terhadap pejamu. Kita mungkin menduga bal-rwa parasit
memiliki banyak kekurangan pada rnetabolisurenya, terkait
dengan sifat parasitiknya. Hal ini memang benar untuk
banyak parasit-jalur metabolik yang terlalu sederhana
biasanya rnutlak diperlukan untuk kelangsungan hidul-r
parasit sehingga berpotensi menjadi titik lemah. Namun,
jalur metabolik yang terlalu sederhana tersebut bukanlah
satu-satunya titik yang dapat diserang. Meskipr_rn parasit
870
hidup dalam lingkungan yang secara rnetabolis sangat
berkelimpahan dan dapat menjadi "nalas," lingkungan
tersebut tidak sepenuhurya bersahabat dan parasit harus
mempunyai tnekanisme pertahanan urrtuk bertaharr hi-
dup, yakni nrempertahankan dirinya dari serarrgan imu-
nologik, pencerllaan proteolitik, clan sebagainya, yang di-
lakukan oleh pejarnu. Pada beberapa keadaan, nutrisi yang
penting tidak dipasok dari pejamu ke parasit, meskipun
pejamu dapat rnemperoleh nutrisi yang serupa dari diet.
Pada keadaan ini, parasit akan nremerlukan aktivitas
sintetik urrtuk kelangsungan hidupnya. Akhirnya, pada
beberapa kasus, adanva jarak evolusi yang cukup jauh
antara pejamu dan parasit merrgakibatkan perbedaan
enzim atau jalur fur-rgsional vang cukup nyata, unfuk
mernungkinkan irrhibisi selektif parasit. Oleh sebab itu,
terdapat tiga jenis target utanla kenroterapi pen)/akit pa-
rasit: (1) enzinr esensial unik 1'arrg hanya dijumpai pada
parasit; (2) enzim )/ang sar11a terdapat pada parasit dan
pejarnu tetapi hanya mutlak diperlukan oleh parasit; dan
(3) fungsi biokimiawi umum yang dijurnpai pada parasit
dan pejamu tetapi dengan sifat farmakologik yang berbeda.
Contoh tatget spesifik dan obat )'ang bekerja pada target
tersebut dirarrgkum pada Tabel 52-1.
ENZIM ESENSIAL YANG HANYA DIJUMPAI
PADA PARASIT
Enzim-enzim ini tampaknya nterupakan target kemoterapi.
1'ang paling aman. Seperti enzim vang terlibat dalam sin-
tesis dinding sel lrakteri (lil'rat Bab 43), ir.rhibisi enzim ter-
sebut tidak mempunyai efek terhadap pejarnu. Sayangnya,
hanya sedikit clari enzim ini yang telah ditemukan di
antara protozoa parasitik. Lebil"r jauh, kegunaamya se-
bagai sasararr kemoterapi kadang terbatas karena terjadi
resistensi obat.
ENZIM YANG HANYA MUTLAK
DIBUTUHKAN DALAM PARASIT
Karena ban1,6ft1y3 defisiensi r.letabolik di antara parasit,
terdapat berbagai enzim yarrg fulgsil1'a sangat pentilg
 PENGANTARKEMOTERAPIANTIPARASITIK / 871
Tabet 52-1 . Target kemoterapi pada parasit yang telah dikenali.

Target ,.r ;: ;, Parasit Penghambat

Enzim esensial unik
Enzim untuk sintesis dihidropteroat Apicomplexa Sulfone dan sulfonamide
Sintesis glikolipid Trypanosoma Afrika Tidak ada
Piruvat:ferodoksin oksidored u ktase Protozoa anaerobik Nitroimidazole
Piruvat fosfat dikinase Protozoa anaerobik Tidak ada
Nukleosida fosfotransferase Protozoa berflagelata Allopurinol riboside dan formycin B

Tripanotion reduktase dan peroksidase Kinetoplastida N,lif u rtimox

Enzim yang mutlak dibutuhkan
Lanosterol C-14u demetilase Leishmania dan Trypanosoma cruzi Azole, misalnya ketoconazole
Purin fosforibosil transferase Protozoa Allopurinol
Purin nukleosida kinase Trichomon as vag i na is dan
I Tidar. ada
Entamoeba histolytica
Orn itin dekarboksilase Trypanosoma Afrika u-Dif lurometilornitin
(S)-Adenosilmetionin dekarboksilase Trypanosoma Afrika Diamidine
Enzim glikolilik Kinetoplastida Gliserol plus asam salisilhidroksamat dan
suramin
Fungsi biokimiawi umum yang mutlak dibutuhkan dengan sifat farmakologik yang berbeda
Enzim bifungsional dihidrofolat ApicomplexadanKinetoplastida Pyrimethamine
reduktase-timidilat sintase
Transporter tiamin Koksid ia Amprolium
Transporter elektron mitokondria Apicomplexa 4-Hidroksikuinolin dan
2-h idroksinaftokuinon

Mikrotubulus Caci ng Benzimidazole

Transmisi sinaptik saraf Cacing dan ektoparasil Levamisole, piperazine, milbemycin, dan
avermectin

untuk kelangsungan hidup parasit, tapi tidak mutlak di-
butuhkan oleh pejamu, Artirrya, pejarnu mampu bertahan
hidup meskipun fungsi enzinr-enzirn ini se;rerruhnya hi-
lang, yaitu dengan mencapai hasil yang sar.na tnelalui jalur
alternatif. Perbedaan ini membuka peluang bagi kemo-
terapi antiparasit, meskipun inhibisi yang hidak cukup
selektif terhadap enzim parasit tetap menjadi masalah
keanranan yar.rg penting.
FUNGSI BIOKIMIAWI YANG MUTLAK
DIBUTUHKAN DAN DIJUMPAI PADA
PARASIT DAN PEJAMU TAPI MEMILIKI
SIFAT FARMAKOLOGIK YANG BERBEDA
Pada parasit, fungsi ini telah cukup berdifererrsiasi untuk
menjadi target potensial kernoterapi antiparasit, bukan
karena sifat parasitik organisme atau kareua Iing-
kungannya )'ang urlik tapi, lebih mungkin l<arena adanya
jarak evolusi yang panjang antara parasit dan pejanru.
Oleh sebab itu, t;rrget-target ini sulit ditemukan melalui
penelitian terrtang c{efisiensi metabolik atau kebutuhan
parasit akan nutrisi khusus. Target ini biasanya clitemukan
melalui penelitian cara kerja belrelapa agen antiparasit
yang suclah ada sebelumnya, vang ditemukan melalui
metode skrining di rnasa lalu. Baru-baru ini, perbarrding-
an datnbnse gerlom antara pejanru dan parasit teiah dapat
diterapkan. Target mungkirr bukanlarh suatu enzim tung-
gal yang jelas tapi nreliputi transporter, reseptor, kom-
ponen stluktur sel, atau fungsi spesifik lain yang pentirrg
untuk kelangsungan hidup parasit.
OBAT YANG MEKANISMENYA BELUM
DIKETAHUI DENGAN PASTI
it{eskipun teldarpat perkembangan besar dalam penjelas-
an mekanisme kerja obat vang disajikan pada Tabel 52-1,
masih terdapat celah besar dalam pernahaman kita akan
beberapa antiparasit lain yang perrting. Agerr ini meliputi
872 / BAB s2
klorokuin dan antimalaria yang serupa, dietilkarbamaziru
diloksani4 prazikuantel, dan lainnya. Dari berbagai akti-
vitas biokimiawi agen tersebut yang telah dijelaskan,
tampaknya banyak dari obat ini yang mampu mengikat
DNA, beberapa dapat melepaskan kopel fosforilasi oksida-
til dan beberapa menghambat sintesis protein. |enis akti-
vitas ini, yang bersifat toksik terhadap pejamu tapi juga
dapat terlibat dalam kerja antiparasitik, mungkin lebih
terdeteksi pada skrining acak yang sebara rutin digunakan
untuk antiparasit di masa lalu.
REFERENSI
Aronov AM et al: Rational design of selective submicromolar
inhibitors of Tritrichononns foetus hypoxanthine-guanine-
xanthine phosphoribosylhansferase. Biochemistry
ZJ0fJ.39:4684.
Aronov AM et al: Virtual screening of combinatorial libraries
across a gene family, in search of inhibitors oI Giardin lanfulia
guanine phosphoribosyltransferase. Antimicrob Agents Che-
mother 2001;45:252.
Dan lvl, Wang AL, Wang CC: Inhibition of pyruvate-ferredoxin
oxidoreductase gene expression rn Giartlia lanfulin by virus-
mediated hammerhead ribozyme. Mol Microbiol 2000;36:447.
Murngala N, Wang CC: The pivotal role of guanine phospho-
ribosyltraruferase in purine salvage by Giartlic lanblia. Mol
M icrobiol 2O02;M:.1V 3.
Munagala N, Wang CC: The purine nucleoside phosphorylase
hom Trichomonas aaginalis is a homologue of the bacterial
enzyme. Biochemisky 2002;47:1882.
Sarver AE, Wang CC: The adenine phosphoribosyltransferaSe from
Giaftlia lanblia has a unique reaction mechanism and unusual
subshate binding properties. I Biol Chem 2002;T7:39973.
Shi W et al: Closed-site complexes of adenine phosphoribosyl-
transferase fuom Giardia lanfulia reveal a mechanism of ribosyl
migration J Biol Chem 2002;77'7:3987.
Vial FI|: Isoprenoid biosynthesis and drug targeting in the Api-
complexa. Parasitol Today 2WO;1.6:L4O.
 Philip J. Rosenthal, MD
. . .-:'...'.,,:'.,-.'':i::.
:;.'.
,,,:; PENGOBATAN MALARIA
Terclapat empat spesies plasmodium penyebab nalaria
pada manusia Plttsntotliunt fnlt:ipnn.ntt, P ztiitttx, P nalariae,
dan P oztale. Meskipun semuanya dapat rnenvebabkan
malaria berat, P .ftrlcipttrunt menyebabkan komp.rlikasi yang
terberat serta kernatian. Resistensi obat menjadi tnasalah
utanra dalam terapi, terutarna terapi P -fulcipnnun.
SIKLUS HIDUP PARASIT
Nyamuk golon gan anoph.eles menginokulasikarr sporozoit
plasmodium ke manusia unfuk menrulai infeksi. Sporo-
zoit yang bersirkulasi, ceptrt menverarrg hati ttranttsia,
dan skizon jaringarr pada stadiur"n eksoeritrositik menjacli
matang dalarn hati. N'lerozoit kernucliarr c-lilepaskan clari
hati dan menyerang eritrosit. Hanya parasit eritrositik vang
r.nenimbulkan gejala klinis. Siklus infeksi yang berularrg
clapat menginfeksi barryak eritrosit clan rnerrimbulkarr pe-
nyakit berat. Stadiurn seksual berupa gametosit juga ber-
kembang dalam eritrosit sebelum diarnbil oleh nyamuk,
tempat gametosit berkembang menjadi sporozoit yang
infektif.
Pada infeksi P falciparum dan P ntalnriae, hanya terjadi
satu siklus invasi dan multiplikasi di sel hati, dan infeksi
hati berhenti spontan dalam waktu kurang dari 4 rninggu.
Dengan demikian, terapi yang bertujuan rnengeradikasi
parasit eritrositik akan menyernbuhkan infeksi ini. Pada
inf'eksi P uittax dan P ottnle, stadium doruran dalarn hati,
yakni hipnozoit, tidak dieradikasi oleh sebagian besar
obat sehingga relaps dapat terjadi kernudian setelah tera-
pi ditujukan untuk mengeradikasi parasit eritrositik. Era-
dikasi parasit eritrositik dan heparik diperlukan untuk
nrenyembuhkan infeksi ini.
KLASIFIKASI OBAT
Tersedia beberapa golongan antimalaria (Tabel 53-1;
Garnbar 53-1). Obat yang mengeliminasi bentuk hepatik
473
yang dorman atau sedarrg berkembarrg disebut skizonti-
sid jaringan; obat yang bekerja terhadap parasit elitrosi-
tik disebut skizontisid darah; dan obtrt vang rnembunuh
stadium seksual dan mencegah transmisi ke nyamuk di-
sebut gametosid.
Belum ada satu obat pun yang memiliki efek terapi
radikal, I'akni mengeliminasi stadium l-repatik darr eritro-
sitik. Beberapa agen yang tersedia nrerupakan obat profi-
laktik kausal, yaitu mampu nrencegah infeksi eritrositik.
Walaupun denrikian semua agen kemoprofilarktik yang
efektif, membunuh parasit eritrositik sebelunr jurnIailrya
r.neningkat hingga ctrkup untuk nrenl,gbslrksn penl,akit
klinis.
KEMOPROFILAKSIS & PENGOBATAN
Ketika mer-nberi tahu L)asierr urengcnai pencegtrhan
rnalaria, perrtirrg bagi kita untuk menekankan berbagai
tindakan untuk mencegal'r gigitan nyamtrk (penolak se-
rangga, irrsektisicla, dan kelarnbu) karena parasit rnakin
resisten terl'radap berbagai obat dan tidak ada reginten
kernoprofilaktik yang benar-benar rnelindungi. Rekomen-
dasi terkini dari Centers for Disease Control and Prevention
(CDC) memasukkan klorokuin sebagai kernoprofilaksis
di beberapa daerah yang diserarrg hanya oleh parasit
malaria yang sensitif terhadap klorokuirr (terutarna daerah
Karibia dan Arnerika Tengah cli bagian barat Terusan
Panama), meflokuin atau Malarone untuk sebagian besar
area malaria laimrya, dan doksisiklin urrtuk area c.lengan
prevalensi malaria falsiparum resisten-berbagai obat 1,ang
sangat tinggi (terutama daerah perbatasar-r Thailand)
(Tabel 53-2). Rekomendasi CDC harus selalu ciiperiksa
teratur (Teleporr: 877-FYI-TRIP; Internet: www.cdc.gov/
travel/), karena rekomendasi tersebut dapat berubah rne-
nurut perubahan pola resistensi dan nreningkatnya peng-
alaman dengan obat baru. Pada beberapa keadaan, para
pelancong sebaiknya mernbawa persediaan obat bersama
mereka jika sewaktu-waktu mereka menderita demam
saat tidak terseclia pertolongan medis. Regimen swaterapi
umumnva harus meliputi furunan kuinin atau artemisinin.
874 / BAB s3

Tabel 53-1. Antimalaria utama.

OO"a'.,,1;l::;ii Golongan Kegunaan
Chloroquine 4-Aminokuinolin Terapi dan kemoprofilaksis infeksi parasit yang sensitif
Amodiaquinel 4-Aminokuinolin Terapi infeksi beberapa galur P falciparum resisten-klorokuin

Quinine Kuinolin metanol Terapi oral infeksi P falciparum resrsten-klorokuin

Quinidine Kuinolin metanol Terapi intravena infeksi berat P falciparum

Kuinolin metanol Kemoprofilaksis dan terapi infeksi P falciparum
8-Aminoku inolin Terapi radikal dan profilaksis terminal infeksi P vivax dan P ovale
5u lf adoxine- Kombinasi antagonis folat Terapi infeksi beberapa P falciparum resisten-klorokuin
pyrimethamine
(Fansidar)
Atovaquone-proguan iI Kombinasi antagonis Terapi dan kemoprofilaksis infeksi P falciparum
(Malarone) ku inon-f olat
Chlorproguanil- Kombinasi antagonis folat Terapi P falciparum resisten-berbagai obat di Afrika
dapsone
Proguanilr Antagonis folat Kemoprofilaksis (dengan klorokuin)
Terapi (dengan kuinin) infeksi P falciparum; kemoprofilaksis
?gly.:y:lil: Iel!e:i!lil
Halofantriner Fenantren metanol Terapi infeksi beberapa P falciparum resisten-klorokuin
Lumefantrinel Amil alkohol Terapi malaria P falciparum dalam kombinasi tetap dengan artemeter
(Coartem)

Artemisininr Seskuiterpen lakton Terapi infeksi P falciparum resisten-berbagai obat

endoperoksida
rTidak tersedia di AS

Meskipun tidak tersedia di AS, tururran arternisinin ba-
nyak tersedia di negara lain. Sebagian besar pihak tidak
menganjurkan penggunaan rutin kenoprofilaksis tern'ri-
nal dengan primakuin unfuk mengeradikasi P tri'ttttx Llttrt
P ottale stadium hepatik dorman setelah bep€rgian, tapi
hal ini mungkin tepat dilakukan pada beberapa keadaarr,
terutama untuk pelancollg yang banyak terpajan parasit
ini.
Terapi malaria yang terdapat di AS bersifat langsung/
str Infeksi malaria nonfa ls i paru nr
aightfono ard (Tabel 53-3).
dan falsiparurn dari area yang tirrgkat resistensinya tidak
diketahui harus,diobahi dengan klorokuin. N4alaria vivax
dan ovale kemudian harus diobati derrgan prirlakuin
unhrk mengeradikasi bentuk hepatik. Namun, pada P
uiuax, mular banyak dilaporkan terjadi resistensi terhadap
kiorokuin, dan primakuin rnungkin gagal mengeradikasi
stadium hepatik. Malaria falsiparurn dari sebagian besar
daerah, paling baik diobati dengan kuinin oral atau kui-
nidin intravena, ditambah dengan doksisiklin untuk keclua
obat tersebut atau, untuk anak, klirrdamisin. Agen lain
yang umumnya efektif terhadap malaria falsiparum yang
resisten meliputi meflokuin dan halofantrin, keduanya
memiliki tingkat toksisitas yang mengkhawatirkan pada
dosis terapi, dan furunan artemisinin, yakni artesunat dan
artemeter (serrcliri atau dalam kombirrasi, seperti dibahas
di ban'ah).
KLOROKUIN
Klorokuirr telah menjacli obat pilihan untuk terapi darr
kenroprofilaksis malaria sejak tahun "1940-an, tapi kegu-
naannya terhadap P .fnlciptrunt sangat berkurang akibat
resistensi obat. Klorokirin tetap r.nenjadi obat pilil-ran
dalar.n terapi P ;flilcipnnLm yang sensitif dan spesies parasit
malaria lainrrl'a Parla nrarrusia.
Kimia & Farmakokinetik
Klorokuin merupakan suatu 4-amir.rokuinolin sintetik
(Gambar 53-1) yang ciiforrnulasikan sebagai garanr fosfat
untuk penggunaan oral. Obat ini diabsorpsi secara cepat
dan hampir sempurna dari saluran cerna, rnencapai kadar
plasma maksirnal dalam waktu sekitar 3 jam, dar-r cepat
didistlibusikar.r ke jaringan tubul'r. Volume distribusi obat
irri sangat besar, yaitu 100-1000 L/kg, dan secara perlahan
dilepaskan clari jaringan darr clin'retabolisasi. Klorokuin
diekskresi terutama dalam urine clengan waktu paruh
inisial 3-5 lrari, tapi waktu-paruh eliminasi ternrinalnva
lebih lama, sekitar 1-2 bulan.
 OBAT ANTIPROTOZOA I 875
4.AMINOKUINOLIN KUINOLIN METANOL

?" ..czHs !ttz

NH
-CH-CH2- atr- ttr- N
:czHs cH.
t",
\

Ghloroquine

Amodiaquino
cFa

8-AiilNOKUINOLIN cFs
Mefloquine
cH30
\
FENANTREN METANOL

CH2- CH2- CH2- NH2

NH
-CH -
I

cHs

Primaqulne

ANTAGONIS FOLAT

00 N.N

/s\N
\\/z

H
)$""*,
ocH3

Sulfadoxlne

HzN
N
// Atovaguono

ENDOPEROKSIDA

Pyrlmethamlne

H,C CH.
"\/ "
HC-N
*(

HzN
FH
Proguanll

Gambar 53-1. Formula struktur antimalaria.

 876 / BAB s3

Tabel 53-2. Obat untuk pencegahan malaria pada pelancong.l

'
Obat":' Keguliaan2 ,

Chloroquine Area tanpa P falciparum resisten 500 mg tiap minggu

Malarone Area dengan P falciparum resisten-berbagai obat 1 tablet (atovaquone 250 mg/proguanil 100 mg)
tiap hari
Mef loquine Area dengan P falciparum resisten-kloroku in 250 mg tiap minggu
Doxycycl ine Area dengan P falciparum resisten berbagai-obat 100 mg tiap hari
Primaquinea Prof ilaksis terminal infeksi P vivax dan P ovale 26,3 mg (15 mg basa) tiap hari selama 14 hari
setel a h bepergian
rRekomendasi dapat berubah,.
karena meningkatnya resistensi terhadap berbagai obat yang ada. Lihat teks untuk keterangan tambahan mengenai
toksisitas dan perhatian. untuk perincian tambahan dan dosis pada anak, lihat panduan cD- (telepon: g77-Fyl-TRlp;
http://www.cdc.gov). pelancong
ke area terpencil harus mempertimbangkan membawa terapi efektif untuk digunakan (lihat teks) jika mereka
menderita demam jan tidak dapai
segera mendapat pertolongan medis.
2Area yang diketahui tidak terdapat
P falciparum resisten-klorokuin adalah Amerika Tengah di bagian barat Terusan panama, Haiti, Republik
Dominika, Mesir, dan kebanyakan negara malaria diTimur Tengah. Malarone atau mefloquine saat ini dianjurkan
untuk area malaria lainnya kecuali
di daerah perbatasan Thailand; pada tempat ini, dianjurkan penggunaan doksisiklin.
3Untuk obat selain primakuin, mulai obat
1-2 minggu sebelum berangkat (kecuali 2 hari sebelum berangkat untuk doksisiklin dan Malarone) dan
lanjutkan selama 4 minggu setelah meninggalkan area endemik lteculti t minggu untuk Malarone). Sem-ua
aSkrining untuk defisiensi dosis merujuk pada bentuk garamnya.
G6PD sebelum menggunakan primakuin.

Tabel 53-3. Terapi malaria.

::Keadaan Kliqi5 ri.:,'.: 1:; .,,.'t:. .,i,
lnfeksi P falciparum dan P
mal ariae sensitif-klorokuin
.. -.....
lnfeksi P vivax dan P ovale
lnfeksi P falciparum resisten-
klorokuin yang tidak
berkomplikasi
lnfeksi P falciparum beral
atau dengan komplikasi
,Ierapi Obatt r' . :
Obat Alternatif
Chloroquine phosphate, 1 g, diikuti dosis 500
mg pada 6,24, dan 48 jarn
atau-
Chloroquine phosphate, 1 g pada 0 dan 24
.i tr. I_q r.y.9_l9l 9,!..9"r"q 9 1 _1q i 9.T_ _"
Chloroquine (seperti di atas), kemudian (ika
GSPD normal) primaquine, 26,3 mg tiap hari
selama 14 hari
Quinine sulfate, 650 mg 3 kali sehari selama Malarone, 4 tablet (total atovaquone 1 g,
3-l hari proguanil 400 mg) setiap hari selama 3 hari
plus salah satu obat berikut, atau-
Doxycycline, 100 mg dua kali sehari selama 7 Mefloquine, 15 mg/kg sekali atau 750 mg,
hari kemudian 500 mg dalam 6-8 jam
atau- atau-
Clindamycin, 600 mg dua kali sehari selama Artesunate atau artemether, dosis sekali
7 hari sehari 4 mg/kg pada hari ke-0, 2 mg/kg pada
atau- hari ke-2 dan ke-3, 1 mg/kg pada hari 4-7
Fansidar, tiga tablet sekali atau-
Coartem (coartemether 20 mg, lumefantrine
120 mg), 4 tablet dua kali sehari selama 3 hari
Quinidine gluconate,2,3 10 mg/kg lV selama Artesunate,3 2,4 mglkg lV atau lM, kemudian
1-2 jam, kemudian 0,02 mg/kg lV/menit 1 ,2 mglkg tiap 12 jam selama t hari,

atau- kemudian tiap hari

15 mg/kg lV selama 4 jam, kemudian 1 ,5 mgl atau-
kg lV selama 4 jam tiap 8 jam Artemether,3 3,2 mglkg lM, kemudian 1,6 mg/
kg/hari lM
rSemua dosis merupakan dosis
oral dan merujuk pada garam kecuali dinyatakan lain. Lihat teks untuk informasi tambahan mengenai semua agen,
termasuk toksisitas dan perhatian. Lihat panduan CDC (telepon:877-FYl-TRIP; http://www.cdc.gov) untuk keterangan tambahan dan dosis
2Pemantauan jantung harus dilakukan anak.
selama pemberian kuinidin intravena.
rDengan semua regimen parenteral, ganti
ke regimen oral segera setelah pasien dapat menoleransi hal tersebut.

Efek Antimalaria & Resistensi
A. Erex Arunrununrl
Jika tidak terjadi resistensi, klorokuin merupakan skizon-
tisid darah yang sangat efektif. Obat ini juga cukup efektif
terhadap gametosit P ttittax, P oaale, dan P malariae tetap\
tidak efektif terhadap P falciparum. Klorokuin tidak aktif
terhadap parasit stadiurn hepatik.
B, MexarursrraE KERJA
Mekanisme kerja antirnalaria tetap menjadi perdebatan.
Klorokuin rnungkin bekerja dengan terkonsentrasi di
vakuola makanan parasit, mencegah polimerisasi produk
l'remecahan hemoglobin, heme, ke dalam hemozoin, se-
hingga menimbulkan toksisitas pada parasit karena ter-
kumpulnya heme bebas.
C. Reslsrerusl
Resistensi terhadap klorokuin saat ini sering kali ditemui
di antara galur P fnlcipantm dan jarang tapi mulai sering
ditemui pada P uioax. Pada P falciparum, n'rutasi transper-
ter putatif, PfCRT, telah dikaitkan dengan timbulnya re-
sistensi. Resistensi klorokuin dapat dipulihkan dengan
beberapa agen, meliputi verapamil, desipramin, dan klor-
fenirarnin, tapi nilai klinis obat pemulih resistensi ini
belum ditetapkan.
Penggunaan Klinis
A. Tennpr
Klorokuin merupakan obat pilihan pada terapi malaria
nonfalsiparum dan falsiparum yang sensitif. Klorokuin
cepat menurunkan demarn (dalam 24-48 jam) dan mem-
bersihkan parasitemia (dalam 48-72 jam) akibat parasit
yang sensihif. Obat ini juga masih digunakan untuk meng-
obati malaria falsiparum di berbagai daerah dengan re-
sistensi yang tersebar luas, khususnya pada banyak daerah
di Afrika, karena aman, murah, dan kenyataan bahwa
banyak individu dengan imunitas parsial berespons ter-
hadap terapi ini, bahkan ketika parasit yang menginfeksi
memiliki resistensi parsial terhadap klorokuin. Namun,
beberapa agen lain lebih dianjurkan unhrk mengobati
malaria falsiparum yang berpotensi resistery terutarna
pada individu yang tidak kebal, dar-r klorokuin mulai di-
gantikan oleh obat lain sebagai terapi standar nlalaria falsi-
parum di kebanyakan negara endernik. Klorokuin tidak
mengeliminasi benfuk P ttiaax dan P oztale yang donnan
dalam hati, dan.karena alasan ini, primakuin harus ditam-
bahkan untuk menyernbuhkan spesies ini secara radikal.
B. KeuopnonLAKsrs
Klorokuin merupakan agen kemoprofilaktik yang dipilih
di berbagai daerah malaria yang malaria falsiparumnya
tidak resisten. Eradikasi P ztioax dan P ooale rnernerlukan
terapi primakuin untuk membersihkan stadium l'repatik.
OBAT ANTIPROTOZOA I 877
C. Aeses Hm Ameglx
Klorokuin mencapai kadar yang tinggi dalam hati dan
dapat digunakan untuk abses amebik yang gagal berespon
terhadap terapi inisial dengan metronidazole (lihat bawah).
Efek Simpang
Klorokuin biasanya ditoleransi dengan baik, bal-rkan
pada penggunaan jangka-panjar,g. Pruritus sering kali
te4adi, terutarra pada orang Afrika. Mual, muntal'r,
nyeri perut, nyeri kepala, anoreksia, malaise, penglihatan
kabur, dan urtikaria jarang teryadi. Pernberian setelah
rnakan dapat menurunkan beberapa efek simpang ini.
Reaksi yang jarang terjadi meliputi hemolisis pada
penderita defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase
(G6PD), gangguan pendengaran, kebingungan, psikosis,
kejang, agranulositosis, derrnatitis eksfoliatif, alopesia,
pemutihan rambut, hipotensi, dan perubahan elektro-
kardiografi (pelebaran QRS, kelainan gelombar-rg T). Pem-
berian klorokuin dosis-tinggi jangka-panjang untuk pe-
nyakit reurnatologik (lihat Bab 36) dapat menyebabkan
ototoksisitas ireversibel, retinopafi, miopali, dan neuropati
perifer. Kelainan ini jarang terjadi, bahkan hampir tidak
pernah pada penggunaan kemoprofilaksis mingguan do-
sis standar, bahkan jika diberikan untuk jangka-panjang.
Injeksi intrarnuskular dosis besar atau infus cepat intravena
klorokuin hidroklorida dapat nrenyebabkan hipotensi
berat, henti napas dan janfung. Pemberian klorokuin se-
cara parenteral sebaiknya dihindari, tapi jika tidak tersedia
obat lain untuk penggunaan parenteral, klorokuin harus
diinfuskan perlahan.
Kontraindikasi & Perhatian
Klorokuin dikontraindikasikan pada penderita psoriasis
atau porfiria karena dapat mencetuskan serangan akut ke
dua penyakit tersebut. Klorokuin umumnya tidak boleh
digunakan pada penderita kelainan retina atau lapang
pandang serta miopati. Klorokuin sebaiknya digunakan
dengan hati-hati pada pasien dengan riwayat penyakit
hati atau gangguan hematologik atau neurologik. Agen
antidiare kaolin serta antasida yang mengandung kal-
sium dan magnesiurn mengganggu penyerapan klorokuin
sehingga tidak boleh diberikan secara bersamaan. Obat ini
dianggap arnan digunakan dalarn keharnilan dan untuk
anak-anak usia dini.
AMODIAKUIN
Amodiakuin sangat terkait dengan klorokuin dan mung-
kin memiliki rnekanisrne kerja dan resistensi yang sarna
dengamrya. Arnodiakuin telal-r banyak digunakan untuk
mengobati malaria karena murah, toksisitasnya terbatas,
daru efektif terhadap galw P falcipnrum yang resisten-klo-
rokuin di beberapa daerah. Toksisitas amodiakuin yang
878 / BAB s3
penting, seperti agranulositosis, anemia aplastik, dan
hepatotoksisitas, telah membatasi penggunaan obat ini
beberapa tahun terakhir. Namun, reevaluasi terkini telah
menunjukkan bahwa toksisitas hebat akibat arnodiakuin
jarang terjadi, dan beberapa pihak menganjurkan peng-
gunaannya sebagai pengganti klorokuin (terutama pada
regimen kornbinasi) di area dengan tingkat resistensi
yang tinggi tapi sumber daya terbatas. World Health
Organization mencantumkan amodiakuin plus artesunat
sebagai terapi anjuran untuk malaria falsiparurn di daerah
dengan resistensi terhadap obat-obat lama dan amodia-
kuin plus sulfadoksin-pirimetamin sebagai pengganti jika
tidak tersedia terapi yang mengandung artemisinin. Ke-
moprofilaksis dengan amodiakuin sebaiknya dihindari
karena toksisitasnya tampaknya meningkat dengan peng-
gunaan jangka-panjang.
KUININ & KUINIDIN
Kuinin dan kuinidin tetap menjadi terapi lini pertama
unfuk malaria falsiparum - terutama penyakit berat - rnes-
kipun toksisitasnya dapat menyulitkan terapi. Resistensi
terhadap kuinin jarang terjadi tapi rnulai sering timbul.
Kimia & Farmakokinetik
Kuinin didapat dari kulit kayu pohor-r sinkona, obat tra-
disional unluk demam intermiten dari Amerika Selatan.
Alkaloid kuinin dimurnikan dari kulit kayu pada tahun
1820, dan sejak saat itu digunakan dalam terapi dan pen-
cegahan malaria. Kuinidin, suaLu stereoisomer dekstroro-
tatorik kuinin, setidaknya seefektif kuinin parenteral pada
terapi malaria falsiparum berat. Setelah pemberian per
oral, kuinin cepat diabsorpsi, mencapai kadar plasma pun-
cak dalam 1-3 jam, dan didistribusikan secara luas dalam
jgringan tubuh. Penggunaan loading dose pada malaria
berat mernungkinkan tercapainya kadar puncak dalam
waktu beberapa jarn. Farmakokinetik kuinin bervariasi di
antara populasi. Penderita malaria memiliki kadar plasma
obat yang lebih tinggi daripada kontrol yang sehat, tapi
toksisitas obatnya tidak meningkat, kemungkinan karena
meningkatnya ikatan protein. Waktu-paruh kuinin juga
memanjang pada malaria berat (18 jam) jika dibandingkan
dengan kontrol sehat (11 jarn). Kuinidin merniliki waktu-
paruh yang lebih pendek daripada kuir-rin, kemungkir"ran
besar karena rnenurunnya ikatan protein. Kuinin terutana
dimetabolisasi dalam hati dan diekskresi dalarn urine.
Efek Antimalaria & Resistensi
A. Errx Anrunrrnrl
Kuinin bekerja secara cepat dan merupakan skizontisida
darah yar-rg sangat efektif terhadap keempat spesies para-
sit malaria pada manusia. Obat ini bersifat garnetosidal
terhadap P uirtax dan P ooale tetapi tidak terhadap P falci-
parum. Kuinin tidak aktif terhadap parasit stadium hepa-
tik. Mekanisme kerja kuinin tidak diketahui.
B. Resrsrrrusr
Meningkatnya resistensi parasit in vitro pada berbagai
area menunjukkan bahwa resistensi terhadap kuinin akan
menjadi masalah yang terus berkembang. Resistensi ter-
hadap kuinin sudah dijumpai di beberapa daerah di Asia
Tenggara, terutama daerah perbatasan Thailand. Pada
daerah tersebut, obat kemungkinan gagal jika digunakan
secara tersendiri untuk mengobati rnalaria falsiparum.
Namun, kuinin tetap n'remberikan setidaknya efek tera-
peutik parsial pada sebagian besar pasien.
Penggunaan Klinis
A. Tenapr PrRerrrnnl Maunln Flrstpnnuna Brnnr
Kuinin dihidroklorida atau kuinidin glukonat merupa-
kan terapi pilihan untuk malaria falsiparum berat. Kuinin
dapat diberikan perlahan secara intravena atau, dalam la-
rutan encer, secara intramuskular, tapi sediaan parenteral
obat ini tidak tersedia di AS. Saat ini kuinidin menjadi
terapi standar di AS untuk terapi parenteral malaria fal-
siparum berat. Kuinidin dapat diberikan dalarn dosis
terbagi atau rnelalui infus intravena kontinu; terapi harus
dimulai dengan loading dose untuk mencapai kadar plasma
yang efektif dengan cepat. Karena toksisitasnya terhadap
jantung dan famrakokinetiknl'a yang relatif tidak dapat
ditebak, pemberian kuinidin intravena harus disertai de-
ngan pemantauan jantung. Terapi harus diganti menjadi
kuinin oral segera setelah keadaan pasien membaik dan
dapat menoleransi terapi oral.
B. Tennn Onel ploe Mnunre FnslpnRuna
Kuinih sulfat merupakan terapi lini-pertama yang sesuai
untuk malaria falsiparum tanpa-komplikasi, kecuali jika
infeksi ditularkan di daerah yang diketahui tidak terdapat
malaria resisten-klorokuin. Kuinin sering kali digunakan
bersama obat kedua (paling sering doksisiklin atau, pada
kanak-kanak, klindamisin) untuk rnempersingkat durasi
penggunaan kuinin (biasanya hingga 3 hari) dan memba-
tasi toksisitasnya. Kuinin kurang efektif jika dibandingkan
dengan klorokuin terhadap malaria lain pada manusia, dan
lebih toksik, sehingga tidak digunakan untuk mengobati
infeksi akibat parasit-parasit ini.
C. KeruopnonlAKsts MnuRrn
Kuinin tidak umum digunakan sebagai kemoprofilaksis
karena toksisitasnya, meskipun dosis harian sebesar 325
mg cukup efektif.
D. Bneeslosls
Kuinin merupakan terapi lini pertama, dalam kombinasi
dengan klindamisin, pada terapi infeksi oleh Babesia microti
atau infeksi babesia lainnya pada n'ranusia.

Efek Simpang
Dosis terapeutik kuinin dan kuinidin umumnya menye-
babkan tinifus, nyeri kepala, rnual, pusing, Jlushing, dan
gangguan penglihatan; kurnpulan gejala irri disebut sin-
konisme. Gejala ringan sinkonisme tidak memerlukan
penghentian terapi. Temuan yang lebih parah, sering kali
muncul setelah terapi jangka-panjang, meliputi kelainan
penglihatan dan pendengaran yang lebih nyata, mulrtah,
diare, dan nyeri perut. Reaksi hipersensitivitas nreliputi
ruam kulit, urtikaria, angioedema, dan bronkospasme.
Kelainan hematologik meliputi hen'rolisis (terutama pada
defisiensi G6PD), leukopenia, agranulositosis, dan trom-
bositopenia. Dosis terapeutik dapat merryebabkan hipo-
glikemia akibat perangsangan pelepasan insulin; rnasa-
lah ini khususnya muncul pada infeksi berat dan pasien
hamil, yang sensitivitasnya terhadap insulin meningkat'
Kuinin dapat merangsang kontraksi uterus, terutama pada
trimester ketiga. Namun, efek ini bersifat ringan, dan kui-
nin dan kuinidin tetap menjadi obat pilihan pada malaria
falsiparum berat bahkan pada kehanrilan. Infus intravena
kedua obat ini dapat rnenyebabkan tromboflebitis.
Hipotensi berat dapat tirnbul setelah per.nberian infus
intravena kuinin atau kuinidin yang terlalu cepat. Ke-
lainan pada elektrokardiografi (pemarrjangan QT) cukup
sering terjadi pada kuinidin intravena, tapi jarang terjadi
aritmia yang berbahaya jika obat diberikan secara sesuai
dan terpantau.
Demam blacku;ater tnerupakan suafu penyakit berat
yang langka, meliputi hemolisis dan her.noglobinuria nyata
akibat terapi kuinin pada rnalaria. Penyakit ini tampak-
nya terjadi akibat reaksi hipersensitivitas telhadap kuinin,
rneskipun patogenesisl-tya belurn jelas.
Kontraindikasi & Perhatian
Kuinin (atau kuinidin) harus dihentikan jika tirnbul
tanda-tanda sinkonisr-ne berat, hemolisis, atau hipersensi-
tivitas. Jika rnungkin, penggutlaarr kuinin harus dil-rindari
pada pasien yang suclah memiliki masalah penglil-ratan
atau pendengaran sebelumnya. Kuinin harus digunakan
dengan hati-hati pada penderita kelainan jantung' Kuinin
tidak boleh diberikan bersama dengan rneflokuin dan
harus digunakan dengan l'rati-hati pada perrderita malaria
yang sebelumnya telah mendapat kemoprofilaksis meflo-
kuin. Penyerapannya dapat dihambat oleh antasida yang
mengandung alumunium. Kuinin dapat meningkatkar-r
kadar plasma warfarin dan digoksin. Dosisnya harus ditu-
runkan pada insufisiensi ginyal.
MEFLOKUIN
Meflokuin merupakan terapi yang efektif pada banyak
galur P falcipdrilrl resisten-klorokuin dan spesies lainnya.
OBAT ANTIPROTOZOA I 879
Meskipun toksisitasnya menjadi masalah, meflokuin rne-
rupakair salah satu obat kenroprofilaktik yang dianjurkan
penggunaannya pada sebagian besar daerah endemik rna-
laria dengan galur resisten-klorokuin.
Kimia & Farmakokinetik
ivleflokuin hidroklorida merupakan 4-kuinolin metanol
sintetik yang secara kimiawi berkaitan dengan kuinin. Obat
ini hanya dapat diberikan per oral karena menimbulkan
iritasi setempat yang berat pacla pernberian parenteral.
Meflokuin diabsorpsi dengan baik, clan kadar puncak plas-
nanya tercapai dalarn waktu sekitar 18 jam. Meflokuin
sangat terikat pada protein, didistribusikan secara luas
dalam jaringan, dan c{ieliminasi secara perlahan sehingga
terapinya dapat dibelikan dalarn regimen dosis tunggal.
Waktu-paruh eliminasi terminalnya adalah sekitar 20
hari, memungkinkan pemberiannya sebagai kemoprofi-
laksis dilakukan secara rningguan. Pada pemberian rning-
guan, kadar obat dalam keadaan stabil dicapai dalam
beberapa minggu; interval ini dapat dipersingkat hingga
4 hari dengan memulai terapi rnenggunakan tiga dosis
harian 250 mg secara berturutan, meskipun hal ini bukan
merupakan praktik standar. N4eflokuin dan metabolit
asam-l1ya cliekskresi secara perlahan, terutama dalarn
feses. Obat ini dapat terdeteksi dalarn darah selarna bebe-
rapa bulan setelah terapi selesai.
Efek Antimalaria & Resistensi
A. Erex Arurrrurtantn
Meflokuin mempunyai aktivitas skizonLisida darah yang
kuat terhadap P falciparum dan P ttittax tetapi tidak aktif
terhadap gametosit atau stadium hepatiknya. Mekanisme
kerja meflokuin belum diketahui.
B. Resrsrerusr
Resistensi sporadik terhaclap meflokuin telah dilaporkan
terjadi di berbagai tempat. Saat ini, resisteusi tampaknya
tidak umum terjadi kecuali di daerah Asia Terrggara de-
ngarr angka resistensi yang tinggi terhadap berbagai
obat (khususnya daerah perbatasan Thailand)' Resistensi
terhadap meflokuin tampaknya terkait dengan resistensi
terhadap kuinin dan halofantrin tapi tidak terkait dengan
resistensi terhadap klorokuin.
Penggunaan Klinis
A. KeruopnoFrLAKsrs
Meflokuin efektif sebagai profilaksis terhadap kebanyak-
an galur P falcipttntm dan kemungkinan terhadap semua
spesies rnalaria lainnya pada manusia. Oleh sebab itu,
rneflokuin menjadi salah satu obat yarrg dianjurkan oleh
CDC sebagai kemoprofilaksis di sen"rua area malaria
880 / BAB s3
kecuali daerah vang tidak terdapat resistensi terhadap
klorokuin (pada are'a ini klorokuin lebih dianjurkan)
dan beberapa daerah pedesaan di Asia Tenggara dengan
angka resistensi meflokuin yang tinggi. Seperli pada klo-
rokuin, eradikasi P tionx dan P oualc memerlukan terapi
primakuin.
B. Trnapr
Meflokuin efektif rnengobati sebagian besar malaria fal-
siparurn. Obat ini tidak tepat diberikan untuk mengobati
penderita rnalaria berat atau dengan komplikasi karena
kuinin dan kuinidin lebih cepat akhf dan resistensi terha-
dap kedua obat ini lebih jarang terjadi.
Efek Simpang
Pemberian meflokuin dosis mingguan sebagai kemopro-
filaksis dapat menyebabkan mual, rnuntah, pusing, per-
ubahan perilaku dan pola tidur, nyeri epigastrik, diare,
nyeri perut, nyeri kepala, rualn, dan pusiug. Toksisitas
neuropsikiatrik cukup mendapat sorotan publik, tapi mes-
kipun cukup barryak laporan anekdotal mengenai kejang
clan psikosis, berbagai studi terkontrol menemukan bahwa
frekuensi efek simpang berat akibat meflokuin tidak me-
larnpaui efek simpang akibat regimen ulnum kemoprofi-
laktik antimalaria. Diiaporkan terjadi leukositosis, trom-
bositopenia, dan per-ringkatan arninotransferase.
Berbagai efek simpang 1'ang disajikan di atas lebih
serir-rg timlrul pacla dosis var-rg lebih tirrggi daripada dosis
terapi. Efek ini dapat clikurangi dengan mernbagi pern-
berian obat menjadi dua dosis berjarak 6-8 jam. Insiden ge-
jala neuropsikiatrik tampaknva sekitar 10 kali lebih sering
terjadi pada dosis ini ketimbang pacla dosis kemoterapi,
dengan frekuensi yang bervariasi hingga mencapai 50,"/".
Toksisitas neuropsikiatrik berat (depresi, kebingungan,
psikosis akut. atau kejang) telah clilaporkan terjadi kurar-rg
dari 1 dalam 1000 terapi, tapi beberapa pihak meyakini
bahwa toksisitas ini sebenarrya lebih sering terjadi. Meflo-
kuin juga dapat mengubah konduksi jantung, dan aritrnia
serta bradikardia telah dilaporkan.
Kontraindikasi & Perhatian
Meflokuin dikontraindikasikarr jika terdapat riwayat epi-
lepsi, gangguan psikiatri, arihnia, defek konduksi jantung,
atau sensitivitas terhadap obat terkait. Obat ini tidak boleh
diberikan bersama kuinin, kuinidin, atau halofantriu, dan
berhati-hatilah ketika kuinin atau kuinidin digunakan
unfuk mengobati malaria setelah kemoprofilaksis dengan
rneflokuin. Risiko teoletis akibat pellgg.unaan meflokuin
harus diseimbangkan dengan risiko terjangkit malaria fal-
siparum. CDC tidak lagi rnelarang penggultaan meflokuin
pada pasien )'ang mendapat antagonis B-adrenoseptor.
Meflokuir-r sekarang juga diar-rggap aman untuk anak
usia dirri. Data yang ada menunjukkan bahwa meflo-
kuin aman digunakan dalam kehamilan, rneskipun clata
penggunaan obat ini pada trimester pertama terbatas.
Anjuran larna unhrk tidak menggunakan rneflokuin bagi
orang yang memerlukan keterampilan rnotorik halus (rni-
salnya, pilot pesawat terbang) masih diperdebatkan. Ke-
moprofilaksis meflokuin harus dihentikan jika timbul
gejala neuropsikiatrik yang signifikan.
PRIMAKUIN
Prirnakuin merupakan obat pilihan untuk eradikasi
benfuk lrepatik P uiunx dan P ot,ttle yang dorrnan.
Kimia & Farmakokinetik
Primakuin fosfat adalah suatu 8-aminokuinolin sintetik
(Gan'rbar 53-1). Obat ini diabsorbsi baik per oral, rnerrcapai
kadar puncak plasma dalam waktu 1-2 jant. Waktu,paruh
dalam plasma adalah 3-8 jan'r. Primakuin didistribusikan
secara luas di jaringan, tetapi hanya sedikit yang terikat
di dalamnya. Obat ini cepat dimetabolisasi dan diekskresi
dalam urine. Tiga rnetabolit utarna obat ini tampaknya
Inerniiiki aktivitas antimalaria vang lebih lemah tapi lebih
berl-ro1sn51 rnernicu hemolisis daripada senyawa induk-
n]'4.
Efek Antimalaria & Resistensi
A. Erex AurrnanrnRrn
Primakuin aktif terhadap stadium hepatik semua parasit
malaria pada manusia. Obat ini merupakan safu-sahlnya
agen yang tersedia clan aktif terhadap P uittLtx dan P ouale
stadium hipnozoit dorman. Primakuin juga bersifat game-
tosidal terhadap 4 spesies malaria pada manusia. Prima-
kuin bekerja menyerang parasit stadium erihositik, tapi
aktivitasnya ini terlalu lemah untuk rnemegang peranan
penting. Mekanisrne efek antimalarianya bidak diketahui.
B. Resrsrerusl
Beberapa galur P aittttx di Papua Nugini, Asia Tenggara,
dan nrungkin Amerika Tengah dan Selatan relatif resisten
terhadap primakuin. Bentuk hepatik galur-galur irri rnung-
kin tidak dapat dieradikasi oleh terapi standar primakuin
tunggal dan mernerlukan terapi berulang dengan pening-
katan dosis (rnisalnya, 30 mg basa per hari selama 14 hari)
untuk penyembuhan raclikal.
Penggunaan Klinis
A. Trnnpr (Peruveuauxaru Rnolrnl) Mnunre Vrvex onn
Ovnm Axur
Terapi standar unhrk infeksi ini lneliputi klorokuin untuk
mengeradikasi berrtuk eritrositik darr prirnakuin untuk
rnengeradikasi hipnozoit dalarn hahi serta mencegah relaps.

Awalnya, diberikan klorokuin, dan terapi primakuin di-
tunda sampai status G6PD pasien diketahui. Jika kadar
G6PD normal, diberikan terapi prirnakuin selarna 14 hari.
B. Pnornaxsrs TERMTNAL Mnunrn Vlvlx onru Ovnu
Kemoprofilaksis standar Lidak mencegah relaps malaria
vivax dan ovale, karena bentuk hipnozoit parasit ini lidak
dieradikasi oleh klorokuin atau agen lain yang tersedia.
Untuk rnengurangi kemungkinan relaps secara bermakna,
beberapa pihak menyarankan penggunaan primakuin
setelah bepergian dari daerah endemik.
C. KeruopnonlAKsrs Mnlenra
Primakuin telah diteliti sebagai agen kemoprofilaktik ha-
rian. Terapi harian dengan basa 0,5 rng/kg memberikan
perlindungan yang baik terhadap malaria falsiparum dan
vivax. Namun, potensi toksisitas penggunaan jangka-
panjang tetap menjadi masalah, dan primakuin tidak
rutin dianjurkan untuk tujuan ini.
D. Errx Gnrurrosroar
Primakuin dosis Lunggal (45 mg basa) dapat digunakan
sebagai alat kontrol untuk membuat gametosit P falcipa-
rum tidak infektif terhadap nyamuk. Terapi ini tidak me-
miliki manfaat klinis bagi pasien tapi akan mengganggu
penularannya.
E. lmersl Pneumocvsrts rtRovEct
Kombinasi klindamisin dan primakuin adalah regimen
alternatif dalam terapi pneumosistosis, khususnya penya-
kit ringan hingga sedang. Regimen ini dapat ditoleransi
dengan lebih baik jika dibandingkan dengan trimetoprim-
sulfametoksazol atau pentamidin dosis-tinggi, meskipun
efikasinya terhadap pneumonia pneumosistis berat belurn
diteliti dengan baik. (Lihat juga halaman 883).
Efek Simpang
Pada dosis rekomendasi, primakuin umumnya ditoleransi
dengan baik. Obat ini jarang menimbulkan mual, nyeri
epigastrik, kram perut, dan nyeri kepala, dan gejala ini
lebih sering timbul pada dosis yang lebih tinggi dan ke-
tika obat digunakah pada keadaan lambung kosong. Efek
simpang yang lebih serius tapi jarang ditemukan meli-
puti leukopenia, agranulositosis, leukositosis, dan aritmia
jantung. Primakuin dosis standar dapat menyebabkan
hemolisis atau methemoglobinemia (ditandai dengan
sianosis), terutama pada penderita defisiensi G6PD atau
defek metabolik herediter lairurya.
Kontraindikasi & Perhatian
Primakuin tidak boleh diberikan pada penderita dengan
riwayat granulositopenia atau methemoglobinemia, pada
orang yang mendapat obat yang berpotensi mielosupre-
OBAT ANTIPROTOZOA I 881
sif (misalnl'a, kuinidin), da1 penderita galgguan yang
biasanya meliputi mielosupresi. Obat ini tidak pernah di-
berikan secara parenteral karena dapat mernicu hipotensi
yang nyata.
Pasien harus diuji untuk mengetahui adanya defi-
siensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase sebelurn diresepkan
primakuin. Ketika seorang pasien mengalami defisiensi
G6PD, strategi terapi dilakukan dengan menunda terapi
dan mengobati relaps, jika terjadi, dengan klorokuin;
rnengobati pasien dengan dosis standar, sambil memper-
hatikan staLus hematologiknya; atau mengobatinya de-
ngan prirnakuin mingguan (45 mg basa) selama 8 minggu.
Penderita defisiensi G6PD keturunan Mediterania dan
Asia paling mungkin rnenderita defisiensi berat, sernen-
tara penderita keturunan Afrika biasanya menderita
defek biokimiawi ringan. Perbedaan ini dapat menjadi
pertimbangan dalam memilih strategi terapi. Setiap saat,
primakuin harus dihentikan jika terbukti timbul hemolisis
atau anemia. Primakuin sebaiknya dihindari dalam keha-
milan karena janin relatif mengalami defisiensi G6PD
sehingga berisiko mengalami hemolisis.
ATOVAKUON
Atovakuon, suani hidroksinaftokuinon (Gambar 53-1),
awalnya dikernbangkan sebagai suatu antimalaria dan
sebagai komponen Malarone vang dianjurkan untuk pro-
filaksis (Tabel 53-2). Obat ini juga telah disetujui oleh
Food and Drug Administration sebagai terapi pneumonia
P jirooeci ringan hingga sedang.
Obat ini hanya diberikan per oral. Bioavailabilitasnya
rendah dan tak-menenfu tapi absorpsinya meningkat de-
ngan makanan berlemak. Atovakuon terikat kuat pada
protein dan memiliki waktu-paruh 2-3hari. Sebagian besar
obat ini dieliminasi tanpa mengalami perubahan di feses.
Mekanisme kerja atovakuon tidak diketahui pasti. Pada
plasmodia, atovakuon tampaknya mengganggu transpor
elektron mitokondria.
Penggunaan awal atovakuon untuk mengobati malaria
memberikan hasil yang mengecewakary dengan kegagal-
an yang sering terjadi akibat munculnya parasit resisten
selama terapi. Sebaliknya, Malarone, suaLu kombinasi
tetap atovakuon (250 mg) dan proguanil (100 mg), sangat
efektif untuk terapi dan kemoprofilaksis malaria falsipa-
rum, dan saat ini disetujui untuk kedua indikasi tersebut
di AS. Sebagai kemoprofilaksis, Malarone harus diguna-
kan setiap hari (Tabel 53-2). Malarone memiliki kelebihan
di atas meflokuin dan doksisiklin karena periode terapi-
nya lebih singkat sebelum dan setelah periode berisiko
tertular malaria, tapi harganya lebih mahal daripada agen
lain. Obat ini harus dikonsumsi bersama makanan.
Atovakuon merupakan terapi alternatif untuk infeksi
P jirooeci, meskipun efikasinya lebih rendah daripada
882 / BAB s3
trirnetoprim-sulfametoksazol. Dosis standarnya adalah
750 mg, dikonsumsi bersama makanan tiga kali sehari
selama 2'1. hari. Efek simpangnya meliputi demarn, ruam,
mual, murrtah, diare, nyeri kepala, dan insomnia. Efek
simpang yang berat tampaknya minimal, meskipun
pengalaman dengan obat ir-ri masih terbatas. Atovakuon
juga efektif pada sejumlah kecil pasien luluh-imun de-
ngan toksoplasmosis yang tidak responsif dengan obat
lain, meskipun perannya dalam penyakit ini belum terlalu
jelas.
Malarone urnumnya ditoleransi dengan baik. Efek sim-
pangnya meliputi n1'eri perut, mual, nruntah, diare, nyeri
kepala, dan ruam, dan efek ini lebih sering terjadi pada
dosis yang lebih tinggi daripada dosis terapi. Peningkatan
reversibel enzim hati telah clilaporkan terjadi. Keaman-
an atovakuon dalam kehamilan tidak diketahui. Kadar
plasma atovakuon rrenurun sekitar 50% dengan pemberi-
an bersama tetrasiklin atau rifampin.
PENGHAMBAT SINTESIS FOLAT
Pengharnbat enzim-enzim yang terlibat dalarn rnetabolis-
me folat digunakan, umumllya dalan'r regimen kombinasi,
dalam terapi dan pencegal'ran rnalaria.
Kimia & Farmakokinetik
Pirimetamin adalah suatu 2,4-dianrirropirimidin terkait
trimetoprim (lihat Bab 46). Proguanil merupakan turun-
an biguanid (Garnbar 53-1). Kedua obat ini diserap secara
perlahan tapi adekuat dari saluran cerna. Pirimetamin
mencapai kadar puncak plasma 2-6 jarn setelah dosis oral,
terikat pada protein plasma, dan memiliki waktu-paruh
eliminasi sekitar 3,5 hari. Proguanil mencapai kadar
plasma puncak sekitar 5 jam setelah dosis oral dan rne-
rniliki waktu-paruh eliminasi sekitar 16 jam. Oleh sebab
itu, proguanil harus diberikan harian sebagai kemopro-
filaksis, sernentara pirimetamin dapat diberikan sekali
seminggu. Pirimetamin dimetabolisasi secara ekstensif se-
belum ekskresi. Proguanil adalah suatu calon obat; yang
aktif hanyalah metabolit triazinnya, yakni sikloguanil.
Fansidar, suatu'kombinasi tetap sulfonarnida sulfadoksin
(500 mg tiap tablet) dan pirimetamin (25 rng tiap tablet),
diabsorpsi dengan baik. Komponen-komponen fansidar
ini menunjukkan kadar plasma puncak dalam wakfu 2-8
jam dan diekskresi terutanla melalui ginjal. Waktu-paruh
sulfadoksin adalah sekitar 170 jan.
Efek Antimalaria & Resistensi
A. Erer Arurrnanlanrn
Pirimetamin dan proguanil bekerja iarnbat terhadap
bentuk eritrositik galur yang peka dari keernpat spesies
malaria pada manusia. Proguanil juga merniliki aktivitas
terhadap benhrk hepatik. Kedua obat ini tidak cukup
bersifat gametosidal atau efektif terhadap stadium hepatik
P ztiztax atau P ottale yang persisten. Sulfonarnida darr sulfon
hanya sedikit aktif terhadap skizon eritrositik tapi tidak
terhadap stadiurn hepatik atau garnetosit. Obat-obat ini
tidak digurrakan secara tersendiri sebagai antimalaria tapi
efektif dalarn kombinasi dengan agen lain.
B, MexnrursvrE KERJA
Pirimetamin dan proguanil secara selektif menghambat
dihidrofolat reduktase plasrnodium, suatu errzirn penting
dalam jalur sintesis folat. Sulfonamida dan sulfon meng-
hambat enzim lain dalarn jalur folat, yaitu dihidropteroat
sintase. Seperti dijelaskan dalarn Bab 46 dan ditunjukkan
dalam Gambar 46-2, kourbirrasi penghambatan kedua
enzim ini memberikan aktivitas sinergistik.
C. Rrstsrerusr
Pada banyak area, resistensi terhadap antagonis folat dan
sulfonar-nida sering terjadi pada P falciparum dan lebih
jarang terjadi pada P zsittax. Resistensi terutama terjadi
akibat n.rutasi dihidrofolat reduktase dan dihidropteroat
sintase. Karena berbagai mutasi yang berbeda dapat
nemerantarai resistensi terhadap agen-agen yar-rg berbeda,
resistensi-silang tidak umur11 dijurnpai.
Penggunaan Klinis
A. KeruopnoFtLAKsts
Kemoprrofilaksis menggunakan antagonis folat tunggal
tidak lagi dianjurkan karena seringnya timbul resistensi,
tapi beberapa agen digunakan dalam regimen kombinasi.
Kombinasi klorokuin (500 mg tiap rninggu) dan proguanil
(200 mg tiap hari) digunakan sebagai alternatif terhadap
meflokuin. Kombinasi ini memiliki efikasi yarlg lebih
rendah-tapi juga kemungkinan kurang toksik-daripada
meflokuin. Efikasi korlbinasi ini diperkirakan akan terus
menurun karena meningkahrya resistensi terhadap kloro-
kuin dan proguanil. Fansidar dan Maloprim (Maloprim
merupakan kombinasi pirimetamin dan dapson, suatu
sulfon) efektif terhadap parasit vang ser-rsitif dengan pem-
berian dosis mirrgguan, tapi obat-obat ini tidak lagi di-
anjurkan karena timbulnya resistensi dan toksisitas.
B. Tennpl Mnunrn Fnlslpenuru Resrsreru-KloRoKutN
Fansidar umum digunakan untuk n'rengobati malaria falsi-
parum tanpa kon-rplikasi dan menjadi terapi lini-pertarna
untuk indikasi ini di beberapa negara tropis. Kelebihan Fan-
sidar di negara berkembang adalah angka resistensi obat
dan toksisitas yang relatif rendah, mudahnya pemberian
(dosis oral tunggal), dan rnurah. Namun, angka resistensi
terhadapnya meningkat. Ketika keduanya tersedia, Fansidar
merupakan regimen yang kurang optinlal dibandingkan
dengan kuir-rin, terutarna pada individu nonimun. Fansidar
tidak boleh digunakan pada malaria herat, karena bekerja

lebih lambat daripada agen lain yang terseclia. Fansidar
juga dapat digunakan sebagai tambahan pada terapi kuinin
untuk mempersingkat terapi kuinin dan membatasi toksi-
sitas. Fansidar ridak terlalu efektif terhadap malaria vivax,
dan manfaatnya terhadap P oaale dan P malaiae belum di-
pelajari secara mendalam. Suatu kombinasi antifolat-sulfon
baru, yakni klorproguanil-dapson, saat ini tersedia di be-
berapa negara sebagai terapi malaria falsiparum tanpa
komplikasi di Afrika. Klorproguanil-dapson sangat efektif
di daerah-daerah dengan resistensi yang cukup tinggi ter-
hadap Fansidar, dan waktu-paruhnya yang lebih pendek
dapat membatasi seleksi terhadap parasit resisten.
C. Trnmr Pntsumrrr pADA MALARTA FALsTpARUM
Fansidar juga digunakan sebagai terapi presumtif untuk
pelancong yang menderita demarn ketika bepergian ke
daerah endemik-malaria dan yang tidak mampu men-
dapat pertolongan medis. Idealnya, pasien-pasien ini
mendapat pertolongan medis segera setelah dimulainya
terapi untuk memasLikan diagnosis dan mendapat ren-
cana terapi yang optimal. Strategi ini mulai banyak di-
pertanyakan karena meningkatnya resistensi terhadap
Fansidar. Regimen presurntif lainnya meliputi kuinin dan
meflokuin, yang lebih toksik tapi kemungkinan gagal aki-
bat resistensi obatnya lebih kecil, atau analog artemisinin
artesunat dan artemeter,yar.g tidak tersedia di AS.
D. TorsopusMosrs
Pirimetamin, dalam kombinasi dengan sulfadiazin, rne-
rupakan terapi lini-pertama dalarn terapi toksoplasmosis,
termasuk infeksi akut, infeksi kongenital, dan penyakit
pada pasien luluh-imun. Pada pasien luluh-irnury diper-
lukan terapi dosis-tinggi yang diikuti dengan terapi su-
presif kronik. Asam folinat ditambahkan untuk memba-
tasi mielosupresi. Toksisitas akibat kombinasi ini biasanya
terutama terjadi akibat sulfadiazin. Penggantian sulfadia-
zin dengan klindamisin dapat menjadi regimen alternatif
yang efektif.
E. Pruruuosrsrosrs
P ci merupakan penyebab pneumosistosis
neumo cy s tis j ir oa e
pada manusia dan sekarang diketahui merupakan suatu
jamur, tapi organisme ini dibahas dalam bab ini karena
berespons terhadap obat antiprotozoa, bukan antijarnur.
(Spesies yang terkait dengannya, yakni P carinii, sekarang
diketahui sebagai penyebab infeksi pada hewan). Terapi
lini-pertama pneumosistosis adalah trimetoprim plus
sulfametoksazol (lihat juga Bab 46). Terapi standarnya
meliputi terapi intravena dosis tinggi (trimetoprim 15-
20 mg dan sulfametoksazol 75-100 mg Liap hari dalam
tiga atau empat dosis terbagi) atau oral (dua tablet forte
tiap 8 jam) selama 21 hari. Terapi dosis tinggi membawa
toksisitas yang bermakna, terutarna pada pengidap AIDS.
Toksisitas yang penting meliputi mual, rnuntah, demam,
OBAT ANTIPRoTozoA / 883
ruam, leukopenia, hiponatremia, peningkatan enzim hati,
azotemia, anemia, dan trombositopenia. Efek yang lebih
jarang timbul meliputi reaksi kulit berat, perubahan
status mental, pankreatitis, dan hipokalsemia. Trimeto-
prim-sulfametoksazol juga merupakan obat kemopro-
filaktik standar untuk pencegahan infeksi P jiroueci pada
individu luluh-imun. Dosisnya adalah satu tablet forte
tiap hari atau tiga kali seminggu. Jadwal pemberian ke-
moprofilaktik ini lebih ditoleransi daripada terapi dosis
tinggi pada pasien luluh-imun; tapi timbulnya ruam,
demam, leukopenia, atau hepatitis dapat membuat obat
perlu diganti.
Efek Simpang & Perhatian
Kebanyakan pasien dapat menoleransi pirimetamin dan
proguanil dengan baik. Gejala gastrointestinal, ruam
kulit, dan gatal jarang timbul. Ulkus mulut dan alopesia
dapat ditimbulkan oleh proguanil. Fansidar tidak Iagi di-
anjurkan sebagai kemoprofilaksis karena dapat menim-
bulkan reaksi kutaneus yang jarang tetapi berat, meli-
puti eritema multiforme, sindrom Stevens-Johnson, dan
nekrolisis epidermal toksik. Reaksi berat tampaknya
Iebih jarang timbul pada terapi dosis tunggal, dan peng-
gunaan obat ini dibenarkan kerena risiko yang ber-
kaitan dengan malaria falsiparurn. Efek simpang yang
jarang timbul pada penggunaan Fansidar dosis tunggal
serupa dengan sulfonan'rida lain, meliputi toksisitas he-
matologik, gastrointestinal, sistem saraf pusa! dermato-
logik, dan ginjal. Maloprim tidak lagi dianjurkan sebagai
kemoprofilaksis karena sangat tingginya kejadian agranu-
lositosis. Antagonis folat harus digunakan secara hati-
hati jika terdapat disfungsi ginjal atau hati. Meskipun
pirimetamin bersifat teratogenik pada hewan, Fansidar
aman digunakan pada kehamilan untuk terapi dan sebagai
regimen kemoprofilaktik intermiten untuk meningkatkan
hasil akhir kehamilan. Proguanil dianggap aman dalam
kehamilan. Pada penggunaan antagonis folat apapun
dalam kehamilan, suplemen folat harus turut diberikan.
ANTIBIOTIK
Selain antagonis folat dan sulfonamida, beberapa antibio-
tik merupakan antimalaria yang cukup aktif. Mekanisme
kerja obat-obat ini tidak jelas. Obat-obat tersebut dapat
menghambat sintesis protein atau fungsi lain pada dua
organel plasmodia mirip-prokariota, yakni mitokondria
dan apikoplast. Tidak ada antibiotik yang boleh digunakan
sebagai agen tunggal dalam terapi malaria karena kerjanya
lebih lambat daripada antimalaria standar.
Tetrasiklin dan doksisiklin (lihat Bab 44) aktif ter-
hadap skizon eritrositik semua parasit malaria pada
manusia. Keduanya tidak aktif terhadap stadium hepatik.
Doksisiklin umum digunakan pada terapi malaria falsi-
parum bersama dengan kuinidin atau kuinin, sehingga
 884 / BAB s3
terapi dengan kuinin lebih singkat dan dapat lebih dito-
leransi. Doksisiklin juga telah menjadi ol.rat kernoprofi-
laktik standar, terutama unfuk digur-rakan di daerah Asia
Tenggara dengan angka resistensi yang tinggi terhadap
antimalaria lainnya, termasuk meflokuin. Efek sampir-rg
doksisiklir-r meliputi gejala gastrointestinal yang jarang
timbul, vaginitis kandida, dan fotosensitivitas. Keaman-
annya sebagai kemoprofilaksis jangka-panjang belum di-
evaluasi lebih lanlut.
Klindamisin (lihat Bab 44) Iarnbat aktif terhadap skizon
eritrositik dan dapat digunakan bersarna kuinin atau kui-
nidin pada penderita yang tidak dapat menggunakan
doksisiklin, seperti anak-anak dan ibu hamil. Azitromisin
(lihat Bab M) juga rnerniliki aktivitas antimalaria dan se-
karang sedang dipelajari sebagai obat kemoprofilaktik
alternatif. Fluorokuinolon terbukti memiliki aktivitas anti-
malaria, tapi efikasinya sebagai terapi atau kemoprofilak-
sis malaria rnasih di bawah optirnal.
Antibiotik juga aktif terhadap protozoa lain. Tetra-
siklin dan eritromisin rnerupakan terapi alternatif unbuk
ambiasis inteslinal. Klindamisitr, dalaur kornbinasi dengan
agen lain, merupakan terapi efektif untuk toksoplasmosis,
pneumosistosis, dan babesiosis. Spirarnisin merupakan
antibiotik n'rakrolida yang digurrakan untuk rnengobati
toksoplasn'rosis primer yang clidapat selanra kehamilan.
Terapi antibiotik menurunkan risiko timbulnva toksoplas-
mosis kongenital.
HALOFANTRIN & TUMEFANTRIN
Halofantrin hiclroklorida, suafu fenantren-rnetanol yang
terkait dengan kuinin, efektif terhadap stadium erjtro-
sitik (tapi tidak stadium lain) keempat spesies rnalaria
pada manusia. Absorpsi oralnya bervariasi dan rneningkat
dengan makanan. Karena khawatir akan toksisitasnya,
obat ini tidak boleh digunakan bersama makanan. Kadar
plasma mencapai puncaknya 16 jam setelah pemberian,
dan waktu-paruhnya sekitar 4 hari. Ekskresinya terutama
n'relalui feses. Mekanisme kerja halofantrin ticlak diketa-
hui. Obat ini tidak tersedia di AS (meskipun telah dise-
tujui oleh FDA),,tapi banyak tersedia di negara endemik
malaria.
Halofantrin cepat efektif terhadap kebanyakan galur P
falciparunt resisten-klorokuin, tapi penggunaamrya diba-
tasi oleh penyerapannya yang tidak teratur dan toksisi-
tasnya terhadap jantung. Dapat terjadi resistensi silang
dengan meflokuin. Sebagai terapi rnalaria falsiparum,
halofanhin 500 mg diberikan per oral tiga kali dalam
interval 6 jarn, dan terapi ini sebaiknya diulang dalam
wakfu 1 minggu untuk individu nonimun. Karena khawa-
tir akan toksisitasnya dan penyerapannya yang tidak tera-
tur, halofantrin tidak digunakan sebagai kemoprofilaksis.
Halofantrin umumnya ditoleransi .dengan baik. Efek
sinlpanguya yang paling umum meliputi nyeri abdornen,
diare, muniah, batuk, ruarn, nveri kepala, pruritus, clan
peningkatan enzim hati. Hal vang lebih dikl-rawatjrkan
adalah bahwa obat ini rnengubah konduksi jantung, cie-
ngan pernanjangan interval QT dan PR yang terkait dosis.
Efek ini terlihat pada dosis standar, dan diperburuk oleh
terapi rneflokuin sebelurnnya. Kejadiarr-kejadian arihnia
yang berbahaya dan beberapa kematian telah dilaporkan
terjadi. Obat ini dikontraindikasikan pada penderita
defek konduksi jantung dan tidak boleh digunakan
pada perrderita yang baru mendapat meflokuin. Obat
ini bersifat embriotoksik pada studi hewan sehingga cli-
kontraindikasikan pada kehar.nilan.
Lumefantrin, suatu aril alkohol yang terkait dengar.r
halofantrin, tersedia sebagai suatu kombinasi tetap ber-
sama arterneter sebagai Coartenr di beberapa uegara.
Waktu-paruh lumefantrin, ketika digunakan sebagai
konrbinasi, adalah 4,5 jan. Sarrra seperti halofantrin, ab-
sorpsi oralnya sangat bervariasi dan meningkat jika obat
digunakan bersama makanan. Coartem sangat efektif se-
bagai terapi malaria falsiparum, tapi harganya mahal clan
rnembutuhkan dosis dua kali sehari. Meskipun terdapat
keterbatasan ini, karena efikasirrya yang terpercaya terha-
dap rnalaria falsiparum, baru-baru ini Coartenr telah di-
pilih sebagai terapi lini-pertarr.ra pada malaria di banyak
negara Afrika, meskipun inrplenrentasi perubahan ini
berlangsung lambat. Coartem tarnpaknya tidak menye-
babkan toksisitas janbung, seperti yarrg terjadi pada halo-
fantrin.
ARTEMISININ & TURUNANNYA
Artemisinin (qinghaosu) adalah suatu seskuiterpen lakton
endoperoksida, yakni komponen aktif dalam pengobatan
herbal yang telah digunakan sebagai antipiretik di Cina
selama 2000 tahun. Arternisinin tidak dapat larut dan
hanya dapat digunakan per oral. Analognya telah berhasil
disintesis untuk meningkatkan kelarutan dan efikasi anti-
malarianya. Analog arternisinin yang paling penting acla-
lah artesunat (larut-air; berguna untuk pernberian per
oral, intravena, intramuskular, dan rektal) dan artemeter
(larut-lernak; berguna untuk pemberian per oral, intra-
muskular, dan rektal). Artemisinin dan analognya cepat
diserap, dengan kadar plasma puncak tercapai dalam
-1.-2
jant dan waktu-paruh 1-3 jam pascapemberian oral.
Senyawanya cepat dimetabolisasi menjadi metabolit aktif-
nya yakni dihidroartemisinin. Kadar artemisinin tarnpak-
nya menururl setelah beherapa hari terapi. Dihiclroartemi-
sinin juga tersedia sebagai suatu obat dan sedang dipelajari
sebagai kernoterapi kombinasi dengan piperakuin, suatu
kuinolin yang terkait dengan klorokuin. Di AS belurn ter-

sedia artelnisinin, namun artemeter dan artesunat barrt,r-rk
tersedia di negara lain.
Artemisinirr dan analognya merul-rakan skizontisicl
clarah yang sangat cepat bekerja terhadap semua parasit
rnalaria pada rnanusia. Artemisilrin ticlak rnen-rpunyai efek
pada stadiunr hepatik. Resistensi terhadap artemisinin
belurn menjadi nrasalah yang pelik, tetapi baru-bant il-ri
ditenrukan isolat P .falciprtrLtnt yang menurun kepekaarnnva
terhadap arterneter secara in vitro. Aktivitas antirnalaria
artemisinin mungkin merupakan hasil dari procluksi radi-
kal bebas setelah pernecahan jembatan endoperoksida
artemisinin yang dikatalisasi besi dalam vtrkuola makanan
parasit atau akibat inhibisi ATPase kalsium parasit.
Peran artemisinin-khususnya artesunat clan arte-
meter-dalam terapi n'ralaria P falciparunt yang resisten
terhadap berbagai obat tarnpaknya sen.rakin meningkat.
Artemisinin merupakan satu-satunya obat yang efektif
clan terpercaya terhadap galur resisten-kuirrin. Efikasi ar-
temisinin tampaknya dibatasi oleh waktu-paruh dalam
plasma yang singkat. Angka rekurensi penyakit sangat
tinggi setelah terapi jangka-pendek, dan obat ini umunlnya
paling baik digunakarr bersarna dengan agen lain. Karena
waktu-paruhnya yarlg juga singkat, arternisinin tidak ber-
guna sebagai kemoprofilaksis. Pada beberapa penelitiarr
rnengenai malaria berat, artemeter clan artesunat sarna
efektifnya dengan kuinin, meskipun rnortalitas akibat ma-
laria berat tetap tinggi. Artesunat juga efekiif pada terapi
malaria berat ketika diberikan per rektal, sehir.rgga menjadi
modalitas terapi yang berl-rarga ketika tidak tersedia terapi
parerrteral.
Artesunat banyak tersedia- meskipun cukup rnal-ral-
sebagai terapi malaria falsiparurn tanpa kornplikasi dan
malaria falsiparum berat. Obat ini umumnya digunakan
dalam kombinasi dengan meflokuin untuk rnengobati
malaria falsiparum yang sangat resisten di Thailand. Arte-
neter tersedia sebagai obat tunggal dan sebagai kornbinasi
dosis tetap bersama lumefantrin (lihat atas). Pada keadaar-r
terjadi resistensi terhadap berbagai obat, banyak pihak
sekarang menganjurkan terapi kornbinasi dengan suatu
artemisinin sebagai terapi optirnal rnalaria falsiparurn,
dan anjuran World Health Orgar-rization terkini mencan-
turnkan artemeter plus lumefantrin, artesunat plus anro-
diakuin, artesunat plus meflokuin, dan artesunat plus sul-
fadoksin plus pirirnetarnin sebagai terapi optimal untuk
malaria tanpa komplikasi di daerah-daerah yang resisten
terhadap obat-obat larua. Narnun, tetap ada kekhawatiran
perihal biaya yang mahal, ketersediaannya yang terbatas,
dan potensi toksisitasnya.
Artemisinin tampaknya ditoleransi lebih baik dari-
pada kebanyakan antimalaria. Efek sirnpang yang paling
sering dilaporkan meliputi rnual, muntah, dan diare. Neu-
rotoksisitas ireversibel telah dijurnpai pada binatang, tapi
hanya pada dosis yang jauh lebih tinggi daripada dosis
OBAT ANTIPROTOZOA / 885
vang cligunal<an unfuk nrerrgobati nralaria. Jika nrungkirr.
artemisinin sebaiknya dihinciari pada kehamilan karena
teratogenisitasnya telah djurnpai pada penelitian terhadap
hewan, tapi perrggunaannva secara tidak sengaja dalarn
closis yang terbatas pacla kehantilan tampaknya ticlak me-
ninrbulkan nrasalah pada janin.
TERAPI AMUBIASIS
Amubias is merupa kan infeksi E n tan rcch rt ltis toly ti ca. Or ga-
nisrne ini dapat menyebabkan infeksi usus asimtomatik,
kolitis ringan hingga sedang, infeksi usus berat (disentri),
ameboma, abses hati, dan iirfeksi lain cli luar usus. pilihan
obat untuk amubiasis berganturrg pada n.ranif-estasi klinis
(Cambar 53-2; Tabel 53-4).
Terapi Berbagai Bentuk Amubiasis Spesifik
A. lrurexsr Usus Asrroronnnrrx
Karier asimtor.natik di daerah endemik umumnya bidak
diobati, tapi c{i daerah nonendenrik rnereka diobati de-
ngan amubisida lurnir-ral. C)lrat anrubisida jaringan tidak
cliperlukan. Anrutrisic1a lur.ninal standar rneliputi diloksa-
rrida furoat, ioclokuinol, dan paromonrisin. Tiap obat
mengeradikasi kuman c'lalam tubuh pada 80-90% pasien
dengarr satu rangkaian terapi. Terapi dengan amubisida
luminal juga diperlukan dalanr terapi semua bentuk auru-
biasis lain.
B. Kouns AMeslx
IVletronidazol plus suatu amubisida luminal nrerupakan
terapi pilihan untuk kolitis dan disentri. Tetrasiklin dan
eritromisin adalah obat alternatif untuk kolitis sedang tapi
tidak efektif terhadap penyakit ekstraintestinal. Dehiclro-
emetin atau enretin juga dapat digunakan, tapi sebaiknya
dihindari karena toksisitasnya.
C. lrurexsr Larru ol Lunn Usus
Terapi pilihan infeksi ini adalah rnetronidazol pius arnu-
bisida luminal. Rangkaian terapi metronidazol selan.ra 10
hari menl'gmbuhkan sekitar 95% abses hati tanpa korn-
plikasi.Jika terapiinisial dengan metronidazoltidakberhasil
pada kasus-kasus yang tidak biasa, harus dipertimbang-
kan aspirasi abses dan penambahan klorokuin harus pada
saat mengulang terapi met,cnidazol. Dehidroemetin dan
enretin merupakan obat alternatif yang bersifat toksik
METRONIDAZOL & TIN IDAZOL
Metronidazol, suatu nitroimidazol (Garnbar 53-2), meru-
pakan obat pilihan dalam terapi amebiasis ekstraluminal.
Obat ini mernbunuh trofozoit tapi tidak membunuh kista
E ltistolytica dan efektif rnengeradikasi infeksi jaringan usus
886 / BAB s3

x-cl\r .i-.',
O2N
ll
C-\N./
-
I

cH2cH20H

Metronidazole lodoquinol

Diloxanide furoate

Paromomycin

cH20H HOH2C
I

CHOH HOHC
I I

cH0
I

cHo
?'-o
sb
1-
-sb
to'",
(- ouc gtta'

Pentamidine
I

cHo
\ori
I

coo- -ooc
I

Natrium stibogluconate

Gambar 5i-2. Struktur formula obat antiprotozoa lainnya.

dan di luar usus. Tinidazol, suatu nitroimidazol terkait,
tampaknya memiliki aktivitas yang serupa dan profil
toksisitas yang lebih baik daripada metronidazol, dan
regimen pemberiannya lebih mudah. Tinidazol tersedia
di AS sejak 2004 dan dapat digunakan menggantikan
metronidazol untuk indikasi lain di bawah ini.
Kimia & Farmakokinetik
Metronidazol dan tinidazol oral cepat diserap dan me-
nembus semua jaringan melalui difusi sederhana. Kadar
intraselnya cepat mendekati kadar ekstrasel. Kadar
plasma puncak tercapai dalam 1-3 jam. Ikatan protein
kedua obat ini rendah (10-20%); wakfu-paruh obat yang
tidak mengalami perubahan adalah 7,5 jam untuk metro-
nidazol dan12-1,4 jam untuk tinidazol. Metronidazol dan
metabolitnya diekskresi terutama melalui urine. Bersihan
metronidazol dalam plasma menurun pada penderita
gangguan fungsi hati.
setidaknya sama efektif.
reduksi yang reaktif tampaknya berperan rnenimbulkan
aktivitas antimikroba. Mekanisme tinidazol tampaknya
sama.
Penggunaan Klinis
A. AMeelasts
Metronidazol atau tinidazol rnerupakan obat pilihan
dalam terapi infeksi E histolytica di semua jaringan. Efekti-
vitasnya terhadap parasit luminal tidak dapat diandalkan
sehingga harus digunakan bersama dengan amubisida lu-
minal untuk memastikan terjadinya eradikasi infeksi.
B. Grlnornsrs
Metronidazol merupakan terapi pilihan pada giardiasis.
Dosis untuk giardiasis jauh lebih rendah-sehingga obat
ditoleransi lebih baik-daripada untuk amubiasi. Efikasi-
nya setelah terapi tunggal adalah sekitar 90%. Tinidazol

Mekanisme Kerja C. Tnrrouolrrnsls

Gugus nitro dalam metronidazol direduksi secara kimiawi Metronidazol merupakan terapi pilihan. Dosis tunggal se-
pada bakteri anaerobik dan protozoa yang sensitif. Produk besar 2 g cukup efektif. Organisme resisten-metronidazol
 OBAT ANTIPROTOZOA I 887
Tabel 53-4. Terapi amebiasis.l
Keadaan Klinis Obat Pilihan dan Dosis Dewasa Obat Alternatif dan Dosis Dewasa
lnfeksi usus Agen luminal: Diloxanide furoate,Z 500 mg 3 kali
asimtomatik sehari selama 10 hari
atau-
lodoquinol, 650 mg 3 kali sehari selama 21 hari
atau-
Paromomycin, 10 mg/kg 3 kali sehari selama 7
hari
lnfeksi usus ringan Metronidazole, 750 mg 3 kali sehari (untuk 500 Agen luminal (lihat atas)
hingga sedang mg lV tiap 6 jam) selama 10 hari plus salah satu di bawah ini-
atau- Tetracycline, 250 mg 3 kali sehari selama 10 hari
Tinidazole, 2 g sehari selama 3 hari atau-
plus- Erythromycin, 500 mg 4 kali sehari selama 10 hari
Agen luminal (lihat atas)
lnfeksi usus berat Meronidazole, 750 mg 3 kali sehari (atau 500 mg Agen luminal (lihat atas)
lV tiap 6 jam) selama l0 hari plus salah satu di bawah ini-
atau- Tetracycline,250 mg 3 kalisehari selama 10 hari
Tinidazole, 2 g sehari untuk 3 hari atau-
plus- Dehydroemetiner atau emetine,2 1 mg/kg SC atau
Agen luminal (lihat atas) lM selama 3-5 hari
Abses hati, ameboma, Meronidazole, 750 mg 3 kali sehari (atau 500 mg Dehydroemetine3 atau emetine,2 1 mg/kg 5C atau
dan penyakit lV tiap 6 jam) selama 10 hari lM selama 8-10 hari, diikuti oleh (hanya untuk
ekstraintestinal lain atau- abses hati) klorokuin, 500 mg dua kali sehari sela-
Tinidazole, 2 g sehari selama 5 hari ma 2 hari, kemudian 500 mg sehari selama 21 hari
plus- plus-
Agen luminal (lihat atas) Agen luminal (lihat atas)
rPemberian per oral kecuali dinyatakan lain. Lihat teks untuk perincian dan perhatian tambahan
':Tidak tersedia di AS.
rDi AS hanya tersedia dari the Drug Service, CDC, Atlanta (404-639-3670).

dapat menyebabkan kegagalan terapi. Tinidazol urungkin
efektif terhadap beberapa organisme resisten.
Efek Simpang & Perhatian
Mual, nyeri kepala, rnulut kering, atau rasa logam cli mulut
urnurn terjadi. Efek sirnpang yang jarang terjadi meliputi
nruntah, diare, insomnia, kelemaharr, pusing, tltrush, ruam,
disuria, urine berwarna gelap, vertigo, parestesia, dan neu-
tropenia. Pemberian obat bersama makanau menurunkan
iritasi gastrointestinal. Pankreatitis dan toksisitas sistem
saraf pusat berat (ataksia, ensefalopati, kejang) jarang ter-
jadi. Metronidazol mempunyai efek yang menyerupai di-
sulfiram, sehingga dapat timbul mual dan muntah jika
mengkonsurnsi alkohol selama terapi. Obat ini harus di-
gunakan dengan hati-hati pada penderita penyakit sistem
saraf pusat. Infus intravena kadang-kadang menyebabkan
kejang atau neuropati perifer. Dosisnya harus disesuai-
kan pada penderita penyakit ginjal atau hati berat. Tinida-
zol memiliki profil efek simpang yang serupa, meskipun
tarnpaknya lebih ditoleransi daripada rnetronidazol.
Metronidazol dilaporkan menrperbesar efek anbikoa-
gulan pada perlggunaan antikoagulan tipe kumarin. Feni-
toin dan fenobarbital dapat mernpercepat eliminasi obat,
sementara simetidin dapat rnenurunkan bersihan plasma.
Dapat timbul toksisitas litium jika obat digunakan bersarna
rnetronidazol.
Metronidazol dan metabolitnya bersifat n"rutagenik
pada bakteri. Penrberian metronidazol dosis-besar jangka-
larna rnenyebabkan fumorigenisitas pada nrencit. Data me-
ngenai teratogenisitas rnasih tidak konsisten. Oleh sebab
itu, metronidazol sebaiknya dihinclari pada kehamilan
atau ibu menyusui, rneskipun kelainan kongenital belum
jelas terjadi akibat penggr-rnaannva pacla manusia.
IODOKUINOL
Iodokuinol (diiodihidroksikuin) merupakan hidroksikui-
nolirr terhalogenasi. Obat ini rnerupakan amubisida lumi-
nal efektif yang sering digunakan bersarna metronidazol
untuk mengobati infeksi amuba. Sifat fannakokinetiknya
tidak terlalu dipahami. Sernbilan puluh persen obat ini
888 / BAB s3
tetap ada dalam usus dan diekskresi dalam feses. Sisanya
memasuki sirkulasi, rnemiliki waktu-paruh 11-14 jam, dan
diekskresi dalam urine sebagai glukuronida.
Mekanisme kerja iodokuinol terhadap trofozoit tidak
diketahui. Obat ini efektif terhadap organisme dalarn
lumen usus tapi tidak efektif terhadap trofozoit dalam
dinding usus atau jarirrgan di luar usus.
Efek sirnpang yang jarang terjadi r.nelil.:uti diare
-
biasanya berhenti setelah beberapa hari-anoreksia,
mual, muntah, rryeri perut, r-ryeri kepala, ruarn, dan pru-
ritus. Obat ini dapat meningkatkan iodin serum yang
terikat protein, menyebabkan penurunan ambilan r3rl
terukur yang bertal-ran selama beberapa bulan. Beberapa
hidroksikuinolin terhalogenasi dapat menghasilkan neu-
rotoksisitas berat jika digunakan secara berkepanjangan
dan dalam dosis yang lebih tinggi dari yang dianjurkan.
Iodokuinol belurn pernah dilaporkan rnenghasilkan efek
ini pada dosis yang dianjurkan, dan dosis ini sebaiknya
tidak dilampaui.
Iodokuinol sebaiknya dikonsun.rsi bersama makanan
untuk membatasi toksisitas gastrointeshinal. Obat ini
harus diggnakan secara hati-hati pada penderita neuro-
pati optik, penyakit ginjal atau tiroid, atau penyakit hepa-
tik nonarnebik. Iodikuinol harus dihentikan jika nrenim-
bulkan diare persisten atau tanda-tanda toksisitas iodin
(derrnatitis, urtikaria, pruritus, dema n'r). Iod oku inol dikon-
traindikasikan pada penderita intoleransi iodin.
DILOKSANIDA FUROI\T
Diloksanida furoat merupakan turunan dikloroaseta-
mida. Obat ini merupakan amubisida luminal efektif tapi
tidak aktif terhadap trofozoit jaringan. Di usus, diloksa-
nida furoat terpecah menjadi diloksanida dan
furoat; sekitar 90% diloksanida cepat diserap dan kernu-
dian terkonjugasi untuk membentuk glukuronida, yang
cepat diekskresi ke dalam urine. Diloksanida yang tidak
diabsorpsi inilah yang merupakan zat antiamebik yang
aktif. Mekanisme kerja diloksanida furoat tidak diketahui.
Diloksanida furoat dipertimbangkan oleh banyak
pihak sebagai obat pilihan pada infeksi luminal asim-
tomatik, tapi obat ini tidak lagi tersedia di AS. Obat ini
digunakan bersama amubisicla jaringan, biasanya metro-
nidazol, untuk mengobati i-nfeksi usus dan ekstraintestinal
berat. Diloksanida furoat bidak menghasilkan efek simpang
yang berat. Sering tinbul flatulens tapi jarang timbul mual,
kram peru! dan ruam. Diloksanida furoat tidak dianjurkan
pada kehamilan.
PAROMOMI5IN SULFAT
Paromomisin sulfat adalah suatu antibiotik aminogliko-
sida (lihat juga Bab 45) yang hanya sedikit diserap dari
saluran cerna. Obat ini hanya digunakan sebagai amubi-
sida luminal dan ticlak memiliki efek terhadap infeksi
amuba di luar usus. Sejurnlah kecil obat yang diabsorpsi
diekskresi secara perlahan tanpa n'rengalami perubahan,
terutama nrelalui filtrasi glomerulus. Namun, obat ini
dapat tt'rakurnulasi pada ir-rsufisiensi ginjal dan menye-
babkan toksisitas ginjal. Paromomisirr merupakan amubi-
sida luminal efektif yang tarnpaknya rnemiliki efikasi
yang yang serupa dan toksisitas yang lebih kecil daripada agen
lain; pada studi terkini, obat ini lebih baik mengatasi
infeksi asimtomatik daripada diloksanida furoat. Efek
simpangnya meliputi keluhan abdomen dan diare yarrg
sesekali timbul. Paromomisin tidak boleh digunakan
pada penderita penyakit ginjal yar-rg bermakna dan harus
digunakan dengan hati-hati pada orang 1'ang menderita
ulserasi gastrointestinal. Paromomisin parenteral masih
diteliti untuk terapi leishmania viseral.
EMETIN & DEHIDROEMETIN
Emetin - suatu alkaloid yang diturunkan dari ipekak cian
-
dehidroemetin-suatu analog sintetik-efektif terhadap
trofozoit jaringan E histolytica, tapi karena khawatir akan
toksisitas utanranya, kedua obat ini hampir seluruhnl'a
telah digantikan oleh metronidazol.
Penggunaannya terbatas untuk keac{aan-keaclaan tidak
biasa, ketika anrubiasis berat mengharuskan terapi yang
efektif dan r.neLronidazol tidak dapat digunakan. Dehi-
droemetin lebih dianjurkan karerra profil toksisitasnl,a
Iebili baik. Obat-obat irri sebaiknva digunakan sesingkat
rnungkin sesuai wakLu yang diperlukan unfuk mereclakan
gejala berat (biasanya 3-5 hari).
EmeLin dan dehidroemetin harus diberikan secara
subkutan (dianjurkan) atau intramuskular (tapi tidak
asam boleh intravena) cli bawah pemantauan. Efek sinrpang
kedua obat ini urnurnnya ringan jika obat digunakan se-
lama 3-5 hari, tapi meningkat pada penggunaan jangka-
panjang. Nyeri dan nyeri tekan pada area suntikan sering
dijurnpai, dan dapat timbul abses steril. Diare umurn ter-
jadi. Efek simpang lainnya nreliputi mual, muntah, kele-
mahan dan pegal otot, serta perubahan elekLrokardioglafi
minor. Toksisitas berat meliputi aritmia jantung, gagal
jantung, dan hipotensi. Obat ini tidak boleh digunakan
pada penderita penyakit jantung atau ginjal, anak usia dini,
atau dalam kehamilan kecuali sangat diperlukan.
ii,Pij,:{;:::i:iil!-t;i:.:ll:;r;:::;r::,ii;:r,+r+-,sv$,:,,:j.,.1:::ri,,:il.ir:.::,:i,i:il":},r':i.::iir;i::,::::::;r
,.i'i OBAT ANTIPROTOZOA
LAINNYA
Lihat Tabel 53-5 untuk melihat daftar obat yang diguna-
kan dalam pengobatan infeksi protozoa laimya. Obat-obat
penting yarrg tidak tercakup di tempat lain dalarn bab ini
atau bab lain dibahas di bawah ini.
 OBAT ANTIPROTOZOA / 889
Tabel 53-5. Terapi infeksi protozoa lainnya.

Spesies Babesla Clindamycin, 600 mg 3 kali sehari selama 7 hari Atovaquone atau azithromycin
plus_
'Quinine,
650 mg selama 7 hari
Balantidium coli Tetracycline, 500 mg 4 kali sehari selama 10 hari Metronidazole, 750 mg 3 kali sehari selama 5
hari
5pesies Paromomycin, 500-750 mg 3 atau 4 kali sehari Azithromycin, 500 mg sehari selama 21 hari
Cryptosporidium selama 10 hari
Cyclospora Trimethoprim-su lfamethoxazole, satu tablet forte
cayetanensis 4 kali sehari selama 7-14 hari
Dientamoeba fragilis lodoquinol, 650 mg 3 kali sehari selama 20 hari Tetracycline, 500 mg 4 kali sehari selama 10 hari
atau-
Paromomycin, 500 mg 3 kali sehari selama
7 hari
Giardia lamblia Metronidazole,250 mg 3 kalisehari selama 5 hari Furazolidone, 100 mg 4 kalisehari selama 7 hari
atau- atau-
Tinidazole, 2 g sekali minum Albendazole, 400 mg sehari selama 5 hari
lsospora belli Trimethoprim-sulfamethoxazole, satu tablet forte Pyrimethamine, 75 mg sehari selama 14 hari
4 kali sehari selama 10 hari, kemudian dua kali plus_
sehari selama 21 hari Asam folinat, 10 mg sehari selama l4 hari
Microsporidia Albendazole. 400 mg dua kali sehari selama
20-30 hari
Leishmaniasis Natrium stibogluconate,'z20 mg/kg/hari lV atau lM Meglumine antimonate3
Viseral selama 28 hari atau-
(L donovani, Pentamidine
L chagasi, L atau-
infantum) Amphotericin B
atau mukosal atau-
(L braziliensis) Miltefosine3
Kulit Natrium stibogluconate,'z20 mg/kg/hari lV atau lM Meglumine antimonate2
(L majo4 selama 20 hari atau-
L tropica, Ketoconazole
L mexicana, atau-
L braziliensis) Pentamidine
atau-
Terapi topikal atau intralesi
Pneumocystis j i roveci, Trimethoprim-su lfamethoxazole, 1 5-20 mg Pentamidine
P cariniia komponen trimethoprim/kg/hari lV atau dua atau-
tablet forte tiap 8 jam selama 21 hari Trimethoprim-dapsone
atau-
Clindamycin p/us primaquine
atau-
Atovaquone
Toxoplasma gondii
Akut, kongenital, Pyrimethamine p/us clindamycin plus asam folinat Pyrimethamine p/us sulfadiazine p/us asam
luluh-imun folinat
Kehamilan Spiramycin, 3 g sehari sampai persalinan
Trichomonas vaginalis Metronidazole, 2 g sekali minum atau 250 mg 3
kali sehari selama 7 hari
atau-
Tinidazole, 2 g sekali minum
(berlanjut)
890 / BAB 53
Tabel 53-5. Terapi infeksi protozoa lainnya. (lanjutan)
Hemolimfatik 5uramin2
Penyakit SSP lanjut Melarsoprol2
Trypanosoma cruzi N ifurtimox2
atau-
Benznidizolel
rTersedia regimen pemberian obat yang
tetap dan relatif sederhana. Jalur pemberian per oral kecuali diindikasikan lain. Lihat teks untuk keterangan
tambahan, toksisitas, perhatian, dan pembahasan tentang pemberian obat yang lebih jarang digunakan, yang banyak diantaranya bersifat tokslk.
'?Tersedia hanya di A5 darl the Drug Service, CDC, Atlanta (404-639-3670).
3Tidak tersedia di AS.
aPiiroveci (carinii pada binatang) sudah sejak lama dianggap sebagai protozoa
terkini telah membuktikan bahwa organisme ini paling mirip dengan jamur.
PENTAMIDIN
Pentamidin memiliki aktivitas terhaciap protozoa tripa-
nosomatid dan terhadap P jiroucci, tapi toksisitasnya ber-
rnakna.
Kimia & Farmakokinetik
Pentamiclin adalah suatu dianriclirr aromatik (Gambar
53-2) yang diformulasi sebagai garam isetionat. Penta-
midin hanya diberikan per parenteral. Obat ini cepat
rneninggalkan sirkulasi, dengan waktu-paruh inisialnya
sekitar 6 jam, tapi terikat kuat ke jaringan. Dengan de-
mikian, pentamidin terakumulasi dan clieliminasi sar.rgat
lambat, dengan waktu-paruh eliminasi terrninal sekitar
12hari. Obat ini dapat terdeteksi dalam urine 6 rninggu
atau lebih pascaterapi. Hanya sangat sedikit pentamidil'l
yang mencapai sistem saraf pusat sehingga obat ini tidak
efektif terhadap tripanosomiasis Afrika di sistem saraf
pusat. Pentamidin dapat juga diinhalasi sebagai bubuk
nebulisasi untuk mencegah pneumosistosis. Absorpsinl,a
ke dalam sirkulasi sistemik pascainhalasi tampaknya
kecil. Mekanittr"tb k"4u pentamiclin ticlak diketahui.
Penggunaan Klinis
A. PHeuuoslsrosrs
Pentamidin merupakan terapi alternatif yang telah jelas
kegunaannya dalam penyakit paru dan ekstraparu yang
disebabkan oleh P jiroueci. Obat ini memiliki efikasi yang
lebih rendah dan toksisitas yang lebih besar daripada tri-
metoprim-sulfametoksazol. Dosis standamya adalah 3
mg/kg/hari intravena selama 21 hari. Sering terjadi reaksi
simpang yang signifikan, dan dengan tersedianya ber-
bagai regimen untuk menyembuhkan infeksi P jiroteci,
. Obat Altevnatif
Pentamidine
atau-
Ef lorn ith ine
Ef lorn ith ine
karena morfologi dan sensitivitas obatnya, tapi analisis molekular
pentamidin sebaiknya dicadangkan bagi penderita penya-
kit berat vang tidak dapat menoleransi atau tidak berhasil
diterapi dengan obat lain.
Pentamidin juga merupakan suatu agen alternatif
untuk profilaksis prirner atau sekurrder terhadap pneu-
mosistosis pada individu luluh-imun, termasuk penderita
AIDS tahap [anjut. Atas indikasi ini, pentanridin diberikan
sebagai aerosol irrhalasi (300 mg diinhalasi tiap bulannya).
Pentamidin c'litoleransi clengan baik dalam bentuk ini.
Efikasinya sangat baik tapi jelas lebih kecil daripada h.ime-
toprin-sulfametoksazol harian.. Karena biaya dan ketidak-
efektifannya terhadap penyakit nonpulmonal, pentarni-
din sebaiknva clicadangkan bagi pasien yarrg tidak dapat
menoleransi kemoprofilaksis oral clengan obat lain.
B. TnlperuosoMlAsrs AFRTKa (Psruvnxlr Troun)
Pentamidin telah cligunakan se.1ak 1940 sebagai alternatif
suramin untuk penyakit tahap hemolimfatik dini vang di-
timbulkan oleh Trypanosoma hrttcei (terutama T bnttui gnnt-
hiense)- Obat ini dapat juga c-ligunakan bersama suramin.
Pentamidin sebaiknl,a ticlak cligunakan untuk mengobati
tripanosomiasis tahap lanjut dengan keterlibatan sistem
saraf pusat. 'l'erdapat berbagai regimen pemberian yang
umumnya nremberikan 2-4 rng/kg tiap hari atau selang-
sehari dengan total 10-15 dosis. Perrtamidin juga telah di-
gunakan sebagai kemoprofilaksis terhadap tripanosomia-
sis Afrika, dengan dosis sebesar 4 ntg/kg tiap 3-6 bulan.
C. LersHrtaarutrsrs
Pentarnidin merupakan alternatif natrium stiboglukonat
pada terapi leishrnaniasis viseral, meskipun telah dilapor-
kan terjadi resistensi. Obat ini telah berhasil mengobati
penvakit pada beberapa kasus yang gagal diobati c{engan

antimonial. Dosisnya 2-4 mg/kg diberikan secara intra-
muskular, tiap hari atau selang-sehari hingga 15 dosis, dan
mungkin diperlukan rangkaian terapi kedua. Pentamidin
juga terbukti berhasil mengobati leishmaniasis kutaneus,
namun tidak rutin digunakan untuk tujuan ini.
Efek Simpang & Perhatian
Pentamidin adalah obat yang sangat toksik, dengan efek
sirnpang dijumpai pada sekitar 50% pasien yang menda-
pat dosis 4 mg/kg/hari. Pemberian intravena secara cepat
dapat rnenimbulkan hipotensi berat, takikardia, pusing,
dan dispnea, sehingga obat harus diberikan secara per-
lahan (lebih dari 2 jam) dan pasien harus berbaring telen-
tang dan dipantau ketat selama terapi berlangsung. Pada
pemberian intramuskular, nyeri pada tempat suntikan
umum dijumpai dan dapat timbul abses steril.
Toksisitas terhadap pankreas umum terjadi. Hipo-
glikemia akibat pelepasan insulin yang tidak sesuai sering
kali dijurnpai 5-7 hari pascaawitan terapi-dapat berta-
han selama beberapa hari hingga beberapa minggu-dan
dapat diikuti dengan hiperglikemia. Insufisiensi ginjal
yang reversibel juga sering dijumpai. Efek simpang lain-
nya meliputi ruam, rasa logam, demam, gejala gastro-
intestinal, uji fungsi hati abnormal, pankreatitis akut,
hipokalsemia, trombositopenia, halusinasi, dan aritmia
jantung. Pentamidine inhalasi umumnya ditoleransi
dengan baik tapi dapat menyebabkan batuk, dispnea, dan
bronkospasme.
NATRIUM STIBOGLUKONAT
Antimonial pentavalen, termasuk natrium stiboglukonat
(pentostam; Gambar 53-2) dan meglumine antimonat,
umurnnya dianggap sebagai agen lini-pertama pada leish-
maniasis kutan dan viseral. Obat-obat ini cepat diabsorpsi
pascapemberian intravena (dianjurkan) atau intramusku-
lar dan dieliminasi dalam dua fase, dengan waktu-paruh
inisial yang singkat (sekitar 2 jam) clan waktu-paruh ter-
minal yang lebih lama (> 24 jam). Terapi diberikan sekali
sehari pada dosis 20 mg/kg/hari secara intravena atau
intramuskular selama 20 hari pada leishmaniasis kutan
dan 28 hari pada penyakit viseral dan mukokutan.
Ir{ekanisme kerja antimonial tidak diketahui. Efikasi-
nya terhadap berbagai spesies yang berbeda bervariasi,
kemungkinan berdasarkan pola resistensi obat setempat.
[,aju penyembuhan umumnya cukup baik, tapi resistensi
terhadap natrium stiboglukonat mulai meningkat pada
beberapa daerah endemik. Beberapa pakar telah meng-
usulkan terapi inisial dengan agen Iain (misalnya, amfo-
terisin B) di berbagai area (seperti di belahan India) yang
tidak efektif diterapi dengan natrium stiboglukonat.
Awalnya, hanya timbul sedikit efek simpang tapi
toksisitas stiboglukonat meningkat seiring perjalanan te-
OBAT ANTIPROTOZOA I 891
rapi. Efek simpang yang paling sering muncul adalah
gejala gastrointestinal, demam, nyeri kepala, mialgia, ar-
tralgia, dan ruarn. Suntikan intramuskular dapat terasa
sangat nyeri dan menimbulkan abses steril. Dapat terjadi
perubahan elektrokardiografik, paling sering perubahan
gelornbang T dan pemanjangan QT. Perubahan ini umum-
nya reversibel, tapi terapi bersinambungan dapat menim-
bulkan aritmia yang berbahaya. Oleh sebab itu, elektro-
kardiogram harus dipantau selarna terapi berlangsung.
Anemia hemolitik dan efek berat pada hati, ginjal, dan
jantung jarang fimbul.
NITAZOKSANIDA
Nitazoksanida adalah suatu calon-obat nitrotiazolil-sali-
silamida. Penggunaan nitazoksanida baru-baru ini dise-
tujui di AS untuk mengobati Giardia lanfuIia dan Cryp-
tosporidium parl)um. Obat ini cepat diserap dan cliubah
menjadi tizoksanida dan konjugat tizoksanida, yang ke-
mudian diekskresi di urine dan feses. Metabolit aktifnya,
tizoksanida, menghambat jalus piruvat:feredoksin oksi-
doreduktase. Nitazoksanida tarnpaknya memiliki aktivitas
terhadap galur protozoa resisten-metronidazol dan dapat
ditoleransi dengan baik. Tidak seperti metronidazol, nita-
zoksanida dan metabolitnya tampaknya bebas efek rnuta-
genik. Organisme lain yang tampaknya peka terhadap
nitazoksanida meliputi E lristolytica, Helicobacter pylori,
Ascais lumbicoides, beberapa cacing pita, dan Fasciola lrc-
patica.
Dosis dewasa yang dianjurkan adalah 500 mg dua kali
sehari selama 3 hari.
OBAT LAIN UNTUK TRIPANOSOMIASIS &
TEISHMANIASIS
Terapi yang saat ini tersedia untuk semua bentuk tripa-
nosomiasis sangat kurang dalam hal efikasi dan keaman-
annya. Ketersediaannya juga mengkhawatirkan karena
selama ini hanya terjaga terutama melalui donasi atau
produksi nonprofit oleh pabrik obat.
A. Sunm.atnr
Suramin adalah suatu naftilamin tersulfasi yang diperke-
nalkan pada tahun 1.920-an. Suran'rin merupakan terapi
Iini-pertama untuk tripanosomiasis Afrika hemolimfatik
tahap dini (terutama infeksi T brucei ganfuiense), tapi ka-
rena tidak memasuki sistem saraf pusat, suramin lidak
efektif terhadap penyakit lanjut. Mekanisme kerja obat ini
tidak diketahui. Suramin diberikan secara inhavena dan
memperlihatkan farmakokinetik yang rumit dengan ikatan
protein yang sangat erat. Waktu-paruh inisialnva pendek,
tapi waktu-paruh eliminasi terminalnya adalah sekitar 50
hari. Obat ini dibersihkan secara perlahan melalui ekskresi
ginjal.
 892 / BAB s3
Suramin baru diberikan setelah pemberian dosis uji
200 mg intravena. Regimen yang telah digunakan rneli-
puti 1 g pada hari 7,3,7,14, dan21. atau 1 g tiap rninggu
selama 5 minggu. Terapi kombinasi dengan pentamidin
dapat meningkatkan efeknya. Suramin dapat juga digu-
nakan sebagai kemoprofilaksis terhadap trifrane5sn.rl.rit
Afrika. Efek simpang umum te4adi. Reaksi segera dapat
meliputi kelelahan, mual, rnuntah, dan lebih jarang, ke-
jang, syok, dan kematian. Reaksi lanjut rneliputi demam,
ruam, nyeri kepala, parestesia, neuropati, kelainan ginjal
meliputi proteinuria, diare kronik, anemia hemolitik, dan
agranulositosis.
B, Mrlensopnol
Melarsoprol merupakan arsenikal trir,,alen 1'ang telah ter-
sedia sejak '1949 dan menjadi terapi lini-pertarna untuk
tripanosomiasis Afrika tahap lanjut pada sistem saraf
pusat. Setelah pemberian inLravena, obat ini cepat dieks-
kresi, tapi kadar obat yang relevan secara klinis teraku-
mulasi dalam susunan saraf pusat dalam waktu 4 hari.
Melarsoprol diberikan dalam propilen glikol rnelalui
infus intravena lambat pada dosis sebesar 3,6 mg/kg/
hari selama 3-4 hari, jika perlu obat diulang dengan inter-
val rningguan. Suatu regimen baru dengarr dosis sebesar
2,2 ng/kg tiap hari selama 10 l"rari memiliki efikasi clan
toksisitas yang serupa dengan yang diamati Lrada tiga
rangkaian pemberian obat selama 26 hari. N,lelarsoprol
sangatlah toksik. Penggunaan obat toksik seperti ini hanya
dibenarkan jika derajat tripanosomiasis larrjut sangat
berat dan tidak adanya alternatif lain. Efek simpang se-
gera meliputi demam, muntah, nyeri perut, dan artralgia.
Toksisitas yang paling penting adalah ensefalopati reak-
tif yang umumnya tampak dalam minggu pertanra terapi
(pada 5-10% pasien) dan kemungkinan disebabkan oleh
terganggunya tripanosoma di sistem saraf pusat. Konse-
kuensi ensefalopaLi yang umum meliputi edema serebri,
kejang, koma, dan kematian. Toksisitas berat lain meliputi
penyakit jantung dan ginjal serta reaksi hipersensitivitas.
Angka kegagalan rnelarsoprol tampaknya meningkat baru-
baru ini di belahan Afrika, r.nenandakan kemungkinan
adanya resistensi obat.
C. Erlonrurrrn
Eflomitin (difluoron'retilorr-ritin), suatu penghambat ornitin
dekarboksilase, adalah satu-satunya obat baru yang ter-
daftar untuk mengobati tripanosomiasjs Afrika pada paruh
abad terakhir. Eflornitin merupakan terapi kedua pada tri-
panosomiasis Afrika tahap lanjut pada sistem saraf pusat
dan kurang toksik dibandingkan melarsoprol tapi tidak ter-
sedia luas. Ketersediaan eflornitin dahulu sangat terbatas
sampai baru-baru ini, ketika obat ini dikembangkan untuk
digunakan sebagai krem depilatoris topikal, sel-ringga obat
ini banyak tersedia untuk terapi tripanosomiasis. Eflornitin
diberikan secara intravena, dan tercapai kadar obat yang
baik dalar.n sistem saraf pusat. Kadar plasrna puncak tercapai
dengan cepat, dan waktu-par-uh eliminasirrya adalah sekitar
3 jam. Regimen biasanya adalah 100 mg/kg intravena tiap 6
jam selama 7-"l4 har| (14 hari lebih dianjurkan pada infeksi
yang baru didiagnosis). Sediaan oralnya juga tersedia dan
masih diteliti secara klinis. Tanrpraknl'a, eflorrilhn seefektif
nrelarsoprol terhadap infeksi T brucei gantbierzsc tahap lanjut,
tapi efikasinya terhadap 'I' bntcei rlndesiense dibatasi oleh
resistensi obat, Toksisitas akibai eflornitin cukup nyata
tapi tampaknya lebih renclah daripada rnelarsoprol. Efek
simpangnya rneliputi diare, ntuntah, anemia, hornbosito-
penia, leukopenia, dan kejang. Efek ini ulllurl1nya rever-
sibel. Meningkatnya pengalaman dengan eflomitin dan
semakin tersedianya senyawa ini di daerah endernik dapat
mernbuatnya rnerrjadi obat yang rnenggantikan surarnin,
pentarnidin, dan melarsoprol pada terapi infeksi T hrucei
gantbiense.
D. Nrrunnuoxs
Nifurtimoks, suatu nitrofuran, aclalair obat yang paling
sering digunakan pada tripanoson.riasis Amerika (penya-
kit Chagas). Nifurtirnoks juga rnasih diteliti sebagai terapi
tripanes6llllusis Afrika. Nifurtimoks diserap dengan baik
setelah pemberian per oral darr dielirninasi dengar-r waktu-
paruh plasnra sekitar 3 jam. Obat irri diberikan dengan
closis 8-10 mg/kg/hari (terbagi clalarn 3 hingga 4 dosis)
per oral selama 3-4 bulan pacla terapi perrvakit Chagas
akut. Nifurtiuroks rnenururrkan keparahar-r penyakit akut
dan biasanya menghilangkan parasit yalrg terdeteksi, tapi
serir-rg kali tidak efektif untuk mengeradikasi infeksi se-
penuhnya. Oleh sebab itu, obat ini sering kali gagal rnen-
cegah perburukan menuju sindrom gastrointestinal dan
jantung terkait infeksi kronik yang merupakan konse-
kuensi klinis terpenting infeksi Trypttnosoma cntzi. Efika-
sinya dapat bervariasi di berbagai bagian Amerika Selatan,
kemungkinan terkait resistensi obat di beberapa area.
Nifurtimoks tampaknya tidak efektif dalam terapi penyakit
Chagas kronik. Toksisitas terkait nifurtimox sering kali
terjadi. Efek simpangnya meliputi rnual, muntah, nyeri
abdomen, dernam, ruam, gelisah, insomnia, neuropati,
dan kejang. Efek ini umunlnya reversibel tapi sering kali
rnenyebabkan dihentikarr terapi sebelum rangkaian terapi
standarnya selesai.
E. B;ruzruronzole
Benznidazol adalah nitroirnidazol oral yang tarrrpakrrya
memiliki efikasi serupa dengan nifurtimoks pada terapi
penyakit Chagas akut. Ketersediaan obat irri masih ter-
batas. Toksisitas yang perrting nreliputi neuropati perifer,
ruarn, gejala gastrointestinal, dan r.nielosupresi.
F. AnnroreRlsrnr
Antijamur yang penting ini (lihat Bab 48) merupakan
terapi alternatif pada leishmaniasis viseral, terutama di

wilayah India yarrg merniliki resistensi tingkat-tinggi ter-
hadap natriurn stiboglukorrat, tapi penggunaannya ter-
batas pada negara berkembang akibat sulirnl,a penlberian,
ongkos, dan toksisitasrrya.
G. Mrrrrrosrnr
Miltefosin rnerupakan suatu allalog alkilfosfokolin yang
baru-balu ini menunjukkan efikasi pada terapi leishrna-
niasis viseral. Pada penelitian fale III lraru-baru ini, obat
ini cliberikan per oral dengan dosis harian sebesar 2,5
mg/kg selama 28 hari dan memberikan hasil klinis yang
sangat baik. Dosis harian sebesar 100 mg dianjurkan pada
PREPARAT VANG TERSEDIA DI AS
Albendazole (Albenza)
Oral: tablet 200 mg
Atovaquone (Mepron)
Oral: suspensi 750 mg/5 mL
Atovaquone-proguanil (Ma larone)
Oral: tablet atovaquone 250 mg + proguanil
100 mg; tablet pediatrik atovaquone 62,5
mg + proguanil 25 mg
Chloroquine (generik, Aralen)
Oral: tablet 250, 500 mg (masing-masing setara
dengan basa 1 50, 300 mg)
Parenteral: 50 mg/mL (setara dengan basa 40
mg/mL) untuk suntikan
Clindamycin (generik, Cleocin)
Oral: kapsul 75, 150,300 mg; suspensi 75 mgl5
ML
Parenteral: 150 mgiml untuk suntikan
Doxycycline (generik, Vibramyci n)
Oral: kapsul 20. 50, 100 mg; tablet 50, 100 mg;
suspensi 25 mg/5 mL; sirup 50 mg/5 mL
Parenteral: 'l 00, 200 mg untuk suntikan
Dehydroemetine*
Eflornithine (Ornidyl)
Parenteral: 200 mg/mL untuk suntikan
Halofantrine (Halfan)
Oral: tablet 250 mg
lodoquinol (Yodoxin)
Oral: tablet 210, 650 mg
Mefloquine (generik, Lariam)
Oral: tablet 250 mg
Melarsoprol (Mel B)*
Metronidazole (generik, Flagyl)
Oral: tablet 250, 500 mg; kapsul 375 mg; tablet
lepas-lambat 750 mg
OBAT ANTIPROTOZOA I 893
orang dewasa. N4untal-r dan diare merupakan bentuk tok-
sisitas yang sering terjadi tapi umurntlya cepat mereda.
Peningkatan selintas enzim hati dan nefrotoksisitas juga
terlihat. Obat ini harus dil-rindari pada kehamilan (atau
pada perernpuan yarlg mungkirr akan l-ramil dalarn waktu 2
bulan selama terapi) karerra efek teratogerrrkny'a. Miltefosin
terciaftar sebagai terapi leishmaniasis visr-ral di India dan
beberapa llegara laimrya, dan-karena sangat terbatasnya
obat lairr, termasuk akitrat diperlukannya pen'rberian pa-
renteral, toksisitas, dan resistensi-miltefosin dapat rnen-
jac-li terapi pililran pada penvakit ini.
Parenteral: 5 mg/mL
Nifurtimox*
Nitazoxanide (Alinia)
Oral: tablet 500 mg, bubuk untuk 100 mg/5 mL
larutan oral
Paromomycin (Humatin)
Oral: kapsul 250 mg
Pentamidine (Pentam 300, Pentacarinat,
pentamidine isethionate)
Parenteral: bubuk untuk suntikan 300 mg
Aerosol (NebuPent): bubuk 300 mg
Primaquine (generik)
Oral: tablet 26,3 mg (setara dengan basa 15 mg)
Pyrimethamine (Daraprim)
Oral: tablet 25 mg
Quinidine gluconate (generik)
Parenteral: 80 mg/ml (setara dengan basa 50
mg/mL) untuk suntikan
Quinine (generik)
Oral:tablet 260 mg; kapsul 200,260,325 mg
Natrium stibogluconate*
Sulfadoxine dan pyrimethamine (Fansidar)
Oral: tablet sulfadoxine 500 mg plus
pyrimethamine 25 mg
Suramin*
Tinidazole (Tindamax)
Oral:tablet 250, 500 mg
*Tersedia di AS, hanya dari the Drug Service, CDC, Atlanta (404-639-
3670)
894 / BAB s3
REFERENSI
Umum
Drugs for parasitic infections. Med Lett Drugs Ther 2004;46:1. (lssue
available at r.t'ww.medicalletter.com/freedocs/parasitic.pdf.)
Prevention of malaria. Med Lett Drugs Ther 2005;47:100,
Malaria
Adjuik M et al: Artesunate combinatiors for heatment of malaria:
Meta-anaiysis. Lancet 20M;363:9.
Baird JK: Effectiveness of antimaiarial drugs. N Engl J Med
2005;352:1565.
Barnes KI et al: Efficacy of recta-l artesunate compared with
parenteral quinine in initial treatment of moderately severe
malaria in African children and arlults: A randomised stucly.
Lancet 2004;363:1598.
Dorsey G et al: Sulfadoxine/pyrimethamine alone or with amo-
diquine or artesunate for treatment of uncomplicated malaria:
A longitudinal randomised trial. Lancet 2002;360:203L.
Guerin PJ et al: Malaria: Current status of control, diagnosis,
treatment, and a proposed agenda for research and develop-
ment. Lancet Infect Dis 2002,2:561.
Lang T, Greenwood B: The developrnent of Lapdap, an affordable
new treatment for malaria. Lancet Infect Dis 2O03;3:162.
Ling J et al: Randomized placebo-controlled trial of atovaquone/
' proguanil for the prevention of Plasnoditun falcipanun or Plas-
nodilnn aiuax malaria among migrants to Papua, Indonesia.
Clin Infect Dis 2002;35:825.
Mutabingwa T et al: Chlorproguanil-dapsone for treatment
of drug-resistant falciparum rnalaria in Tanzania. Lancet
2001;358:1218.
Mutabingwa TK et al: Amodiaquine alone, amocliaquine+sulfado-
xine-pyrimethamine, amodiaquine+artesunate, and arteme-
ther-lumefantrine for outpatient treatment of maiaria in
Tanzanian children: A four-arm randomised effectiveness
trial. Lancet 2005;365 :1 47 4.
Nosten F, Brasseur P: Combination therapy for malaria. Drugs
2002;62:13-1,5.
Olliaro P: Mode of action and mechanisms of resistance for anti-
malarial drugs. Pharmacol Ther 2001;89:207.
Ridley RG: Medical need, scientific opportunity and the drive for
antimalarial drugs. Nature 2002;415:686.
Rosenthal PJ (editor): Arrthnnlarial Aretnotherapy: Mechanisnrs
of Action, Resistance, and New Directiotts in Drug Discwery.
Humana Press, 2001.
Staedke SG et al: Cornbination treatments for uncomplicated
nralaria in Kampala, Uganda: Ranclomisecl clinical hial. Lancet
2004;364:1,950.
Sulo J et al: Chlorproguanil-clapsone versus sulfadoxine-pyrime-
thamine for sequential episodes of uncomplicaterl falciparum
malaria in Kenya and Malawi: A ranclomised clinical trial.
Lancet 2002;360:1136.
Winstanley P: Modern chemotherapeutic options for malaria.
Lancet Infect Dis 2001;L:242.
Infeksi Protozoa Saluran Cerna
Blessmann J, Tannich E: Treahnent of asymptornatic inteslLnal
Etinmoeba histolytica inJection. N Engl J Med2002?47:1384.
Fox LM, Saravolatz LD: Nitazoxanicle: A new thiazolide arrti-
parasitic agent. Clin Infect Dis 2005;10:1173.
Haque R et al: Amebiasis. N Engl J Med 2003;348:1565.
Petri WA: Therapy of intestinal protozoa. Trencls Parasitol
2003;-19:523.
Infeksi Protozoa Lainnya
Burchmore RJ et al: Chemotherapy of human African hypanG-
somiasis. Curr Pharm Des 20028:256.
Croft SL, Barrett MP, Urbina JA: Chemotherapy of trypanoso-
miasis and ieish:naniasis. Trends Parasitol 2005;21 :508.
Guerin PJ et al: Visceral leishmaniasis: Current stafus of control,
diagnosis, and heatment, and a proposed research ancl cleve-
lopnrerrt agenda. Lancet Infect Dis 2002;2:494.
Hepburn NC: Management of cutaneous leishmaniasis. Curr Opin
Irrfect Dis 2001;14:151.
Legros D et al: Treatment of lruman Akican trvpanosomiasis-
present situation ancl needs fot research and cleveloprnent.
Lancet Infect Dis 2002;2:437 .
Murray HW et al: Advances in leishmaniasis. Lancet
2005;366:"1561.
Olliaro PL et al: Treatment options for visceral leishrnaniasis: A
systematic review of clinical sludies done in India, 1980-2004.
Lancet Infect Dis 2005;5:763.
Sobel JD Nyirjesy P, Brown W: Tinidazole therapy for metro-
nidazole-resistant vaginal trichornoniasis. Ciin Infect Dis
2001;33:'1341.
Sundar S et al: Oral miltefosine for hrdian visceral leishmaniasis. N
Engl Med 2002347:1739.
J
Urbina JA: Specific treatrnent of Chagas disease: Current status
ancl new devclopments. Curr Opin Infect Dis 2001;'14:7"17.
 li,l :'
: Faimakolo$i,Kl,inis,Obat
Antihelmintik
,, n,iii' i.. rlii,,t, M D
^,osi
ji::.: r.
":,. ,t .':,:,',.ti'lt:1.:. '_j:l.r:r. -.: ':l .i :'-,':::_:. , , .':
. KEMOTERAPI INFEKSI CACING
Tabel 54-1 mencantutnkan daftar infeksi cacirrg 1'ang uta-
ma dan panduan obat pilihan serta obat altematif unfuk
setiap infeksi. Pada teks berikut, obat-obat ini disusun
menurut abjad. Urnumnya, parasit harus diidentifikasi
dahulu sebelum terapi dapat dimulai.
ALBENDAZOL
Albendazol, suatu antihelmintik oral berspekLrum-luas,
merupakan obat pilihan dan disetujui cii AS sebagai te-
rapi penyakit hidatid dan sistiserkosis. Albendazol juga
digunakan sebagai pengobatan infeksi cacitrg kremi dan
cacing tarnbang, askariasis, trikuriasis, clan strongiloiclia-
sis, meskipun pada labelnya tidak tercantum kegunaannya
untuk keadaan-keadaan tersebut.
Kimia & Farmakokinetik
Albendazol adalah suatu benzimidazol karbaurat. Setelah
pemberian oral, albendazol diabsorpsi secara tidak teratur
(meningkat dengan makanan berlernak) dan kemudian
dengan cepat mengalarni rnetabolisrne lintas-pertatna di
hati menjadi metabolit aktifnya yakni albendazol sulfok-
sida. Albendazol mencapai kadar plasrna maksitnum
yang bervariasi sekitar 3 jam setelah pernberian dosis oral
sebesar 400 mg, dan waktu-paruh plasmanya adalah 8-12
jam. Sebagian besar sulfoksida terikat pada protein, ter-
distribusi dengan baik di jaringan, dan memasuki empedu,
cairan serebrospinal, dan kista hidatid. Metabolit alben-
dazol diekskresi dalarn urine.
caHT-s
Y N
(rL_
Albendazole
r . .
Efek Antihelmintik
Benzimidazol cliperkirakan bekerja tnelawau neuratoda
dengan urenghambat sintesis mikrotubulus. Albenclazol
juga rnemiliki efek larvisiclal pada penyakit hidatid, sisti-
serkosis, askariasis, dan infeksi cacing tatlbang serta efek
ovisidal pacla askariasis, ankilostomiasis, dan trikuriasis.
Penggunaan Klinis
Albenclazol cliberikarr pada keadaar-r lambung kosong ke-
tika digunarkan untuk utelawan parasit intralumen namun
albendazol diberikan bersama makanan berlemak untuk
melawan palasit jaringan,.
A. lrurrrsr Asrnntnsts, TntKuntAsts, Cnclruc TnMenNc
onru Cncrnc Knerut
Pada orang clewasa dan anak berusitr lebih dari 2 tahun,
terapi diberikan dengan dosis ttrnggal sebesar 400 mg per
oral (diulang selama 2-3 hari pada infeksi askaris berat
dan berselang 2 minggu kemudian pada infeksi cacing
kremi.) Terapi ini menghasilkan angka kesernbuhan yang
tinggi pada infeksi cacing gilik dan penurunan jurnlah
telur yang nyata pada pasien yang tidak setnbuh'
B. PrruYnxlr Htonno
Albendazol merupakan terapi pilihan untuk pengobatan
rnedis dan menjacli tambahan yang berguna bagi peng-
angkatan atau aspirasi kista melalui pembedahan' Alben-
dazol lebih aktif melawan Echinococcus granulosus dati-
pada E nultilocularis. Dosisnya 400 mg, dua kali sehari, dan
ditelan bersama makanan selama 1 bulan atau lebih. Terapi
harian hingga 6 bulan ditoleransi dengan baik. Salah satu
strategi terapeutik yang dilaporkan adalah mengobati
penyakit ini dengan albendazol dan prazikuantel, rnenilai
responsnya setelah 1 bulan atau lebih, dan, bergantung
pada resporrs tersebut, kernudian menatalaksalra pasien
dengan kemoterapi bersinarnbungan atau terapi kombi-
_ -jL,,,, _[ _ o _.,.,
nasi obat dan pembedahan.
C. NeunosrsnsERKosts
I
H Indikrsi terapi medis neurosistoserkosis masih menjadi
perdebatan karena terapi antihelmintik tidak nyata-nyata
89s
 896 / BAB s4

Tabel 54-1. Obat untuk terapi infeksi cacing.

Cacing gilik (nematoda)

Ascaris I u mb ricordes (cacin g gela ng) Albendazolel atau pyrantel pamoate Piperazine
atau mebendazole
cambuk)
..1!j-t!.y.1!::!j.tlj13.!S_:.:itg.' ' ' - '' '
Mebendazole atau atbendazore, oxantet/pyrantet
-- - - -- - - --- -
pamoate2
Necatoramericanus(cacingtambang); .' :
pyrantelpamoaterataumebendazole
-_l_?.c_y!.?:_!?.y.1 !
_.
y:!: l:!: (caci n s ta m ba ns) ata u a ben dazotel I

E nterob i us ve rm icu I a ris (cacing kremi) Mebendazole atau pyrantel pamoate Albendazoler
Trichinella spiralis (trikinosis) Mebendazole;l tambahkan Albendazole;l tambahkan

i!;;;:;;;;,sv;;;;;; iil*fT:;;:.1Hf;$;i;"k;' :i:i]::"#.e

rerrr:I'i!"rrl
Larva migrans kutaneus (erupsi kulit Albendazolel atau ivermectinr Thiabendazole (topikal)
.____.T_gtn19.'.1__

llg!::!.::ly!_r: :.?l_t_o_?.gntit Thiabendazole Atbendazotel atau mebendazotel

m a I ayi (lil ari asis); eosi nof iIi a tropi ka l; t-oa

lgl.llsil:il
Onchocerca vo lvu I us (on kosersiasis) lvermectin

_P_t::.y.t_:yly.:.r._:9.i1_".1:i:!:l:1.9_.q.!!19_91 Metronidazolel Th iabendazolel atau mebendazolel

Capi llaria phi I i ppi nensis (kapilariasis Albendazoler Mebendazoler atau thiabendazolel
intestina l)
Cacing daun (trematoda)
Schistosoma haematobium (bilharziasis) praziquantel Metrifonate2
Schistosoma mansoni praziquantel Oxamniquine
Schistosoma japonicum praziquantel
Clonorchis sinensrs (cacing pipih hati); Praziquantel Albendazoler
9.P i:!I _. !: !.i:. :r.: :i.q :_....
Paragonimus westermani (cacing daun paru) Praziquantelr Bithionol3
I:
|:::,: ! :.r L,t_..:_ !:: :i I g 9 : y_l .! :lt g :l b1 Bithionol3 atau triclabendazole2
Fasciolopsis buski (cacing daun usus besar) Praziquantelr atau niclosamide2
Heterophyes heterophyes; Metagoni mus Praziquantell atau niclosamide2
yokogawai (cacing daun usus halus)
Cacing pita (cestoda)
Taenia saginata (cacing pita pada sapi) Praziquantelt atau niclosamide2 Mebendazoler,3
Diphyllobothrium latum (cacing pita pada Praziquantell atau niclosamide2
ikan)

.!:.: yl :.y.t
i
r
y _!:*jlg r 1*":.9.: 9:!! Praziquantelr atau niclosamide2
Sistiserkosis (cacing pita tahap larva pada Albendazole Praziq uantelr
babi)
Hymenolepisnana (cacing pita kurcaci/dwarf praziquantell Niclosamide2
tapeworm)
Echinococcusgranulosus(penyakithidatid); Albendazole
E ch i nococcus mu lti locu I a ris
rTersedia di A5 tetapi pada labelnya
tidak dicantumkan untuk indikasi ini.
?Tidak tersedia di AS tetapi tersedia di beberapa negara Iainnya.
sTersedia di A5 hanya dari the Parasitic Disease Drug Service, Parasiti. Diseases Branch, Centers for Disease Control and prevention. Atlanta 30333
Telepon 404-639-3670.

lebih baik daripada terapi dengan kortikosteroid saja dan
dapat mengeksaserbasi penyakit neurologis. Terapi mung-
kin paling tepat dilakukan untuk kista intraventrikular
atau parenkimal yang bergejala. Kortikosteroid biasanya
diberikan bersama obat antihelmintik untuk meredakan
peradangan akibat organisrne yang sekarat. Albendazol
saat ini umumnya dianggap sebagai obat pilihan yang
lebih baik daripada prazikuantel karena lama terapinya
lebih singkat, lebih murah, penetrasinya ke dalam ruang
subaraknoid lebih baik, dan kadar obahya meningkat
(sementara kadar prazikuantel menurun) jika diberikan
bersama kortikosteroid. Albendazol diberikan pada dosis
400 mg dua kali sehari selama hingga 21 hari.
D. lrurersr Lltn
Albendazol merupakan obat pilihan pada terapi larva
migrans kutaneus (400 mg sehari selarna 3 hari), larva
migrans viseral (400 mg dua kali sehari selama 5 hari), ka-
pilariasis intestinal (400 mg sehari selama 10 hari), infeksi
mikrosporidial (400 mg dua kali sehari selama 2 minggu
atau lebih), dan gnatostomiasis (400 mg dua kali sehari se-
lama 3 minggu). Albendazol juga aktif terhadap trikinosis
(400 mg dua kali sehari selama 1-2 rninggu) dan klonorkia-
sis (400 mg dua kali sehari selama 1 minggu). Terdapat
beberapa laporan mengenai efektivitas albendazol sebagai
terapi opistorkiasis, toksokariasis, dan loiasis dan laporan
yang saling bertentangan mengenai efektivitasnya pada
giardiasis dan taeniasis. Albendazol dimasukkan dalam
beberapa program untuk mengendalikan filariasis limfa-
tik, tetapi tampaknya kurang aktif ketirnbang dietilkarba-
mazin atau ivermektin untuk tujuan ini.
Reaksi Simpang, Kontraindikasi, & Perhatian
Ketika digunakan selama l"-3 hari, albendazol hampir
bebas dari efek simpang yar-rg bermakna. Distres epigas-
trium yang ringan dan transien, diare, nyeri kepala, mual,
pusing, kelelahary dan insomnia. Pada penggunaan alben-
dazol jangka-panjang untuk penyakit hidatid, albendazol
ditoleransi dengan baik tetapi dapat rnenyebabkan distres
abdomen, nyeri kepala, demam, kelelahan, alopesia, pe-
ningkatan kadar enzim hati, dan pansitopenia.
Pemeriksaan hitung darah dan fungsi hati harus di-
pantau selama terapi jangka-panjang. Albendazol tidak
boleh diberikan kepada pasien yang diketahui menderita
hipersensitivitas terhadap obat benzirnidazol lain atau
penderita sirosis. Keamanan albendazol pada kehamilan
dan pada anak berusia lebih muda dari 2 tahun belurn
ditetapkan.
BITIONOL
Bitionol merupakan obat pilihan dalarn terapi fasioliasis
(cacing daun pada hati dornba). Obat alternatifnya, yakni
triklabendazol, tidak tersedia di AS.
FARMAKOLOGI KLINIS OBAT ANTIHELMINTIK I 897
Bitionol juga rnerupakan obat alternatif pada terapi
paragonimiasis paru.
Farmakokinetik
Setelah ditelan, bitionol mencapai kadar puncak dalam
darah dalarn waktu 4-8 jam. Ekskresinya tampaknya ter-
utama terjadi melalui ginjal.
Penggunaan Klinis
Pada terapi paragonimiasis clan fasioliasis, digunakan
dosis bitionol sebesar 30-50 mg/kg dalam dua atau tiga
dosis terbagi, yang diberikan per oral setelah rnakan, selang
sehari untuk 10-15 kali pemberian. Unbuk paragonirniasis,
arlgka kesembuhan melebihi 90% pada paragonimiasis
otak, rangkaian terapi berulang mungkin diperlukan.
Reaksi Simpang, Kontraindikasi & Perhatian
Efek simpangnya, yang terjadi pada hingga 40o/o pasien,
umumnya ringan darr selintas saja, tetapi sesekali sangat
parah sehingga terapi perlu dihentikan. Efek simparrg ini
meliputi diare, kram abdomen, anoreksia, mual, muntah,
pusir-rg, dan nyeri kepala. Ruam kulit dapat muncul setelah
serninggu atau lebih terapi berlangsurlg, yang menandai
terjadinya reaksi terhadap antigen yang dilepaskan dari
cacing yang sekarat.
Bitionol harus digunakan dengan hati-hati pada anak
yang berusia lebih muda dari 8 tahun karena terbatasnya
pengalamar-r mengenai penggunaan obat pada kelornpok
usia ini.
DIETI LKARBAMAZIN SITRAT
Dietilkarbarnazin sitrat merupakan obat pilihan pada te-
rapi filariasis, loiasis, dan eosinofilia tropis. Obat ini telal'r
digantikan oleh ivermektin untuk terapi onkosersiasis.
Kimia & Farmakokinetik
Dietilkarbarnazin, suatu turunan piperazhr sintetik, dipasar-
kan sebagai gararn sitrat. Obat ini cepat diserap dari saluran
cema; setelah dosis sebesar 0,5 rng/kg diberikan, kadar
plasma puncaknya tercapai dalam waktu 1-2 jam. Waktu-
parulr plasmanya adalah 2-3 jam pada urine yang bersifat
asam tetapi rnenjadi sekitar 10 jan'r jika urine bersifat alkali;
efek ini merupakan efek perangkap Henderson-Hasselbalch
(lihat Bab 1). Obat ini cepat rnencapai kesetimbangan di
sernua jaringan kecuali lernak. Dietilkarbarnazin terutama
diekskresi dalam urine dalam bentuk obat yang tak berubah
dan n'retabolit N-oksida. Dosisnya perlu diturunkan pada
penderita alkalosis urine persisten atau gangguan ginjal.
Efek Antihelmintik
Dietilkarban'razin mengimobilisasi mikrofilaria dan
n'rengubah struktur permukaannya, melepas rnikrofilaria
898 / BAB s4
tersebut dari jaringan dan membuatnya lebih rentan ter-
hadap penghallcuran oleh mekanisme pertahanan pejamu.
Mekanisme kerja obat ini terhadap cacing dewasa tidak
diketahui.
Penggunaan Klinis
Obat ini harus ditelan setelah makan.
A. WucnpnentA BANcRoFTt, Bnuen MALAyt, Bnuen
TIMORI, DAN T.OA IOA
Dietilkarbamazin menjadi obat pilihan pada terapi infeksi
berbagai parasit ini karena efikasinya dan karena obat ini
tidak menirnbulkan toksisitas berat. Mikrofilaria semua
spesies dibunuh dengan cepat; parasit dewasa dibunuh
lebih pelan, dan sering kali rnernerlukan beberapa kali
rangkaian terapi. Obat ini sangat efektif terhadap L loa
dewasa. Derajat terbunuhnya W bancrofti dan B ntalayi
dewasa tidak diketahui pasti, tetapi setelah terapi yang
sesuai diberikan, mikrofilaria tidak rnuncul kembali pada
kebanyakan pasien.
Infeksi ini diobati selarna 2 minggu (atau 3 minggu
untuk L /oa), dengan dosis awal yang rendah untuk menu-
runkan insidens reaksi alergi terhadap mikrofilaria yang
sekarat. Regimennya adalah 50 mg (1 mg/kC untuk anak)
pada hari ke-1, tiga kali dosis 50 n g pada hari ke-2, tiga
kali dosis 100 mg (2mg/kg unluk anak) pada hari ke-3,
dan kemudian2mg/kg tiga kali sehari untuk menyelesai-
kan rangkaian terapi selama 2-3 rninggu.
Antihistamin dapat diberikan selama beberapa hari
pertama terapi untuk rrernbatasi reaksi alergi; kortikoste-
roid harus diberikan dan dosis dietilkarbamazin diturun-
kan atau dihentikan jika tirnbul reaksi berat. Penyembuhan
mungkin memerlukan beberapa kali rangkaian terapi.
Dietilkarbamazin dapat juga digunakan untuk kemo-
profilaksis (300 mg tiap minggu atau 300 rng tiga hari
berturut-turut tiap bulannya pada loiasis;50 mg tiap bulan
pada filariasis Malaya dan bankrofti).
B. PenccurumN LAIN
Pada eosinofilia tropis, dietilkarbamazin diberikan per
oral pada dosis,2 mg/kg tiga kali sehari selarna 7 hari. Die-
tilkarbamazin efektif mengatasi infeksi Mansonella strep-
tocera, karena obat ini membunuh benfuk dewasa serta
mikrofilarianya. Namun, sejumlah informasi terbatas
menunjukkan bahwa obat ini tidak efektif mengatasi M
ozzardi serta M perstans dewasa dan aktivititasnya terbatas
terhadap mikrofilaria parasit-parasit ini. Penerapan dietil-
karbamazin yang penting adalah penggunaannya dalam
terapi massal infeksi W bancrofti untuk mengurangi pe-
nularan. Regimen mingguan atau bulanan telah dipelajari;
dan, baru-baru ini, terapi tahunan (dengan atau tanpa
ivermektin) sangat menurunkan daerah-daerah kantong
infeksi di Papua Nugini.
Reaksi Simpang, Kontraindikasi, & Perhatian
Reaksi terhadap dietilkarbarnazin, yang umumnya ringan
dan selintas, meliputi nyeri kepala, malaise, anoreksia,
kelernahan, nual, muntah, dan pusing. Reaksi sirnpang
akibat pelepasan protein dari mikrofilaria atau cacing de-
wasa yang sekarat juga terjadi. Reaksi khususnya berat
dengan onkosersiasis, tetapi dietilkarbamazin tidak lagi
umum digur"rakan untuk menyembuhkan infeksi ini karena
ivennektin sama efektifnya dan lebih tidak toksik. Reaksi
terhadap rnikrofilaria yang sekarat biasanya ringan pada
infeksi W bancrofti, lebih berat pada infeksi B ntalayi, dan
kadang-kadang berat pada infeksi L lon. Reaksinya rneli-
puti deman"r, malaise, ruam papular, nyeri kepala, keluhan
saluran cerna, batuk, nyeri dada, dan nyeri otot atau sendi.
Leukositosis sering terjadi. Eosinofilia dapat meningkat
dengan terapi. Proteinuria juga dapat terjadi. Gejala paling
sering terjadi pada pasien dengan kandungarr mikrofilaria
yang tinggi. Terjadinya perdarahan retina dan ensefalopati
(jarang) telah dilaporkan.
Antara hari ke-3 clan ke-12 terapi, dapat terjadi reaksi
setenlpat di dekat cacing dewasa atau cacing imafur yang
sekarat. Reaksi ini meliputi limfangitis dengan pembeng-
kakan seternpat pada ir"rfeksi lN btutcrofti dan B nmlayi,
biduran kecil di kulit pada infeksi L loa, dan papula datar
pada infeksi M strcVtocercrt. Pasien yang menderita lim-
fangitis akibatl\l bttncrofti atau B ntttlayi harus diobati pada
periode laten antarserangarl.
Dietilkarbamazin harus digunakan secara irati-hati
pada penderita hipertensi atau perryakit ginjal.
DOKSTSTKHN
Antibiotik tetrasiklin ini digambarkan lebih terperinci di
Bab 44. Doksisiklin baru-baru ini terbukti memiliki aktivi-
tas makrofilarisidal terhad ap W bancroftl, dan tampak akti-
vitasnya lebih baik daripada obat lainnya terhadap cacing
dewasa. Doksisiklin juga aktif terhadap onkosersiasis.
Obat ini bekerja secara tidak langsung dengan membunuh
Wolbachia, yakni bakteri simbion parasit filaria dalam sel.
Doksisiklin rnungkin akan terbukti merupakan obat yang
penting pada filariasis, baik untuk terapi penyakit aktif
rnaupun pada kemoterapi massal.
IVERMEKTIN
Ivermektin merupakan obat pilihan pada strongiloidiasis
dan onkosersiasis. Ivermektin juga merupakan obat alter-
natif pada berbagai infeksi cacing lainnya.
Kimia & Farmakokinetik
lvermektin, suatu lakton makrosiklik semisintetis, adalah
campuran avermektin 8," dan B,n. Obat ini berasal dari
actinomyces di tanah, yakni Streptontyces auerntitilis.

Ivermektin hanya digunakan per oral pada manusla.
Obat ini cepat diserap, mencapai kadar plasma maksimum
dalam waktu 4 jam pada dosis 12 mg. Obat ini terdistri-
busi luas di jaringan, dengan volume distribusi sekitar 50
L. Waktu-paruhnya sekitar 1,6 jam. Obat ini dan metabolit-
nya hampir semuanya diekskresi melalui feses.
Efek Antihelmintik
Ivermektin tampaknya melumpuhkan nematoda dan
artropoda dengan memperkuat penyampaian sinyal ber-
perantara-asam 1-aminobutirat (GABA) pada saraf perifer.
Pada onkosersiasis, ivermektin bersifat mikrofilarisidal.
Obat ini tidak efektif mernbunuh cacing dewasa tetapi
memblokade pelepasan mikrofilaria selama beberapa
bulan pascaterapi. Setelah pemberian satu dosis standar
tunggal, mikrofilaria dalam kulit menghilang dengan
cepat dalam waktu 2-3 hari, dan jumiahnya tetap kecil
selama beberapa bulan, kemudian bertambah secara per-
lahan; mikrofilaria dalam camera oculi anterior perlahan
berkurang selama beberapa bulan, kemudian menghilang,
dan perlahan kembali muncul. Dengan pemberian ber-
ulang, memiliki efek makrofilarisidal ivermektin tampak-
nya derajat rendah, dan secara permanen menurunkan
produksi mikrofilaria.
Penggunaan Klinis
A. Ouxosensrrsrs
Terapi dilakukan dengan menggunakan ivermektin dosis
tunggaf 150 mcg/kg, yang diminum dengan air pada ke-
adaan lambung kosong. Obat kemudian diberikan ber-
ulang regimennya bervariasi, mulai dari jadwal pemberian
bulanan hingga lebih jarang (tiap G12 bulan). Pascaterapi
akut, terapi diulang pada interval 12 bulan sampai cacing
dewasa mati, yang mungkin membutuhkan waktu 10
tahun atau lebih lama. Pasien dengan mikrofilaria dalam
komea atau camera oculi anterior dapat diobati dengan
kortikosteroid hanya pada terapi ivermektin pertama
untuk menghindari reaksi peradangan mata,
Ivermektin saat ini juga berperan penting untuk me-
ngendalikan onkosersiasis. Terapi massal tahunan sangat
mengurangi penularan penyakit ini.
B. SrnoucrrorDrAsrs
Terapinya meliputi dua dosis harian sebesar 2ffi mcg/
kg. Pada pasien luluh-imun dengan infeksi diseminata,
sering kali diperlukan terapi berulang tetapi penyembuh-
an mungkin tidak akan tercapai. Pada keadaan ini, terapi
supresif -misalnya, sekali sebulan- dapat bermanfaat.
C. Panmr Latnt
Ivermeklin mengurangi mikrofilaria pada infeksi Brugia
malayi dan M ozzarili tetapi tidak pada infeksi M perstans.
Obat ini telah digunakan bersama dietilkarbamazin untuk
FARMAKOLOGI KLINIS OBAT ANTIHELMINTIK / 899
mengendalikanW bancrofti tetapi tidak membunuh cacing
dewasanya. Obat ini juga belum tentu memberi manfaat
tambahan lainnya. Pada loiasis, meskipun menurunkan
kadar mikrofilaria, ivermektin sesekali dapat mengin-
duksi reaksi berat. Ivermektin juga efektif mengendalikan
skabies, fuma, dan larva n'rigrans kutaneus serta membu-
nuh sejumlah besar cacing askaris.
Reaksi Simpang, Kontraindikasi, & Perhatian
Pada terapi strongiloidasis, efek samping yang terkadang
timbul adalah kelelahan, pusir-rg, rnual, muntah, nyeri
abdomen, dan ruam. Pada terapi onkosersiasis, efek sim-
pangnya terutama berasal dari reaksi Mazotti, akibat
penghancuran mikrofilaria. Reaksi ini meliputi demam,
nyeri kepala, pusing, somnolen, kelemahan, ruan/ pru-
ritus yang meningkat intensitasnya, diare, nyeri sendi
dan otot, hipotensi, takikardia, limfadenitis, limfangitis,
dan edema perifer. Reaksi ini dimulai pada hari pertama
dan memuncak pada hari kedua terapi. Reaksi Mazotti
terjadi pada 5-30% orang dan umumnya ringan, tetapi
reaksi ini mungkin lebih sering terjadi dan lebih berat pada
orang yang bukan merupakan penduduk lama di daerah
endemi konkosersiasis. Reaksi Mazotti yang lebih intens
terjadi pada'l-3% orang, dan reaksi berat pada 0,'lo/o otang,
termasuk demam tinggi, hipotensi, dan bronkospasme.
Kortikosteroid diindikasikan pada kasus ini, terkadang
untuk beberapa hari. Reaksi Mazotti ini menghilang de-
ngan pemberian obat berulang. Pembengkakan dan abses
sesekali terjadi pada minggu ke-1 sampai ke-3, kemung-
kinan di tempat terdapahrya cacing dewasa.
Beberapa pasien mengalami kekeruhan komea dan
lesi mata lainnya beberapa hari setelah terapi. Keadaan ini
jarang bersifat berat dan umumnya membaik tanpa terapi
korbikosteroid.
Ivermektin sebaiknya jangan digunakan bersama
dengan obat lain yang meningkatkan aktivitas GABA,
misalnya, barbiturat, benzodiazepin, dan asam valproat.
Ivermektin sebaiknya tidak digunakan pada kehamilan.
Keamanannya pada anak yang berusia lebih muda dari 5
tahun belum ditetapkan.
MEBENDAZOL
Mebendazol merupakan benzimidazol sintetis yang me-
miliki aktivitas antihelmintik berspektrum luas dan insi-
dens efek simpang yang rendah.
I
H
ilebendamle
900 / BAB s4
Kimia & Farmakokinetik
Absorpsi mebendazol per oral kurang dari1.O%. Obat yang
diserap terikat pada protein (>90%), dengan cepat diubah
menjadi metabolit yang tidak aktif (terutama selama lintas
pertama dalam hati), dan waktu-paruhnya adalah 2-6
jam. Obat ini diekskresi terutama dalam urine, terutama
sebagai turunan dekarboksilasi. Selain itu, sebagian obat
yang diserap dan turunannya diekskresi dalam empedu.
Absorpsinya meningkat jika obat ditelan bersama makanan
berlemak.
Efek Antihelmintik
Mebendazol diduga bekerja dengan mengharnbat sin-
tesis mikrotubuli; obat induknya tampaknya .merupakan
bentuk aktif obat ini. Efikasi obat ini berwariasi menurut
waktu transit dalam saluran cerna, intensitas infeksi, dan
mungkin menurut galur parasitnya. Obat ini membunuh
telur cacing tambang, telur askaris, dan telur trikuris.
Pengunaan Klinis
Di AS, mebendazol telah disetujui untuk digunakan pada
infeksi askariasis, trikuriasis, dan cacing tambang serta
cacing kremi. Obat ini dapat digunakan sebelum atau
setelah makan; tabletnya h4rus dikunyah sebelum ditelan.
Pada infeksi cacing kremi, dosisnya 100 mg sekali, dan
diulang setelah 2 minggu. Pada infeksi askariasis, triku-
riasis, cacing tambang, dan trikostrongilus, dosis 100 mg
dua kali sehari selama 3 hari digunakan pada orang de-
wasa dan anak yang berusia lebih tua daripada 2 tahun.
Angka kesembuhannya 90-L0O% pada infeksi cacing
kremi, askariasis, dan trikuriasis. Angka kesembuhan ini
lebih rendah pada infeksi cacing tambang, tetapi terjadi
penumnan nyata jumlah cacing dalam tubuh penderita
yang belum sembuh dengan obat ini. Pada kapilariasis
usus, mebendazol digunakan pada dosis sebesar 400 mg/
hari dalam dosis terbagi untuk 21 hari atau lebih. Pada
trikinosis, laporan yang terbatas menunjukkan bahwa
obat ini efektif terhadap cacing dewasa di saluran cerna
dan terhadap larva jaringan. Terapinya diberikan tiga kali
sehari, dengan makanan berlemak, sebesar 200-400 mg per
dosis untuk 3 hari dan kemudian 400-500 mg per dosis
selama 10 hari. Kortikosteroid harus diberikan bersama
obat ini pada infeksi berat.
Reaksi Simpang, Kontraindikasi, & Perhatian
Terapi mebendazol jangka-pendek pada nematoda usus
hampir tidak memiliki efek simpang. Sesekali dilaporkan
adanya mual ringan, muntah, diare, dan nyeri abdomen.
Efek simpang yang jarang, biasanya akibat terapi dengan
dosis-tinggi, adalah reaksi hipersensitivitas (ruam, urti-
karia), agranulositosis, alopesia, dan peningkatan kadar
enzim hati.
Mebendazol bersifat teratogenik pada binatang se-
hingga dikontraindikasikan pada kehamilan. Obat ini
harus digunakan secara hati-hati pada anak yang berusia
kurang dari 2 tahun karena terbatasnya pengalaman dan
adanya laporan bahwa obat ini menimbulkan kejang pada
kelompok usia ini (meskipun jarang). Kadar plasmanya
dapat menurun jika digunakan bersama karbamazepin
atau fenitoin, dan meningkat jika digunakan bersama si-
metidin. Mebendazol harus digunakan secara hati-hati
pada pasien sirosis.
METRIFONAT (TRIKLORFON)
Metrifonat merupakan obat alternatif yang aman dan
murah pada terapi infeksi Schistosoma haematobium, Obat
ini tidak aktif terhadap S mansoni atau S japonicutn. Metri-
fonat tidak tersedia di AS.
Kimia & Farmakokinetik
Metrifonat, suatu senyawa organofosfat, cepat diserap se-
telah pemberian oral. Setelah pemberian standar per oral,
kadar puncaknya dalam darah tercapai dalam waktu 1-2
jam; waktu-paruhnya sekitar 1,5 jam. Obat ini tampaknya
dibersihkan melalui transformasi nonenzimatik menjadi
diklorvos, yakni metabolit aktifnya. Metrifonat dan diklor-
vos terdistribusi dengan baik ke jaringan dan seluruhnya
dieliminasi dalam waktu 24-48 jam.
Efek Antihelmintik
Cara kerja obat ini tampaknya terkait dengan inhibisi ko-
linesterase. Inhibisi ini secara temporer melumpuhkan
cacing dewasa, menyebabkan cacing dewasa ini berpindah
dari pleksus vena kandung kemih ke arteriol paru; di sini,
cacing tersebut terperangkap, terkepung oleh sistem imun,
dan mati. Obat ini tidak efektif terhadap telur 5 haemato-
bium; telur yang hidup akan terus keluar bersama urine
selama beberapa bulan setelah semua cacing dewasa mali.
Penggunaan Klinis
Pada terapi S haematobiu;rr, dosis oral tunggal sebesar
7,5-10 mg/kg diberikan tiga kali setiap 14 hari. Angka
kesembuhan dengan pemberian obat menurut jadwal ini
adalah 44-93%, dengan penurunan nyata dalam jurnlah
telur pada penderita yang belum sembuh dengan obat
ini. Metrifonat juga efektif sebagai agen profilaktik ketika
diberikan setiap bulan pada anak di daerah endemik
tinggi, dan obat ini telah digunakan pada program terapi
massal. Pada in-feksi campuran akibat S luematobium dan S
mansoni, metrifonat telah berhasil dikombinasikan dengan
oksamnikuin.

Reaksi Simpang, Kontraindikasi, & Perhatian
Beberapa penelitian memperlihatkan gejala kolinergik
ringan dan selintas, termasuk mual dan muntah, diare,
nyeri abdomen, bronkospasme, nyeri kepala, berkeringat,
kelelahan, kelemahan, pusing, dan vertigo. Gejala ini dapat
muncul dalam waktu 30 menit dan bertahan hingga 12
ju-.
Metrifonat tidak boleh digunakan pascapajanan ins-
ektisida akut atau obat yang dapat memperkuat inhibisi
kolinesterase. Mehifonat dikontraindikasikan pada ke-
hamilan.
NIKLOSAMID
Niklosamid merupakan obat lini-kedua dalam terapi se-
bagian besar infeksi cacing pita, tetapi tidak tersedia di
AS.
Kimia & Farmakokinetik
Niklosamid merupakan turunan salisilamid. Obat ini
tdmpaknya sedikit diserap melalui saluran cerna-baik
obat ini maupun metabolitnya tidak terdeteksi pada darah
atau urine.
Niclosamide
Efek Antihelmintik
Niklosamid cepat membunuh cacing dewasa (tetapi
tidak telurnya), kemungkinan melalui inhibisi fosforilase
oksidatif atau stimulasi aktivitas ATPase.
Penggunaan Klinis
Dosis niklosamid untuk orang dewasa adalah 2 g sekali,
dan diberii<an di pagi hari pada keadaan lambung kosong.
Tabletnya harus dikunyah seluruhnya dan kemudian di-
telan dengan air.
A. Teewte sActNArA (Clcrr'rc Ptn peol Slpr), I soLIUM
(Cncruc Prrn pnoa Bret), pnN DnxvttosowntuM LATUM
(Cncrr,rc Prra rnon knru)
Niklosamid dengan dosis tunggal sebanyak 2 g meng-
hasilkan angka kesembuhan lebih dari 85% pada infeksi
D latum dan sekitar 95o/" pada infeksi T saginata. Obat ini
kemungkinan sama efektifnya terhadap T solium. Secata
teoretis, dapat terjadi sistiserkosis pascaterapi infeksi T
soliumkarenatelur yang viabel dilepaskan ke dalam lumen
usus setelah segmennya dicerna. Namun, tidak terdapat
FARMAKOLOGI KLINIS OBAT ANTIHELMINTIK / 9O1
laporan tentang terjadinya kasus sistiserkosis seperti de-
mikian pascaterapi.
B. Cacrruc Ptrn Lrururuvn
Kebanyakan penderita infeksi H diminuta dan Dipylidium
caninum yang diobati clengan niklosamid sembuh dengan
terapi selama 7 hari; beberapa penderita memerlukan
rangkaian terapi kedua. Prazikuantel lebih baik untuk
infeksi Hymenolepis nana (cacing pita kurcaci/ dzuarf tape-
zuorn). Niklosamid tidak efektif terhadap penyakit sis-
tiserkosis atau hidatid.
C. lrurersr Cncrruc Ptptx ol Usus
Niklosamid dapat digunakan sebagai obat alternatif pada
terapi infeksi Fasciolopsis buski, Heterophyes heterophyes, dan
Metagonintus yokogawai. Dosis standarnya diberikan selang
sehari sebanyak tiga dosis.
Reaksi Simpang, Kontraindikasi, & Perhatian
Sesekali, timbul efek simpang yang ringan dan sifahrya
sernentara, seperti mual, muntah, diare, dan keluhan sa-
luran cerna.
Alkohol tidak bolel-r dikonsumsi pada hari pemberian
terapi dan satu hari setelahnya.
Keamanan obat ini belum ditetapkan pada kehamilan
atau untuk anak yang berusia lebih muda dari 2 tahun'
OKSAMNIKUIN
Oksamnikuin merupakan alternatif prazikuantel pada
terapi irr-feksi S mansoni. Obat ini juga telah banyak di-
gunakan dalam pengobatan massal' Oksamnikuin tidak
S haematobium atau S iaponicum.
efektif terhadap
Farmakokinetik
Oksamnikuin, suatu tetrahidrokuinolin semisintetis, cepat
diserap per oral. Waktu-paruh plasmanya adalah.sekitar
2,5 jam. Obat ini dimetabolisme dalam jumlah besar
menjadi metabolit inaktifnya dan diekskresi ke dalam
urine hingg a 75% pada 24 iam pertama' Terdapat variasi
-
antarindividu dalam hal kadar serumnya; hal ini dapat
menjelaskan terjadinya beberapa kegagalan terapi.
Efek Antihelmintik
Oksamnikuin bekerja aktif terhadap S mansoni stadium
matur imatur tetapi tampaknya tidak bersifat serka-
dar-t
sidal. Mekanisme kerjanya tidak diketahui. Kontraksi dan
paralisis.cacing ini menyebabkan cacing ini terlepas dari
venula terminal di mesenterium dan berpindah ke hati; di
tempat ini, banyak cacing tersebut akan mati' Cacing betina
yang tetap hidup kembali ke pembuluh mesenterik tetapi
berhenti bertelur.
902 I BABs4
Kepekaan galur 5 mansoni terhadap oksamnikuin ber-
variasi di
berbagai belahan dunia. Oksamnikuin efektif
mengobati galur yang resisten terhadap prazikuantel.
Pengjgunaan Klinis
Oksamnikuin aman dan efektif digunakan pada semua
tahap penyakit S mansoni, termasuk hepatosplenomegali
lanjut. Pada sindrom akut (Katayama), terapi menyebab-
kan hilangnya gejala akut dan penyembuhan infeksi. Obat
ini umumnya kurang efektif pada anak, yang membutuh-
kan dosis yang lebih tinggi ketimbang pada orang dewasa.
Obat ini ditoleransi lebih baik bersama makanan.
Jadwal pemberian obat yang optimal bervariasi pada
berbagai daerah di dur-ria. Pada Belahan Barat dan Afrika
bagian baraf dosis oksamnikuin dewasa adalah 12-15 mg/
kg diberikan sekali. Di Afrika bagian utara dan selatan,
dosis standarnya adalah 15 ng/kgdua kali sehari selama 2
hari. Di Afrika bagian timur dan semenanjung Arab, dosis
standarnya adalah "15-20 mg/kg dua kali dalam sehari.
Angka kesembuhanny a adalah7}-95%, dengan penumnan
nyata ekskresi telur pada penderita yang tidak sembuh
dengan obat ini.
Pada infeksi skistosoma campurary oksamnikuin telah
berhasil digunakan dalam kombinasi dengan metrifonat.
Reaksi Simpang, Kontraindikasi, & Perhatian
Gejala ringan, yang dimulai sekitar 3jam setelah pemberian
satu dosis dan bertahan selama beberapa jam, terjadi pada
lebih dari sepertiga pasien. Gejala yang paling sering
timbul adalah gejala pada sistem saraf pusat (pusing,
nyeri kepala, mengantuk); mual dan muntah, diare, kolik,
pruritus, dan urtikaria juga terjadi. Efek simpang yang
sesekali muncul adalah demam berderajat rendah, per-
ubahan warna urine menjadi jingga hingga merah, pro-
teinuria, hemafuria mikroskopik, dan penurunan leukosit
selintas. Kejang juga dilaporkan terjadi, walaupun jarang.
Karena banyak pasien merasa pusing atau mengantuk
bila menggunakan obat ini, oksamnikuin harus diguna-
kan dengan hati-hati pada pasien dengan pekerjaan atau
aktivitas yang memerlukan kewaspadaan mental (misal-
nya, tidak mengemudi selama 2a jam). Obat ini harus
digunakan secara hati-hati pada pasien yang memiliki
riwayat epilepsi.
Oksamnikuin dikontraindikasikan pada kehamilan.
PIPERAZI'"N
Piperazin menjadi obat altematif pada terapi askariasis,
dengan angka kesembuhan di atas 90% jika digunakan
selama zhan., tetapi piperazin tidak dianjurkan pada in-
feksi cacing lainnya. Piperazin tersedia dalam bentuk hek-
sahidrat dan berbagai garam. Obat ini diserap dengan
cepat, dan kadar plasma puncaknya tercapai dalarn waktu
2-4 jam. Kebanyakan obat ini diekskresi tanpa mengalami
perubalran di urine dalam waktu 2 -6 jam, dan ekskresinya
sempufiur dalam waktu 24 jam.
Piperazin menyebabkan paralisis askaris dengan me-
nyekat asetilkolin pada taut mioneural; karena tidak
marnpu mempertahankan posisinya dalam pejamu, cacing
yang masih hidup dikeluarkan oleh peristalsis normal.
Pada askariasis, dosis piperazin (dalam bentuk heksa-
hidrat) adalah 75 rng/kg (dosis maksimum, 3,5 g) per oral
sekali sehari selama 2 hari. Pada infeksi berat, terapinya
harus dilanjutkan selama 3-4 hari atau diulang setelah 1
minggu.
Efek simpang ringan yang sesekali terjacli meliputi
mual, muntah, diare, nyeri abdomery pusing, dan nyeri
kepala. Neurotoksisitas dan reaksi alergr jarang terjadi.
Senyawa piperazin sebaiknya tidak diberikan pada
perempuan yang sedang hamil, pada penderita gangguan
fungsi ginjal atau hati, atau pada pasien dengan riwayat
epilepsi atau penyakit neurologis kronis.
PRAZIKUANTET
Prazikuantel efektif pada terapi infeksi skistosoma yang
disebabkan oleh semua spesies dan kebanyakan infeksi
trematoda dan cestoda lainnya, termasuk sistiserkosis.
Keamanan dan efektivitas dosis tunggal per oral obat ini
juga membuabrya bermanfaat pada terapi massal beberapa
infeksi.
Kimia & Farmakokinetik
Prazikuantel adalah turunan isokuinolin-pirazin sintetis.
Obat ini cepat diserap, dengan bioavailabilitas sekitar 80%
setelah pemberian oral. Kadar puncak serum tercapai 1-3
jam setelah dosis terapeutik diberikan. Kadar prazikuantel
dalam cairan serebrospinal mencapai 1.4-20% kadarnya
dalam plasma. Sekitar 80% obat ini terikat pada protein
plasma. Sebagian besar obat ini segera dimetabolisme
menjadi produk monohidroksilasi dan polihidroksilasi
yang'tidak aktif setelah melewati Iintas pertama di hati.
Waktu-paruhnya adalah sekitar Q8-1,5 jam. Ekskresinya
terutama terjadi melalui ginjal (60-80%) dan empedu (15-
35%). Kadar prazikuantel dalam plasma meningkat jika
obat diingesti bersama makanan tinggi-karbohidrat atau
dengan simetidiru bioavailabilitasnya sangat menurun
jika digunakan bersama beberapa antiepileptik (fenitoin,
karbamazepin) atau bersama kortikosteroid.
Efek Antihelmintik
Prazikuantel tampaknya meningkatkan permeabilitas
membran sel trematoda dan cestoda terhadap kalsium,
yang menyebabkan paralisrs, pelepasan, dan kematian.

Pada inJeksi skistosoma yang diderita oleh binatang
percobaary prazikuantel efektif terhadap cacing dewasa
dan tahap imatur. Prazikuantel juga efektif terhadap infeksi
serkaria.
Penggunaan Klinis
Tablet prazikuantel climinum dengan zat cafu setelah
makan; tablet harus ditelan tanpa dikunyah karena rasa-
nya yang pahit dapat memicu mual dan muntah.
A, Srrsrosorvrlsls
Prazikuantel merupakan obat pilihan untuk semua ben-
tuk skistosomiasis. Dosisnya 20 mg/kg sebanyak dua (S
mansoni dan S haematobiunt) atatt tiga (S japonicum dan S
mekongl kali pemberian berselang 4-6 jam. Tercapai angka
kesembuhan yang tinggi (75-95%) sewaktu pasien di-
evaluasi 3-6 bulan kemudian; terdapat penurunan nyata
jumlah telur pada penderita yang tidak sembuh dengan
obat ini. Obat ini efektif bagi orang dewasa dan anak serta
umumnya ditoleransi dengan baik oleh pasien dalam
tahap hepatosplenik penyakit lanjut. Namury tidak jelas
apakah obat ini dapat secara aman atau efektif digunakan
selama tahap akut penyakit ini (demam Katayama) karena
pelepasan antigen dari cacing imatur yang sekarat dapat,
mengeksaserbasi gejala. Berbagai bukti menunjukkan
adanya peningkatan resistensi S mansoni terhadap prazi-
kuantel yang jarang terjadi; keadaan ini dapat diobati
dengan menggunakan oksamnikuin. Efektivitas obat ini
sebagai kemoprofilaksis masih belum ditetapkan.
B. KrcnonxtAsrs, OptsroRKtAsts, DAN PARAGoNlMlAslS
Dosis sebesar 25 mg/kg tiga kali sehari selama t hari
menghasilkan angka kesembuhan yang hampir mencapai
1tX)% untuk klonorkiasis dan opistorkiasis, dan terapi se-
lama 2 hari memberikan angka kesembuhan 9G100% pada
paragonimiasis iaru.
C. Tlrunsrs DAN DtHLoBorRtAsts
Dosis tunggal prazikuantel sebesar 5-10 mg/kg meng-
hasilkan angka kesembuhan yang hampir mencapai 100%
pada in{eksi T saginata, T solium, dan D latum- Karena pra-
zikuantel tidak membunuh telur, larva T solium yang di-
lepaskan dari telur dalam usus besar, secara teoretis, dapat
menembus dinding usus dan menimbulkan sistiserkosis,
tetapi kemungkinan terjadinya hal ini sangat kecil.
D. NrunossnsERKosrs
Albendazol saat ini merupakan obat yang dianjurkan,
tetapi jika penggunaannya tidak tepat atau tidak tersedia,
prazikuantel memiliki efikasi yang serupa. Indikasinya se-
rupa dengan indikasi albendazol. Dosis prazikuantel ada-
lah 50 mg/kg/hari dalam figa dosis terbagi selama 14 hari
atau lebih. Respons klinis terhadap terapi sangat bervariasi,
FARMAKOLOGI KLINIS OBAT ANTIHELMINTIK / 903
mulai dari perbaikan kejang dan gejala neurologis lain-
nya secara dramatis hingga tidak ada respons sama sekali,
dan bahkan terjadi perburukan penyakit. Bioavailabilitas
prazikuantel-tapi bukan albendazol-menurun ketika
diberikan bersama kortikosteroid. Rekomendasi terhadap
penggunaan kortikosteroid pada neurosistiserkosis ber-
variasi.
E. H naxe
Prazikuantel merupakan obat pilihan pada infeksi H nana
nan dan menjadi obat pertama yang sangat efektif' Dosis
tunggal sebesar 25 mg/kg digunakan pada awalnya dan
diulang 1 minggu kemudian.
F. Peruvnxlr Htonrto
Pada penyakit hidatid, prazikuantel membunuh protos-
koleks tetapi tidak memengaruhi membran germinal. Prazi-
kuantel sedang dievaluasi sebagai tambahan albendazol
pra- dan pascabedah. Selain efeknya yang langsung,
prazikuantel meningkatkan kadar albendazol sulfoksida
dalam plasma.
G. Pnnasrr Lntru
Uji coba terbatas pada dosis sebesar 25 mg/kg tiga kali
sehari selama 1-2 hari memperlihatkan efektivitasnya ter-
hadap fasiolopsiasis, metagonimiasis, dan bentuk hete-
rofiiasis lainnya. Namun, prazikuantel tidak efektif pada
'E mg/kg tiga kali
fasioliasis, bahkan pada dosis setinggi
sehari selarna 3-7 hai.
Reaksi Simpang, Kontraindikasi, & Perhatian
Sering terjadi efek simpang yang ringan dan sifatnya se-
lintas. Efek ini mulai muncul beberapa jam setelah inges-
tinya dan dapat bertahan selama hitungan jam hingga 1
hari. Efek simpang yang paling sering adalah nyeri kepala,
pusing, mengantuk, dan kelelahan; efek lainnya meliputi
mual, muntah, nyeri abdomery feses yang lembek, pruritug
urtikaria, artraTga, mialgia, dan demam berderajat-rendah-
Terjadinya peningkatan kadar enzim hati yang ringan dan
sifahrya selintas. Beberapa hari setelah memulai prazikuan-
tef dapat terjadi demam berderajat-rendah, pruritus, dan
ruam kulit (makular dan urtikarial), yang kadang terkait
dengan eosinofilia yang memburuk; hal ini mungkin di-
sebabkan oleh pelepasan protein dari cacing yang sekarat
ketimbang akibat toksisitas obat langsung. Intensitas dan
frekuensi efek simparrg meningkat dengan dosis; sedemi-
kian rupa sehingga insidennya mencapai 5O% pada pasien
yang menddpat dosis E ng/kg tiga kali sehari-
Pada neurosistiserkosis, kelainan neurologis dapat di-
eksaserbasi oleh reaksi peradangan yang terjadi di sekitar
parasit yang sekarat. Gejala yang sering dijumpai pada
pasien yang tidak mendapat kortikosteroid, yang biasanya
904 / BAB s4
muncul selama atau segera setelah terapi, adalah nyeri ke-
pala, meningismus, mual, muntah, perubahanmental, dan
kejang (sering kali disertai peningkatan pleositosis dalam
cairan serebrospinal). Temuan yang lebih beraf termasuk
araknoiditis, hipertermia, dan hipertensi intrakranial,
dapat juga terjadi. Kortikosteroid umumnya digunakan
bersama prazikuantel dalam terapi neurosistiserkosis
untuk mengurangi reaksi inflamasi, tetapi hal ini menjadi
perdebatan karena kortikosteroid diketahui menurunkan
kadar prazikuantel dalam plasma hingga sebesar 50%.Pta-
zikuantel dikontraindikasikan pada sistiserkosis okular
karena penghancuran parasit di mata dapat menyebabkan
kerusakan permanen. Beberapa pekerja juga dianjurkan
untuk berhati-hati ketika menggunakan obat ini pada neu-
rosistiserkosis spinal.
Keamanan prazikuantel pada anak yang berusia lebih
muda dari 4 tahun belum ditetapkan, tetapi masalah khu-
sus terkait penggunaannya belum pemah tercatat pada
kelompok anak berusia dini. Bahkan, obat ini tampaknya
lebih ditoleransi oleh anak ketimbang oleh orang dewasa,
Prazikuantel meningkatkan angka aborsi pada tikus se-
hingga tidak boleh digunakan pada kehamilan jika mung-
kin. Karena obat ini memicu rasa pusing dan mengantuk,
pasien tidak boleh mengemudi selama menjalani terapi
dan harus diperingatkan agar berhati-hati ketika melaku-
kan aktivitas yang memerlukan koordinasi fisik khusus
atau kewaspadaan.
PIRANTEL PAMOAT
Pirantel pamoat merupakan antihelmintik berspektrum-
luas yang sangat efektif untuk terapi cacing kremi, aska-
ris, dan infeksi Trichostrongylus orientalis. Obat ini cukup
efektif terhadap kedua spesies cacing tambang. Pirantel
pamoat tidak efektif terhadap trikuriasis atau strongiloi-
diasis. Oksantel pamoa! suatu analog pirantel yang tidak
tersedia di AS, telah berhasil digunakan pada terapi triku-
riasis; kedua obat ini telah dikombinasikan untuk menca-
pai aktivitas antih'elmintik berspektrum luas.
Kimia & Farmakokinetik
Pirantel pamoat merupakan turunan tetrahidropirimidin.
Obat ini diserap dengan buruk dari saluran cerna dan
terutama aktif terhadap organisme luminal. Kadar plasma
puncaknya tercapai dalam waktu 1-3 jam. Lebih dari se-
paruh obat yang diberikan ditemukan kembali di feses
tanpa mengalami perubahan.
Efek Antihelmintik
Pirantel efektif terl-radap bentuk matur dan imatur cacing
yang peka di saluran cerna tetapi tidak terhadap tahap
migratoris di jaringan atau terhadap bentuk telur. Obat
ini merupakan agen penyekat neuromuskular yang me-
nyebabkan pelepasan asetilkolin dan inhibisi kolineste-
rase; hal ini menyebabkan paralisis, yang diikuti dengan
pengeluaran cacing.
Penggunaan Klinis
Dosis standarnya adalah 11 mg (basa)/kg (maksimum,
"I g), yang diberikan per oral sekali dengan atau tanpa
makanan. Pada cacing kremi, dosis ir-ri diulang setelah 2
minggu, dan angka kesembuhannya lebih besar dari 95%.
Unluk indikasi tersebut, pirantel tersedia di AS tanpa
memerlukan resep.
Pada askariasis, dosis tunggalnya menghasilkan angka
kesembuhan sebesar 85-100%. Terapi harus diulang bila
telur masih ditemukan 2 minggu pascaterapi. Pada in-
feksi cacing tambang, dosis tunggalnya efektif mengobati
infeksi ringan tetapi pada infeksi berat, terutama dengan
N americanus, terapi selama 3 hari perlu dilakukan untuk
mencapai angka kesembuhan sebesar 90%. Terapi dapat
diulang 2 minggu kemudian.
Reaksi Simpang, Kontraindikasi, & Perhatian
Efek simpang obat ini jarang timbul, sifatnya ringan dan
selintas, rneliputi mual, muntah, diare, kram abdomen,
pusing, mengantuk, nyeri kepala, insomnia, ruam, demam,
dan kelemahan. Pirantel harus digunakan secara hati-
hati pada penderita disfur-rgsi hati, karena telah dijumpai
adanya sedikit peningkatan aminotransferase selintas
pada sejumlah kecil pasien. Pengalaman mengenai peng-
gunaan obat ini pada ibu hamil dan anak yang berusia
lebih muda dari 2 tahun masih terbatas.
TIABENDAZOL
Tiabendazol menjadi alternatif ivermektin pada terapi
strongiloidiasis dan larva migrans kutaneus.
Kimia & Farmakokindtik
Tiabendazol merupakan suatu senyawa benzimidazol.
Meskipun merupakan agen pernbentuk kelat yang
membentuk kompleks yang stabil dengan berbagai logam,
termasuk besi, tiabendazol tidak mengikat kalsium.
Tiabendazol cepat diserap.setelah ditelan. Pada dosis
standar, kadar obat dalam plasma mencapai puncaknya
dalam waktu 1-2 jam; waktu-paruhnya adalah 1,2 jam.
Obat ini hampir seluruhnya dimetabolisme dalam hati
menjadi bentuk S-hidroksinya; 90% diekskresi melalui
urine dalam 48 jam, sebagian besar sebagai konjugat glu-
kuronida atau sulfonat. Tiabendazol juga dapat diserap
melalui kulit.

Efek Antihelmintik
Mekanisme kerja tiabendazol kemungkinan sama dengan
mekanisme kerja benzimidazol lainnya (lihat di atas).
Obat ini.memiliki efek ovisidal untuk beberapa parasit.
Penggunaan Klinis
Dosis standarnya sebesar 25 mg/kg (maksimum, 1,5 g) dua
kali sehari, harus diberikan bersama makanan. Tabletnya
harus dikunyah. Pada infeksi strongiloides, terapi dija-
lankan selama 2 hari. Angka kesembuhan yang dilapor-
kan adalah sebesar 93%. Terapi dapat diulang dalam
waktu 1 minggu jika diindikasikan. Pada penderita sin-
drom hiperinfeksi, dosis standarnya dilanjutkan dua
kali sehari selama 5-7 har| Pada larva migrans kutaneus,
krim tiabendazol dapat digunakan secara topikal atau
obat oralnya dapat diberikan selama 2 hari (meskipun
Albendazole (Albenza, Zentel)
Oral: tablet 200 mg; suspensi 100 mg/5 mL
Catatan: Albendazole disetujui di A5 untuk
terapi sistiserkosis dan penyakit hidatid
Bithionol (Bitin)
Oral: tablet 200 mg
Catatan: Bithionol tidak dipasarkan di AS tetapi
disediakan oleh Parasitic Disease Drug
Service, Centers for Disease Control and
Prevention, Atlanta; 404-639-3670.
Diethylcarbamazine (Hetraza n)
Oral: tablet 50 mg
Catatan: Diethylcarbamazine tidak lagi
dipasarkan di AS tetapi disediakan oleh
Parasitic Disease Drug Service, Centers for
Disease Control and Prevention, Atlanta;
404-639-3670.
lvermectin (Mectizan, Stromectol)
Oral: tablet 3, 6 mg
Catatan: Penggunaan lvermecti n disetuj ui
di A5 untuk terapi onkosersiasis dan
strongiloidiasis. Lihat Bab 66 untuk melihat
ulasan mengenai penggunaan obat ini di
luar indikasi resminya.
Levamisole (Ergamisol)
Oral: tablet 50 mg
Mebendazole (generik" Vermox)
Oral: tablet kunyah 100 mg; di luar A5, suspensi
100 mg/5 mL
FARMAKOLOGI KLINIS OBAT ANTIHELMINTIK / 9O5
albendazol bersifat lebih tidak toksik sehingga lebih
dianjurkan).
Reaksi Simpang, Kontraindikasi, & Perhatian
Tiabendazol jauh lebih toksik daripada benzimidazol
lain atau ivermektin, sehingga agen lain sekarang lebih
dianjurkan pada sebagian besar indikasi. Efek simpang
yang umum terjadi meliputi pusing, anoreksia, mual, dan
muntah. Masalah yang lebih jarang timbul meliputi nyeri
epigastrium, kram abdomen, diare, pruritus, nyeri kepala,
pusing, dan gejala neuropsikiatrik. Terjadinya gagal hati
permanen dan sindrom Stevens-Johnson yang berat telah
dilaporkan.
Pengalaman mengenai penggunaan tiabendazol pada
anak dengan berat badan kurang dari 15 kg masih terbatas"
Obat ini tidak boleh digunakan pada kehamilan atau pada
penyakit hati atau ginjal.
Metrifonate (Trichlorfon, Bilarci l)
Oral: tablet 100 mg
Catatan: Metrifonate tidak tersedia di AS.
Niclosamide (Niclocide)
Oral: tablet kunyah 500 mg
Catatan: Niclosamide tidak tersedia di AS.
Oxamniquine (Vansil, Mansil)
Oral: kapsul 250 mg; di luar AS, sirup 50 mg/mL
Oxantel pamoate (Quantrel); oxantel/pyrantel
pamoate (Telopar)
Oral: tablet yang mengandung 100 mg (basa)
untuk setiap obat; suspensi mengandung 20
atau 50 mg (basa) per mL
Catatan: Oxantel pamoate dan oxantel/pyrantel
pamoate tidak tersedia di AS
Piperazine (generik, Vermizine)
Oral: tablet piperazine citrate setara dengan 250
mg hexahydrate; sirup piperazine citrate
setara dengan 500 mg hexahydrate per 5 mL
Praziquantel (Biltricide; lainnya di luar Amerika)
Oral: tablet 600 mg (obat dengan dosis lainnya
tersedia di luar AS)
Pyrantel pamoate (Antiminth, Combantrin, Pin-
rid, Pin-X)
Oral: suspensi 50 mg (basa)/ml; tablet 180 mg;
kapsul 62,5 mg (basa) (tersedia tanpa resep
diAs)
(berlanjut)
906 / BAB 54
Suramin (Bayer 205, lainnya)
Parenteral: ampul mengandung bubuk 0,5 atau
1 g untuk dilarutkan menjadi larutan i0%
dan digunakan dengan segera
Catatan: Suramin tidak dipasarkan di AS tetapi
dapat diperoleh dari Parasitic Disease
REFERENSI
Ayles HM et al: A combined medical and surgical approach
to hydatid disease: 72 years' experience at the Hospital for
Tropical Diseases, London. Am R Coll Surg Engl 2002;84:100.
Bagheri H et al: Adverse drug reactions to anthelmintics. Ann
Pharmacother 2004;38:383.
Bockarie Mj et al: Mass treatrnent to elirninate fiIariasis in Papua
New Guinea. N Engll Med2001347:1841.
Carpio A: Neurocysticercosis: An update. Lancet Infect Dis
2002;2:751,.
Cioli D, Pica-Mattoccia L: Praziquantel. Parasitol Res 2003;90:53.
Dayan AD: Albendazole, mebendazole and praziquantel. Review
of non-clinical toxicity and pharmacokinetics. Acta Trop
2003;86:141.
Drugs for parasitic infections. Med Lett Drugs Ther 2004;46:7.
Issue available at htlp: / / www.medicalletter.com/freedocs/
parasitic.pdf
El-On J: Benzimidazole treatment of cyslic echinococcosis. Acta
Trop 2003;85:243.
Fenwick A et a1: Drugs for the controi of parasitic disease: Current
stafus arrd development in schistosomiasis. Trends Parasitol
2003;19:509.
Ferrari ML et al: Efficacy of oxamniquine and praziquantel in the
treatment of Schistosoma mansoni infection: A controlled trial.
Bull World Health Organ 2003;81:190.
Garcia HH et al: A triai of antiparasitic treahnent to reduce the
rate of seizures due to cerebral cysticercosis. N Engl J Med
2004;350:249.
Drug Service, Centers for Disease Control,
Atlanta, 404-639-367 0.
Thiabendazole (M intezol)
Oral: tablet kunyah 500 mg; suspensi, 500 mg/
ML
Gardon J et al: Effects of standard and high doses of ivermectin on
aduit worms ol Otrchocerut uolauhLs'. A randomised controlled
trial. Lancet 2002;360:203.
Horton J: Albendazole: A broad spectrum anthelmintic for
trealment of individuals and populations. Curr Opin Infect
Dis2002:-1,5:599.
Molyneux DH et al: Mass drug heatment for lymphatic filariasis
and onchocerciasis. Trends Parasitol 2003;L9:51,6.
Proano ]V et al: Medical treatment for neurorysticercosis
characterized by giant subarachnord cysts. N Engi J Med
2001,;345:879.
Smego RA Jr, Sebanego P: Treabnent options for hepatic cystic
echinococcosis. Int J Infect Dis 2005;9:69.
Stephenson I, Wiselka M: Drug treatment of hopical parasitic
infections: Recent achievements and developments. Drugs
2000;60:985.
Taylor MJ, Hoerauf A: A new approach to the treatment of filariasis.
Curr Opin InJect Dis 2007;1.4:727.
Tayior MJ et al: Macrofilaricidal actlvity after doxyrycline heat-
ment of Wrchereria bancrofti: A double-blind, randomised
placebo-contuolled trial. Lancet 2005;365:2116.
Tisclr DJ, Michael E, Kazttra JW: Mass chemotherapy options to
conhol lymphatic filariasis: A systematic review. Lancei Infect
Dis 2005;5:514.
Urbani C, Albonico M: Anthelmintic drug safety and drug
adminishation in the control of soil-transmitted helminthiasis
in commuruty campaigns. Acta Trop 2003;86:21.5.
Utzinger J et al: Combination chemotherapy of schistosomiasis
in laboratory studies and clinical trials. Antirnicrob Agents
Chemoiher 2003 ;47 :7487.
 Edward Chu, MD, & Alan C. Sartorelli, PhD

Kanker adalah penyakit yang ditandai dengan pergeseran

mekanisme kontrol yarrg mengatur kelangsungan hidup,
AKRONIM
proliferasi, dan diferensiasi sel. Sel yang telah meng-
alami transformasi neoplastik biasanya mengekspresikan
ABVD Doxorubicin(adriamycin),bleomycin,
vinblastine, dacarbazine
antigen permukaan sel yang dapat merupakan tipe fetal
CHOP Cyclophosphamide, doxorubicin
normal, dapat menunjukkan tanda-tanda nyata imaturitas (hydroxydaunorubicin), vi ncristine
lain, dan dapat menunjukkan kelainan kromosom kua- (oncovin), prednisone
litatif atau kuantitatif, termasuk berbagai translokasi dan CMF Cyclophosphamide, methotrexate,
munculnya sekuens gen teramplifikasi. Sel seperti de- f luorouracil
mikian berproliferasi secara berlebihan dan membentuk COP Cyclophosphamide, vincristine
fumor lokal yang dapat menekan atau menginvasi struktur (oncovin), prednisone
normal di sekitarnya. Suatu subpopulasi sel kecil di dalam FAC Fluorouracil, doxorubicin (adriamycin),
turnor disebut sebagai sel tunas tumor (turnor stem ceII). cyclophosphamide
Sel-sel ini mampu menjalani siklus proliferasi berulang
FEC Fluorouracil, epirubicin,
cyclophosphamide
kali serta bermigrasi ke tempat yang jauh di tubuh untuk
mengkolonisasi berbagai organ dalam satu Proses yang
5-FU 5-Fluorouracil
rir- lrinotecan, fluorouracil, leucovorin
disebut metastasis. Dengan demikian, sel tunas tumor MP Melphalan, prednisone
tersebut dapat rnengekspresikan kemarnpuan klonogenik 6-MP 6-Mercaptopurine
atau pembentukan-koloni. Sel tunas tumor memiliki ciri MOPP Mechlorethamine,vincristine
yakni adanya kelair-ran kromosom yang menggambarkan (oncovin), procarbazine, prednisone
instabilitas genetiknya; instabilitas ini menyebabkan ter- MTX Methotrexate
jadinya seleksi progresif subklon yang dapat bertahan PCV Procarbazine, lomustine, vincristine
hidup lebih baik dalam lingkungan multiselular pejamu. PEB Cisplatin (platinum), etoposide,
Kelainan kuantitatif di berbagai jalur metabolik serta di bleomycin
5-TG 6-Thioguanine
komponen sel menyertai perkembangan neoplastik ini.
VAD Vincristine, doxorubicin (adriamycin),
Proses invasif dan metastatik serta serangkaian kelain-
dexamethasone
an metabolik yang terjadi akibat kanker menirnbulkan
penyakit yang berujung pada kematian pasien, kecuali jika
neoplasma tersebut dapat dieradikasi dengan terapi.
kulit. Karsirrogerr kimiawi (khususnya yang terkandung
PENYEBAB KANKER dalarn asap tembakau) setta zat pewarna azo, aflatoksin,
Insidens, distribusi geografik, clar.r perilaku jenis kanker asbestos, benzena, dan radon jelas berkaitan dengan
tertentu berkaitan dengan berbagai faktor, seperti jenis induksi kanker pada manusia dan binatang. Identifikasi
kelamin, usia, ras, predisposisi genetik, dan pajanan kar- karsinogen potensial di lingkungan telah lebih disederha-
sinogen lingkungan. Dari berbagai faktor ini, pajanan nakan melalui penggunaan uji Ames secara luas untuk
lingkungan mungkin menjadi faktor yang terpenting' agen mutagenik. Sembilan puluh persen karsinogen
Pajanan radiasi pengion telah diketahui merupakan faktor terbukti bersifat rnutagenik melalui uji ini' Namun, iden-
risiko yang bermakna dalam timbulnya sejumlah kanker, tifikasi terbaik untuk karsinogen potensial pada manusia
termasuk leukernia akut, kanker tiroid, kanker payudara, memerlukan pengujian setidaknya terhadap dua spesies
kanker paru, sarkoma jaringan lunak, dan kanker sel basal binatang.

907
 908 / BAB ss
Virus telah dinyatakan sebagai agen etiologik bebe-
rapa kanker pada manusia. Ekspresi neoplasia yang ter-
induksi-virus kemungkinan juga bergantung pada faktor
pejam3 dan faktor lingkungan tambahan yang memodu-
lasi proses kansformasi. Dikenal adanya gen dalam sel
yang homolog dengan gen transformasi dalam retrovirus,
suafu famili virus RNA, dan menginduksi transformasi
onkogenik. Gen dalam sel mamalia ini, yang disebut sebagai
onkogen, terbukti menyandi faktor pertumbuhan tertentu
serta reseptornya dan dapat mengalami amplifikasi (jumlah
salinan gennya bertambah) atau mengalami dimodifikasi
oleh suatu nukleotida tunggal dalam sel maligna. Onko-
gen bcl-2 mungkin merupakan gen supresor kematian sel
umum yang secara langsung mengatur apoptosis, suafu
jalur kematian sel yang terprogram.
Golongan gen lainnya, yakni gen supresor tumor,
dapat didelesi atau dirusak dan menyebabkan terjadinya
perubahan neoplastik. Gen p53 terbukti mengalami mutasi
pada sekitar 50% dari semua tumor solid pada manusia,
termasuk hati, payudara, kolorL paru, serviks, kandung
'kemitU prostat,
dan kulit. Bentuk liar gen ini yang nor-
mal tampaknya berperan penting menekan transformasi
neoplastik; mutasi gen ini menimbulkan risiko yang tinggi
pada sel.
MODALITAS TERAPEUTIK KANKER
Pada 2005, kanker merupakan penyebab kematian ter-
sering akibat penyakit di AS, yaitu menyebabkan lebih
dari 500.000 kematian. Dengan metode pengobatan yang
saat ini digunakary sepertiga pasien disembuhkan dengan
modalitas lokal (bedah atau terapi radiasi), yang cukup
efektif jika tumor belum bermetastasis pada waktu terapi
diberikan. Diagnosis kanker lebih dini meningkatkan
angka kesembuhan dengan terapi lokal tersebu! akan
tetapi, pada kasus sisanya, mikrometastasis dini merupa-
kan ciri khas neoplasma, yang menunjukkan bahwa per-
lunya suatu pendekatan sistemis seperti kemoterapi (se-
ring kali dilakukan menyertai pembedahan atau radiasi)
untuk tatalaksana kanker yang efektif. Saat ini, sekitar
50% pasien yang awalnya didiagnosis menderita kanker
dapat disembuhkan. Namun, kemoterapi hanya mampu
menyembuhkan sekitar 10-15% dari semua pasien kanker.
Kemoterapi kanker, sebagaimana yang kini diterapkan,
dapat bersifat kuratif pada beberapa neoplasma diseminata
yang telah menyebar baik secara makroskopik maupun
mikroskopik pada waktu diagnosis ditegakkan. Kanker ini
meliputi kanker sel benih, limfoma non-Hodgkin, penya-
kit Hodgki4 dan koriokarsinoma serta kanker pada masa
kanak-kanak seperti leukemia lirnfoblastik akuf limfoma
Burkitt, tumor Wilms, dan rabdomiosarkoma embrional.
Pada berbagai kanker yang jumlahnya makin bertambah
banyak, penggunaan kemoterapi yang digabung dengan
terapi radiasi dan diikuti dengan pembedahan dapat
meningkatkan angka kesembuhan; kanker-kanker ini me-
iiputi kanker kandung kemih tahap lanjut setempat, kanker
payudara, kanker esofagus, kanker kepalaleher, kanker
rektum, dan sarkoma osteogenik.
Pada pasien dengan penyakit yang menyebar secara
luas, kemoterapi saat ini hanya memberikan terapi yang
bersifat paliatif ketimbang kuratif. Paliasi yang efektif
menyebabkan perbaikan gejala dan tanda kanker secara
temporer serta pe.rbaikan kualitas hidup secara umum.
Pada dekade terdahulu, kemajuan dalam kemoterapi
kanker juga mulai memberikan bukti bahwa kontrol neo-
plasia secara kimiawi mungkin akan menjadi kenyataan
untuk banyak bentuk kanker. Hal ini kemungkinan
akan tercapai melalui pendekatan kombinasi berbagai
modalitas; pada pendekatan ini, kombinasi pembedahan,
radioterapi, dan kemoterapi yang optimal digunakan
untuk mengeradikasi baik neoplasma prirner maupun
mikrometastasis yang tersembunyi sebelum penyebaran
makroskopik dapat terdeteksi pada pemeriksaan fisik
maupun sinar-x. Penggunaan agen hormonal untuk me-
modulasi pertumbuhan tumor semakin berperan penting
dalam terapi tumor yang responsif terhadap hormon;
semuanya ini dapat tercapai karena adanya antagonis dan
agonis parsial hormon. Beberapa agen biologis rekom-
binan telah diketahui aktif untuk terapi kanker, termasuk
beberapa sitokin tertentu.
PERKEMBANGAN OBAT ANTIKANKER
Suatu upaya besar untuk menciptakan obat antikanker
melalui skrining ernpiris serta desain rasional senyawa
baru, telah berjalan selama lebih dari 3 dekade. Program
pengembangan obat baru tersebut menerapkan pengujian
terhadap sejumlah kecil sistem tumor pada binatang yang
dapat ditransplantasi dan 'telah dikenal dengan baik.
Analisis in vitro sederhana unfuk mengukur sensitivitas
obat pada sederetan sel tumor manusia memperkuat dan
memperpendek program pengujian dan saat ini digunakan
sebagai uji skrining utama untuk agen-agen baru. Obat-
obat baru yang berpotensi merniliki aktivitas antikanker
harus menjalani penelitian toksikologik praklinis dan uji
farmakologik yang terbatas pada binatang, seperti dibahas
di Bab 5. Agen-agen yang menjanjikarl yakni yang tidak
memiliki toksisitas berlebihan, kemudian dilanjutkan ke
uji klinis fase I; pada fase ini, efek farmakologik dan toksik
agen tersebut biasanya diujikan pada penderita kanker
tahap lanjut. Ciri uji klinis lainnya serupa dengan prosedur
untuk obat lain tetapi dapat dipercepat.
Idealnya, obat antikanker akan mengeradikasi sel
kanker tanpa merusak jaringan yang normal. Sayangnya,
tidak ada dari agen yang saat ini tersedia yang sama se-
kali tidak menimbulkan toksisitas sehingga penggunaan

klinisnya harus dilakukan dengan mempertimbangkan
manfaat dan toksisitas untuk mencari indeks terapeutik
yang paling menguntungkan.
Golongan obat yang baru-baru ini memasuki tahap
perkembangan klinis meliputi penghambat transduksi
sinyal, yang berfokus pada jalur penyampaian sinyal kritis
yang sangat penting untuk pertumbul'ran dan proiiferasi
sel; penghambat mikrotubulus, yang bekerja pada apara-
tus gelendong mitosis; agen diferensiasi, yang dimaksud-
kan untuk mendorong sel neoplastik melalui blok matu-
rasi untuk membentuk sel tahap-akhir yang tidak atau
sedikit memiliki potensi proliferasi; obat antimetastasis,
yang dirancang untuk mengganggu sifat sel maligna pada
permukaannya sehingga mengurangi potensi metastasis
dan invasif sel tersebu! agen antiangiogenik, yang di-
rancang untuk mengharnbat pembentukan vaskulatur
tumor; agen yang spesifik untuk fumor sel funas (s/eru
cell) yang hipoksik, yang dirancang untuk mengeksploi-
tasi kemampuan reaksi reduktif yang lebih besar pada sel
yang sering kali resisten terhadap terapi ini; obat yang
rnenimbulkan radiosensitisasi pada jaringan tumor dan
radioproteksi pada jaringan normal, bertujuan untuk me-
ningkatkan efektivitas terapi radiasi; agen sitoprotektif,
yang berfujuan untuk melindungi jaringan normal tertentu"
dari efek toksik kemoterapi; dan pemodifikasi respons
biologis, yang mengubah hubungan metabolik dan imu-
nologik antara tumor dan pejamu.
MAKNA JUMLAH SEL NEOPLASTIK
Pasien dengan kanker yang menyebar luas dapat memiliki
sel tumor hingga mencapai 1012 dalam tubuhnya pada
waktu diagnosii ditegakkan (Gambar 55-1). ]ika dosis
obat efektif yang dapat ditoleransi mampu membunuh
99,99% (yakni, lCla) sel tumor klonogenik, terapi akan
menginduksi remisi klinis neoplasma dan menimbulkan
perbaikan klinis. Namun, masih terdapat 8"log" sel tumor
(1S) dalam tubuh, termasuk sel yang mungkin saja resisten
secara intrinsik terhadap obat karena heterogenitas fumor.
Sel tumor lain mungkin juga terdapat dalam tempat yang
terlindung dari efek farmakologik obat (misalnya, susurum
saraf pusaf testis) sehingga kadar obat yang efekti{ sulit
tercapai. Jika obat yang spesifik-siklus sel digunakan,
sel funas tumor harus berada dalam fase siklus sel yang
sensitif (tidak dalam Go). Oleh sebab itu, penentuan waktu
pemberian agen ini sangatlah penting. Pada infeksi bakteri
yang lazim terjadi, penurunan jumlah mikroorganisme
sebanyak tiga log mungkin bersifat kuratif karena faktor
resistensi pejamu dapat menghilangkan bakteri residual
melalui mekanisme imunologis dan mikrobisidal; namun,
mekanisme pejarnu untuk mengelirninasi sel kanker bahkan
dalam jumlah sedang sekalipun tampaknya tidak efektif.
Kombinasi agen dengan toksisitas dan mekanisme
kerja yang berbeda sering digunakan untuk mengatasi
KEMOTERAPI KANKER I 9O9
terbatasnya kemampuan obat antikanker secara tersendiri
untuk membunuh sel karrker dalam hitungan log. ]ika
obat menimbulkan toksisitas yang tidak bertumpang
tindih, obat tersebut dapat digunakan hampir pada dosis
maksimalnya, dan setidaknya efek sitotoksik tambahan
dapat dicapai melalui kombinasi kemoterapi; selain itu,
subklon yang hanya resisten terhadap salah satu agen
berpotensi untuk dieradikasi. Beberapa kombinasi obat
antikanker tampaknya juga menunjukkan sinergisme
mumi sehingga menghasilkan gabungan efek dua obat
yang lebih besar daripada efek aditif. Efikasi kemoterapi
kombinasi saat ini telah terbukti pada banyak kanker
manusia, dan kemoterapi kombinasi sekarang menjadi
pendekatan standar dalam terapi kuratif kanker testis dan
limfoma serta dalam terapi paliatif berbagai jenis tumor
lainnya. Pendekatan terapeutik yang penting ini awalnya
dirumuskan oleh Skipper dan Schabel dan disebut se-
bagai the log-kill hypothesls (Gambar 55-1).
PerLumbuhan leukemia akut dan limfoma berderajat-
tinggi yang agresif mengikuti kinetika sel secara ekspo-
nensial. Sebaliknya, sebagian besar tumor solid pada
manusia tidak bertumbuh menurut pola tersebut; tumor
solid tersebut lebih cenderung mengikuti model pertum-
buhan dan regresi tumor Gompertz. Menurut kinetika
Gompertz, fraksi pertumbuhan tumor tidaklah konstan
dan mencapai puncaknya ketika tumor berukuran seper-
tiga ukuran maksimumnya.
MAKNA KINETIKA SIKLUS SEL
Pengetahuan mengenai kinetika sel dan populasi sel
kanker menjelaskan secara potensial terbatasnya efek-
tivitas sebagian besar obat antikanker yang tersedia.
Rangkuman skematis kinetika siklus sel disajikan dalam
Gambar 55-2. Informasi ini relevan dengan cara ker1a,
indikasi, dan penentuan waktu pemberian obat spesifik-
siklus sel (cel cycle-spesific, CCSI dan obat nonspesifik-
siklus sel (cell cycle-nonspesific, CCNS). Agen yang ter-
masuk dalam dua kelompok obat tersebut dirangkum
dalam Tabel 55-1.
Umumnya, obat CCS paling efektif dalam keganasan
hematologis dan pada tumor solid; jika ebagian besar sel
sedang berproliferasi atau berada dalam fraksi pertum-
buhan. Obat CCNS (banyak yang berikatan dengan DNA
sel dan merusak makromolekulnya) khususnya berman-
faat pada tumor solid dengan fraksi pertumbuhan yang
rendah serta tumor dengan fraksi petumbuhan yang tinggi.
Pada semua keadaarl agen yang efektif akan mensterilisasi
atau menginaktivasi sel tunas tumor, yang sering kali hanya
terdapat dalam fraksi kecil di dalam tumor. Sel non-tunas
(yakni sel yang terdiferensiasi secara ireversibel) dianggap
steril per definisi sehingga tidak menjadi komponen yang
berarti dalam tatalaksana kanker.
910 / BAB ss
Kematian
1012
ioto
o)
o
;in 10'
lz
o
L untuk sintesis
o DNA
t(! tou
v,
6o
+tr 104
:l
- berbagai fase dalam siklus sel yang harus dijalani oleh semua
102
100
Gambar 55-1. The log-kill hypothesis. Hubungan antara
jumlah sel tumor dan waktu diagnosis, gejala, terapi, dan
kesintasan (su rviva l). Ti ga pendekatan a lternatif terhadap
terapi obat ditunjukkan di sini untuk dibandingkan dengan
perjalanan pertumbuhan tumor tanpa satupun terapi
yang diberikan (garis titik-titik). Pada protokol terapi yang
digambarkan di bagian atas, terapi (ditunjukkan dengan
anak panah) diberikan dalam interval yang tidak berdekatan
dan hasilnya bermanifestasi sebagai pemanjangan kesintasan
tetapi dengan kambuhnya gejala antarmasa terapi
dan kematian pasien pada akhirnya. Terapi kemoterapi
kombinasi yang digambarkan di bagian tengah dimulai
lebih dini dan dilakukan lebih intensif. Kematian sel tumor
melebihi pertumbuhannya kembali, tidak terjadi resistensi
obat, dan terjadi "kesembuhan". Pada contoh ini, terapi
dilanjutkan sampai jauh setelah semua manifestasi klinis
kanker telah menghilang (1-3 tahun). Pendekatan ini telah
ditetapkan efektif dalam terapi leukemia akut pada anak,
kanker testis, dan penyakit Hodgkin. Pada terapi yang
digambarkan di dekat bagian bawah grafik, pembedahan
dini dilakukan untuk mengangkat tumor primer dan
kemoterapi adjuvan intensif diberikan cukup lama (hingga 1
tahun) untuk mengeradikasi sisa sel tumor yang membentuk
mikrometastasis tersembunyi.
Resistensi terhadap Obat Sitotoksik
Masalah utama dalan, kemoterapi kanker adalah ber-
kembangnya resistensi obat selular. Beberapa jenis tumor,
misalnya, melanoma maligna, kanker sel ginjal, dan karlker
otak, menunjukkan resistenst primer, yakni, ketiadaan res-
pons sejak pajanan pertama, terhadap agen standar yang
tersedia saat ini. Keberadaan resistensi inbrinsik terhadap
obat dianggap sangat terkait dengan ketidakseimbangan
genomik yarlg terjadi pada kebanyakan kanker. Resistensi
didapat muncul dalam beberapa jenis tumor yang sensitif
Mitosis
Sintesis Diferensiasi
komponen
2% ,.'f
sel untuk 'Go.
mitosis
Sintesis
komponen
sel yang
diperlukan
Replikasi
genom DNA
Gambar 55-2. Siklus sel dan kanker. Gambaran konseptual
sel-normal dan neoplastik-sebelum dan selama pembelahan
sel. Persentase yang dituliskan di sini menggambarkan
persentase perkiraan waktu yang diperlukan oleh sel maligna
tipikal dalam setiap fase; namun, durasi G, dapat sangat
bervariasi. Banyak obat antikanker efektif yang menimbulkan
efeknya terhadap sel yang sedang menjalani siklus sel
tersebut dan dinamakan obat yang spesif ik-siklus sel (CCS)
(Tabel 55-1). Kelompok agen kedua yang disebut obat yang
nonspesifik-siklus sel (CCNS) dapat mensterilisasi sel tumor;
baik yang sedang menjalani siklusnya maupun beristirahat
dalam kompartemen G0. Obat CCNS dapat membunuh baik
sel Gn maupun sel yang sedang menjalani siklus (meskipun sel
yang sedang menjalani siklus lebih sensitif).
terhadap obat. Secara eksperimental, resistensi terhadap
obat dapat sangat spesifik terhadap obat tunggal dan
biasanya didasarkan pada perubahan aparatus genetik
suatu sel tumor disertai arnplifikasi atau peningkatan
ekspresi satu gen spesifik atau lebih. Pada keadaan lain;
timbul fenotipe sei tumor yang resisten terhadap berbagai
macaln obat-resistensi terhadap berbagai macam produk
alamiah obat antikanker dengan sbruktur yang berbeda
yang timbul setelah terjadinya pajanan dengan agen tung-
gal. Bentuk resistensi multiobat ini sering kali dikaitkan
dengan peningkatan ekspresi gen yang normal (gen MDRf
untuk glikoprotein pada permukaan sel (P-glikoprotein)
yang terlibat dalam efluks obat. Molekul transpor ini
memerlukan ATP untuk mengeluarkan berbagai macam
molekul asing (tidak hanya obat antitumor) dari sel. Gen
ini diekspresikan terus menerus dalarn jaringan normal
seperti sel epitel ginjal, usus besar, dan kelenjar adrenal
serta berbagai macam tumor. Pada percobaan, resistensi
rnultiobat dapat dipulihkar-r dengan penyekat kanal kal-
sium, seperti verapamil, dan berbagai rlacam obat lain,
yang menghambat transporter. Mekanisme resistensi
lain terhaclap berbagai obat melibatkan ekspresi berlebih
multidntg resistance proteht 1 (MRPl), suatu anggota
 KEMOTERAPI KANKER / 911
Tabel 55-1. Efek golongan utama obat antikanker digunakan secara khusus pada kanker ovarium dan leu-
terhadap siklus sel. kemia mieloid kronik. Nitrosourea yang utama adalah kar-
rnustin (BCNU), Iomustin (CCNU), dan semustin (rnetil-
CCNU). Berbagai macam agen alkilasi yang masih dalam
tahap percobaan telah disintesis, yang menghubungkan
Antimetabolit Agen alkilasi berbagai macam molekul karier, seperti asam amino, basa
Capecitabi ne Busu lf an
asam nukleat, horrnon, atau gugus gula, dengan kelompok
Cladribine Carm usti ne
Cytarabine Cyclophosphamide yang mampu rnenimbulkan alkilasi; namun, hingga saat
Fludarabine Lomustine ini, alkilasi site-directed belum berhasil dilakukan.
5-Fluorouracil (5-FU) Mechlorethamine
Gemcitabine Melphalan Mekanisme Keria
5-Mercaptopuri ne (6-MP) Thiotepa
Sebagai suatu golongan, agen pengalkilasi memunculkan
Methotrexate (MTX) Anthracycline
6-Thioguanine (6-TG) Daunorubicin efek sitoksiknya dengan mentransfer gugus alkilnya ke
Antibiotik antitumor Doxorubicin berbagai komponen sel. Alkilasi DNA di dalam nukleus
Bleomycin Epirubicin kemungkinan menjadi interaksi utama yang menyebab-
Epipodof ilotoksin ldarubicin kan kematian sel. Akan tetapi, obat ini juga bereaksi se-
Etoposide Mitoxantrone
cara kimiawi dengan gugus sulfhidril, amino, hidrok-
Teniposide Antibiotik antitumor
Taxane Dactinomycin sil, karboksil, dan fosfat dalam nukleofil sel lainnya.
Paclitaxel terikat-albumin Mitomycin Mekanisrne kerja umum obat ini melibatkan sikiisasi in-
Docetaxel Camptothecin tramolekular untuk membentuk ion etilenimonium, yang
Paclitaxel lri notecan dapat, secara langsung atau melalui pembentukan ion
Alkaloid vinca Topotecan
karbonium, mentransfer suatu gugus alkil ke komponen
Vinblastine Analog platinum
Vincristine Carboplatin sel. Selain alkilasi, mekanisme sekunder yang terjadi
Vinorelbine Cisplatin dalam nitrosourea melibatkan karbamoilasi residu iisin
Oxaliplatin milik protein melalui pembentukan isosianat.
Lokasi alkilasi utama di dalarn DNA adalah posisi
N7 guanin (Gambar 55-4); narnun, basa lainnya juga di-
atkilasi (pada tingkat yang lebih kecil), termasuk N1
superfamili transporter transrnembran kaset pengikat- dan N3 adenin, N3 sitosin, dan 06 guanin, serta atom
ATP (ATP -binding casse tte transntembrane tr anspor ter) y ang fosfat dan protein yang terkait dengan DNA. Interaksi
saat ini terdiri atas sembilan anggota (MRP1-MRP9). ini dapat terjadi pada satu untaian atau kedua untaian
MRP1, protein resistensi yang paling dalam dipeiajari, DNA melalui pengikatan-silang, karena kebanyakan agen
meningkatkan resistensi terhadap obat dari produk ala- alkilasi utama bersifat bifungsional, dengan dua gugus
miah seperti antrasiklin, alkaloid vinca, taksan, dan epi- reaktif. Alkilasi guanin dapat rnenyebabkan terjadinya
podofilotoksin dengan berfungsi sebagai pompa ekspor kesalahan penyandian melalui pemasangan basa yang ab-
obat. normal dengan timin atau terjadinya depurinasi melalui
eksisi residu guanin. Efek yang terakhir ini menyebabkan
i$ffisi*ssii{&iffisffi1ffiffi pernecahan untaian DNA melalui pemotongan gula-fosfat
yang menjadi tulang punggung DNA. Pengikatan-silang
I$$$ I. FARMAKOLOGI DASAR OBAT DNA tampaknya sangat penting dalam kerja sitotoksik
KEMOTERAPI KANKER obat-obat ini. Oleh sebab itu, meskipun agen pengalkilasi
tidak spesifik untuk siklus-sel, sel akan menjadi paling
peka terhadap alkilasi pada fase G, lanjut dan fase S dalam
AGEN PENGALKILASI
siklus sel dan mengekspresikan blokade pada G,.
POLIFUNGSIONAL
Agen pengalkilasi yang secara klinis sangat berguna Resistensi Obat
(Gambar 55-3) memiliki struktur yang mengandung gugus Mekanisme resistensi didapat terhadap agen pengalkilasi
bis(kloroetil)amin, etilenimin, atau nitrosurea' Di antara melibatkan peningkatan kemampuan untuk memperbaiki
golongan bis (kloroetil)amin, siklofosfamid, mekloretamin, lesi DNA, penurunan permeabilitas sel terhadap obat
rnelfalan, dan klorambusil n'rerupakan obat yang paling alkilasi, dan penambahan produksi glutation, yang meng-
bermanfaat. Ifosfamid terkait erat dengan siklofosfamid inaktivasi agen pengalkilasi melalui konjugasi atau me-
tetapi memiliki spektrurn aktivitas dan toksisitas yang lalui peningkatan aktivitas glutation S-transferase, yang
sangat berbeda. Tiotepa dan busulfan masing-masing mengatalisis konjugasi.
912 / BAB ss

Brs(KLOROETTL)AMrN NITROSOUREA AZIRIDIN

cHrcHrcl
/'
R
\_7
\/
R_N
>r'- 'l -<
NH N

\ cH2cH2ct 0:C
\ N-CH,-CH,CI |-*-i-*!
Sementara R adalah:
O:N
/' S

Thiotepa
H
N.O
'.P- Y-7
Sementara R adalah:
\/
N
o
- cH2cH2cl I

Cyclophosphamide uZ\r.r
lll
BCNU
(carmustine)

cHa- \-,*\r4*,-
VV 7
Mechlorethamine
Triethylenemelamine
J\
o /-------1 \/
il//\\
Hoc-(cH2b<
ALKILSULFONAT

CCNU
\_/ (lomustine)

Ghlorambucil cH2
-o- s- cH3
CHr 0
I-
O NHr

,ol_.L_."n,1/ \ ?"fi
r\/
HU Methyl-GCNU
- o-s
cH2

o
-cH3

Melphalan (semustine) Busulfan

Gambar 55-3. Struktur golongan utama agen pengalkilasi

Efek Farmakologik tumor dan jaringan normal, tempat terjadinya pengurai-

Agen pengalkilasi memiliki efek pelepul'r langsung dan
dapat merusak jaringan di tempat penyuntikan serta
menghasilkan toksisitas sistemis. Derajat toksisitasnya
umumnya bergantung pada dosis dan terutama terjadi
pada jaringan yang berkembang cepat seperti sumsum
fulang, saluran cerna, dan sistem reproduksi. Pascainjeksi
intravena, biasanya timbul mual dan muntah dalam wakfu
30-60 menit pada penggunaan mekloretamiry siklofosfa-
mid, atau karmustin. Efek emetogeniknya diperantarai oleh
sistem saraf pusat dan dapat dikurangi dengan praterapi
yang menggunakan antagonis reseptor 5-HT. (serotonin)
seperti ondansetron atau granisetron.
Siklofosfamid tidak aktif dalam bentuk induknya se-
hingga harus diaktifkan menjadi bentuk sitotoksik oleh
enzim mikrosomal hati (Gambar 55-5). Sistem oksidase
dengan fungsi campuran milik sitokrom P450 mengubah
siklofosfamid menjadi 4hidroksisiklofosfamid, yang ber-
ada dalam keseimbangan dengan aldofosfamid. Metabolit
akti{ ini dipercaya terbawa oleh aliran darah ke jaringan
an nonenzirnatik aldofosfamid menjadi bentuk sitotok-
siknya, yakni mustard fosforamida dan akrolein. Hati
tampaknya terlindungi melalui pembentukan enzimatik
metabolit 4-ketosiklofosfamid dan karboksifosfamid yang
tidak aktif.
Toksisitas utama yang ditimbulkan oleh agen alkilasi
dijabarkan pada Tabel 55-2 dan dibahas di bawah ini.
Pemberian agen alkilasi per oral memiliki nilai klinis
yang besar. Siklofosfamid, melfalan, klorambusil, bu-
sulfary dan, baru-baru ini, temozolamid adalah obat-obat
yang paling sering diberikan melalui jalur oral, dan efek
sitotoksiknya serupa dengan efek yang terjadi pada pem-
berian per parenteral. Umumnya, jika suatu tumor resisten
terhadap satu agen pengalkilasi, tumor tersebut akan rela-
tif resisten terhadap agen lain dalam golongan ini (meski-
pun tidak resisten terhadap nitrosourea); namun, terda-
pat pengecualian terhadap aturan ini yang bergantung
pada jenis tumor tertentu. Siklofosfamid merupakan agen
pengalkilasi yang paling banyak digunakan. Busulfan
 KEMOTERAPI KANKER I 913

,zcH2cH2ct l- ./clzcHzcl
*-'-rr,.n,.,-vl--i>*, l-*-'>.r,
7cH2cl2cl

-)*
-------*l
I
.; L cHz L@i, ]
T

f*, oH
\
*-;;'*'-*'
?tt oH
\ \+
I

I I
DNA DNA

(Residu guanin yang berikatan-silang) (Guanin teralkilasi)

Gambar 55-4. Mekanisme alkilasi guanin DNA. Bis(kloroetil)amin membentuk ion etilenimonium dan ion
karbonium yang bereaksi dengan basa seperti N7 guanin dalam DNA, dan menghasilkan purin teralkilasi.
Alkilasi residu guanin kedua, melalui mekanisme yang digambarkan di sini, menimbulkan pengikatan-
silang untai DNA.

o
lt
t
o
lt
N (C.lr2cH2cl)2
CH H.N o
| '\l
CH^ P
\' /\
cH2- o N(cH2cH2cD2
Aldopllo8phamide

l@-@ J
(aktiD

OH

!:nt
_J_ t.iiiffil
ei( N (CH2CH2CDz

+llydrurycyclophosphamkh OP
Hz|!
\r{
o CHt:611-tt.
Aclolein

ll /\ (sibtoksik)

of
T Hoc-cH2-cl{2-o N(cH2cH2ct)2
Gadoryphocphamide
+
Hz! o
\-nt o
0mffi0
\t .'
l--t*=-{",=A rl
P
HO N(CHzCH2CD2
\sff\r,.H2cH2c,)2
PhosphoramHe mushd
+K@opho6phanrkh (siffiksik)
0mhiD

Gambar 55-5. Metabolisme siklofosfamid.

914 / BAB ss

Tabel 55-2. Agen pengalkilasi: Dosis dan toksisitas.

ffi.ffi
Mech-oretamine 0,4 mglkg lV dosis tunggal atau Mual dan muntah
1;.*.;:1,trH
Depresi sedang hitung darah perifer; dosis

chrorambucir 0,1-0,2 mstks/hari per orar; 6-12 Muar dan muntah.-.-.

;:ffilli;:; jT::*:fi,j,il,il5lll;,.
:T::::11_11 idri;%?1tiiy'J,i,i'u:i
Melphalan 0,25 mg/kg/hari per oral selama
l:T:':-::
muntah
Mual dan
!il:::ffi:;'i:iJ#i[.:itfl]iii[
busulfan menyebabkan pigmentasi kulit,
4 hari setiap 4-6 minggu fibrosis paru, dan insufisiensi adrenal

Thiotepa 0,2 mg/kg lV selama 5 hari Mual dan muntah

(tri ethylen eth io-
phosphoramide)
Busulf an 2-8 mg/hari per oral; 150-250 Mual dan muntah
mg/rangkaian terapi
Carmustine (BCNU) 200 mg/m'z lV setiap 6 minggu Mual dan muntah Leukopenia, trombositopenia, dan hepatitis
Lomustine (CCNU) 150 mg/m2 per oral setiap
(arang)
Mual dan muntah
6 minggu
Altretamine 10 mg/kg/hari selama 2'l hari Mual dan muntah Leukopenia, trombositopenia, dan
neuropati perifer
Temozolamide 150 mg/m'?per oral selama 5 hari Mual dan muntah, Leu kopenia, trombositopen ia
setiap 28 hari nyeri kepala dan
kelelahan
Procarbazine 50-200 mg/hari per oral Mual dan muntah Depresi sumsum tulang, de[resi sistem saraf
pusat, Ieukemogenik
Dacarbazine 300 mg/m'?setiap hari selama 5 Mual dan muntah Depresi sumsum tulang
hari
Cisplatin 20 mglm2lhari lV selama 5 hari Mual dan muntah Nef rotoksisitas, neu ropati sensorik perifer,
atau 50-70 mg/m'?dosis tunggal ototoksisitas, disfungsi saraf
setiap 3 minggu
Carboplatin AUC 5-7 mg x min/ml Mual dan muntah Mielosupresi; jarang: neuropati perifer,
toksisitas ginjal, dan disfungsi hepatik
Oxaliplatin 130 mg/m'z lV setiap 3 minggu Mual dan Neuropati sensorik perifer, diare,
atau 85 mg/m'z lV setiap 2 muntah, disestesia mielosupresi. dan toksisitas ginjal
minggu laringof aringea I

oral memiliki spesifisitas tinggi terhadap seri granulosit
sehingga secara khusus berguna dalam terapi leukemia
mielogenik kronik. Pada semua agen pengalkilasi oral,
terjadinya leukopenia, dalam berbagai tingkatary rnenjadi
bukti bahwa obat telah diserap dengan adekuat. Hitung
darah harus sering dipantau selama pemberian agen ini
karena terapi perlu segera dihentikan bila terjadi leuko-
penia al.au trombositopenia berat.
NITROSOUREA
Obat-obat ini tampaknya tidak memiliki resistensi silang
dengan agen pengalkilasi lain; semuanya memerlukan
biotransformasi, yang terjadi melalui dekomposisi non-
enzimatik, menjadi metabolik yang rnemiliki aktivitas
alkilasi dan karbamoilasi. Nitrosourea sangat larutJipid
dan mampu melintasi sawar darah-otak, dan membuatnya
berguna dalam terapi tumor otak. Meskipun mayoritas
alkilasi oleh nitrosourea terjadi pada posisi N7 guanin
dalam DNA, alkilasi yang sangat berperan menimbulkan
sitotoksisitas adalah alkilasi yang terjadi pada 06 guanin
yang menyebabkan terbentuknya ikatan-silang G-C dalam
DNA. Pascapemberian lomustin oral, kadar puncak
metabolit dalam plasma tercapai dalam waktu L-4 jam;
kadarnya dalam sistem saraf pusat mencapai 30-40% akti-
vitasnya dalam plasma. Sementara waktu-paruh inisialnya
dalam plasma adalah sekitar 6 jam, waktu-paruh selan-

jutnya adalah 1-2 hari. Ekskresi melalui urine tampaknya
menjadi jalur eliminasi utama dari tubuh. Streptozocin,
suatu nitrosourea alamiah yang mengandung gula, mena-
rik perhatian karena memiliki toksisitas minimal terhadap
sumsum tulang. Agen ini aktif dalam terapi karsinoma sel
pulau Langerhans penyekresi insulin di pankreas.
OBAT TERKAIT YANG BEKERJA SEBAGAI
AGEN PENGALKILASI
Berbagai macam senyawa lain memiliki mekanisme kerja
yang melibatkan alkilasi. Senyawa-senvavya ini meliputi
prokarbazin, dakarbazin, altretamin (heksametilmela-
min), cisplatin, dan karboplatin. Dosis dan toksisitas utama
disajikan dalam Tabel 55-2.
1. Prokarbazin
Prokarbazin oral merupakan turunan metilhidrazin, dan
agen ini sering digunakan dalam regimen kombinasi pada
penyakit Hodgkin, limfoma non-Hodgkin, dan tumor
otak. Obat ini memiliki sifat leukemogenik, teratogenik,
dan mutagenik.
Mekanisme kerja prokarbazin belum diketahui pasti;
namun, obat ini menghambat biosintesis proteiry DNA,
dan RNA; memperpanjang interfase; dan menyebabkan
pemecahan kromosom. Metabolisme oksidatif obat ini
oleh enzim mikrosomal menghasilkan azoprokarbazin
dan HrOr, yang mungkin berperan dalam pemotongan
untaian DNA. Terbentuk berbagai macam metabolit obat
lain yang bersifat sitotoksik. Salah satu metabolit ini ada-
lah penghambat monoamin oksidase (MAO) yang lemah,
dan efek simpang dapat timbul jika prokarbazin diberikan
bersama penghambat MAO lain.
Terdapat peningkatan risiko kanker sekunder dalam
bentuk leukemia akut, dan potensi karsinogenik pro-
karbazin dianggap lebih tinggi daripada potensi karsi-
nogenik kebanyakan agen pengalkilasi lainnya.
2. Dakarbazin
Dakarbazin merupakan senyawa sintetis yang berfungsi
sebagai agen pengalkilasi setelah menjalani aktivasi meta-
bolik oleh enzim mikrosomal hati melalui N-demetilasi
oksidatif menjadi turunan monometilnya. Metabolit ini
secara spontan terdekomposisi menjadi S-aminoimi-
dazol-4-karboksamid, yang diekskresi dalam urine, dan
diazometan. Diazometan ini menghasilkan ion metil kar-
bonium yang dipercaya merupakan spesies sitotoksik.
Pemberian dakarbazin dilakukan secara parenteral dan
tidak bergantung pada jadwal. Obat ini menimbulkan
mual hebat, muntah, dan mielosupresi. Dakarbazin ter-
utama digunakan pada terapi melanoma, penyakit
Hodgkin, dan sarkoma jaringan lunak.
KEMOTERAPI KANKER I 915
3. Altretamin
Alfretamin (Heksametilmelamin) secara struktural serupa
dengan trietilenmelamin. Altretamin relatif tidak larut dan
hanya tersedia dalam bentuk oral. Obat ini cepat mengalami
biotransformasi dalam hati melalui demetilasi menjadi
metabolit pentametilmelamin dan tetrametilmelamin.
Agen ini disetujui penggunaannya untuk penderita kanker
ovarium yang mengalami perburukan meskipun telah
mendapat terapi dengan regimen platinum atau agen
pengalkilasi (atau keduanya). Toksisitas utama yang dapat
membatasi pemberiannya meliputi mual, muntah, dan
mielosupresi. Neurotoksisitas dalam bentuk somnolensia,
perubahan mood, da neuropati perifer juga ditemukan.
4. Analog Platinum
Cisplatin (cis-diamindikloroplatinum [II]) adalah suatu
kompleks logam anorganik yang ditemukan secara tidak
sengaja pada pengamatan bahwa kompleks platinum
netral menghambat pembelahan dan memicu pertum-
buhan filamentosa Escherichia coli. Beberapa analog plati-
num kemudian telah berhasil disintesis. Meskipun meka-
nisme kerja cisplatin sebenarnya masih belurn jelas,
cisplatin dianggap memunculkan efek sitotoksiknya de-
ngan cara yang sama seperti agen pengalkilasi. Cisplatin
membunuh sel dalam semua stadium siklus sel, mengikat
DNA melalui pembentukan ikatan-silang di dalam dan
antaruntaian, serta menghambat sintesis dan fungsi DNA.
Lokasi pengikatan utamanya berada di posisi NZ guanirg
tetapi interaksi kovalen dengan adenin dan sitosin juga
terladi. Kompleks platinum tampaknya bersinergi dengan
obat antikanker lainnya. Hidrasi secara agresif dengan
infus saline intravena terbukti sangat mengurangi insidens
nefrotoksisitas.
H.N CI
"a
r,,
\Ct
HrN/
Cisplatin
Cisplatin memiliki aktivitas antitumor yang besar pada
sejumlah besar tumor solid, termasuk kanker sel kecil dan
non-sel kecil paru, kanker esofagus dan lambung, kanker
kepala dan leher, serta kanker genitourinaria, khususnya
kanker testis, ovarium, dan kandung kemih. Ketika digu-
nakan dalam regimen kombinasi dengan vinblastin dan
bleomisin atau etoposid dan bleomisin, terapi berbasis-
cisplatin menghasilkan kesembuhan pada kanker testis
nonseminomatosa.
Karboplatin adalah analog platinum generasi kedua,
yang memunculkan efek sitotoksiknya tepat seperti
cisplatin dan memiliki aktivitas terhadap serangkaian
tumor solid yang serupa. Toksisitas utama cisplatin yang
 916 / BAB ss

membatasi dosisnya adalah mielosupresi, dan karboplatin METOTREKSAT

secara signifikan tidak terlalu toksik terhadap ginjal dan
Metotreksat (MTX) adalah antagonis asam folat yang
saluran cerna ketimbang dengan cisplatin. Flidrasi intra-
berikatan dengan situs katalitik aktif dari dihidrofolat
vena.tidak perlu dilakukan, dan untuk alasan ini, karbo-
reduktase (DHFR), yang mengganggu sintesis bentuk
platin saat ini telah banyak menggantikan cisplatin dalam
tereduksinya yang menerima unit satu-karbon. Ketiadaan
regimen kemoterapi kombinasi.
kofaktor ini mengganggu jalarrnya sintesis de novo timi-
Oksaliplatin adalah analog platinum diaminosiklohek-
dilaf nukleotida purin, dan asatn amino serin dan metio-
san generasi ketiga. Mekanisme kerjanya identik dengan
nin sehingga mengganggu pembentukan DNA, RNA,
mekanisme kerja cisplatin dan karboplatin. Namun, sel
dan berbagai protein sel I'ang penting. DHFR mengikat
kanker yang resisten terhadap cisplatin atau karboplatin
metotreksat dengan afinitas yang tinggi, dan pada pH 6,0,
akibat terjadinya defek pada perbaikan mismatch ttdak
hampir tidak terjadi disosiasi kompleks enzim-inhibitor
memiliki resistensi-silang terhadap oksaliplatin. Agen ini
(inhibisi konstan sekitar 1 trM). Pada pH fisiologis, terjadi
awalnya disetujui pengg-unaannya sebagai ferapi lini ke-
kinetika kompetitif yang reversibel (inhibisi konstan se-
dua dalam kanker kolorektal metastatik yang diberikan
kitar 1 pM). Pembentukan turunan poliglutamat intrasel
sesudah terapi kombinasi S-fluorourasil dan leukovorin
sangat penting bagi efek terapeutik metotreksat dan
(5-FU/LV)-regimen FOL-FOX. Regimen FOLFOX saat
proses ini diperantarai oleh enzim folilpoliglutamat sin-
ini menjadi regimen yang paling banyak digunakan dalam
tase (FPGS). Poliglutamat MTX secara selektif tertahan di
terapi lini pertama kanker kolorektal tahap lanjut, dan
dalam sel kanker, dan senyawa tersebut memperlihatkan
saat ini banyak digunakan dalam terapi adjuvan kanker
peningkatan efek inhibitorik terhadap enzim yang terlibat
kolon stadium IlL Neurotoksisitas yang disebabkan oleh-
. dalam metabolisme folat sehingga menjadikannya deter-
nya dapat membatasi dosis pemberiannya dan ditandai
minan penting yang menentukan lama kerja metotreksat.
dengan neuropati sensorik perifer. Terdapat dua benfuk
neurotoksisitas, yakni bentuk akut yang sering kali dipicu
dan diperburuk oleh pajanan terhadap dingin, dan bentuk Resistensi Obat
kronik yang bergantung pada dosis. Meskipun sifatnya
Resistensi terhadap metotreksat terjadi akibat (1) berku-'
kumulatif, bentuk kronik ini cenderung reversibel, sangat
rangnya pengangkutan obat, (2) berkurangnya pemben-
berbeda dengan neurotoksisitas yang dipicu oleh cisplatin.
tukan poliglutamat MTX yang sitotoksik, (3) peningkatan
sintesis DHFR melalui amplifikasi gery dan (4) perubahan
ANTIMETABOLIT DHFR dengan penurunan afinitasnya terhadap metotrek-
sat. Penelitian terbaru juga mengisyaratkan bahwa menu-
Perkembangan obat dengan efek terhadap metabolisme
runnya akumulasi obat rnelalui aktivasi transporter gliko-
antara pada sel yang sedang berproliferasi memiliki arti pen-
protein P17A yang berkaitan dengan resistensi berbagai
ting baik secara konseptual maupun klinis. Meskipun sifat
obat juga dapat menimbulkan resistensi obat.
biokimiawi yang unik untuk semua sel kanker masih belum
ditemukan, sel neoplastik telah diketahui memiliki sejumlah
perbedaan kuantitatif dalam metabolisme dengan sel normal
yang membuatnya lebih peka terhadap sejurnlah antimeta- cooH
bolit atau analog struktural. Banyak agen ini telah dirancang I
cH- N
-C c- ./-N
dan disentesis secara rasional berdasarkan pengetahuan ttil o
th
akan proses selular yang vital bagi biosintesis DNA.
?"t
Mekanisme Keria tt'
cooH
Jalur biokimiawi yang sampai sejauh ini berbukti menjadi
yang paling rentan terhadap antimetabolit merupakan
jalur yang terkait dengan sintesis asam nukleat dan nu-
kleotida. Pada sejurnlah keadaan, ketika suafu enzim di-
ketahui memiliki efek yang besar terhadap jalur yang cooH
berperan pada replikasi sef penghambat reaksi yang I
cH-N
dikatalisis oleh enzim tersebut terbukti merupakan obat
antikanker yang bermanfaat.
ttil -C
cH2H O
Obat-obat ini beserta dosis dan toksisitasnya diper- I
CHr
lihatkan dalam Tabel 5F3. Obat-obat yang utama dibahas t-
co0H
berikut ini. *ctholrcrate
 KEMOTERAPI KANKER I 917

Dosis & Toksisitas
Metotreksat diberikan melalui intravena, intratekal, atau
oral. Hingga 90% dosis oral diekskresi melalui urine dalam
jam. Obat ini tidak
waktu 1J, dimetabolisme sehingga
kadarnya dalam serum sebanding dengan dosisnya, asal-
kan fungsi ginjal dan status hidrasi penggunanya ade-
kuat. Dosis dan efek toksiknya disajikan pada Tabel 55-3.
Berbagai efek metotreksat dapat dipulihkan dengan mem-
berikan bentuk folat tereduksi, yaitu leukovorin (S-forrnil-
tetrahidrofolat). Leukovorin umumnya diberikan bersama
terapi metotreksat dalam dosis-tinggi untuk menyelamat-
kan sel normal dari toksisitas yang berlebihan dan juga
telah digunakan pada kasus overdosis obat secara tidak
sengaja.
PEMETREKSED
Pemetreksed merupakan analog antifolat pirolopirimidin
yang aktif terhadap fase S dalam siklus sel. Seperti pada
MTX, pemetreksed ditranspor ke dalam sel melalui karier
folat tereduksi dan perlu diaktifkan oleh enzim FPGS
untuk menghasilkan bentuk poliglutamat yang lebih
aktif. Meskipun agen ini menargetkan DHFR dan enzim
yang terlibat dalam sintesis de novo nukleotida puriry
lokasi kerja utamanya adalah melalui inhibisi timidilat
sintase. Penggunaan antifolat ini sekarang disetujui dalam
kombinasi dengan cisplatin pada terapi mesotelioma
dan sebagai agen tunggal pada terapi lini kedua kanker
paru non-sel kecil. Efek simpang yang utama dijabarkan
pada Tabel 55-3 dan meliputi mielosupresi, ruam kulit,
mukositis, diare, dan kelelahan.
ANTAGONIS PURIN
1.i-Tiopurin
6-Merkaptopurin (GMP) merupakan analog Liopurin per-
tama yang terbukti efektif dalam terapi kanker. Seperti
tiopurin lairurya, 6-MP tidak aktif dalam bentuk induk-
nya dan harus dimetabolisme terlebih dulu oleh hipo-
xantin-guanin fosforibosil transferase (HPGRT) menjadi
asam 6-tioinosinat, suafu nukleotida monofosfat, yang
selanjutnya menghambat beberapa enzim dalam sintesis
de novo nukleotida purin. Asam tioguanilat dan 6-metil-
merkaptopurin ribotid (MMPR) juga cukup banyak di-
bentuk dari 6-MP. Metabolit-metabolit ini juga turut andil
dalam efek sitotoksiknya. 6-MP terutama digunakan dalam
terapi leukemia akut pada anak, dan analog yang terkait
dengannya, yakni azatioprin, digunakan sebagai agen
imunosupresif (lihat Bab 56).
GTioguanin (GTG) menghambat beberapa enzim
dalam jalur biosintesis de novo nukleotida purin. Timbul
berbagai macam lesi metabolik, termasuk inhibisi inter-
konversi nukleotida purin; penurunan kadar nukleotida
guanin dalam sel, yang menyebabkan inhibisi sintesis

Tabel 55-3. Antimetabolit: Dosis dan toksisitas.

Capecitabine mg/mr/bid per oral selama 14 hari diikuti

'1250 Diare, sindrom tangan-dan-kaki. mielosupresi,
dengan 1 minggu istirahat. Ulangi setiap 3 mual dan muntah
mrnggu.
Cladribine 0,09 mg/kg/hari selama 7 hari dengan pemberian Mielosupresi, mual dan muntah, dan
infus lV kontinu dalam saline steril imunosupresi
Cytarabine 100 mg/m2lhari selama 5-10 hari, yang dapat Mual dan muntah, depresi sumsum
diberikan dengan infus lV kontinu atau SK setiap tulangdisertai dengan leukopenia dan
8 jam. trombositopenia, dan ataksia cerebellum
Fludarabine 25 mg/m2/hari selama 5 hari setiap 28 hari Mielosupresi, imunosupresi, demam, mialgia,
(berikan lV selama 30 menit) dan artralgia
5-Fluorouracil t 5 mg/kg/lv hari selama 5 hari dengan infus 24 Mual, mukositis. diare, depresi sumsum tulang,
iam; 15 mg/kg lV setiap minggu dan neurotoksisitas
Gemcitabine 1000 mg/m2 lV setiap minggu selama (hingga) 7 Mual, muntah, diare, mielosuPresi
minggu diikuti dengan 1 minggu istirahat

Methotrexate 2,5-5 mg/hari per oral (Rheumatrex); 10 mg Mukositis, diare, depresi sumsum tulang disertai
intratekal (Folex) sekali atau dua kali seminggu dengan leukopenia dan trombositopenia
Pemetrexed 500 mg/m2 lV setiap 3 minggu Mielosupresi. ruam kulit. mukositis. diare, dan
kelelahan

5-Thioguanine 2 mg/kg/hari per oral Mielosupresi, imunosupresi, dan hepatotoksisitas

rObat-obat ini tidak menimbulkan toksisitas akut.
918 / BAB ss
glikoprotein; gangguan pembentukan DNA dan RNA; dan
penggabungan nukleotida. tiopurin ke dalam DNA dan
RNA. 6-TG memiliki kerja sinergistik ketika digunakan
bersama dengan citarabin dalam terapi leukemia akut
pada brang dewasa.
Resistensi Obat
Resistensi terhadap GMP dan 6-TG paling sering disebab-
kan oleh penurunan ekspresi enzim aktivator (HPGRT);
mekanisme lain dalam leukemia akut melibatkan pening-
katan ekspresi atau aktivitas enzim katabolik alkalin fos-
fatase, yang menyebabkan defosforilasi nukleotida tiopu-
rin dan hilangnya ribonukleosida dalam sel. Selain itu,
peningkatan ekspresi tiopurin metiltransferase (TMPI)
telah diamati dalam sel leukemik akut yang resisten ter-
hadap tiopurin.
Dosis & Toksisitas
GMP dan 6-TG diberikan per oral (Tabel 55-3) dan di-
ekskresi terutama dalam urine. Namun, 6-MP diubah
menjadi metabolit tak aktif (asam 6-tiourat) oleh oksidasi
yang dikatalisis oleh xantin oksidase, sementara 6-TG
perlu dideaminasi sebelum dimetabolisme oleh enzim
ini. Faktor ini memiliki arti penting karena alopuri-
nol, suatu analog purin yang merupakan penghambat
kuat xantin oksidase, sering digunakan bersama dengan
kemoterapi dalam kanker hematologis untuk mencegah
hiperurisemia setelah terjadinya lisis sel tumor. Alopuri-
nol bekerja dengan menyekat oksidase purin sehingga
menyebabkan terjadinya ekskresi purin selular yang re-
latif lebih larut ketimbang asam urat. Dengan demikian,
nefrotoksisitas dan gout akut yang dihasilkan oleh kele-
bihan asam urat dapat dicegah. Pemberian alopurinol ber-
sama dengan 6-MP dalam terapi menimbulkan toksisitas
hebat, kecuali jika dosis merkaptopurin dikurangi hingga
25% kadar biasanya. Efek ini tidak timbul pada penggu-
OH SH
(x)(x) (l
^,/-..,-'-t. *A Nt/ \
Hypoxanthine 6-Mercaptopurine Allopurinol
OH SH
,,,ftY ,,,(XY
Guenine &Thloguanine
naan 6-TG, sehingga dapat digunakan dalam dosis penuh-
nya bersama alopurinol.
2. Fludarabin
Fludarabin fosfat cepat didefosforilasi menjadi 2-fluoro-
arabinofuranosil-adenosin dan kemudian difosforilasi
dalam sel oleh deoksisitidin kinase menjadi trifosfat. Me-
tabolit trifosfat mengganggu proses sintesis DNA dan
perbaikan DNA melalui inhibisi polimerase-cr DNA dan
polimerase-B DNA. Bentuk trifosfat tersebut juga dapat
langsung bergabung dalam DNA sehingga menghambat
sintesis dan fungsi DNA. Metabolit difosfat dari fludara-
bin menghambat ribonukleotida reduktase, yang akan
menyebabkan inhibisi deoksiribonukletotidatrifosfat esen-
sial. Akhirnya, fludarabin memicu proses apoptosis mela-
lui mekanisme yang masih belum diketahui secara pasti.
Fludarabin terutama digunakan dalam terapi limfoma
non-Hodgkin berderajat-rendah dan leukemia limfositik
kronik (CLL). Obat ini diberikan secara parenteral dan
diekskresi terutama dalam urine; mielosupresi merupa-
kan toksisitas yang membatasi pemberiannya. Selain itu,
agen ini merupakan imunosupresan poten dengan efek
inhibitorik terhadap sel T CD4 dan CD 8. Risiko pasien
untuk mengalami infeksi oportunistik, termasuk jamur,
herpes, dan Pneumocystis j iroueci, meningkat.
3. Kladribin
Kladribin (2-klorodeoksiadenosin) adalah analog nukleo-
sida purin yang sangat spesifik untuk sel limfoid. Karena
tidak aktif dalam bentuk induknya, kladribin awalrrya
difosforilasi oleh deoksisitidin kinase menjadi bentuk
monofosfatnya dan kemudian dimetabolisme menjadi
bentuk trifosfatnya, yang kemudian dapat tergabung da-
lam DNA. Metabolit trifosfat kladribin juga dapat rneng-
ganggu sintesis DNA dan perbaikan DNA masing-masing
dengan menghambat DNA-polimerase-cr dan DNA-poli-
merase-B. Kladribin diindikasikan pada terapi hairy cell
leukemia, dan juga aktif terhadap CLL dan limfoma non-
Hodgkin berderajat-rendah. Kladribin normalnya dibe-
rikan sebagai infus tunggal kontinu selama 7 hari; pada
keadaan ini, profil keamanannya sangat terjamin, dengan
toksisitas utamanya meliputi mielosupresi selintas. Selain
itu, kladribin memiliki efek imunosupresif, dan terlihat
adanya penurunan sel CD4 dan CDS yang bertahan selama
lebih dari 1 tahun pada pasien.
ANTAGONIS PIRIMIDIN
1. S-Fluorourasil
S-Fluorourasil (5-FU) merupakan calon obat yang memer-
lukan aktivasi melalui serangkaian reaksi biotransformasi
kompleks menjadi ribosil dan metabolit nukleotida deok-

siribosil. Salah satu metabolit ini, yakni 5-fluoro-2'-deok-
siuridin-5'-monofosfat (FdUMP) membentuk kompleks
temer yang terikat secara kovalen dengan enzim timidi-
lat sintase dan folat tereduksi Mio-metilentetrahidrofolat
suatu reaksi yang sangat penting dalam sintesis de novo
timidilat. Hal ini menyebabkan inhibisi sintesis DNA
akibat kematian karena kekurangan ttmin (" thymine-Iess
death"). 5-FU diubah menjadi 5-fluorouridin-5'-trifosfat
(FUTP), yang kemudian tergabung ke dalam RNA, tem-
pat senyawa tersebut mengganggu permrosesan RNA dan
translasi mRNA. Selain itu, S-FU diubah menjadi S-fluoro-
deoksiuridin-5'-trifosfat (FdUTP), yang dapat tergabung
dengan DNA sel, dan menyebabkan inhibisi sintesis dan
fungsi DNA. Oleh sebab itu, sitotoksisitas 5-FU diduga
terjadi akibat efek gabungan terhadap peristiwa yang di-
perantarai DNA dan RNA.
oo
rr
-\ .-/,H
HN- ,*at--wt
tlllll
o\*2 o\^/
HH
Uracil s-FU
5-FU biasanya diberikan per intravena (Tabel 55-3) dan
memiliki waktu-paruh 10-15 menit. 5-FU tidak diberikan
per oral karena bioavailabilitasnya terganggu oleh banyak-
nya enzim pemecah dihidropirimidin dehidrogenase yang
terdapat dalam mukosa usus. Sekitar 80-85% dari dosis
5-FU yang diberikan dikatabolisme oleh enzim ini.
5-FU adalah agen yang paling banyak digunakan pada
terapi kanker kolorektal, baik sebagai terapi adjuvan dan
untuk penyakit stadium lanjut. Selain itu, s-FU memiliki
aktivitas terhadap berbagai macam tumor solid, termasuk
kanker payudara, lambung, pankreas, esofagus, hati, ke-
pala dan leher, serta anus. Toksisitas utamanya dicantum-
kan pada tabel 55-3.
2. Gapesitabin
Capesitabin adalah calon obat fluoropirimidin karbamat
dengan bioavailabilitas oral yang hampir mencapai 70-
80%. Capesitabin dimetabolisme secara ekstensif dalam
hati oleh enzim karboksilesterase menjadi suatu zat antara,
5'-deoksi-5-fluorositidin. Zat ini, pada gilirannya, diubah
menjadi 5'-deoksi-5-fluorouridin oleh enzim sitidin dea-
minase. Metabolit 5'-deoksi-5-fluorouridin ini kemudian
dihidrolisis oleh timidin fosforilase menjadi S-FU secara
langsung dalam tumor. Ekspresi timidin fosforilase terbukti
jauh lebih tinggi pada sejumlah besar tumor solid daripada
jaringan normal. Kadar puncaknya dalam plasma tercapai
setelah sekitar 1,5 jam, dan kadar puncak 5-FU tercapai 2
jam setelah pemberian oral.
KEMOTERAPI KANKER I 919
Capesitabin digunakan dalam terapi kanker payudara
metastatik baik sebagai agen tunggal maupun dikombi-
nasi dengan golongan taksan, yakni dosetaksel. Capesi-
tabin juga disetujui penggunaannya dalam terapi adjuvan
kanker kolon stadium III serta sebagai monoterapi dalam
tatalaksana kanker kolorektal metastatik. Saat ini, berba-
gai upaya keras telah dilakukan untuk menggabungkan
agen ini dengan agen sitotoksik aktif lainnya, termasuk
irinotekan atau oksaliplatin. Toksisitas capesitabin yang
utama meliputi diare dan sindrom tangan-kaki; kesemua-
nya disajikan pada tabel 55;3. Meskipun mielosupresi,
mual dan muntah, serta mukositis diamati terjadi akibat
agen ini, insidensnya jauh lebih jarang daripada insidens
yang disebabkan oleh 5-FU intravena.
3. Citarabin
Citarabin (sitosin arabinosid, ara-C) merupakan anti-
metabolit spesifik-fase S yang diubah oleh deoksisitidin
kinase menjadi S'-mononukleotida (ara-CMP). Ara-CMP
lebih lanjut dimetabolisme menjadi trifosfat ara-CTP, yang
secara kompetitif menghambat DNA polimerase-cr dan
DNA polimerase-p sehingga masing-masing menghasil-
kan blokade sintesis DNA dan perbaikan DNA. Citarabin
juga tergabung dengan RNA dan DNA. Penggabungannya
ke dalam DNA menyebabkan terjadinya gangguan peman-
jangan rantai dan kecacatan ligasi fragmen DNA yang baru
disintesis. Waktu retensi ara-CTP dalam sel tampaknya
berkorelasi dengan letalitasnya terhadap sel maligna.
Setelah pemberian intravena (Tabel 55-3), obat diber-
sihkan dengan cepat dan sebagian besar dideaminasi men-
jadi bentuk tak aktif. Rasio enzim anabolik deoksisitidin
kinase terhadap katalis inaktivasi sitidin deaminase memi-
liki arti penting dalam menentukan sitotoksisitas akhir
citarabin.
NH. NH.
,.l\
.J-.-_.Jj .J-.-,.-jJ
-.P.J
H
HO HO
. Cytosino Cytosine
deoryriboside arabinoside
(cytarabine)
Dengan melihat spesifisitasnya terhadap fase S, citara-
bin sangat bergantung pada jadual pemberian dan harus
diberikan baik melalui infus kontinu atau setiap 8-12
jam selama 5-7 hari. Aktivitasnya sangat terbatas pada
keganasan hematologis, termasuk leukemia mielogenik
 920 / BAB ss
akut dan limfoma non-Hodgkin. Citarabin sama sekali
tidak aktif terhadap tumor solid. Efek simpang utamanya
disajikan pada Tabel 55-3.
4. Gemsitabin
Gemsitabin adalah analog deoksisitidin yang awalnya ter-
fosforilasi oleh enzim deoksisitidin kinase menjadi bentuk
monofosfahrya dan kemudian oleh nukleosida kinase
lain menjadi bentuk nukleotida di- dan trifosfabrya. Efek
antitumor gemsitabin diduga terjadi akibat dua meka-
.
nisme yang berbeda: inhibisi ribonukleotida reduktase
oleh gemsitabin difosfa! yang menurunkan kadar deok-
siribonukleosida trifosfat yang diperlukan untuk sintesis
DNA; dan penggabungan gemsitabin trifosfat dengan
DNA, yang menyebabkan inhibisi sintesis dan fungsi DNA.
Setelah penggabungan nukleotida gemsitabin, hanya satu
nukleotida tambahan yang dapat ditambahkan ke untai
DNA yang sedang bertumbuh, sehingga menghasilkan
terminasi rantai.
NHr
t'
uy'\
tll
o\rl
r)
HTHz o I
\__/
ini
Gemcitabine
Pengg-unaan gemsitabin awalnya disetujui pada kanker
pankreas tetapi sekarang banyak digunakan pada terapi
kanker paru bukan sel kecil kanker kandung kemih,
dan limfoma non-Hodgkin. Mielosupresi dalam bentuk
neutropenia merupakan toksisitas utama yang membatasi
dosis pemberianny.a.
ALKALOID TUMBUHAN
VINBLASTIN
Vinblastin adalah suatu alkaloid yang berasal dari tanaman
ryriwinkle, Vinca rosea. Mekanisme kerjanya melibatkan in-
hibisi polimerisasi tubulin, yang mengganggu perakitan
mikrotubulus, bagian penting sitoskeleton dan gelendong
mitosis. Efek inhibitorik ini menghasilkan penghentian
mitosis pada tahap metafase sehingga pembelahan sel ter-
henti dan kemudian menyebabkan kematian sel. Toksisi-
tasnya meliputi mual dan muntalr, supresi sumsum tu-
lang, dan alopesia. Agen ini juga merupakan vesikan
(menyebabkan lepuh) poten sehingga pemberiannya harus
dilakukan secara hati-hati. Vinblastin memiliki aktivitas
klinis dalam terapi penyakit Hodgkin, limfoma non-
Hodgkin, kanker payudara, dan kanker sel induk. Lihat
bagian pada Farmakologi Klinis, di bawah, dan Tabel 55-4.
cH.o
I
cH2cH3
cH3o -ococH3
il
O=C-0-CHs
I I
R:O:C-H R: CH3
Vineristine Vinblasline
VINKRISTIN
Vinkristin merupakan turunan alkaloid Vinca rosea dan
struktumya terkait erat dengan vinblastin. Mekanisme
kerjanya dianggap identik dengan vinblastin karena ber-
fungsi sebagai racun terhadap . gelendong mitosis yang
menyebabkan henti sel pada fase M dalam siklus sel. Mes-
kipun memiliki beberapa kesamaan dengan vinblastiru
vinkristin memiliki spektrum aktivitas klinis dan toksisi-
tas klinis yang sangat berbeda.
Vinkristin efektif dikombinasi dengan prednison untuk
induksi remisi pada leukemia limfoblastik akut pada
anak-anak. Vinl<ristin juga aktif terhadap berbagai kega-
nasan hematologis seperti limfoma Flodgkin dan non-
Hodgkin, dan mieloma multipel, dan beberapa tumor
pada anak, meliputi rabdomiosarkoma, neuroblastoma,
sarkoma Ewing, dan tumor Wilms. Toksisitas utama yang
membatasi dosisnya adalah neurotoksisitas, yang biasanya
bermanifestasi sebagai neuropati sensorik perifer, mes-
kipun terjadinya disfungsi sistem saraf otonom-disertai
hipotensi ortostatik, masalah sfingter, dan ileus paralitik-
kelumpuhan saraf kranial, ataksia, kejang, dan koma telah
diamati. Meskipun dapat terjadi, mielosupresi biasanya
lebih ringan dan jauh lebih tidak berarti ketimbang pada
penggunazrn vinblastin. Efek samping lain yang berpotensi
muncul adalah sindrom sekresi hormon antidiuretik yang
tidak sesuai (inappropriate secretion of antidiuretic hormane,
SIADFD.
VINORELBIN
Vinorelbin adalah alkaloid vinca semisintetis yang meka-
nisme kerjanya identik dengan cara kerja vinblastin dan
vinkristin, yakni inhibisi mitosis sel dalam fase M melalui
inhibisi polimerisasi tubulin. Agen ini memiliki aktivitas
pada kanker paru non-sel kecil dan pada kanker payudara.
Mielosupresi disertai neutropenia menjadi toksisitas yang

membatasi pemberian dosisnya, tetapi mual dan muntah,
peningkatan selintas dalam uji fungsi hati, neurotoksisitas,
dan SIADH juga dilaporkan.
EPIPODOFILOTOKSIN
Dua senyawa, yakni VP-16 (etoposid) dan obat yang
terkait dengannya, VM-26 (teniposid), merupakan turun-
an semisintetis podofilotoksit, y*g diekstraksi dari akar
mayapple (P odophyllum peltatum). Bentuk etoposid intravena
dan oralnya disetujui untuk penggunaan klinis di AS.
Etoposid dan teniposid memiliki kesamaan dalam hal
struktur kimiawi dan efeknya-memblokade pembelahan
sel pada fase 9G, lanjut dalam siklus sel. Mekanisme kerja
KEMOTERAPI KANKER I 921
utamanya melibatkan inhibisi topoisomerase II, yang me-
nimbulkan kerusakan DNA rnelalui pemecahan untaian
yang diinduksi oleh pembentukan kompleks terner obat,
DNA, dan enzim. Obat ini tidak larut-air dan harus di-
formulasikan dalam vehikulum Cremophor untuk peng-
gunaarl klinisnya. Agen-agen ini diberikan melalui jalur
intravena (Iabel 55-4) dan terdistribusi secara cepat dan
luas di seluruh tubuh kecuali otak. Hingga 9U95% obat
terikat pada proteiry terutama pada albumin. Pada keada-
an disfungsi ginjal, dosisnya perlu diturunkan. Etoposid
memiliki aktivitas klinis terhadap kanker sel benih, kanker
sel kecil dan non-sel kecil pada paru, limfoma Hodgkin dan
non-Hodgkin, dan kanker lambung serta sebagai terapi

Tabet 55-4. Obat produk alamiah untuk kemoterapi kanker: Dosis dan toksisitas.

Bleomycin Sampai 15 uniUm2 lV dua kali Reaksi alergik, demam, Toksisitas kulit, fibrosis Paru,
seminggu hingga dosis total 200- hipotensi mukositis, alopesia
250 unit
;;;;;;;;"" ;iilti.;il;;;6;;;;il---* il;;';;ilil;-- -- ;i.'";ii,.1.aununsa,urancerna.
(actinomycin D) alopesia, depresi sumsum tulang

Daunorubicin 30-60 mg/m'?lV setiap hari selama Mual, demam, urine merah Kardiotoksisitas (lihat teks)'
(daunomycin) 3 hari, atau 30-50 mg/m' lV setiap {bukan hematuria) alopesia, depresi sumsum tulang
minggu
Docetaxel 100 mg/m2 lV selama 'l jam setiaP 3 Hipersensitivitas illeurotoksisitas, retensi cairan,
minggu neutropenia
Doxorubicin 60 mg/m2 lV setiap hari seldma 3 Mual, urine merah (bukan Kard iotoksisitas (lihat teks),
(Adriamycin) hari, atau 30-60 mg/m'z lV setiaP hematuria) alopesia, depresi surnsum tulang,
minggu stomatitis
Etoposide (VP-l6) 50-100 mg/m'zsetiap hari selama Mual, rnuntah, hipotensi Alopesia, depresi sumsum tulang
5 hari
ldarubicin 12 mglm2 lV setiap hari selama 3 Mual dan muntah Depresi sumsurn tulang, mukositis,
hari (dengan cytarabine) kardiotoksisitas
lrinotecan 125 mg/m2 lV sekali setiap minggu Diare, mual, muntah Diare, depresi sumsum tr.rlang, rnual
selama 4 minggu; ulangi setiaP dan muntah
6 rninggu atau 300-350 mg/rn'zlV
setiap 3 minggu
Mitornycin 20 mg/m2 lV setiap 5 minggu Mual Trombositopenia, anemia,
leukopenia, mukositis

;;;i,t";;i- ---- lil-i;6;;l;il;;i;;;;i;;- -_ilil;-"J;:il;i;;;;: ;;;;'urn turans. neuropati

Topotecan 1,5 mg/m2 lV selama 5 hari, ulangi Mr.ral dan muntah Depresi surnsum tulang
setiap 21 hari sebanyak 4 kali
rangkaian terapi
Vinblastine 0,1-0,2 mg/kg lV setiaP minggu Mual dan rnuntah Alopesia, hilangnya refleks, depresi
surnsurn tulang
Vincristine 1,5 mg/mz lV (maksimum:2 mg lldak ada Arefleksia, kelernahan otot neuritis
setiap minEgu) perife4 ileus paralitik, dePresi
sumsum tulang ringan, aloPesia
Vinorelbine 30 mg/m2 lV setiap minggu Mual dan muirtah Depresi sumsum tulang, kelelahan"
konstipasi, hiporefleksia, parestesia
922 / BAB ss
dosis-tinggi pada prosedur transplantasi dalam kanker
payudara dan limfoma. Penggunaan teniposid terbatas
hanya untuk leukemia limfoblastik akut.
KAMPTOTESIN
Kamptotesin merupakan produk alami yang berasal dari
pohon Camptotheca acuminate. Obat ini menghambat akti-
vitas topoisomerase I, yaitu enzim penting yang bertugas
memotong dan mengikat kembali untai DNA tunggal.
Inhibisi enzim ini menyebabkan kerusakan DNA. Topo-
tekan diindikasikan dalam terapi kanker ovarium tahap
lanjut sebagai terapi lini kedua setelah terapi awal dengan
kemoterapi berbasis-platinum. Topotekan juga disetujui
sebagai terapi lini kedua pada kanker sel kecil pada paru.
Jalur eliminasi utamanya adalah melalui ekskresi ginjal
sehingga dosisnya harus disesuaikan pada penderita
gangguan ginjal.
Irinotekan merupakan suafu calon obat yang terutama
diubah dalam hati oleh enzim karboksilesterase menjadi
metaboiit SN-38, yang merupakan suatu inhibitor poten
topoisomerase L Berbeda dengan topotekan, irinotekan
dan SN-38 dieliminasi terutama dalam empedu dan feses
sehingga dosisnya perlu diturunkan pada keadaan dis-
fungsi hati. Irinotekan awalnya disetujui sebagai mono-
terapi lini kedua pada pasien kanker kolorektal metastatik
yang gagal diterapi dengan fluorourasil. Irinotekan juga
disdtujui sebagai terapi lini pertama ketika digunakan
dalam kombinasi dengan 5-FU dan leukovorin. Mielosu-
presi dan diare merupakan dua efek simpang yang paling
sering terjadi. Terdapat dua bentuk diare: bentuk awal
yang timbul 24 jam setelah pemberian dan diperkirakan
merupakan suatu peristiwa kolinergik yang efektif diatasi
dengan atropine, dan bentuk lanjut yang biasanya terjadi
2-1.0 hari setelah terapi. Diare lanjut ini dapat berat, dan
menyebabkan terjadinya ketidakseimbangan elektrolit dan
dehidrasi pada beberapa kasus.
TAKSAN
Paclitaksel adalah suatu ester alkaloid yang berasal dari
tanaman Pacific yero (Taxus brerttfolia) dan European yezu
(Taxus baccata). Obat ini berfungsi sebagai racun gelen-
dong mitosis melalui ikatan berafinitas tinggi terhadap
mikrotubulus disertai peningkatan polimerisasi tubulin.
Peningkatan perakitan mikrotubulus oleh paklitaksel ini
terjadi pada keadaan tidak adanya protein terkait- mikro-
tubulus dan guanosin trifosfat serta menghasilkan inhibisi
mitosis dan pembelahan sel.
Paclitaksel memiliki aktivitas yang signifikan terhadap
sejumlah besar fumor solid, termasuk kanker ovarium,
kanker payudara tahap lanjut, kanker sel kecil dan non-
sel kecil pada paru, kanker kepala dan leher, kanker
esofagus, kanker prostat, dan kanker kandung kemih serta
sarkoma Kaposi yang disebabkan oleh AIDS. Paklitaksel
dimetabolisme secara ekstensis oleh sistem P450 hati,
dan fampir 80% diekskresi dalam feses.melalui jalur
hepatobiliaris. Oleh sebab itu, dosis perlu diturunkan pada
keadaan disfungsi hati. Toksisitas utama yang membatasi
dosisnya disajikan pada Tabel 55-4. Reaksi hipersensitivitas
diamati tebjadi pada 5% pasien, tetapi insidens ini dapat
dikurangi dengan melakukan pramedikasi dengan meng-
gunakan deksametason, difenhidramin, dan penyekat H'
Suatu forrnulasi paklitaksel baru yang terikat pada
albumin (Abraxane) baru-baru ini disetujui penggunaan-
nya pada kanker payuclara metastatik. Berbeda dengan
paklitaksel, bentuk ini tidak menyebabkan reaksi hiper-
sensitivitas sehingga pramedikasi tidak diperlukan untuk
mencegah reaksi tersebut. Lebih lanjut, agen ini jauh lebih
kecil menimbulkan efek mielosupresif jika dibandir-rg-
kan dengan paclitaksel, dan neurotoksisitas yang ditim-
bulkaru-rya tampak lebih mudah dipulihkan daripada neu-
rotoksisitas akibat paclitaksel.
Doketaksel adalah suatu taksan semisintetis yang
berasal dari pohon European yezo. Mekanisme kerja, meta-
bolisme, dan eliminasinya serupa dengan paklitaksel.
Penggunaan doketaksel disetujui sebagai terapi lini-kedua
pada kanker payudara tahap lanjut dan kanker non-sel
kecil pada paru, dan obat ini juga memiliki aktivitas
yang besar pada kanker kepala dan leher, kanker sel
kecil pada paru, kanker lambung, kanker ovarium tahap
lanjut yang refrakter terhadap platinum, dan kanker
kandung kemih. Toksisitas utamanya disajikan pada Tabel
55-4.
I\NTIBIOTIK ANTITUMOR
Skrining terhadap produk mikroba menyebabkan dite-
mukannya sejumlah senyawa penghambat pertumbuhan
yang terbukti secara klinis berrnanfaat dalam kemoterapi
kanker. Kebanyakan antibiotik ini berikatan dengan DNA
melalui interkalasi antara basa spesifik dan merryekat
sintesis RNA, DNA, atau keduanya; menyebabkan pemo-
tongan untai DNA; dan mengganggu replikasi sel. Semua
antibioLik antikanker yang sekarang digunakan dalam
praktik klinis merupakan produk berbagai macam galur
mikroba tanah Streptomyces.\ang termasuk dalam kelom-
pok obat ini adalah antrasikliry daktinomisin, bleomisin,
dan mitomisin.
ANTRASIKLIN
Antibiotik antrasiklin, yang diisolasi dari Streptonlyces peu-
cetius var caesius, merupakan salah satu obat antikanker
sitotoksik yang paling banyak digunakan. Struktur dua
kongenernya, doksorubisin dan daunorubisin, digam-
barkan di bawah ini. Beberapa analog antrasiklin lainnya

telah digunakan dalam praktik klinis, meliputi idarubisin,
epirubisin, dan mitoksantron. Daunorubisin merupakan
agen pertama yang diisolasi dalam golongan ini, dan obat
ini masih digunakan dalam terapi leukemia mieloid akut.
Doksorubisin memiliki spektrum aktivitas klinis yang
luas terhadap berbagai keganasan hematologis dan se-
jumlah besar tumor solid. Antrasiklin memunculkan efek
sitotoksiknya melalui empat mekanisme utama, yakni (1)
inhibisi topoisomerase II; (2) ikatan afinitas-tinggi dengan
DNA melalui interkalasi, sehingga menghasilkan blokade
sintesis DNA dan RNA, dan pemotongan untaian DNA; (3)
pengikatan dengan membran sel untuk mengganggu flui-
ditas dan transpoi ion; dan (4) pembentukan radikal bebas
semiquinon dan radikal bebas oksigen melalui proses
reduksi yang diperantarai-enzim bergantung-besi. Meka-
nisme radikal bebas ini telah diketahui sebagai penyebab
kardiotoksisitas akibat penggunaan antrasiklin.
cH3- 0 0oHo
/-o'
lcut \
I
t\/
Ho\ /
o
NHz o semua antrasiklin adalah mielosupresi; neutropenia lebih
il lt
R: R:
-C-CH3 -C-CH2OH
Daunorubicin Doxorubicin
Dalam praktik klinis, antrasiklin diberikan secara in-
travena (Tabel 55-4). Antrasiklin dimetabolisme secara
ekstensif di hati, dengan reduksi dan hidrolisis substituen
cincinnya. Metabolit terhidroksilasinya merupakan spesies
yang aktif sementara aglikonnya tidak aktif. Hingga 50%
obat dieliminasi dalam feses melalui ekskresi empedu
sehingga dosis perlu diturunkan pada keadaan disfungsi
hati. Meskipun antrasiklin biasanya diberikan setiap 3
minggu, jadwal altematif pemberian obat seperti dosis
rendah setiap minggu atau infus kontinu 72-96 jam, terbukti
memiliki efikasi klinis yang setara, disertai penurunan
toksisitas secara keseluruhan.
Doksorubisin merupakan salah satu obat antikanker
terpenting, dengan aktivitas klinis yang utama dalam
kanker payudara, endometrium, ovarium, testis, tiroid,
lambung, kandung kemih, hati, dan paru; dalam sarkoma
jaringan lunak; dan dalam beberapa kanker pada anak,
termasuk neuroblastoma, sarkoma Ewing, osteosarkorna,
dan rabdomiosarkoma. Doksorubisin juga banyak diguna-
kan dalam keganasan hematologis, seperti leukemia lim-
KEMOTERAPI KANKER / 923
foblastik akut, mieloma multipel, dan limfoma Hodgkin
dan non-Hodgkin. Obat ini biasanya digunakan dalam
kombinasi dengan agen antikanker lainnya (misalnya,
siklofosfamid, cisplatin, dan 5-FU), dan respons serta
durasi remisi cenderung lebih baik dengan regimen kom-
binasi jika dibandingkan dengan terapi agen tunggal.
Daunorubisin memiliki spektrum aktivitas yang jauh
lebih sempit ketimbang doksorubisin. Daunorubisin ter-
utama digunakan dalam terapi leukemia mieloid akut,
meskipun terdapat pergeseran dalam praktik klinis ke
arah penggunaan idarubisin, suatu analog daunorubisin.
Efikasinya pada tumor solid tampaknya terbatas.
Idarubisin merupakan suafu analog glikosida antra-
siklin semisintetis daunorubisin, dan obat ini disetujui
penggunaannya dalam kombinasi dengan citarabin untuk
terapi induksi leukemia mieloid akut. Jika dikombinasi
dengan citarabin, idarubisin tampak lebih aktif daripada
daunorubisin dalam menghasilkan remisi komplet dan
dalam meningkatkan kesintasan pada pasien leukemia
mielogenik akut.
Epirubisin merupakan analog doksorubisin yang me-
kanisme kerjanya identik dengan cara kerja semua antra-
siklin lain. Obat ini awalnya disetujui penggunaannya
sebagai komponen terapi adjuvan untuk kanker payudara
tahap awal dengan nodus positif tetapi juga digunakan
sebagai terapi kanker payudara metastatik dan kanker
lambung.
Toksisitas utama yang membatasi dosis pemberian
sering dijumpai daripada trombositopenia. Pada beberapa
kasus, mukositis juga turut membatasi pemberiannya. Ter-
dapat dua bentuk kardiotoksisitas yang diamati. Bentuk
akuhrya terjadi dalam 2-3 hari pertama dan muncul se-
bagai aritmia dan gangguan konduksi, perubahan elektro-
kardiogr#ik lain, perikarditis, dan miokarditii. Bentuk ini
biasanya bersifat selintas dan pada kebanyakan kasus tidak
bergejala. Bentuk kroniknya menyebabkan kardiomiopati
dilatasi bergantung-dosis yang menyebabkan gagal jantung.
Toksisitas kronik terhadap jantung tampaknya terladi akibat
peningkatan produksi radikal bebas di dalam miokardium.
Efek ini jarang terlihat pada dosis doksorubisin total di
bawah 500-550 mg/m'. Penggunaan dosis mingguan yang
lebih rendah atau infus doksorubisin kontinu tampaknya
menurunkan iruidens toksisitas jantung. Selain itu, terapi
dengan agen pengelati besi deksrazoksan (ICRF-184 saat ini
disetujui penggunaannya untuk mencegah atau mengurangi
kardiotoksisitas yang dipicu antrasiklin pada perempuan
penderita kanker pay'udara metastatik yang telah mendapat
dosis kumulatif total doksorubisin sebesar 300 mg/nf.
Antrasiklin dapat menimbulkan " radiation recall reaction" ,
dengan eritema dan deskuamasi kulit yang terlihat pada
tempat pemberian terapi radiasi sebelumnya.
 924 / BAB ss

MlroKsANTRoN skuamosa a^us dalam kombinasi clengan

5-FU dan rerapi
Mitoksantron (dihidroksiantrasenedion, radiasi. selain itu, mitomisin digunakan
DHAD) adalah dalamkemoterapi
senyawa anfrasen yang. strukturnya kombinasi untuk karsinoma sel skuamosa
menyerupai cincin pada serviks
antrabiklin' obat ini berikatan dengan
oxa ,rr-,trt -;;g- dan payudara, kanker lambung dan pankreas.
salah satu
hasilkan pemecahan dan- mengharnbat sinteis penggunaan-mitomisin yang khusus
,untaian laun1, dalam terapi
DNA dan RNA' Mitoksantron saat ini clt"gunakan ;;;;;; inbravesika kanker t u.,i,r.,lg kemih
superfisial. Karena
terapi kanker prostat tahap lanjut yur-,g n:TP,. ticlak ada obat yangliserap secara sistemis,
r"Lkt"r terhffi tok-
hormon dan limfoma non-Hodgkin berderajat-r".,auf. sisitas sistemis yang
timtul ledikit atau tidak ada.
ob:t juga diindikasikan pada=kur",k". puy.,du;;;; Toksisitas yung r*.r- terjadi
:m
pada leukemia mieloid akut dewasa
aun ur.,ut. w"k;
-_ sindrom hemolitik_uremik, disajikan dalam Tabel
55_4.
yang bermanifestasi se_
paruh mitoksantron dalam plasma pada bagai anemia hemotitik mikroangiopatik,
penderita trombositopenia,
sekitar 75 jam, dan mitoksantron terutamu "d;;
ai"rctr"rl ,*_ dan gagal ginjal, serta sesekali pneumonitis
lalui jalur hepatobiliar dalam feses. Mtelosuprest interstisial,
;;;;;; tehh dttaporkan.
leukopenia menjadi toksisitas yang membatasi
disisnya;
selain itu, juga terjadi mual ringan
Jan muntah, _"k";i;;; BLEOMISIN
dan alopesia' Meskipun obat inl dianggap
tt"u'tg-uJlo-- . Bleomisin rnerupakan
toksik daripada doksorubisin' toksisitx peptida kecil yang mengandung
lantung atut aan ;;";;;'"*par ikaran
kronik dilaporkan' Perubahan *t"tu kt'kt" orua au., domain rempar ikatan
sklera, dan i.rt or'";r",
urine menjadi biru dapat diamati pada 1-2 molekur yang berlawanan. Bleomisin bekerja
.terapidenganobatini' hari setelah ;::'r; *".gikat DNA,
yang menghasilkan pemecah-
an untai-tunggal dan untai-ganda setelah pembenfukan
DAKTINOMISIN radikal bebas, dan inhibisi biosinresis DNA.
Fragmentasi

f{tinomrsin merupa&an antibiorik antirumlr,yang

isolasi dari organisme streptomyces' obat
di- 3.ii :Ti:$:i:trirH"x:"?Tn:x ff".fiH
ini, u"*iutut *".uputu' obat yang spesifik terhadap siklus ser dan
kuat dengan DNA untai ganda melalui interkalasi
antara *".ylirut"" akumulasi sel pada fase G, dalam sikrus sel.
pasangan basa guanin-sitosin yang berdekatan
dan meng- iiil.*tra diindikasikan
hambat segala bentuk sintesis RNA yang
bergantung pada Hodgkin da.
untuk terapi rimfoma
DNi'; pernbentukan RNA riboso*a t".ipuk;;r.rg non-Hodgkin, tumor ser trenitr, kanker ke-
paling sensitif terhadap kerja obat' o";;"; leher, serta Ianke. sel skuamosa pada kurif
serviks, dan serain iha bleomisin dapat digunakan
Daktinomisi' terutama digunak4n unfuk 'u]va.
mengobati
tumorpada anak' seperti tumor wilms' rabdomiosarkonra, ""b.gur screrosing agent untukefusi pleura maligna dan
dan sarkoma Ewing' tetapi obat ini
*it"L sutul-, satu keunfungan agen ini adarah bahwa obat
iuga memiliki **,: ;;; diberikan
tas tumor sel induk dan penyakit trofobtastik
gestasional" intravena "."rru-rrbk'rrtan, intramuskular, atau
seperti antrasiklin' daktinomisin dapat memic ffabel 55-4). Kadar puncak bleonrisin dalam
u rndiation darah pascainjeksi inLramuskular
tecsll reaction' Lihat Tabel 55-4 untuk
ioksisitas lainnya'
tampak dalam waktu
iffi' ,1"*r. Injeksi dosis yang sama secara intrayena
MITOMISIN menghasilkan konsenLrasi puncak yang lebih
tinggi dan
Mitomisin (mitoririsin C) merupakan anribiotik
isolasi dari streptantyces caespitosus- obat
yang.di- ;*#ff;,:lTliliiiftli;lJ?;"tffim*1*;
ini merupakan dianjurkan pada keadaan disfungsi ginjal.
agen pengalkilasi yang menjalani aktivasi
metabolik me" pada pa*,..o'buLi dosis pemberian bleo_
Toksisitas
Ialui reduksi berperantara enzim unfuk menghasilkan
misin dan biasanya timbul sebagai pneumonitis
agen pengalkilasi yang mengikatsilang DNA- disertai
sel tunas tratuk,disp*ea,ronkikeringinspiratorikpadapeneriksaan
tumor solid yang hipoksik terdapat Jahm tingkungan
fidt , iun i"filtrat pada pemeriksaan rontgen dada.
yang kondusif terhadap reaksi reduktif dan Insidens
lebih sensitif toksisitas pada paru meningkat pada pasien
terhadap efek sitotoksin-rnitomisin daripada yang berusia
sel normal lebihtuadariT0tahun,puaf *...t yangmen'apatdosis
dan sel tumor yang teroksigenasl- Mitomisin
akti{ pada kumulatif lebih dari 400 unit, pada penderita penyakit
semua fase dalam siklus sel dan rnerupakan
obat ruruuit p*, au* pada penderita yang pernah mendapat radiasi
yang tersedia untuk dikornbinasikan dengan
terapi radiasi mediastinum atau dada. pada kasus-kasus
unfuk menyerang sel turnor yang hipoksik. Penggunaan jarang
toksisitas paru dapat 6ersifat fatal. Toksisitas lainnya
klinisnya yang utama adalah daram te"api ',ang di-
kanker sel sajikan pada Tabel 55-4.

I\GEN HORMONAL
PENGHAMBAT ESTROGEN & ANDROGEN
Antiestrogen tamoksifen terbukti sangat berguna bagi te-
rapi kanker payudara baik pada tahap dini maupun meta-
statik. Tarnoksifen juga disetujui sebagai agen kemopre-
ventif pada perempuan yang berisiko tinggi mengalami
kanker payudara. Selair-r itu, agen hormonal ini memiliki
aktivitas terhadap kanker endometrium. Tamoksifen ber-
fungsi sebagai agonis-inhibitor parsial kompetitif estrogen
dan berikatan dengan reseptor estrogen pada fumor
yang sensitif terhadap estrogen. Namun, tarnoksifen me-
miliki afinitas sepuluh kali lebih lemah terhadap reseptor
estrogen (ER) ketirnbang estradiol, yang menandakan pen-
tingnya ablasi estrogen endogen untuk efek antiestrogen
yang optimal. Selain efek antiestrogen langsungnya pada
sel tumor, tamoksifen juga menekan kadar serum insulin-
like grouth factor-l dan meningkatkan produksi transform-
ing grunth factor-beta OGF-p) setempar.
,O
X:l>--",-'*-'{\,:c
r\/
\:/
c
GzHs
Tamorifen
Tamoksifen diberikan per oral dan cepat diserap se-
luruhnya. Kadar tamoksifen yang tinggi dalam plasma
tercapai dalam waktu 4-6 jam pascapemberian oral,
dan agen ini memiliki waktu-paruh biologis yang lebih
lama daripada estradiol-sekitar 7-14 harr. Tamoksifen
dimetabolisme secara ekstensif oleh sistem p450 hati, dan
metabolit utamanya juga memiliki aktivitas antitumor
yang serupa dengan aktivitas obat induknya. Tamoksifen
ditoleransi dengan baik, dan efek sampingya umumnya
cukup ringan (tabel 55-5).
Flutamid dan bikalutamid adalah agen antiandrogen
nonsteroidal yang berikatan dengan reseptor androgen
dan menghambat efek androgen. Keduanya diberikan per
oral dan cepat diserap seluruhnya. Saat inl obat-obat ini
digunakan dalam kombinasi dengan terapi radiasi untuk
terapi kanker prosht tahap dini dan pada keadaan kanker
prostat metastatik. Toksisitasnya disajikan dalam Tabel
5t5.
AGONIS HORMON PELEPAS
GONADOTROPIN
Leuprolid dan goserelin merupakan analog peptida sin-
tetis dari hormon pelepas gonadotropin alamiah (GnRH,
LHRID. Keduanya dibahas lebih terperinci dalam Bab 37
KEMOTERAPI KANKER / 925
dan 40. Ketika diberikan sebagai preparat depot, agen-
agen ini menyebabkan pelepasan sehntas follicle stimulating
honnone (FSH) dan luteinizing hormone (LH) yang diikuti
dengan inhibisi nyata pelepasan berbagai gonaclotropin
ini. Pada laki-laki, hal ini menyebabkan testosteron men-
capai kadar kastrasi dalam waktu 2-4 minggu setelah
terapi.
Leuprolid dan goserelin diindikasikan dalam terapi
kanker prostat tahap lanjut dan baru-baru ini, keduanya
telah diikutsertakan sebagai bagian dari terapi neoadju-
van kanker prostat tahap dini. Leuprolid dan goserelin saat
ini diformulasikan dalam bentuk depot kerjalama, yang
memungkinkan pemberiannya dilakukan secara bulanan
atau lebih lama lagi. Efek simpang utamanya meliputi hot
flushes, impotensi, dan ginekomastia. Toksisitas lainnya
diberikan dalam Tabel 55-5.
PENGHAMBAT AROMI\TASE
Aminoglutetirnid adalah penghambat nonsteroidal pada
tahap pertama sintesis kortikosteroid y*g melibatkan
pengubahan kolesterol rnenjadi pregnonolon (lihat Bab
39). Aminoglutetimid juga menghambat sintesis ekstra-
adrenal estron dan estradiol. Di luar efek langsungnya
terhadap steroidogenesis di kelenjar adrenal, aminoglu-
tetimid merupakan suafu penghambat enzim arornatase
yang mengubah androgen androstenedion dari adrenal
rnenjadi estron (lihat Gambar 40-2). Arornatisasi prekursor
androgenik menjadi estrogen ini terjadi dalam lemak
tubuh. Karena eshogen meningkatkan perfumbuhan
kanker payrrdara, sintesis estrogen dalam jaringan meme-
gang peranan penting dalam pertumbuhan kanker payu-
dara pada perempuan pascamenopause.
Aminoglutetimid terutama digunakan dalam terapi
kanker payudara metastatik pada perempuan yang tumor-
nya mengekspresikan cukup banyak reseptor estrogen
ahu progesteron Aminoglutetirnid juga aktif terhadap
kanker prostat Ahap lanjut yang trergantung pada hormon
Aminoglutegmid biasanya diberikan bersama l-ridrokortison
untuk mencegah gejala insufisiensi adrenal. Hidrokortison
lebih dianjurkan ketimbang deksametason karena deksame-
hson mempercepat laju katabolisme aminoglutetimid. Efek
simpang aminoglutetimid disajikar"r dalam Tabel 5F5.
Anastrozol merupakan penghambat selektif aromatase
nonsteroid yang tidak menghambat sintesis glukokorti-
koid ahu mineralokortikoid adrenal. Anastrozol saat ini
disetujui penggunaannya untuk terapi lini-pertama pada
perempuan pascamenopause yang menderita kanker pa-
yudara metastatik dengan ER positif, untuk terapi pada
perempuan pasc.unenopause yang menderita kanker
payudara metastatik dengan ER positif dan mengalami
perburukan ketika diterapi dengan tamoksife4 dan
926 / BAB 5s

Tabel 55-5. Agen yang aktif secara hormonal: Dosis dan toksisitas.

Antiandrogen
Flutamide 250 mgitid per oral Nausea ringan Hot flushes, peningkatan selintas uji
fungsi hati
Antiestrogen
Tamoxifen 20 mgihari per oral F/are selintas gejala tumor Gejala menopause, retensi
cairan dan edema, kejadian
tromboembolik, peningkatan
insidens hiperplasia dan kanker
endometrium
Progestin 40 mg per oral 4 kali Tidak ada Retensi cairan
Megestrol acetate sehari
Adrenokortikosteroid
Hydrocortisone 40-200 mg/hari per oral Tidak ada Retensi cairan, hipertensi, diabetes,
peningkatan kerentanan terhadap
Prednisone 20-100 mg/hari per oral Tidak ada
infeksi, wajah bulan
Agonis hormon pelepas-gonadotropin
Goserelin acetate 3,6 mg SK setiap bulan F/are selintas gejala tumor, nyeri Hot flushes, impotensi, ginekomastia
pada lokasi penyuntikan
Leuprolide 7,5 mg SK setiap bulan F/are selintas gejala tumor, nyeri Hot f lushes, impotensi, ginekomastia
pada lokasi penyuntikan
Penghambat aromatase
Aminoglutethimide 250 mg per oral dua kali Kelelahan, nausea ringan Ruam kulit, insufisiensi adrenal,
sehari dan hydrocortisone mielosupresi
20 mg dua kali sehari
Anastrozole 1 mg per oral setiap hari Nausea ringan, nyeri kepala Kelelahan, hot flushes, artralgia
Exemestane 25 mg per oral setiap hari Nausea ringan, nyeri kepala Kelelahan, hot flushes
Letrozole 2,5 mg per oral setiap hari Nausea ringan, nyeri kepala Kelelahan, hot flushes, artralgia

sebagai terapi adjuvan perempuan pascamenopause pen-
derita kanker payudara stadium dini yang positif-hormon.
Letrozol merupakan suatu penghambat kompetitif aro-
matase nonsteroid yang jauh lebih poten daripada amino-
glutetimid dan bekerja dengan cara yang serupa dengan
anastrozol. Obat ini juga diindikasikan dalam terapi lini-
pertama bagi perempuan pascamenopause yang menderita
kanker payudara metastatik positif-reseptor hormon dan
dalam terapi lini-kedua bagi perempuan pascanenopause
yang menderita kanker payudara tahap lanjut dan meng-
alami perburukan dengan terapi tamoksifen. Eksemestan
merupakanhormonsteroid " penghambat-bunuh-diri" yang
berikatan dengan dan secara ireversibel menginaktivasi
aromatase. Tidak terlihat adanya resistensi silang antara
eksemestan dan penghambat aromatase nonsteroid. Agen
ini diindikasikan dalam terapi kanker payudara tahap lan-
jut pada perempuan pascamenopause yang penyakitnya
memburuk saat menjalani terapi tamoksifen. Setiap peng-
hambat aromatase ini menunjukkan profil efek samping
yang serupa (Tabel 55-5, lihatjuga Bab 40).
BERBAGAI MACAM OBAT
ANTIKANKER LAINNYA (LIHAT
TABEL ss-5)
IMATINIB
Imabinib (5T1,571; Gleevec) merupakan penghambat
domain tirosin kinase pada onkoprotein Bcr-Abl dan
mencegah fosforilasi substrat kinase oleh ATP. Obat ini
diindikasikan pada terapi leukemia mielogenik kronik
(LMK), suatu per-ryakit sel punca l-rematopoietik pluripoten
 KEMOTERAPIKANKER,/ 927
Tabel 55-6. Berbagai macam obat antikanker lainnya: Dosis dan toksisitas.

Arsenic trioxide 0,15 mg/kg/hari lV selama 50 hari Nyeri kepala dan kepala Kelelahan, disritmia jantung, demam,
sebagai terapi induksi; 0,15 mgl terasa ringan dispnea, retensi cairan dan penambahan
kg/hari lV selama 5 hari setiap berat badan
minggu hingga mencapai total 5
minggu sebagai terapi konsolidasi
Asparaginase 20.000 lU/m'zlV setiap hari selama Mual, demam, dan reaksi Hepatotoksisitas, depresi mental,
5-1 0 hari alergik pankreatitis
Bevacizumab 5 mgikg lV setiap 2 minggu Hipertensi, reaksi terhadap Peristiwa tromboembolik arteri, perforasi
inf us saluran cerna, komplikasi penyembuhan
luka
Cetuximab 400 mg/m'? lV loading dose; 250 Reaksi terhadap infus Ruam kulit, penyakit interstisial paru
mg/m'z lV tiap minggu
Erlotinib 150 mg/hari per oral Diare Ruam kulit, penyakit interstisial paru
Gefitinib 250 mg/hari per oral Hipertensi, diare Ruam kulit, penyakit interstisial paru
lmatinib 400-600 mg/hari per oral Mual dan muntah Retensi cairan disertai edema
pergelangan kaki dan periorbita, diare,
mialgia
Hydroxyurea 300 mg/m2 per oral selama 5 hari Mual dan muntah Depresi sumsum tu ang
I

Mitoxantrone 10-12 mglm2 lV setiap 3-4 minggu Mual Depresi sumsum tulang, sesekali
toksisitas terhadap jantung, alopesia
ringan
Trastuzumabl 4 mglkg lY loading dose;2 mglkgl Mual dan muntah, reaksi Kardiomiopati, mielosupresi, toksisitas
minggu sebagai terapi rumatan hipersensitivitas terkait pulmonal
pemberian infus
lAntibodi monoklonal ini dijelaskan dalam Bab 56: lmunofarmakologi.

yang ditandai dengan translokasi kromosom Philadelphia PENGHAMBAT RESEPTOR FAKTOR

t(9 :22). Translokasi ini rnenyebabkan terbentuknya protein
fusi Bcr-Abl, agen penyebab LMK, dan dijurnpai dalam 95%
penderitanya. Agen ini menghambat reseptor tirosin kinase
teraktivasi lainnya yang berasal dari trombosit, faktor sel
punca, dan c-kit untuk reseirtor faktor pertumbuhan.
Imatinib diserap dengan baik per oral; obat ini sangat
terikat dengan protein dalam plasma. Obat ini dimetabo-
lisme di hati, dan eliminasi metabolitnya terjadi terutama
dalam feses melalui ekskresi empedu. Penggunaan agen
ini disetujui sebagai terapi lini-pertama dalam LMK fase
kronik, pada krisis blastik, dan sebagai terapi-lini kedua
pada LMK fase kronik yang mengalami perburukan pada
terapi interferon-o yang telah diberikan sebelumnya. Ima-
tinib juga efektif dalam terapi tumor stroma saluran cerna
yang mengekspresikan tirosin kinase c-kit. Dosis dan tok-
sisitasnya disajikan dalam Tabel 55-6.
Dasatinib (Sprycel) merupakan inhibitor oral bebera-
pa kinase dan telah disetujui penggunaannya pada terapi
LMK dan leukemia limfoblastik akut (LLA) yang positif
untuk krornosom Philadelphia.
PERTUMBUHAN
1. Cetuximah
Reseptor faktor pertumbuhan epiderrnal (EGFR) merupa-
kan anggota famili reseptor faktor pertumbuhan erb-B,
dan EGFR tersebut diekspresikan secara berlebihan da-
lam sejumlah tumor solid. Aktivasi jalur penyampaian
sinyal EGFR mer-ryebabkan terjadinya aktivasi serangkaian
peristiwa selular penting yang terlibat dalam pertumbuh-
an sel dan proliferasinya, invasi dan metastasis sel serta
angiogenesis. Selain itu, jalur ini menghambat aktivitas
sitotoksik berbagai agen antikanker dan terapi radiasi,
kemungkinan melalui penekanan rnekanisrne apoptotik
kurrci sehingga menyebabkan terbentuknya resistensi se-
lular terhadap obat.
Setuksimab (IMC-225; Erbitux) merupakan antibodi
monoklonal kimerik yang diarahkan terhadap domain
EGFR di luar sel, dan setuksimab saat ini disetujui peng-
gunaannya dalam kornbinasi dengan irinotekan pada
penyakit yang refrakter atau sebagai monoterapi pada
928 / BAB ss
penderita yang dianggap refrakter terhadap irinotekan.
Semakin banyak bukti yang menyatakan bahwa setuksi-
mab juga dapat dikombinasi secara efektif dan aman de-
ngan kemoterapi berbasis irinotekan dan oksaliplatin pada
terapi lini-pertama kanker kolorektal metastatik. Agen ini
juga disetujui untuk digunakan dalam kombinasi dengan
terapi radiasi pada penderita kanker kepala-leher tahap
lanjut. Agen ini'ditoleransi dengan baik, dengan efek
simpang utama berupa ruam kulit akneiformis dan reaksi
hipersensitivitas terhadap infus. Dosis dan toksisitasnya
disajikan dalam Tabel 55-6.
2. Gefitinib & Erlotinib
Gefitinib (ZD'1,694; Iressa) dan erlotinib (OSI-774; Tarceva)
merupakan inhibitor molekul kecil domain tirosin kinase
yang berkaitan dengan EGFR, dan keduanya disetujui
untuk digunakin dalam terapi kanker paru non-sel kecil
yang refrakter terhadap setidaknya satu regimen kemo-
terapi yang digunakan sebelumnya. Dosis dan toksisitas
kedua agen ini disajikan dalam Tabel 55-6. Pasien yang
bukan perokok dan yang memiliki subtipe histologik
bronkoalveolar tampaknya lebih responsif terhadap agen-
agen ini. Selain itu, erlotinib telah disetujui untuk digu-
nakan dalam kombinasi dengan gemsitabin untuk terapi
kanker pankreas tahap lanjut. Dalam hal toksisitas, ruam
kulit akneiformis dan diare merupakan efek simpang
yang paling sering dijumpai pada penggunaan molekul
kecil ini.
3. Bevacizumab
Vasanlar endothelial gruoth factor (VEGF) adalah salah satu
faktor pertumbuhan angiogenik yang terpenting. Pertum-
buhan fumor primer maupun tumor metastatik memerlu-
kan susunan pembuluh darah yang utuh; karena itu,
VEGF dan jalur penyampaian sinyal VEGF menjadi target
kemoterapi yang menarik. Berbagai upaya telah dilhkukan
untuk menghambat penyampaian sinyal VEGF, seperti
penghambatan interaksi VEGF dengan reseptornya de.
ngan menargetkan baik ligan VEGF dengan menggunakan
antibodi maupun reseptor kimerik yang dapat larut atau
melalui inhibisi langsung terhadap aktivihs tirosin kinase
terkait-reseptor VEGF dengan menggunakan penghambat
molekul kecil.
Bevacizumab (Avastin) adalah antibodi monoklonal
terhumanisasi rekombinan yang menarge&an segala ben-
tuk VEGF-A. ,Antibodi ini berikabn dengan \{EGF-A dan
mencegahnya agar tidak berinteraksi dengan reseptor
VEGF yang menjadi target Bevacizumab dapat dikombinasi
secara amandan efektif dengan kemoterapi berbasis 5-FU"
irinotekan, dan oksaliplatin dalam terapi kanker kolorek-
tal metastatik. Bevacizumab disetujui oleh FDA sebagai
terapi lini-pertama kanker kolorektal metastatik dalam
kombinaSi dengan regimen intravena yang mengandung
fluoropirimidin. Efek simpang utama yang terlihat pada
penggunaan agen ini meliputi hipertensi, peningkatan
insidens kejadian tromboembolik arteri (serangan iske-
mik selintas, skoke, angina, dan infark miokard), kompli-
kasi penyembuhan luka dan perforasi saluran cerna, serta
proteinuria. Dosisnya disajikan dalam Tabel 55-6.
ASPARAGINASE
Asparaginase (L-asparagin amidohidrolase) adalah suatu
enzim yang digunakan untuk mengobati leukemia hmfosi-
tik akut pada anak. Obat ini diisolasi dan dimurnikan dari
kultur bakteri untuk digunakan secara klinis. Asparaginase
menghidrolisis L-asparagin menjadi asam aspartat dan
amonia. Karena tidak memiliki asparaginase sintetase, sel
tumor perlu mendapat L-asparagin dari sumber eksogen.
Dengan demikian, deplesi L-asparagin efektif menghambat
sintesis protein. Sebaliknya, sel normal dapat menyintesis
L-asparagin sehingga tidak terlalu peka terhadap efek
sitotoksik asparaginase. Efek simpang utama agen ini ada-
lah adanya reaksi hipersensitivitas yang bermanifestasi se-
bagai demam, menggigrl, mual dan muntah, ruam kulit,
dan urtikaria. Efek simpang berat bermanifestasi sebagai
bronkospasme, gagat napas, dan hipotensi. Toksisitas lain
meliputi peningkatan risiko penggumpalan darah dan per-
darahan akibat adanya perubahan dalam berbagai faktor
pembekuan darah, pankreatitis, dan toksisitas neurologis
disertai letargi kebingungan, halusinasi, dan koma.
HIDROKSIUREA
Hidroksiurea merupakan analog urea yang bekerja de-
ngan menghambat sintesis DNA melalui inhibisi enzim
ribonukleotida reduktase, dan mengakibatkan terjadinya
deplesi depot deoksinukleosida trifosfat. Agen ini bekerja
pada faseS dalam siklus sel. Obat ini diberikan per oral dan
memiliki bioavailabilitas oral sebesar 100%. Hidroksiurea
terutama digunakan dalam leukemia mielogenik kronik
dan terapi krisis blastik dalam leukemia mieloid akut.
Namun, hidroksiurea juga efektif sebagai tambahan terapi
radiasi pada karker kepala dan leher serta dalam terapi
trombositosis esensial dan polisitemia vera. Mielosupresi
menjadi toksisitas obat ini yang dapat membatasi dosisnya;
selain itu, juga terdapat mual dan muntah, mukositis dan
diare, nyeri kepala dan meningkatnya letargi, serta ruam
kulit makulopapular disertai pruritus.
TURUNAN ASAM RETINOAT
Asarn all-frans-retinoat (tretinoin) menghasilkan remisi
pada pasien leukemia promielositik akut (LPA) dengan
rnemicu diferensiasi terminal yang menliebabkan pro-
mielosit leukemik kehilangan kemampuannya untuk ber-

proliferasi. APL disebabkan oleh translokasi kromosom
t(15:17) yang mengganggu geri yang menyandi reseptor
nukleus-o unfuk asam retinoat dan menyafukannya men-
jadi gen yang disebut PML. Gen kimerik ini, yang meng-
ekspresikan benfuk aberan reseptor-cr asam retinoat, di-
jumpai pada semua pasien leukemia promielositik dan
tampaknya berperan menimbulkan sensitivitas terhadap
asam alI-trans-retinoat. Agen ini disetujui untuk diguna-
kan pada APL setelah terjadinya perburukan atau relaps
dengan kemoterapi antrasiklin dan pada penderita yang
dikontraindikasikan mendapat kemoterapi antrasiklin.
Namun, sejumlah efek simpang berat telah diamati, me-
liputi toksisitas vitamin A yang bermanifestasi sehingga
nyeri kepala, demarn, kekeringan di kulit dan membran
mukosa, ruam kulit, pruritus, dan konjungtivitis; sindrom
asam retinoat disertai demam, leukositosis, dispnea, pe-
nambahan berat badan, infiltrat paru difus, dan efusi
pleura atau perikardium; peningkatan kadar kolesterol
dan kigliserida serum; toksisitas sistem sar# pusat yang
bermanifestasi sebagai pusing, ansietas, depresi, kebi-
ngungan, dan agitasi; nyeri abdomen dan diare; serta pe-
ningkatan selintas hasil uji fungsi hati. Retinoid ini juga
terbukti bersifat teratogenik.
ARSENIK TRIOKSIDA
Arsenik trioksida (ASTOJ digunakan untuk menginduksi
remisi penderita APL dengan translokasi kromosorn
t(15:17) yang refrakter terhadap atau mengalami relaps
setelah mendapat terapi lini-pertama dengan kemoterapi
berbasis asam all-frans-retinoat dan antrasiklin. Obat ini
bekerja dengan memicu diferensiasi melalui degradasi
protein kimerik PML/RAR-cI. Selain itu, arsenik trioksida
memicu apoptosis melalui proses yang bergantung pada
mitokondria, dan menyebabkan terjadinya pelepasan sito-
krom C disertai aktivase caspase. Obat ini diberikan me-
lalui jalur intravena, dan didistribusikan secara luas dalam
tubuh. Toksisitas utamanya adalah kelelahan, perubahan
elektrokardiografik dbngan pemanjangan QT, aritmia, dan
sindrom yang ditandai dengan demam, dispnea, ruam
kulit, retensi cairarl dan penaurbahan berat badan.
W II. FARMAKOLOGI KLINIS OBAT
KEMOTERAPEUTIK KANKER
Pengetahuan yang terperinci mengenai kinetika proliferasi
sel tumor serta pemahaman akan farmakologi dan meka-
nisme kerja agen kemoterapeutik kanker penting dalam
merancang regimen yang optimal bagi penderita kanker
KEMOTERAPI KANKER I 929
(Tabel 55-7). Strategi pembuatan regimen obat memerlu-
kan pengetahuan akan ciri khas tertentu yang dimiliki oleh
setiap tumor. Contohnya, apakah terdapat fraksi pertum-
buhan yang tinggi? Apakah terdapat angka kematian
sel spontan yang tinggi? Apakah kebanyakan sel berada
dalam fase Go? Apakah terdapat cukup banyak fraksi
tumor yang tersusun atas sel tunas hipoksik? Apakah sel
yang normal berada di bawah kontrol hormonal? Serupa
dengan hal ini, pengetahuan akan farmakologi obat ter-
tentu penting untuk dimiliki. Apakah sel tumor sensitif
terhadap obat? Apakah obat tersebut spesifik terhadap
siklus sel tertentu? Apakah obat perlu diakti{kan dalam
jaringan normal tertentu seperti hati (siklofosfarnid), atau
apakah obat diaktifkan dalam jaringan tumor ihr sendiri
(capesitabin)? Serupa dengan hal ini, untuk beberapa
tipe tumor, pengetahuan akan ekspresi reseptor penting
untuk dimiliki. Contoh, pada penderita kanker payudara,
analisis fumor untuk mencari ekspresi reseptor estrogen
atau progesteron-atau ekspresi berlebih reseptor HER-
2-penting dalam memandu jalannya terapi. Pengetahuan
akan kelainan jalur tertentu (misalnya, jalur EGFR) untuk
penyampaian sinyal intrasel mungkin akan terbukti pen-
ting dalam pembuatan obat antikanker baru.
Obat yang memengaruhi sel yang sedang bersiklus sering
kali paling efektif digunakan setelah terapi dengan agen yang
tidak spesifik terhadap siklus sel (misalnya, agen pengalkilasi);
prinsip ini telah berhasil diujikan pada beberapa tumor ma-
nusia dengan keberhasilan yang semakin meningkat. Serupa
dengan hal ini, pengenalan sinergisme (angka kematian sel
tumor oleh kombinasi obat yang lebih besar daripada efek
aditif tiap obat) atau antagonisme obat sejati penting dalam
merancang program kombinasi kemoterapeutik. Kombinasi
citarabin dengan antrasiklin pada leukemia nrielogenik akut
dan penggunaan vinblastin atau etoposid belsama dengan
cisplatin dan bleomisin pada fumor testis merupakan contoh
yang bagus dari sinergisme obat sejati terhadap sel kanker
dan bukan terhadap jaringan normal.
Pada umumnya, penggunaan agen kernoterapeutik
sitotoksik dalam rangkaian pulsati intensif setiap 34
minggu lebih dianjurkan ketirnbang dosis harian secara
kontinu. Pemberian obat dengan cara ini memunculkan
efek yang maksimum terhadap populasi sel neoplastik de-
ngan pemulihan sistem hematologis dan imunologs yang
kompletdi antara rangkaian terapi ketimbang memtriarkan
pasien terus-menerus tersupresi dengan terapi sitotoksik.
Pendekatan ini mengurangi efek simpang obat tetapi tidak
mengurangi efikasi terapi.
Penerapan prinsip ini dilakukan dengan gamblang da-
lam pendekatan terkini pada terapi leukemia akut, limfo-
ma, tumor Wilrns, dan kanker testikular sel benih.
930 / BAB ss
Tabel 55-7. Keganasan yang berespons terhadap kemoterapi.
Leukemia limfositik akut
Leukemia mielositik dan
mielomonositik akut
Leukemia limfositik kronik
Leukemia mielogenosa
kronik
Penyakit Hodgkin
(stadium lll dan lV)
Limfoma non-Hodgkin
Mieloma multipel
Makroglobulinemia
Polisitemia vera
Karsinoma adrenal
Karsinoma payudara
Karsinoma serviks
Karsinoma kolon
Karsinoma endometrium
Karsinoma paru
Karsinoma ovarium
Karsinoma pankreas
Karsinoma prostat
Karsinoma lambung
Karsinoma testis
Karsinoma tiroid
Karsinoma kepala dan
leher
Koriokarsinoma
(neoplasma trofoblasti k)
Tumor Wilms
lnduksi: vincristine plus prednisone. Rumatan
remisi: mercaptopurine, methotrexate, dan
cyclophosphamide dalam berbagai kombinasi
Kemoterapi kombinasi: cytarabine dan
mitoxantrone atau daunorubicin atau
idarubicin
Chlorambucil dan prednisone (ika
diindikasikan), fludarabine
lmatinib, busulfan, atau interferon,
tranplantasi sumsum tulang (pasien tertentu)
Kemoterapi kombinasi: vinblastine,
doxorubicin, dacarbazine, bleomycin
Kemoterapi kombinasi: cyclophosphamide,
doxorubicin, vincristine, prednisone
Melphalan plus prednisone atau kemoterapi
kombinasi dengan multiagen
Chlorambucil atau fludarabine
Busulfan, chlorambucil, atau cyclophosphamide Fosfor 32 radioaktif
Mitotane
(1) Kemoterapi adjuvan atau tamoxifen pasca-
pembedahan payudara primer
(2) Kemoterapi kombinasi atau manipulasi
hormonal untuk rekurensi lambat
Radiasi plus cisplatin (terlokalisasi), cisplatin,
carboplatin (metastatik)
Fluorouracilplusleucovorinplusoxaliplatin
Progestin atau tamoxifen
Cisplatin plus taxane
Cisplatin atau carboplatin plus paclitaxel
Gemcitabine
Agonis GnRH plus antagonis androgen
Fluorouracil plus cisplatin
Kemoterapi kombinasi: cisplatin, bleomycin,
dan etoposide
Radioiodine (1311), doxorubicin, cisplatin
Fluorouracil plus cisplatin, cisplatin plus
pacl itaxel
Methotrexate saja atau etoposide dan cisplatin
Vincristine plus dactinomycin pascabedah dan
rad ioterapi
Asparaginase, daunorubicin, carmustine,
doxorubicin, cytarabine, allopurinol,l
radioterapi kraniospinal
Methotrexate, thioguanine, mercaptopurine,
lopurinol,l mitoxantrone, azacitidine,2
al
amsacrine,2 etoposide
Al lopurinol,' doxorubicin, cladribine
Vincristine, mercaptopurine, hydroxyurea,
melphalan, interferon, allopurinoll
Lomustine, etoposide, ifosfamide, interferon,
mechlorethamine, vincristine, procarbazine,
predn isone
Bleomycin, lomustine, carmustine, etoposide,
interferon, mitoxantrone, ifosfamide, rituximab
Cyclophosphamide, vincristine, carmustine,
interferon, doxorubicin, epoetin alfal
Prednisone
Suramin2
Cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine,
methotrexate, fluorouracil, paclitaxel,
mitoxantrone, prednisone,l megestrol,
androgen,l aminoglutethimide, trastuzumab
Lomustine, cyclophosphamide, doxorubicin,
methotrexate, mitomycin, bleomycin,
vincristine, interferon, asam 13-crs-retinoat
lrinotecan
Doxorubicin, cisplatin, carboplatin
Methotrexate, vi ncristine, vinbl astine,
doxorubicin, mitomycin C
Cyclophosphamide, doxorubicin, melphalan,
fluorouracil, vincristine, altretamine, bleomycin
Docetaxel, f luorouracil
Aminoglutethimide, doxorubicin, cisplatin.
prednisone,l estramustine, fluorouracil,
progestin, suramin2
Hidroxyurea, lomustine
Methotrexate, dactinomycin, plicamycin,
vinblastine, doxorubicin, cyclophosphamide,
etoposide, ifosfamide plus mesnal
Bleomycin, fluorouracil, melphalan
Methotrexate. bleomycin, hyd roxyurea,
doxorubicin, vincristine, vinorelbine
Vinblastine, mercaptopurine, chlorambucil,
doxorubicin
Methotrexate, cyclophosphamide, doxorubicin
(berlanjut)

Tabel 55-7. Keganasan yang berespons terhadap kemoterapi. (laniutan)
Neuroblastoma Cyclophosphamide plus doxorubicin dan
vincristine
Karsinoid Doxorubicin plus cyclophosphamide,
fuorou raci I, octreotide
I
lnsulinoma Streptozocin, i nterferon
Sarkoma osteogenik Doxorubicin, atau methotrqxate dengan
leucovorin rescue yang dimulai pasca
Berbagai sarkoma Doxorubicin plus dacarbazine
Melanoma Dacarbazine, cisplatin, temozolomide
lAgen suportif, bukan onkolitik
,Agen investigasional. Terapi tersedia melalui penelit yang disetujui dan pusat-pusat penelitian yang kompeten dan disahkan oleh National Cancer
lnstitute and Cooperative Oncology Groups.
LEUKEMIA
7. Leukemia Akut
Leukemia pada Anak
LLA merupakan bentuk leukemia yang dominan pada
anak, dan merupakan bentuk kanker yang paling sering
dijumpai pada anak. Anak yang menderita penyakit ini
memiliki prognosis yang relatif baik. Segelintir pasien
dengan limfosit neoplastik yang mengekspresikan sifat
antigenik limfosit T pada permukaan memiliki prognosis
yang buruk (lihat Bab 56). Suatu enzim sitoplasmik yang
diekspresikan oleh timosit normal, yakni deoksisitidil
transferase terminal (terminal transferase), juga diekspre-
sikan pada banyak kasus LLA. LLA sel T juga mengeks-
presikan enzim adenosin deaminase (ADA) dalam kadar
yang tinggi. Hal ini memunculkan ketertarikan pada peng-
gunaan inhibitor ADA pentostatin (deoksikoformisin)
untuk terapi kasus-kasus sel T seperti demikian. Sampai
1948, median untuk lama harapan hidup penderita LLA
adalah 3 bulan. Dengan muncuhrya antagonis asam folat,
lama harapan hidup penderitanya sangat meningkat.
Selanjutnya, kortikosteroid, 6-MP, siklofosfamid, vin-
kristin, daunorubisin, dan asparaginase turut terbukti
aktif terhadap penyakit ini. Kombinasi vinkristin dan
prednison serta agen lainnya saat ini digunakan untuk
memicu remisi. Dengan terapi ini, lebih dari 90% anak
memasuki remisi komplet dengan toksisitas minimal.
Namury sel leukemik yang terdapat dalarn sirkulasi sering
kali bermigrasi ke tempat-tempat yang sulit dijangkau di
otak dan testis. Nilai terapi profilaksis menggunakan me-
totreksat intratekal dalam mencegah leukemia susunan
saraf pusat (mekanisme utama terjadinya relaps) telah di-
KEMOTERAPI KANKER / 931
Dactinomycin, daunorubicin, cisplatin
lnterferon, dactinomycin, methysergide,l
:1I9q!9'_9!r
Doxorubicin, fluorouracil, mitomycin
Cyclophosphamide, dacarbazine, interferon.
ifosfamide plus mesnal
Methotrexate, dactinomycin, ifosfamide plus
mesna,l vincristine, vinblastine
Lomustine, hydroxyurea, mitomycin,
dactinomycin, interferon. tamoxifen
gambarkan dengan jelas. Dengan demikian, terapi rreto-
treksat intratekal harus dianggap sebagai komponen
standar dalam regirnen induksi pada anak penderita LLA.
Leukemia pada Orang Dewasa
Leukemia mielogenosa akut (LMA) merupakan leukemia
yang paling sering dijumpai pada orang dewasa. Agen
tunggal yang paling aktif untuk LMA adalah citarabin.
Namun, citarabin paling tepat digunakan dalam kombi-
nasi dengan antrasiklin; 70% pasien mengalami remisi
komplet oleh kombinasi ini. Saat ir-ri, idarubisin telah meng-
gantikan daunorubisin sebagai antrasiklin yang dianjur-
kan untuk digunakan dalam kombinasi tersebut.
Pasien sering kali memerlukan asuhan suportif inten-
sif selama masa kemoterapi induksi. Asuhan ini meliputi
transfusi trombosit untuk mencegah perdarahan, filgras-
tim untuk memperpendek periode neutropenia, dan anti-
biotik untuk mengatasi in-feksi. Pasien yang berusia lebih
muda (misalnya, <55 tahun) yang berada dalam masa
remisi komplet dan memiliki donor dengan HLA yang
cocok dengannya menjadi kandidat untuk mendapat traru-
plantasi sumsum tulang allogenik. Prosedur transplantasi
ini didahului oleh kemoterapi dosis tinggi dan radiasi
tubuh total diikuti dengan imunosupresi. Pendekatan ini
dapat menyembuhkan 35-40% pasien yang mernenuhi
persyaratan untuk prosedur ini. Pasien yang berusia di
atas 60 tahun kurang berespohs terhadap kemoterapi, ter-
utama karena toleransi mereka terhadap terapi agresif dan
ketahanan mereka terhadap infeksi lebih rendah'
Setelah tercapai remisi dari LMA, kemoterapi kon-
solidasi diperlukan untuk mempertahankan remisi dan
mernicu penyembuhan.
932 / BAB ss
2. Leukemia Mielogenosa Kronik
Leukemia mielogenosa kronik (LMK) berasal dari sel pun-
ca hematopoietik yang mengalami kelainan kromosom,
yakni translokasi sein'rbang antara lengan panjang kro-
mosom 9 dan 22, t(9:22), pada 90-95% kasus. Translokasi
ini menghasilkan ekspresi konstitutif onkoprotein fusi
Bcr-Abl dengan berat molekul sebesar 210 kDa. Gejala
kiinis dan pe4alanan penyakit berkaitan dengan hitung
sel darah putih dan laju peningkatannya. Kebanyakan
pasien dengan hitung sel darah putih di atas 50.000/pL
harus diobati. Tujuan terapi adalah mer-rgurangi jumlall
granulosit ke jumlah normal, untuk rnenir-rgkatkan kadar
hemoglobin ke kadar normal, dan untuk meredakan ge-
jala terkait-penyakit. Terjadi perubahan signifikan dalam
tatalaksana penyakit ini. Baru-baru ini, imatinib, yang
merupakan penghambat transduksi sinyal, disetujui peng-
gunaannya sebagai terapi lini-pertan'ra pada penderita
LMK fase kronik yang belum pernah diobati. Pengguna-
an irnatinib juga direkomendasikan pada penderita fase
kronik yang gagal diterapi dengan interferon-cr. Hampir
semua pasien yang diterapi dengan imatinib menunjukkan
respons hematologis komplet, dan sampai 40-50y" pasien
akan menunjukkan respons sitogenetik yang komplet.
Dosis yang biasanya digunakan untuk penyakit fase
kronik adalah 400 mg/hari, dan keuntungan obat ini
adalah bahwa pemberiarrnya dilakukan per oral. Seperti
telah dijelaskan sebelumnya, obat ini ditoleransi dengan
sangat baik dan memiliki efek samping yang relatil kecil.
Pilihan terapi lainnya meliputi interferon-c, busulfaru
agen pengalkilasi oral lainnya, dan hidroksiurea.
3, Leukemia Limfositik Krcnik
Penderita leukemia lirnfosihk kronik pLK) stadium dini
memiliki prognosis yang relatif baik, dan terapi tidak
mengubah perjalanan penyakit. Namun, pada keadaan
penyakit yang berisiko tinggi atau rnunculrrya gejala ter-
kait penyakit ini, terapi diindikasikan.
Klorambusil dan siklofosfarnid merupakan dua agen
pengalkilasi yang paling banyak digunakan untuk pe-
nyakit ini. Klorambusil biasanya diberikan pada dosis e1
mg/kg/hari, dengan pemantauan hitung darah secara
ketat setiap minggunya. Obat ini sering kali dikombinasi
dengan prednisorl meskipun tidak terdapat bukti yang
ielas bahwa kombinasi ini menghasilkan angka respons
atau harapan hidup yang lebih baik dibandingkan dengan
penggunaan klorambusil saja. Siklofosfamid biasanya di-
berikan dalani dosiq 1-2 g/m2 setiap 3-4 minggu. Pada
sebagian besar kasus, siklofoifamid dikombinasi dengan
vinkristin dan prednison (COP)" atau juga ditambahkan
lagi dengan doksorubisin selain otrat-obat tadi (CHOP).
Fludarabin, suatu analog nukleosida purirq juga efektif
dalam mengobati LLK. Agen ini dapat diberikan secara
tunggal, dalam kombinasi dengan siklofosfarnid dan de-
ngan mitoksantron dan deksametason, atau dikombinasi
dengan rituksimab, suatu antibodi anti-CD2O.
Terapi antibodi monoklonal dengan sasaran spesifik
saat ini mulai bertarnbah banyak digunakan pada LLK,
khususnya pada kasus relaps atau refrakter. Alemtuzu-
mab merupakan antibodi monoklonal terhumanisasi yang
diaralrkan terhadap antigen CD52 dan disetujui penggu-
naannya pada LLK yang refrakter terhadap terapi agen
pengalkilasi atau fludarabin. Angka responsnya mencapai
30-35%, dengan tercapainya stabilisasi penyakit pada 30o/o
pdsien lainnya. Rituksimab merupakan antibodi anti-CD20
yang juga telah terbukti memiliki aktivitas klinis pada ke-
adaan ini. Antibodi kimerik ini tampaknya rneningkatkan
efek antitumor kemoterapi sitotoksik, dan juga efektif pada
keadaan ketika terjadinya resistensi terhadap kemoterapi.
LIMFOMA
7. Penyakit Hodgkin
Terapi penyakit Hodgkin telah menjalani evolusi yang
dramatis selama 30 tahun terakhir ini. Penyakit Hodgkin
saat ini dikenal sebagai neoplasma sel B; pada keadaan
ini, terdapat sel maligna Reed-Stemberg yang mengubah
susunan gen VH. Selain iLu, genom virus Epstein-Barr telah
diidentifikasi pada 80% spesimen tumor.
Evaluasi staging yang menyeluruh diperlukan sebelutr
suatu tencana terapi yang definitif dapat dibuat. Pada
penderita penyakit stadium I dan IIA, telah terjadi per-
ubahan yang signifikan pada pendekatan terapi. Awalnya,
pasien-pasien ini diterapi dengan terapi radiasi dengan
lapang radiasi yang diperluas (extended-fald). Namun, ka-
rena adanya efek iangka-panjang dari terapi radiasi, yang
mencakup hipotiroidisme dan peningkatan risiko kanker
sekunder dan penyakit arteri koronaria, terapi kombinasi
berbagai modalitas dengan kemoterapi kombinasi dalam
waktu singkat dan terapi radiasi hanya pada area vang
terkena, saat ini meniadi pendekatan yag dianjurkan.
Kemajuan utama bagi penderita penyakit Hodgkin sta-
dium III dan IV terjadi dengan lahirnya kemoterapi MOPP
(mekloretarnin, vinkristiry prokarbazin, dan prednison)
pada tahun 1960-an. Awalnya, regimen ini menghasilkan
angka respons kompletyang tinggi-sekitar 8S.90%, dengan
angka kesembuhan mencapai 60% pasien. Baru-baru
ini, regimen ABVD (doksorubisi4 bleornisin, vinblastin,
dan dakarbazin) yang mengandung antrasiklin telah ter-
bukti lebih efektif dan kurang toksik ketimbang MOPP,
terutama dalam hal insidens sterilitas dan keganasan se-
kunder. Regimen ini rnenggunakan empat siklus ABVD.
Regimen altematifnya, yang disebut Stanford V, meng-
gunakan kemoterapi kombinasi (doksorubisin, vinblastiru
mekloretamin, vinkristin, bleomisirU etoposid, dan predni-
son) selama 12 minggu, yang diikuti dengan terapi radiasi.

Dengan semua regimen ini, lebih dari 80% penderita
penyakit Hodgkin tahap lanjut (tahap III dan IV) yang
sebelumnya tidak diobati diharapkan akan mencapai retnisi
komplef dengan hilangnya semua gejala yang terkait-
penyakit dan temuan objaktif adanya penyakit itu sendiri.
Sekitar 50-60% penderita penyakit Hodgkin mengalami
kesembuhan dari penyakit mereka.
2, Limfoma Non-Hodgkin
Selama 25 tahun terakhir, terjadi peningkatan insidens lim-
foma non-Hodgkin yang dramatis. Penyakit ini termasuk
penyakit heterogenik, dan ciri klirris berbagai jenis limforna
non-Hodgkin terkait dengan garnbaran histopatologik yang
mendasari dan perluasan penyakit. Pada umumnya, lirn-
foma nodular (atau folikular) memiliki prognosis yang jauh
lebih baik, dengan median harapan hidup mencapai 7 tahun,
dibandingkan dengan limfoma difus, yang memiliki median
harapan hidup sekitar 1-2 tahun.
Kemoterapi kombinasi menjadi standar terapi bagi
pe4derita limfoma non-Hodgkin difus. Regimen CHOP
(siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, dan prednison)
yang mengandung antrasiklin dianggap sebagai terapi
inisial terbaik. Uji klinis fase III membuktikan bahwa kom-
binasi CHOP dengan antibodi monoklonal anti-CD2O ri-
tuximab, rnenghasilkan peningkatan pada angka respons,
kesintasan bebas-penyakit, dan harapan hidup secara
umum dibandingkan dengan kemoterapi CItrOP saja.
Lirnfoma folikular nodular merupakan tumor indolen
berderajat-rendah yang cenderung dijumpai pada tahap
lanjut dan biasanya terbatas pada kelenjar getah bening,
sumsum tulang, dan limpa. Bentuk limfoma non-Hodgkin
ini, ketika diiumpai pada tahap lanjut, dianggap tidak
.dapat disembuhkan, dan terapinya umumnya paliatif.
Hingga saat ini, tidak ada bukti bahwa terapi segera de-
ngan menggunakan. kombinasi kemoterapi lebih berrnan-
faat secara klinis daripada pengamatan )nang ketat dan
"penantian waspada ftoatchful uaiting)" disertai inisiasi
kemoterapi sewaktu timbul gejala perryakit.
MIELOMA MULTIPEL
ini merupakan salah safu model
Keganasan sel plasma
penyakit neoplastik pada manusia karena berasal dari
satu sel funas tumor. I-ebih lanjut, sel tumor menghasilkan
protein penanda (imunoglobulh mieloma) yang me-
mungkinkan penghitungan total kandungan sel tumor
dalam tubuh. Mieloma multipel terutama melibatkan sum-
sum tulang dan tulang, menyebatrkan nyeri tulang, lesi
litik, fraktur tulang, dan anemia, serta peningkatan kepe'
kaan terhadap infeksi.
Sebagian besar penderita mielorna multipel menun-
jukkan gejala pada waktu diagr-rosis awal dan memerlu-
kan terapi dengan kemoterapi sitotoksik. Terapi dengan
KEMOTERAPI KANKER I 933
menggunakan kombinasi agen pengalkilasi melfalan dan
prednison (protokol MP) tetap menjadi regimen standar.
Sekitar 40% pasien berespons terhadap kombinasi MP, dan
median remisi yang tercapai adalah sekitar 2-2,5 tahun'
Meskipun sejumlah penelitian telah mempelajari efikasi
berbagai kombinasi agen pengalkilasi multipel, tidak ada
dari regimen ini yang terbukti lebih baik daripada MP.
Melfalan dan agen pengalkilasi lailnya tidak boleh
digunakan pada pasien yang dipertimbangkan menjadi
kandidat untuk mendapat terapi dosis-tinggi dengan trans-
plantasi sel.punca karena terapi sebelumnya akan meme-
ngaruhi keberhasilan pemanenan sel punca. Pada keadaan
ini, kombinasi nonalkilator vinkristiry doksorubisin, dan
deksametason (VAD) telah digunakan.
Talidomid saat ini merupakan agen yang telah jelas
kegunaannya dalarn mengobati penyakit yang refrakter
atau relaps, dan sekitar 30% pasien akan mencapai
respons dengan terapi ini. Baru-baru ini, talidomid telah
digunakan dalam kombinasi dengan deksametason, dan
tercapai angka respons sebesar 65%. Saat ini, penelitian
sedang dilakukan unfuk rnembandingkan secara langsung
antara VAD dan kombinasi talidomid dan deksametason.
Pada beberapa pasiery terutama yang memiliki respons
kinerja buruk, deksametason dosis-tunggal yang diberikan
setiap minggunya efektif meredakan gejala. Bortezomib,
suatu penghambat proteosom, baru-baru ini disetujui
penggunaannya pada mieloma multipel yang relaps atau
refrakter. Agen ini dianggap memunculkan efek sitotok-
siknya melalui inhibisi jalur penyampaian sinyal NF-rB,
dan upaya lebih lanjut dipusatkan pada pengembangan
agen ini dalam regimen kombinasi.
KANKER PAYUDARA
1. Penyakit Stadium I & Stadium Il
Tatalaksana kanker payudara primer telah mengalami
evolusi yang nyata akibat besarnya uPaya yang dilaku-
kan pada diagnosis dini (melalui penyuluhan tentang
pemeriksaan payudara sendiri serta pemanfaatan pusat-
pusat deteksi kanker) serh penerapan modalitas gatrung-
an yang mengikutsertakan kernoterapi sistemis sebagai
adjuvan terhadap terapi pernbedahan dan radiasi- Perem-
puan penderita penyakit tahap I (turnor primer kecil
disertai hasil diseksi kelenjar getah bening negatif yang
negati$ saat ini hanya diterapi dengan pembedahan, dan
angka kesembuhannya sebesar 80%.
Perempuan dengan penyakit yang nodusnya positif me-
miliki risiko rekurensi lokal dan sisbemis yang tinggl ladi,
status kelenjar getah bening secara langsung mengindikasi-
kan risiko adanya mikrometastasis jauh yang tersembunyi'
Pada keadaan ini, prenggunaan kemotempi sistemis adjuvan
pascaoperasi dengan enam siklus siklofosfami{ metotreksat,
dan fluorourasil (protokol CN4F) atau fluorourasil dokso
934 / BAB ss
rubisiry dan siklofosfamid (FAC) terbukti secara signifikan
menurunkan angka relaps dan memperpanjang ketahanan
hidup. Regrmen altematif dengan manfaat klinis yang setara
meliputi empat siklus doksorubisin dan siklofosfamid serta
enam siklus fluorourasif epirubisin, dan siklofosfamid
(FEC). Setiap regimen kemoterapi ini memberikan manfaat
bagi perempuan penderita kanker payudara stadium II
dengan satu sampai tiga kelenjar getah bening yang terlibat.
Perempuan dengan empat nodus atau lebih yang terlibat
tidak terlalu mendapat manfaat dari kemoterapi adjuvan.
Analisis jangka-panjang dengan jelas menunjukkan aclanya
peningkatan angka harapan hidup pada perempu.rn pra-
menopause dengan nodus-positif yang diobati secara agre-
sif dengan menggunakan kemoterapi kombinasi multi-
agen. Hasil awal yang didapat dari tiga uji klinis teracak
menunjukkan bahwa penambah'iur trasfuzumab, suatu
antibodi monoklonal yang diarahkan ke reseptor HER-2/
neu, pada kemoterapi yang mengandung antrasiklin dan
taksan menguntungkan perempuan penderita kanker payu-
dara dengan ekspresi berlebih HER-2 dalam hal periode
bebas-penyakit dan kesintasan (ketahanan hidup) secara
keseluruhan.
Kanker payudara merupakan neoplasma pertama
yang terbukti responsif terhadap manipulasi hormonal.
Tamoksifen bermanfaat pada perempuan pascameno-
pause ketika digunakan sendiri atau.dikombinasi dengan
kemoterapi sitotoksik. Rekomendasi yang saat ini berlaku
adalah memberikan terapi kontinu dengan tamoksifen se-
lama 5 tahun setelah reseksi bedah. Pemanjangan durasi
terapi tamoksifen tampaknya tidak memberikan manfaat
klinis tambahan. Perempuan pascamenopause yang me-
nyelesaikan 5 tahun terapi tamoksifen tersebut harus
mendapat penghambat aromatase setidaknya selama 2,5
tahury meskipun durasi optimalnya tidak diketahui. Saat
ini terapi dengan penghambat aromatase selarna 5 tahun
terapi l'rdrmonal dianjurkan pada perempuan yang telah
menyelesaikan terapi tamoksifer-r selama 2-3 tahun.
Hasil beberapa uji teracak pada kanker payudara telah
menetapkan bahwa kemoterapi adjuvan bagi perempuan
pramenopause dan tamoksifen adjuvan bagi perempuan
pascamenopause memberi manfaat bagi perempuan yang
menderita kanker payudara stadium I (nodus negatif).
Meskipun kelompok pasien ini memiliki risiko rekurensi
pascabedah yang paling kecil (sekitar 35-50% selama 15
tahun), risiko ini dapat diturunkan lebih lanjut dengan
terapi adjuvan.
2. Penyakit Stadium lll & Stadium lV
Pendekatan terhadap perempuan penderita kanker payu-
dara tahap lanjut tetap menjadi masalah yang besar ka-
rena pilihan terapi yang ada saat ini hanya bersi{at paliatif.
Kemoterapi kombinasi, terapi enclokrin, atau kombinasi
kedu4nya menghasilkan angka respons umum sebesar
4O-50?/", dengan angka respons komplet hanya sebesar 10-
20%. Kanker payudara yang mengekspresikan reseptor
estrogen (ER) atau reseptor progesteron (PR) tetap me-
miliki sensitivitas hormonal intrinsik payudara normal-
termasuk respons tumbuh akibat rangsangan hormon
ovarium, kelenjar adrenal, dan hipofisis. Pasien yang me-
nunjukkan perbaikan dengan prosedur ablasi hormonal
juga berespons terhadap penambahan tamoksifen. Peng-
hambat aromatase anastrozol dan letrozol saat ini dise-
tujui sebagai terapi lini-pertama pada perempuan pen-
derita kanker payudara tahap lanjut dengan tumor yang
positif memiliki reseptor hormon. Selain itu, agen ini
dan eksemestan disetujui sebagai terapi lini kedua yang
diberikan setelah terapi dengan tamoksifen.
Pasien dengan keterlibatan organ visera yang signifi-
kan, seperti paru, hati, atau otak, serta pasien dengan pe-
nyakit yang memburuk dengan cepat jarang memperoleh
manfaat dari berbagai manuver hormor-ral, dan kemoterapi
sistemis inisial diindikasikan pada kasus-kasus seperti
ini. Bagi 25-30% pasien kanker payudara yang tumornya
mengekspresikan reseptor HER-2/ neu.pada permukaan
selnya, antibodi monoklonal terhumanisasi anti-HER-2/
neu, yakni trastuzumab, tersedia untuk penggunaan tera-
peutik baik secara tersendiri maupun dalam kombinasi
derrgan kemoterapi sitotoksik.
Kemoterapi Sistemis
Sekitar 50-60% pasien dengan penyakit metastatik beres-
pons terhadap kemoterapi inisial. Terdapat banyak agen
antikanker yang memiliki aktivitas terhadap penyakit
ini, seperti golongan antrasiklin (doksorubisin, mitoksan-
tron, dan epirubisin), taksan (dosetaksel, paklitaksel, dan
paklitaksel terikat-albumin), navelbin, capesitabin/ gem-
sitabiry siklofosfamid, metotreksat, dan cisplatin. Dokso-
rubisin dan golongan taksan merupakan obat sitotoksik
yang paling aktif. Kemoterapi kombinasi terbukti memicu
lebih banyak remisi dan iemisi yang lebih bertahan lama
pada 50-80% pasien, dan regimen yang mengandung
antrasiklin saat ini dianggap sebagai standar perawatan
dalam terapi lini-pertama. Pada kebanyakan regimen
kornbinasi, remisi parsial memiliki median durasi sekitar
10 bulan dan remisi komplet berdurasi sekitar 15 bulan.
Sayangnya, hanya10-20% pasien mencapai remisi komplet
dengan regimer-r-regimen ini, dan seperti telah dijelaskan
sebelumnya, remisi komplet biasanya tidak bertahan la-
ma. Penambahan tamoksifen pada kemoterapi kombinasi
hanya memberikan sedikit perbaikan tambahan.
KANKER PROSTAT
Kanker prostat merupakan kanker jenis kedua yang terbukti
responsif terhadap manipulasi hormonal. Terapi pilihan

bagi penderita kanker prostat tahap lanjut adalah eliminasi
produksi testosteron oleh testis atau melalui kastrasi secara
bedah atau kimiawi. Orkiektomi bilateral atau terapi estrogen
dalam benhrk dietilstilbestrol awalnya digunakan sebagai
terapi lini-pertama. Namury saat ini, penggunaan agonis
LHRH-termasuk agonis goserelin dan leuprolid, baik se-
cara tersendiri maupun kombinasi dengan antiandrogen
(misalrrya, flutamid, bicalutamid, atau nilutamid)-telah
menjadi pendekatan yang dianjurkan. Tampaknya blokade
androgen total dengan menggunakan kombinasi agonis
LHRH dan agen antiandrogen tidak memberikan manfaat
dalam hal kesintasan jika dibandingkan dengan terapi agen-
tunggal. Terapi hormonal mengurangi berbagai gejala-
terutama nyeri tulang- pada 70-80% pasien dan menyebab-
kan penurunan bermakna kadar antigen spesifik-prostat
(tlSA), yang sekarang sudah banyak diterima sebagai penan-
da substitusi untuk respons terapi kanker prostat. Meskipun
manipulasi hormonal inisial dapat mengendalikan gejala
hitrggu mencapai 2 tahun, pasien biasanya datang dengan
penyakit yang makin memburuk. Terapi hormonal lini-
kedua meliputi aminoglutetimid plus hidrokortison, agen
antijamur ketokonazol plus hidrokortison, atau hidrokortison
saja.
Sayangnya, hampir semua pasien kanker prostat
tahap lanjut akhirnya akan menjadi refrakter terhadap
terapi hormon. Regimen mitoksantron dan prednison di-
setujui pada pasien dengan kanker prostat yang refrakter
terhadap hormon karena regimen ini menrberikan pa-
liasi yang efektif bagi pasien yang menderita nyeri tulang
hebat. Estramustin merupakan agen antimikrotubulus
tunggal yang menghasilkan angka respons mendekati
20%. Namury ketika digunakan dalam kombinasi dengan
etoposid maupun golongan taksan seperti dosetaksel atau
paklitaksel, angka responsnya menjadi berlipat ganda
hingga mencapai 40-50%. Kombinasi dosetaksel dan
prednison baru-baru ini terbukti memberikan manfaat
terhadap kesintasan jika dibandingkan dengan regimen
mitoksantron-prednison, dan kombinasi tersebut saat ini
menjadi standar perawatan kanker prostat yang refrakter
terhadap hormon.
KANKER GASTROINTESTINAL
Kanker kolorektal merupakan jenis keganasan gastro-
intestinal yang paling sering dijumpai. Sekitar 145.000
kasus baru didiagnosis setiap tahunnya di AS; di seluruh
dunia, hampir satu juta kasus terdiagnosis tiap tahunnya'
Pada waktu pasien datang pertama kali, hanya sekitar 40-
45% kasus yang berpotensi sembuh dengan pembedahan'
Pasien yang datang dengan penyakit stadium II risiko-
tinggi dan stadium III merupakan kandidat untuk men-
dapat kemoterapi adjuvan dengan menggunakan regimen
berbasis-oksaliplatin dalam kombinasi dengan 5-FU plus
KEMOTERAPI KANKER / 935
leukovorin, atau dengan capesitabin oral dan umumnya
diobati selama 6-8 bulan pascareseksi bedah. Terapi de-
ngan regimen kombinasi ini menurunkan angka rekurensi
pascabedah sebesar 35% pada pasien-pasien ini dan jelas-
jelasmeningkatkankesintasanumum pasien jika dibanding-
kan dengan pembedahan saja. Pada penderita karsinoma
rektal, terapi adjuvan bedah dengan infus 5-FU intravena
secara kontinu beserta radiasi panggul memberikan per-
baikan penyakit yang signifikan, rneskipun kecil, dalam
hal keadaan bebas-penyakit dan kesintasan umum.
Sebagai suatu agen funggal, penghambat topoisome-
rase I irinotekan awalnya disetujui sebagai terapi lini-kedua
pada pasien yang tidak lagi berespons terhadap kemoterapi
berbasis 5-FU. Kombinasi irinotekan, s-FU, dan leukovorin
(protokol IFL), bila diberikan baik secara bolus setiap
minggu atau infus setiap dua minggu, ferbukti sangat
bermanfaat secara klinis dalam hal angka respons umum,
larnanya waktu hingga terjadi perburukan penyakit, dan
kesintasan jika dibandingkan dengan terapi kombinasi
5-FU dan leukovorin saja. Regimen ini sekarang dise-
tujui untuk digunakan sebagai terapi lini-pertama' Peng-
gunaan oksaliplatin dalam kombinasi dengan pernberian
infus S-FU dan leukovorin (regimen FOLFOX) setiap dua
minggu juga disetujui sebagai terapi lini pertama. Uji
klinis terbaru menunjukkan bahwa FOLFOX yang di-
kombinasi dengan antibodi anti-VEGF bevacizumab atau
dengan antibodi anti-EGFR cebuksimab sangat mening-
katkan angka respons tanpa disertai perburukan toksisitas
yang biasanya dijumpai pada pemberian kemoterapi.
Insidens kanker lambung, kanker esofagus, dan kanker
pankreas jauh lebih rendah ketimbang kanker kolo-
rektal, tetapi keganasan-keganasan ini tampaknya lebih
agresif. Pada kebanyakan kasus, berbagai keganasan ter-
sebut tidak dapat direseksi melalui pembedahan secara
menyeluruh karena kebanyakan pasien datang dengan
penyakit Iokal yang sudah memasuki tahap lanjut atau
penyakit yang bermetastasis di awal diagnosis mereka'
Kemoterapi berbasis 5-FU merupakan pendekatar-r yang
berguna diberikan pada kanker gastroesofagus' Baru-baru
ini, terjadi pergeseran ke arah penggabungan regimerl ber-
basis-cisplatin dalam kombinasi dengan irinotekan atau
dengan salah satu taksan, yaitu paklitaksel atau dosetak-
sel. Menurut laporan, angka respons yang dihasilkarurya
adalah sebesar 40-50%' Selain itu, pendekatan neoadjuvan
dengan kombinasi kernoterapi dan terapi radiasi yatrg
dilakukan sebelum pembedahan tampaknya menjanjikan
bagi beberapa pasien. Meskipun gemsitabin disetujui un-
tuk digunakan sebagai agen tunggal pada kanker pankreas
metastatik, angka respons urnumnya kurang dari 1'0%'
tanpa adanya respons komplet. Saat ini berbagai upaya
besar sedang dilakukan untuk menggabungkan gemsitabin
dengan berbagai regimen kombinasi dan untuk menge-
936 / BAB ss
tahui agen-agen baru yang menargetkan jalur transduksi
sinyal yang dianggap berperan penting pada pertum-
buhan kanker pankreas. Salah satu agen yang memiliki
ciri seperti demikian adalah penghambat molekul kecil
erlotinib, yang menargetkar-r tirosin kinase terkait-EcFR.
Penggunaan agen tersebut baru-baru ini disetujui dalam
kombinasi dengan gemsitabin pada kanker pankreas lokal
tahap lanjut atau metastatik.
KANKER PARU
Kanker paru dapat dibagi menjadi dua subtipe histo-
patologik utama, yakni bukan-sel kecil (non-small cell) dan
sel kecil (small cell). Kanker paru bukan-sel kecil (non-small
czII lung curcer, NSCLC) merupakan sekitar 75-80% dari
semua kasus kanker paru, dan terdiri atas adenokarsino-
ma, kanker sel skuamosa, dan kanker sel besar, sernentara
kanker paru sel keal (anall cell lung carcinoma, SCLC)
merupakan 20-25% sisanya. Ketika NSCLC didiagnosis
pada stadiuim lanjut disertai metastasis, prognosisnya
sangatlah buruk, dengan median kesintasan sekitar 8
bulan. |elas bahwa pencegahan (terutama dengan tidak
merokok) dan deteksi dini tetap menjadi alat kendali
utama. Bila didiagnosis pada tahap dini, reseksi bedah
dapat menyembuhkan pasien. Lebih lanjut, penelitian ter-
kini menunjukkan bahwa kemoterapi adjuvan berbasis-
platinum memberikan manfaat klinis pada penderita pe-
nyakit stadium IB, tr, dan IIIA yang patologis. Namurl
pada kebanyakan kasus, telah terjadi metastasis jauh pada
wakfu diagrosis ditegakkan. Pada keadaan-keadaan ter-
tenfu, terapi radiasi dapat ditawarkan unfuk rneredakan
nyeri, obstruksi jalan napas, atau perdarahan dan untuk
mengotrati pasien dengan status kinerja (performance status)
yang tidak memungkinkannya mendapat terapi agresif.
Penderita penyakit tahap lanjut umumnya dianjurkan
mendapat kernoterapi sistemis paliatif. Saat ini, pada pa-
sien yang memiliki status kinerja baik dan penderita yang
histologi kankernya nonskuamosa, pilihan terapinya ada-
lah kombinasi antibodi anti-VEGF bevacizumab dengan
karboplatin dan paklitaksel. Pasien yang trukan merupakan
kandidat untuk mendapat terapi bevacizumab dianjurkan
mendapat regimen kemoterapi berbasis-platinum, meski-
pun regimen non-platinum juga dapat digunakan sebagai
altematif.
Kanker pam sel kecil merupakan bentuk kanker paru
yang paling agresif, dan sangat ser'lsitif terhadap regi-
men kornbinasi berbasis-platinum, termasuk cisplatin dan
etoposid atau cisplatin dan irinotekan. Penghambat topo-
isomerase tr irinotekan digunakan sebagai rnonoterapi lini
kedua pada pasien yang gagal diterapi dengan regimen
berbasis-platinurn. Ketika didiagnosis pada suatu shdium
yang sebelum menyebar luas, penyakit ini berpotensi dapat
disembuhkan melalui pendekatan modalitas kombinasi
dengan menggunakan kemoterapi dan terapi radiasi.
KANKER OVARIUM
Pada sebagian besar pasien, kankerini tetap asimtomatik
dan hanya menunjukka4 gejala setelah bermetastasis
ke rongga peritoneum. Pada stadium ini, pasien biasa-
nya datang dengan asites maligna. Stadium kanker ini
perlu ditentukan secara tepat dengan menggunakan
laparoskopi, ultrasound, dan pemindaian CT. Penderita
dalam stadium I tampaknya mendapat man-faat dari
radioterapi urhole-abdomen dan mungkin mendapat man-
faat tambahan dari kemoterapi kombinasi dengan cisplatin
dan siklofosfamid.
Kernoterapi kombinasi merupakan pendekatan standar
pada penyakit stadium III dan stadium IV. Berbagai uji
klinis teracak menunjukkan bahwa kombinasi paklitaksel
dan cisplatin menunjukkan manfaat terhadap kesintasan
jika dibandingkan dengan kombinasi standar cisplatin se-
belumnya plus siklofosfamid. Saat ini, karboplatin plus
paklitaksel telah menjadi terapi pilihan. Pada pasien yang
datang dengan penyakit yang rekuren, penghambat topo-
isomerase I topotekan, agen pengalkilasi altretamirt dan
doksorubisin liposomal digunakan sebagai monoterapi
agen tunggal.
KANKER TESTIS
Pengenalan kemoterapi kombinasi berbasis-plafinum me-
nimbulkan perubahan yang besar pada terapi penderita
kanker testis tahap lanjut. Saat ini, kernoterapi dianjur-
kan pada penderita seminoma dan penyakit seminoma-
tosa stadium IIC atau stadium III. Lebih dari %)% Pasien
berespons terhadap kemoterapi da4 bergantung pada
perluasan dan derajat keparahan penyakit, tercapai remisi
komplet padaTUSO% pasien. I-ebih dari 50% pasien yang
mencapai remisi komplet mengalami kesembuhan dengan
kemoterapi. Pada pasien dengan penyakitberisiko rendah,
tiga siklus cisplatin, etoposid, dan bleomisin (protokol
PEB) atau ernpat siklus cisplatin dan etoposid memberikan
hasil yang hampir sarna. Pada penderita yang berisiko-
tinggi, kombinasi cisplatin, etoposid, dan ifosfamid dapat
digumkan, begitu juga dengan etoposid dan bleomisin
bersarna cisplatin dosis-tinggi.
MELANOMA MALIGNA
Setelah bermetastasis, rnelanoma maligna menjadi salah
satu neoplasma )'ang paling sulit diotrati karena meru-
pakan neoplasma yang relatif resisten terhadap obat Da-
karbazin, temozolamid, dan cisplatin merupakan agen-
agen sitotoksik yang paling aktif untuk penyakit ini.

Agen biologis, termasuk interferon-a dan interleukin-2
(IL-2), mungkin memiliki aktivitas yang lebih besar dari-
pada agen antikanker yang lama, dan terapi dengan IL-2
dosis-tinggi telah menimbulkan kesembuhan pada seke-
lompo( kecil pasien. Beberapa studi klinis secara aktif
sedang meneliti kombinasi terapi biologis dengan kom-
binasi kemoterapi, yang saat ini dinamakan regimen
biokemoterapi. Sampai sejauh ini, angka respons umum
dan angka respons komplet yang dihasilkan oleh regimen
biokemoterapi tampak jauh lebih tinggi jika dibanding-
kan dengan kemoterapi saja. Sayangnya, toksisitas akibat
terapi ini tampaknya juga meningkat. Pendekatan ini
masih bersifat investigasional sehingga memerlukan studi
lebih lanjut untuk menentukan apakah pendekatan ini
meningka tkan kesintasan pasien.
KANKER OTAK
Efikasi kemoterapi pada terapi glioma maligna masih ter-
batas. Umumnya, golongan nitrosourea, karena kemam-
puannya untuk melintasi sawar darah-otak, menjadi agen
yang paling aktif pada penyakit ini. Carmustin (BCNU)
dapat digunakan sebagai agen tunggal, atau lomustin
(CCNU) dapat digunakan dalam kombinasi dengan pro-
karbazin dan vinkristin (regimen PCV). Selain itu, agen
alkilasi yang paling baru, yakni temozolamid, aktif ter-
hadap penyakit yang rekuren sehingga disetujui untuk
indikasi ini. Subtipe histopatologis oligodendroglioma
telah terbukti sangat kemosensitif sehingga regimen PCV
menjadi terapi pilihan pada penyakit ini.
KORIOKARSINOMA
Tumor langka ini timbul dari jaringan trofoblastik janin
dan merupakan kanker metastatik pertama yang disem-
buhkan dengan kemoterapi. Metotreksat tunggal meng-
hasilkan regresi lesi metastatik yang komplet, yang me-
nimbulkan ti.ggi.yu persentase angka kesembuhan. Saat
ini, terapi dengan metotreksat atau daktinomisin tunggal
dianjurkan untuk penyakit berisiko-rendah, sementara
regirnen kombinasi yang intens, seperti metotreksat dan
leukovorin resane, etoposid, daktinomisiru vinkristin, dan
REFERENSI
Buku & Monograf
Abbruzzesse jL et al: Gastrointestinnl Oncology" Oxford Univ
2m3.
Chabner BA" Longo DL: Cancer Clwnotherapy and Biotherapy:
Principles md Practice,4e ed. Lippincoft Williams & Wilkins,
2m6.
KEMOTERAPI KANKER I 937
siklofosfamid dianjurkan pada penyakit berisiko sedang
hingga tinggi.
KEGANASAN SEKUNDER DAN
KEMOTERAPI KANKER
Tirnbulnya keganasan sekunder merupakan komplikasi
lanjut beberapa jenis kemoterapi kanker. Keganasan
sekunder yang paling sering dijumpai adalah leukemia
mielogenik akut (LMA). Agen pengalkilasi, prokarbaziry
etoposid, dan radiasi pengion dianggap bersifat leukemo-
genik. LMA telah diamati terjadi pada hingga 15% pen-
derita penyakit Hodgkin yang mendapat radioterapi plus
kemoterapi MOPP dan pada penderita mieloma rnultipef
karsinoma ovarium, atau karsinoma payudara yang di-
obati dengan rnelfalan. Risiko LMA diamati meningkat
setelah 2-4 tahun sejak kemoterapi dimulai dan rnencapai
puncaknya pada 5 dan 9 tahun. Dengan membaiknya efi-
kasi klinis berbagai macam regimen kemoterapi kombinasi
yang menyebabkan peningkatan angka harapan hidup,
dan pada beberapa kasus kesemtruhan penuh dari kanker,
masalah mengenai bagaimana kanker kedua dapat me-
mengaruhi kesintasan jangka-pariiang semakin penting
untuk dipikirkan. Sudah terdapat bukti yang menunjuk-
kan bahwa beberapa agen pengalkilasi (misalnya, siklo-
fosfamid) mungkin kurang bersifat karsinogenik ketim-
bang agen pengalkilasi lainnya (misalnya, meHalan). Uji
sistematis mengenai karsinogenisitas obat-obat antikanker
pada beberapa *bdel binatang harus dapat menemukan
agen-agen yang kurang toksik sehingga dapat mengganti-
kan agen-agen yang lebih karsinogenik dalam regimen
kemoterapi.
Pembaca sebaiknya membaca literatur yang
dikeluarkan oleh masing-masing pabrik
pembuat obat untuk mengetahui informasi
terkini.
Chu E, DeVita VT Jr: Cancer Chentotherapy Dnry Mnnunl 2006, 6't' ed.
Jones & Bartlett,2006.
DeVita VT, Jr, Hellman S, Rosenberg SAl Cmtcer: Principles and
Press, Practice of Oncolagy, Th ed. Lippincott Williams & Wilkins,
2005.
Frank DA: SignlTrnnsduction in Cmrcer- Kluwer Academic,2002
Harris JR et al: Diseases of the Breast,3'd ed. Lippincott Williams &
Wilkins,2004.
938 / BAB ss

Hoskins Wl, Perez CA, Young RC: Principles and Practice of
Gynecologic Otrcology.4,h ed. Lippincott Williams & Wilkins,
20M.
Kantoff PW et al: Prostate Cancer: Principles and Practice. Lippincott
Wifliams & Wilkins, 2001.
Kelsen DP et al: Gastrointestinal Oncology: Principles and practices.
Lippincott Williams & Wilkins, 2001.
Kufe D et al: Holland Frei Cancer Mediche, 7'h ed. BC Decker,
2006.
Pass HI et a7: Lrtng Cancer: Pitrciples and Practice,3.d ed. Lippincott
Williams & Wilkins, 20&1.
Perez CA, Brady LW: Prfuciples and Practice of Rndiatiott Oncology,
4th ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2003.
Pizzo PA, Poplack AG: Principles and Practice of Pediatric Ottcology,
5th ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2005.
Rosenberg SA: Pinciples and Practice of tle Biologic Tlwapy of Cancer,
3'd ed. Lippincott Williams & Wilkins,2000.
Artiket & Ulasan
Abal M, Andreu JM, Barasoain I: Taxanes: Microtubule and
centrosome targets, and cell cycle dependent mechanisms of
action. Curr Cancer Drug Targets 2003;3:193.
Borst P et al: Mammalian ABC transporters in health and disease.
Ann Rev Biochem.200Z7'1. :537 0,
Khalil MY, Grandis l&Shin DM: Targeting epidermal growth
factor receptor: Novel therapeutits in the management of
cancer. Expert Rev Anticancer Ther 2003;3:367.
Skipper HE et al: Implications of biochemical, pharmacologic,
and toxicologic relationships in the design of optimal therapy.
Cancer Chemother Rep 1970;54:43L.
 Douglas F. Lake, PhD, Adrienne D. Briggs, MD, &
Emmanuel T. Akporiaye, PhD

Agen yang menekan sistem imun berperan penting dalam

mencegah penolakan organ atau jaringan cangkokan
AKRONIM
dan dalam pengobatan beberapa penyakit yang timbul
dari kesalahan pengaturan respons imun. Meskipun ADA Adenosin deaminase
mekanisme kerja pasti agen-agen tersebut masih belun,
ALG Globulin antilimfosit
jelas, pengetahuan tentang elemen dalam sistem imun
APC Antigen-presenting cell
ATG Globulin antitimosit
berguna untuk memahami efek agen tersebut. Agen yang CD Cluster of differentiation
rneningkatkan respons imun atau secara selektif n-reng- CSF Colony-stimulating factor
ubah keseimbangan berbagai macam komponen sistem CTL Limfosit T sitotoksik
imun juga menjadi penting dalam tata laksana penyakit DC Sel dendritik
tertentu, seperti kanker, AIDS, dan penyakit autoimun DTH Hipersensitivitas tipe lambat
atau inflamasi. Jumlah penyakit lain (infeksi, penyakit kar- FKBP FK-binding protein
diovaskular) yang menjadi calon manipulasi imun juga HAMA Human antimouse antibody
semakin bertambah. HLA Antigen leukosit manusia
IFN lnterferon
d.-,t*e,,/fu,/,vi@q
i#"r#;.dl-*"#*#"#+: .-d . ;"t, ,,s. trn f
j*'' .;!:;;;
" i6^b.
lGlV lmun globulin intravena
lL lnterleukin
ffi I. ELEMEN SISTEM IMUN LFA Leukocyte function-associated
antigen
RESPONS IMUN NORMAL MAB Antibodi monoklonal
MHC Major histocompatibil ity complex
Sistem imun telah berevolusi untuk melindungi pejamu '
Sel NK Sel natural killer
dari patogen yang menginvasi dan untuk mengeliminasi scrD Severe combined immunodef iciency
penyakit. Pada performa terbaiknya, sistem imun sangat disease
responsif terhadap patogen yang menginvasi, sambil TCR Reseptor sel T
tetap mempertahankan kemampuan unfuk mengenali dan TGF-B Tra n sf o rm i ng g rowth f acto r-$
toleran terhadap antigen sendiri. Perlindungan dari infeksi TH1, Tn2 Sel T helpertipe 1 dan 2
dan penyakit disediakan oleh upaya kolaboratif antara TNF Tumor necrosis factor
sistem imun bawaan dan sistem imun adaptif.

Sistem lmun Bawaan

Sistem imun bawaan merupakan lini pertama pertahanan
terhadap patogen yang menyerang (antigen) dan meliputi
komponen fisik (misalnya, kulit), biokimiawi (misalnya,
komplemen, lisozim, interferon), dan komponen selular
(sel neutrofil, monosit, makrofag, natural klller [NK], dan
naturalkiller-T INKT]). Kulit atau mukosa yang utuh men-
jadi penghalang pertama terhadap infeksi. Ketika peng-
halang ini dapat ditembus, penghancuran patogen (misal-
nya, bakteri, jamur, parasit) dilakukan oleh komponen
biokimiawi seperti lisozim (penghancur dinding sel pep-
tidoglikan yang bersifat protektifl dan produk pemecahan
ydng berasal dari aktivasi komplemen. Komponen kom-
plernen (Gambar 56-1) meningkatkan kerja fagositosis
makrofag dan neutrofil dengan bekerja sebagai opsonin
(C3b) dan kemoatraktan (C3a, CSa) yang merekrut sel
imun ke lokasi inflamasi. Aktivasi komplemen ini nantinya

939
940 / BAB s6

Komplemen (C
B Lisis bakteri
rc56:e6;'.cretl
(MAc)
Pelepasan garam,
protein, air, dll.
\l-d .,
l''\ i).j\
A Lokasi inflamasi
C3a,
C5a
--,49
Es!- @
ri+
Penghancuran bakteri

{sp@
o Bakteri

c3b

"<'7
T *rO

Sel endotel

Gambar 56-1. Peran komplemen dalam imunitas bawaan. Komplemen tersusun alas sembilan protein (C1-C9)
yang terpecah menjadi fragmen-fragmen selama aktivasi. A.'Komponen komplemen (C3a. C5a) menarik fagosit (1)
ke lokasi inflamasi (2); di sini, fagosit mengingesti dan mendegradasi patogen (3). 8.'Komponen komplemen C5b.
C5, C7. C8, dan C9 bergabung membentuk kompleks penyerang membran (membran attack complex, MAC) yang
melisiskan bakteri dan menghancurkannya. C Komponen komplemen C3b adalah opsonin yang melapisi bakteri
(l) dan memfasilitasi ingestinya (2) serta digestinya (3) oleh fagosit.

menyebabkan lisis patogen melalui pembentukan kom-
pleks penyerang membran (membrane attack complex) y*g
membuat lubang-lubang di membran dan menyebabkan
bocomya komponen selular.
Selama respons inflamasi yang dipicu oleh infeksi,
neutrofil dan monosit memasuki jaringan sasaran dari
sirkulasi perifer. Influks selular ini diperantarai oleh pe-
lepasan dan kerja sitokin kemoatraktan (misalnya, IL-8
[CXCI-BI, mauophage chemotactic protein-l [MCP-l; CCL2],
dan maoophage inflammatory protein-l [MIP-1cr; CCL3D
dari sel endotel dan sel imun yang teraktivasi ftebanyakan
makrofag jaringan) di lokasi inflamasi. Influks ini dipicu
oleh adhesi reseptor per:cnukaan sel pada sel imun dengan
ligan pada permukaan sel endotel yang teraktivasi. |ika
peristiwa ini berhasil terjadi, patogen y€tng menyerang
kemudian diingesti, didegradasi, dan dielirninasi sehingga
penyakit dapat dicegah atau dipersingkat du-rasinya.
Sel natural kilIer (NK) dan natural killer-T (NKT)
yang direkrut ke lokasi inflamasi juga berperan terhadap
timbulnya respons bawaan dengan menyekresi interferon-
gamma (IFN-fl, yang mengaktifkan makrofag jaringan
dan sel dendritik di lokasi tersebut. Sel NK disebut demi-
kian karena mampu mengenali dan menghancurkan sel
normal yang terinfeksi virus serta sel tumor, tanpa harus
dirangsang terlebih dulu. Aktiwitas ini diatur oleh "killer
cell immunoglobulin-Iike receptors" KIR), y*g terdapat
pada permukaan sel NK dan spesifik untuk molekul
major histocompatibility complex (MHC) kelas l. BiIa sel NK
mengikat protein MHC kelas 1 (diekspresikan pada semua
sel berinti) milik sendiri, KIR menyampaikan sinyal inhi-
bitorik sehingga mencegah sel NK membunuh sel pejamu
yang normal" Sel tumor atau sel terinfeksi-virus yang
ekspresi MHC kelas I-nya telah jauh berkurang tidak
mengikat KIR" sehingga terjadi aktivasi sel NK dan kernu-

dian penghancuran sel target. Sel NK membunuh sel target
dengan melepas granula sitotoksik yang memicu kematian
sel terprogram.
Sel NKT mengekspresikan reseptor sel T serta berbagai
reseptor lain yang umum dijumpai pada sel NK. Sel NKT
mengenali antigen lipid mikroba yang dipresentasikan
oleh satu kelas molekul unik yang menyerupai MHC,
yakni CD1, dan terlibat dalam pertahanan pejamu terha-
dap agen mikroba, penyakit autoimury dan tumor.
Sistem lmun Adaptif
Sistem imun adaptif dimobilisasi oleh sinyal dari respons
bawaan ketika proses pada sistem imun bawaan tidak
mampu mengatasi tsuatu infeksi. Sistem imun adaptif
memiliki sejumlah ciri yang memegang peranan dalam
keberhasilannya mengeliminasi patogen. Ciri ini meliputi
kemampuan untuk (1) berespons terhadap berbagai ma-
cam antigen, tiap antigen dengan cara yang spesifik; (2)
membedakan antara antigen (patogen) asing (" non-self')
dan antigen sendiri (selfi mlhk pejamu; dan (3) berespons
terhadap antigen yang pemah dijumpai menurut cara
yang telah dipelajari dengan memulai suatu respons me-
mori yang intens. Respons adaptif ini berujung pada di-
produksinya antibodi, yang merupakan efektor imunitas
humoral; dan aktivasi limfosit T, yang merupakan efektor
imunitas berperantara-sel.
Induksi imunitas adaptif spesifik memerlukan peran
serta antigen-presenting cells (APC) profesional, yang
meliputi sel dendritik (DC), rnakrofag, dan limfosit B.
Sel-sel ini berperan penting dalam induksi respons imun
adapfif karena kemampuannya untuk memfagositosis
atau mengendositosis antigen protein, dan secara enzima-
tik mencema antigen tersebut untuk menghasilkan pep-
tida, yang kemudian ditempelkan ke protein MHC kelas
I atau kelas II dan "dipaparkan" ke reseptor permukaan
sel T (TCR) (Gambar 5G2). Sel T CD8 mengenali kompleks
peptida MHC kelas_ I, sementara sel T CD4 mengenali
kompleks peptida MHC kelas II. Setidaknya diperlukan
dua sinyal untuk mengaktivasi sel T. Sinyal pertama
dikirimkan setelah TCR berikatan dengan molekul MHC
terikat-peptida. Pada keadaan tidak adanya sinyal kedua,
sel T menjadi tidak responsif (anergik) atau mengalami
apoptosis. Sinyal kedua melibatkan ligasi molekul kosti-
mulatorik (CD40, CD80 fuga dikenal sebagai 8;7-11, dan
CDS6 [ juga dikenal sebagai B7-2]) yang terdapat pada
antigen-presenting cells terhadap masing-masing ligannya
(CDtCIL untuk CD40, CD28 untuk CD80 atau CD86).
Aktivasi sel T diregulasi melalui lengkung umpan balik
negatif yang melibatkan molekul lain, yang dikenal seba-
gai T-lymphocyte-associated antigen 4 (CILAA). Setelah
CD28 berikatan'dengan CD80 atau CD86, CTLA4 dalam
sitoplasma dimobilisasi ke permukaan sel. Karena afini-
IMUNOFARMAKOLOGI I 941
Antigen-
presenting cell
Gambar 56-2. Aktivasi sel T oleh antigen-presenting cell
memerlukan pengikatan reseptor sel T oleh kompleks
peptida-MHC (sinyal 1) dan ikatan molekul kostimulatorik
(CD80, CD85) yang terdapat pada sel dendritik ke CD28
yang terdapat pada sel T (sinyal 2). Sinyal aktivasi tersebut
diperkuat oleh interaksi CD40/CD40L dan ICAM-I/LFA-1.
Pada respons imun normal, aktivasi sel T diatur oleh CTLA-4
yang berasal dari sel T, yang berikatan dengan CD80 atau
CD86 dengan afinitas yang lebih tinggi daripada CD28 dan
mengirimkan sinyal inhibitorik ke inti sel T.
tas ikatan CTLA-4 yang lebih tinggi terhadap CD80 dan
CD86, CTLA-4 menggantikan posisi CD28 sehingga ll:.e-
nimbulkan penekanan aktivasi dan proliferasi sel T. Sifat
CTLA-4 ini telah dipergunakan sebagai satu strategr
untuk mempertahankan respons imun yang diinginkan,
seperti halnya bentuk r€spons yang melawan terjadinya
kanter. Suatu antibodi rekombinan terhumanisasi yang
mengikat CTLA-4 (ipilimumab) mencegah ikatan CTLA-4
dengan CD80/CD86 sehingga bentuk aktif sel T dapat
dipertahankan. Uji vaksin-yang baru saja selesai dila-
kukan-terhadap pasien melanoma metastatik yang men-
dapat antibodi anti-CTLA-4 melaporkan adanya respons
klinis objektif pada beberapa pasien yang mendapat
pengobatan. Sayangnya, respons yang menguntungkan
ini berkaitan dengan timbulrrya toksisitas autoimun pada
beberapa pasien sehingga tirnbul kekhawatiran mengenai
pendekatan ini.
Lirnfosit T berkembang dan belajar mengenali antigen
sendiri dan antigen asing di dalam timus. Sel T yang me-
miliki afinitas ikatan yang tinggi terhadap antigen sen-
diri dalam timus mengalami apoptosis (seleksi negatif);
sementam sel T yang mampu mengenali antigen asing
denganadanya molekul MHC milik sendiri dipertahankan
dan diperbanyak (seleksi positif) untuk diekspor ke peri-
fer (kelenjar getah bening, Iimpa, jaringan Iimfoid terkait-
mukosa, darah perifer). Di daerah perifer, sel T ini menjadi
aktif setelah berjumpa dengan peptida yang dipresentasi
oleh MHC (Gambar 5G2 dan 5G3).
942 / BAB s6

Bakteri
* €,
.H
teropsontsasl v

@",";
I
Antigen-
presenting
cell

Limfosit T

tL-2

lFNl
TNF.P
Kelas
_J imunoglobulin
/ffi *\

@
lgG
'{
H d\.}J
s {*t't{
tTHR
Il Bt .{l
\t"-. ,i
\#
@w +
__-4
\
'* tgA
lgD

@ J:Z
..-_6
Makrofag Sel NK Sel T sitotoksik
teraktivasi teraktivasi teraktivasi 1
(membunuh
bakteri)
(membunuh
sel terinfeksi
(membunuh
Sel B Memori
*\ --4
sel tumor dan
virus dan Sel Plasma
sel terinfeksi
sel tumor) virus)

lmunitas yang diperantai sel lmunitas humoral

Gambar 56-3. Skema interaksi selular selama pembentukan respons imun humoral dan respons imun
berperantara-sel (lihat teks). Cabang skema yang menerangkan tentang respons imun berperantara-
sel melibatkan ingesti dan digesti antigen oleh antigen-presenting ce//s seperti makrofag. Sel TH yang
teraktivasi menyekresi lL-2, menyebabkan terjadinya proliferasi dan aktivasi limfosit T sitotoksik,
serta subset sel Tr1 dan TH2. Sel THi juga menghasilkan IFN-y dan TNF-p, yang dapat secara langsung
mengaktifkan makrofag dan sel NK. Respons humoral terpicu bila limfosit B mengikat antigen melalui
imunoglobulin pada permukaannya; limfosit B tersebut kemudian diinduksi oleh lL-4 dan lL-5 yang
disekresi oleh TH2 sehingga berproliferasi serta berdiferensiasi menjadi sel memori dan sel plasma yang
menyekresi antibodi. Sitokin regulatoris, seperti IFN-y dan lL-'10, masing-masing mengurangi respons TH2
dan Ts1.

Penelitian menggunakan klon sel T murin menunjuk-
kan adanya dua subset limfosit T helper (Tu1 dan TH2)
berdasarkan sitokin yang disekresi oleh keduanya setelah
teraktivasi. Batasan ini tidak begitu jelas pada manusia.
Subset Tu1 secara khas menghasilkan interferon-y (IFN-y),
interleukin-2 (IL-2), dan tumor necrosis factor-B (TNF-P)
dan metricu imunitas berperantara sel melalui aktivasi
makrofag, sel T sitotoksik (CTL), dan sel NK. Subset Ts2
menghasilkan lL-4, lL-s, IL-6, dan IL-10 (dan terkadang
IL-13), yang memicu proliferasi dan diferensiasi sel B
menjadi sel plasma yang menyekresi antibodi. IL-10 yang
dihasilkan oleh sel Tu2 menghambat produksi sitokin sel
Tu1 melalui penurunan ekspresi MHC oleh APC. Sebalik-
nya, IFN-y yang dihasilkan oleh sel Tu1 menghambat pro-
liferasi sel Tu2 (Gambar 56-3). Meskipun kedua subset
tersebut telah dapat dideskripsikan dengan baik secara
in vitro, sifat tantangan antigenik yang memunculkan fe-
notip TH1 atau Tn2 tidaklah terlalu jelas. Bakteri ekstrasel
biasanya mendorong produksi sitokin Tu2, yang berujung
pada dihasilkannya antibodi opsonik atau netralisasi.
Sbbaliknya, organisme intrasel (misalnya, mikobakteria)
mendukung produksi sitokin Tn1, sehingga menyebab-
kan terjadinya aktivasi sel efektor seperti makrofag. Telah
ditemukan adanya suatu subset sel T lainnya yang belum
terlalu jelas dideskripsikan (TH3); subset ini menghasilkan
transforming growth factor-B GGF-B), yang fungsinya meli-
pufi pengurangan proliferasi dan diferensiasi limfosit T.
Limfosit T CD8 mengenali berbagai peptida yang di-
proses secara endogen dan yang dipresentasikan oleh sel
yang terinfeksi virus atau sel tumor. Peptida ini biasanya
berupa fragmen-fragmen berisi sembilan asam amino
yang berasal dari antigen protein tumor atau virus di
dalam sitoplasma dan ditempelkan ke molekul MHC
kelas I (Gambar 56-2) dalam retikulum endoplasma.
Sebaliknya, molekul MHC kelas 'II mempresentasikan
peptida (biasanya "1L-22 asam amino) yang berasal dari
patogen ekstrasel (eksogenus) ke sel T helper CD4 Pada
beberapa keadaan, antigen eksogenus, setelah ingesti oleh
APC, dapat dipresentasikan pada molekul MHC kelas I
ke sel T CD8. Fenomena ini disebut sebagai "presentasi
silang" dan dianggap bermanfaat mengl-rasilkan respons
imun yang efektif terhadap sel pejamu yang terinfeksi dan
tidak mampu menstimulasi limfosit T. Saat diaktivasi, sel
T CD8 menginduksi kematian sel target melalui enzim
granul litik ("granzim"), perforin, dan jalur apoptosis Fas-
Fas ligan (Fas-FasL).
Limfosit B mengalami seleksi dalam sumsum tulang,
dan selama tahap ini, limfosit B yang reaktif terhadap
antigen sendiri secara klonal didelesi, sementara klon sel
B yang spesifik untuk antigen asing dipertahankan dan
diperbanyak. Daftar spesifisitas antigen oleh sel T secara
genetik ditentukan dan berasal dari pengataran genreseptor
sel T, sementara spesifisitas sel. B berasal dari penataan-
IMUNOFARMAKOLOGI I 943
ulang gen imunoglobulin; bagi kedua jenis sel tersebut,
penentuan ini teryadi sebelum adanya pertemuan dengan
antigen. Saat bertemu dengan antigen, sel B yang mafur
mengikat antigen, menginternalisasi dan melnrosesnya,
serta mempresentasikan peptida hasil olahan dalam ke-
adaan terikat pada MHC kelas II atau sel helper CD4, yang
pada gilirannya akan menyekresi IL-4 dan IL-5. Interleukin
ini merangsang proliferasi dan diferensiasi sel B menjadi
sel B memori dan sel plasma yang menyekresi antibodi.
Respons antibodi primer sebagian besar terdiri atas imu-
noglobulin kelas IgM. Stimulasi antigenik yang terjadi
berikutnya menyebabkan respons "booster" yang hebat,
disertai dengan perubahan kelas sehingga menghasilkan
antibodi IgG, IgA, dan IgE dengan berbagai fungsi efektor
yang berbeda (Gambar 56-3). Berbagai antibodi ini juga
mengalami maturasi afinitas sehingga memungkinkan
anLibodi tersebut untuk berikatan lebih efektif dengan
antigen. Dengan berjalarurya waktu, hal ini menyebabkan
eliminasi mikroorganisme yang lebih cepat pada infeksi
berikutrya. Antibodi memperantarai fungsi fagosit dengan
bekerja sebagai opsonin untuk meningkatkan fagositosis
dan sitotoksisitas selular serta dengan mengaktifkan
komplemen untuk mernunculkan respons inflarnasi dan
menginduksi lisis bakteri (Gambar 56-4).
RESPONS IMUN ABNORMAL
Meskipun respons imun yang berfungsi normal dapat
dengan sukses menetralisasi toksin, menginaktifkan
virus, menghancurkan sel yang mengalami transforrnasi,
dan mengelirninasi patogery respons yang tidak tepat
dapat menyebabkan kerusakan jaringan yang luas (hiper-
sensitivitas) atau reaktivitas terhadap antigen sendiri
(autoimunitas); sebaliknya, gangguan reaktivitas terhadap
target yang sesungguhnya (imunodefisiensi) dapat terjadi
dan merusak mekanisme pertahanan esensial.
Hipersensitivitas
Hipersensitivitas dapat diklasifikasikan sebagai hipersen-
sitivitas berperantara-antibodi atau berpelantara-sel. Tiga
jenis hipersensitivitas yang ada diperantarai antibodi (tipe
I-III), sementara hipersensitivitas keempat diperantarai
oleh sel (tipe IV). Hipersensitivitas terjadi dalam dua fase:
fase sensitisasi dan fase efektor. Sensitisasi timbul pada
pajanan awal antigen; fase efektor melibatkan rnemori
imunologik dan menyebabkan terjadirrya patologi pada
jaringan saat terpajan antigen yang sama berikutnya.
A. HrpenserusrrlvlrAs Secenn
Hipersensitivitas segera, atau tipe I, adalah hipersensiti-
fitas yang diperantarai oleh IgE; dengan gejala yang biasa-
nya timbul dalam hitungan menit setelah pasien terpajan
antigen.
944 I BAB s6

'o*o=-q

Daerah
ikatan Daerah
antigen engsel
Daerah penentu
afinitas
(complementarity-
determining region,
cDR)
,t ct
Daerah Fc
art\,

c ,/ fxd9
Reseptor F6 Opsonisasi
Y
\'A' I
I
Aktivasi
komplemen
Makrofag

l-d*
M#r; }oq

@
baKeri

Gambar 56-4. Antibodi memiliki berbagai fungsi. Antibodi prototipikal terdiri .t"t Or" rantai berat (H) dan
dua rantai ringan (L), tiap rantai tersebut terbagi menjadi daerah konstan (C., C") dan daerah variabel (V'
Vr). Struktur ini disatukan oleh jembatan-jembatan disulfida antar-rantai dan inter-rantai. A.'Daerah penentu
afinitas (complementarity-determining region, CDR) yang terdapat dalam bagian ikatan antigen di antibodi
mengikat penentu antigenik (epitop) dengan cara seperti lubang dan anak kunci (lock and key).8; Kompleks
antigen-antibodi mengaktifkan komplemen untuk menghasilkan komponen komplemen terpisah yang
menyeb'abkan lisis bakteri. C.'Bagian Fc di antibodi berikatan dengan reseptor Fc yang terdapat pada fagosit
(misalnya, makrofag, neutrofil) dan memfasilitasi ambilan bakteri (opsonisasi).

1. Tipel-Hipersensitivitas tipe I terjadi akibat pertautan
silang IgE yang terikat-membran pada basofil darah
atau sel mast jaringan oleh antigen. Pertautan silang ini
menyebabkan sel mengalanri degranulasi dan melepaskan
beberapa zat seperti histamin, leukotrieru dan faktor
kemotaktik eosinofil, yang memicu anafilaksis, asma,
demam hay, atau urtikaria ftiduran) pada individu yang
terkena (Garnbar 5G5). Reaksi hipersensitivitas tipe I
yang berat, seperti anafilaksis sistemik (misalnya, akibat
sengatan serangga, ingesti makanan-makanan tertenfu,
atau hipersensitiwitas obat) memerlukan penanganan
medis segera.
2 Tipe Il-Hipersensitivitas tipe II terjadi akibat pem-
bentukan kompleks antigen-antibodi antara antigen
asing dan imunoglobulin igG atau IgM. Salah satu contoh
jenis hipersensitivitas ini adalah reaksi kansfusi darah
yang dapat terjadi jika darah tidak dicocok-silang (cross-
matched) dengan benar. Antibodi yang telah terbentuk se-
 IMUNOFARMAKOLOGI I 945
Fase sensitisasi

Fase efektor

Sel plasma pensekresi lgE

lgE spesifik terhadap alergen Alergen berikatan-silang dengan lgE
pada sel mast {atau basofil) dan
memicu degranulasi serta pelepasan
mediator farmakologik.

Mediator Efek Gejala klinis

Histamin polos
Kontraksi otot $."
Serotonin Vasodilatasi Demam hay
Leukotrien Peningkatan permeabilitas Ruam kulit
Prostaglandin + vaskular + Anafilaksis lokal
Bradikinin Agregasi trombosit Anafilaksis sistemik
Protease Aktivasi komplemen
Faktor kemotaKik eosinofil Sekresi mukus
Faktor kemotaktik neutrofi I

Gambar 56-5. Mekanisme hipersensitivitas tipe l. Pajanan awal ke alergen (fase sensitisasi)
menyebabkan diproduksinya lgE oleh sel plasma yang berbeda dengan sel B yang spesifik
terhadap alergen (tidakditunjukkan). lgE yang disekresi mengikat reseptor spesifik lgE (FceR)
yang terdapat pada basofil darah dan sel mastjaringan. Pajanan ulang antigen menyebabkan
pertautan-silang lgE terikat-membran (fase efektor). Pertautan-silang ini menyebabkan
degranulasi granula sitoplasmik dan pelepasan mediator yang memicu vasodilatasi, kontraksi
otot polos, dan meningkatkan permeabilitas vaskular. Efek ini menyebabkan timbulnya gejala
klinik yang khas untuk hipersensitivitas tipe l.

belumnya berikatan dengan antigen membran sel darah
merah sehingga kaskade komplemen teraktivasi, meng-
hasilkan kompleks penyerang membran yang melisiskan
sel darah merah yang ditransfusikan. Pada penyakit he-
molitik yang diderita neonaf,rs, antibodi IgG anti-Rh
yang dihasilkan oleh ibu Rh-negatif melintasi plasenta,
berikatan dengan sel darah merah janin Rh-positif, dan
merusaknya. Penyakit ini dapat dicegah pada kehaurilan
berikutnya dengan memberikan antibodi anti-Rh kepada
ibu 24-48 jam pascapersalinan (lihat Antibodi sebagai Agen
Imunosupresif, di bawah). Hipersensitivitas tipe II dapat
juga dipicu oleh obat dan dapat terjadi selama pemberian
penisilin kepada pasien yang alergik. Pada pasien tersebut,
penisilin berikatan dengan sel darah merah atau jaring-
an pejamu lainnya untuk membentuk neoantigen yang
mencetuskan produksi antibodi yang mampu memicu
terjadinya lisis sel darah merah yang diperantarai oleh
komplemen. Pada beberapa keadaan, pemberian penisilin
berikutrrya dapat menyebabkan anafilaksis sistemik (hi-
persensitivitas tipe l).
3. Tipe Ill-Hipersensitiwitas tipe III terjadi akibat ada-
nya peningkatan kadar kompleks antigen-antibodi yang
menumpuk pada membran basal jarin$an dan pembuluh.
Penumpukan kompleks imun mengaktifkan komplemen
 946 / BAB 56

Fase sensitisasi: Fase efektor: Sitokin Efek

kontak awal kontak sekunder
dengan antigen dengan antigen

tL-8 Kemotaksis
tL-1 Reseptor lL-2 MIF makrofag
MCP

tL-2 Aktivasi
makrofag
lFNl (peningkatan
TNF-B aktivitas
ti* iSlol,cn,r
Proliferasi dan
diferensiasi
fagositik dan
mikrobisidal)
MHC kelas ll lnduksi
Antigen-presenting lL-3 mielopoiesis
cell (misalnya, makrofag, GM-CSF makrofag dan

w
sel Langerhans) prekursor neutrofil

lL-8 Kemotaksis dan

Makrofag
TNF-cr ekstravasasi
Tp1;1 memori MIP makrofag

Gambar 56'6' Mekanisme hipersensitivitas tipe lv (DTH). Dalam fase sensitisasi, alergen yang
diproses (misalnya,
du'i oak) dipresentasikan ke sel iril cD4.oleh antigen-preseitiig cettdalam kondisi
pada'::y.1Po|on menempet
MHC kelas ll' Sel T di.induksi untuk mengekspresikun l."r"itor. iL-z o.n
d'irangsang untur< uerproiiferasi dan
berdiferensiasi menjadi sel Tor" memori. Kont!k kedua dengan antigen
-"ri.u fJ-se eLktor; p"al r"r"ini,;; i;r,
memori melepaskan sitokin yang menarik dan mengaktifkan neutrJtil dan
makrofag inflamatorik nonspesifik. sel-sel
ini memiliki peningkatan aktivitas fagositik dan mikrobisidal serta melepaskan banyit<
kerusakan jaringan
iitiI yang menyebabkan
yang luas. "nrirn

untuk menghasilkan komponen dengan aktivitas anafi-
latoksik dan kemotaktik (C5a, C3a, C4a), yang mening_
katkan permeabilitas vaskular dan merekrut r-reutrofil ke
lokasi penumpukan kompleks. penumpukan kompleks
dan kerja enzim litik yang dilepaskan oleh neutrofil dapat
menyebabkan timbulnya ruam kulit, glomerulonefritis,
dan artritis pada penderitanya. Jika pasien mengalami hi-
persensitivitas tipe III terhadap satu antigen tertentu, ge_
jala klinis biasanya timbul 3 sampai 4 hari setelah pajanan
antigen.
B. Trpe lV: HrpenserustrrvtrAs Trpe Lerilenr
Tidak seperti hipersensitivitas fipe I, II, dan III, hiper-
sensitivitas tipe lambat (delaye d-type hypersensitiaity, DTH)
diperantarai oleh sel, dan respons terhadapnya timbul 2-3
hari setelah pajanan antigen yang menyensitisasi. DTH
disebabkan oleh sel Tu1 DTH yang spesifik terhadap anti-
gen dan menginduksi respons inJlamasi lokal yang me-
nyebabkan kerusakan jaringan, yang ditandai dengan
influks sel-sel inflamasi yang nonspesifik terhadap anti-
gen, terutama makrofag. Sel-sel tersebut direkrut di bawah
pengaruh sitokin yang diproduksi TH1 (Gambar 56-6)
yang merupakan kemoatraktan terhadap monosit dar-r
neutrofil dalam sirkulasi, menginduksi mielopoiesis, dan
mengaktifkan makrofag. Makrofag yang teraktivasi ter-
utama berperan menimbulkan kerusakan jaringan pada
DTH. Meskipun banyak dianggap bersifat merugikan,
respons DTH sangat efektif mengeliminasi infeksi yang
disebabkan oleh patogen intrasel seperti Mycobacteium
tuberculosis dan Leishmania sp. Manifestasi klinis DTH
meliputi hipersensitivitas tuberkulin dan kontak. pajanan
tuberkulosis ditentukan menggunakan uji kulit DTH. Res-
pons positif menunjukkan adanya eritema dan indurasi
yang disebabkan oleh akumulasi makrofag dan sel T DTH
pada lokasi injeksi tuberkulin. Tanam an poison iuy me-
rupakan penyebab tersering terjadinya hipersensitivitas
kontak; dalam tanaman ini, pentadekakatekol, suatu zat
kimiawi lipofilik, memodifikasi jaringan sel dan menye-
babkan timbulnya respons sel T DTH.
Autoimunitas
Penyakit autoimun timbul bila tubuh memunculkan
respons imun terhadap dirinya sendiri akibat kegagalan
membedakan jaringan dan sel fubuh sendiri dengan anti-
gen asing. Fenomena ini berasal dari aktivasi limfosit B
'dan T yang reaktif terhadap tubuh sendiri dan menim-
bulkan respons imun humoral atau respotls imun ber-
perantara sel yang diarahkan terhadap antigen sendiri.
Konsekuensi patologik reaktivitas ini rnendasari beberapa
jenis penyakit autoimun. Penyakit autoimun sangatlah
kompleks karena berurusan dengan genetika MHC, ke-
adaan lingkungan, entitas infeksius, dan disfungsi peng-
afuran imun. Contoh penyakitnya adalah artritis reuma-

toid, lupus eritematosus sistemik, sklerosis multipel, dan
diabetes melitus bergantung insulin (diabetes tipe 1). Pada
artritis reumatoid, diproduksi antibodi IgM (faktor reu-
matoid).yang bereaksi dengan bagian Fc IgG dan dapat
membentuk kompleks imun yang mengaktifkan kaskade
komplemen, menyebabkan inflamasi kronik pada sendi
dan ginjal. Pada lupus eritematosus sistemik, tercipta
antibodi yang melawan DNA, histon, sel darah merah,
trombosit, dan komponen selular lainnya. Pada sklerosis
mulLipel dan diabetes tipe 1, serangan autoimun yang di-
perantarai sel masing-masing menghancurkan mielin yang
membungkus sel saraf dan sel B (beta) pulau Langerhdns
pankreas penghasil insulin. Pada diabetes tipe 1, sel Torn
CD4 aktif yang menginfiltrasi pulau Langerhans dan me-
ngenali peptida sel pulau B sendiri diduga menghasilkan
sitokin yang merangsang makrofag untuk memproduksi
enzim litik; enzim ini menghancurkan sel B pulau
Langerhans. Autoantibodi yang melawan antigen sel pu-
lau B turut dihasilkan, tapi tidak terlalu berperan dalam
timbulnya penyakit.
Telah diajukan sejumlah mekanisme untuk menjelas-
kan tentang autoimunitas:
(1) Pajanan limfosit T swareaktif kepada antigen yang
sebelumnya tidak terpapar pada sistern imun (misalnya,
protein lensa, protein dasar mielin).
(2) Mimikri molekular oleh patogen penginvasi; pada
mekanisme ini, respons imun diarahkan kepada determi-
nan antigenik yang terdapat pada patogen yang memiliki
epitop yang identik atau serupa dengan jaringan pejamu
normal. Fenomena ini dijumpai pada demam reumatik
pascainfeksi Streptococans pyogenes; kerusakan jantung
dianggap timbul dari respons imun yang diarahkan ter-
hadap antigen streptokokus yang juga dimiliki oleh otot
jantung. Perkiraan bahwa virus merupakan penyebab
penyakit autoimun diduga terjadi karena respons imun
(baik humoral maupun berperantara-sel) yang mengarah
pada epitop virus yang menyerupai antigen sendiri yang
dulunya tidak terpapar ke sistem imun.
(3) Ekspresi molekul MHC kelas II yang tidak tepat pada
membran sel yang biasanya tidak mengekspresikan MHC
kelas II (misalnya, sel B pulau Langerhans). Peningkatan
ekspresi MHC II meningkatkan presentasi peptida sendiri
ke sel T helper, yang pada gilirannya memicu sel CTL, Tor",
dan sel limfosit B yang bereaksi terhadap antigen sendiri.
Penyakit lmunodef isiensi
Penyakit imunodefisiensi timbul akibat tidak adekuatnya
fungsi sistem imun; konsekuensinya antara lain nrening-
katnya kepekaan terhadap infeksi serta bertambal-r lama
dan beratnya penyakit. Peny4kit imunodefisiensi bisa saja
didapat secara kongenital atau berasal dari faktor eks-
trinsik seperti infeksi bakteri atau virus atau terapi obat.
IMUNOFARMAKOLOGI I 947
Individu yang mengalami kelainan sering kali menderita
infeksi yang disebabkan oleh organisme oportunistik yang
patogenisitasnya rendah bagi pejamu yang imunokompe-
ten. Contoh penyakit imunodefisiensi yang didapat secara
kongenital antara lain agammaglobulinemia terkait-X,
sindrom DiGeorge, dan seaere combined immunodeficiency
disease (SCID) akibat defisiensi adenosin deaminase
(ADA).
Agammaglobulinemia terkait-X adalah penyakit pada
kaum laki-laki yang memiliki ciri khas berupa kegagalan
limfosit B imatur untuk berkembang dewasa menjadi sel
plasma yang menghasilkan antibodi. Individu penderita-
nya rentan menderita infeksi bakteri rekuren, meskipun
respons berperantara-sel terhadap virus dan jamur tetap
terjaga. Sindrom DiGeorge disebabkan oleh gagal ber-
kembangnya timus yang mengakibatkan tidak adanya
respons sel T (Torn, CTL), sementara respons humoral tetap
terlaga.
Enzim ADA biasanya mencegah akumulasi deoksi-
ATP yang toksik dalam sel. Deoksi-ATP terutama bersifat
toksik terhadap limfosit, dan menyebabkan kematian sel
T dan B. Dengan demikian, ketiadaan enzim ini menim-
bulkan SCID. Pemberian enzim murni melalui infus (pe-
gademase, dari sapi) dan transfer limfosit yang telah
dimodifikasi dengan gen ADA, telah berhasil digunakan
untuk mengobati penyakit ini.
AIDS menjadi contoh klasik penyakit imunodefisiensi
yang disebabkan oleh faktor ekstrinsik, dalam hal ini
human immunodefciency airus (HlY). Virus ini menunjuk-
kan tropisme yang kuat terhadap selT helper CD4; sel-sel
ini lama-kelamaan akan habis sehingga menyebabkan ter-
jadinya peningkatan frekuensi infeksi oportunistik dan
keganasan pada individu yang terinfeksi. AIDS juga me-
miliki ciri khas yakni adanya ketidakseimbangan sel Tn1
dan Tn2, dan rasio serta fungsinya lebjh condong ke arah
Tn2, sehingga timbul hipergamma globul inemia, hilangnya
aktivitas limfosit sitotoksik, serta hipersensifiivitas lambat.
Agen imunosupresif terbukti bermanfaat memperkecil
kejadian atau dampak merugikan dari efek respons imun
yang berlebihan atau tidak pada tempatnya. Sayangnya,
agen-agen ini juga berpotensi menyebabkan penyakit dan
meningkatkan risiko infeksi serta keganasan.
W II. AGEN IMUNOSUPRESIF
GLUKOKORTIKOID
Glukokortikoid (kortikosteroid) merupakan agen hormo-
nal pertama yang diketahui memiliki sifat limfolitik.
Apapun glukokortikoid yang diberikan akan menurun-
kan ukuran serta kandungan limfoid pada kelenjar
getah bening dan limpa, meskipun glukokortikoid tidak
 948 / BAB 56
memiliki efek toksik pada sel punca mieloid atau eritroid
yang sedang berproli{erasi dalam sumsum tulang.
Glukokortikoid dianggap mengganggu siklus sel dari
sel lir4foid yang teraktivasi. Perincian mekanisme kerja
glukortikoid dijelaskan pada Bab 39. Glukokorrikoid
cukup bersifat sitotoksik pada beberapa subset sel T ter-
tentu, tapi efek imunologiknya mungkin disebabkan oleh
kemampuannya memodifikasi fungsi selular ketimbang
sitotoksisitas langsung. Meskipun imunitas selular lebih
terpengaruh daripada imunitas humoral, respons antibodi
primer dapat menghilang, dan dengan penggunaan secara
terus-menerus, respons antibodi yang sebelumnya sudah
baik juga ikut menurun. Selain itu, pemberian kortikoste-
roid secara terus-menerus meningkatkan laju katabolik
fraksional IgG, suatu kelas utama antibodi imunoglobulin,
sehingga menurunkan kadar efektif antibodi teftentu.
Sebagai contoh, hipersensitivitas kontak yang diperan-
tarai oleh sel T DTH biasanya diredakan oleh terapi gluko-
kortikoid.
. Glukokortikoid digunakan dalam berbagai macam
kondisi (l{at Tabel 5G1). Sifat imunosupresif dan anti-
inflamasi kortikosteroid membuatnya bermanfaat dalam
berbagai penyakit, seperti purpura trombositopenik idio-
patik dan arkitis reumatoid. Glukokortikoid memodulasi
reaksi alergik dan bermanfaat dalam tatalaksana penyakit
seperti asma atau sebagai pramedikasi unfuk agen lain
(misalnya, produk darah, kemoterapi) yang mungkin me-
nyebabkan respons imun yang tidak diinginkan. Gluko-
kortikoid adalah terapi imunosupresif lini-pertama pada
resipien yang mendapat transplan organ solid atau sel
punca hematopoietik, dengan hasil yang bervariasi. Tok-
sisitas terapi glukokortikoid jangka-panjang dapatlah berat
dan dibahas pada Bab 39.
LIGAN IMUNOFILIN
7, Siklosporin
Siklosporin (slklosporin A, CSA) merupakan agen imuno-
supresif yang efektif dalam transplantasi organ manusia,
pada terapi reaksi graf-pejamt @raft-aersus-host disease)
pascatransplantasi sel punca hematopoietik, dan pada
terapi gangguan autoimun tertentu. Siklosporin adalah
antibiotik peptida yang tampaknya bekerja pada tahap dini
proses diferensiasi sel T terinduksi reseptor antigen dengan
memblokade aktivasi proses ini. Siklosporin berikatan
dengan siklofilin, anggota satu golongan protein intrasel
yang dinamakan imunofilin. Siklosporin dan siklofilin
membentuk satu kompleks yang menghambat fosfatase
pada sitoplasma, yakni kalsineuriry yang penting dalam
aktivasi faktor transkripsi spesifik sel T. Faktor transkripsi
ini, yakni NF-AT, terlibat dalam sintesis interleukin
(misalnya, IL-2) oleh sel T yang teraktivasi. Penelitian in
vitro mengindikasikan bahwa siklosporin menghambat
lranskripsi gen lL-2, IL-3, IFN-y, dan faktor'lain yang
dihasilkan oleh sel T terstimulasi-antigen, tapi siklosporin
tidak menyekat efek faktor-faktor tersebut pada sel T yang
sudah siap (pimed) atau mencegah interaksinya dengan
antigen.
Siklosporin dapat diberikan secara intravena atau oral,
meskipun obat ini diserap secara perlahan-lahan dan tidak
sempurna (2Gffi%). Obat yang diabsorpsi terutama dirneta-
bolisasi oleh sistem enzim P450 3A dalam hati sehingga
menghasilkan beragam interaksi obat. Adanya kecende-
rungan untuk te4adinya interaksi obat ini menyebabkan
beragamnya bioavailabilitas pada tiap pasien sehingga dosis
siklosporin pada tiap individu perlu disesuaikan menurut
kadar keadaan mantap obat dalam ciarah dan kisaran tera-
peutik yang diinginkan untuk obat tersebut. l-arutan siklos-
porin untuk mata saat ini tersedia untuk sindrom mata ke-
ring yang bera! serta reaksi graf-pejamu. Siklosporin inhalasi
sedang diteliti untuk digunakan dalam transplantasi paru.
Penggunaan obat ini menimbulkan berbagai toksi-
sitas, meliputi nefrotoksisitas, hipertensi, hiperglikemia,
disfungsi hati, hiperkalemia, perubahan status mentai,
kejang, dan hirsutisme. Siklosporin sangat kecil menye-
babkan toksisitas sumsum tulang. Meskipun telah diamati
terjadi peningkatan insidens limfoma dan kanker lainnya
(sarkoma Kaposi, kanker kulit) pada resipien organ trans-
plan yang mendapat siklosporin, agen imunosupresif
lainnya juga dapat meningkatkan risiko kanker. Beberapa
temuan menunjukkan bahwa tumor dapat timbul setelah
terapi siklosporin karena obat ini memicu TGF-8, yang
memudahkan terjadinya invasi tumor serta metastasis.
Siklosporin dapat digunakan sebagai obat tunggal atau
dalam kombinasi dengan imunosupresan lain, khusus-
nya glukokortikoid. Siklosporin telah berhasil digunakan
sebagai safu-safunya imunosupresan untuk transplantasi
ginjal, pankreas, dan hati dari kadaver, dan obat ini'juga
terbukti sangat bermanfaat dalam prosedur transplantasi
jantung. Dalam kombinasi dengan metotreksat, siklospo-
rin menjadi regimen profilaktik standar untuk mencegah
reaksi graf-pejamu setelah transplantasi sel punca alo-
genik. Siklosporin juga telah terbukti bermanfaat pada
berbagai macam gangguan autoimun, termasuk uveitis,
artritis reumatoid, psoriasis, dan asma. Kombinasinya
dengan agen terbaru menunjukkan efikasi yang cukup
bagus pada keadaan klinis dan eksperimental ketika di-
butuhkan imunosupresi yang efektif dan kurang toksik.
Telah dikernbangkan sediaan siklosporin yang lebih baru
yang meningkatkan kepatuhan pasien (pil yang berukur-
an lebih kecil dan rasanya lebih enak), dan meningkatkan
bioavailabilitasnya.
2. Takrclimus
Takrolimus (FK 506) merupakan antitriotik makrolida
imunosupresan yang dihasilkan oleh Streptamyces tsuku-

baensis.Obat ini tidak terkait secara kimiawi dengan si-
klosporin, tapi mekanisme kerjanya serupa. Kedua obat
tersebut berikatan dengan peptidil-prolil isomerase dalam
sitoplasma. yang banyak dijumpai di semua jaringan. Si-
klosporiri berikatan dengan siklofilin, sedangkan takroli-
mus berikatan dengan imunofilin FK-binding protein
(FKBP). Kedua kompleks tersebut menghambat kalsi-
neurin, yang diperlukan untuk aktivasi faktor transkripsi
spesifik sel T NF-AT.
Menurut berahrya, takrolirnus 10-100 kali lebih poten
daripada siklosporin dalarn menghambat respons imun.
Takrolimus digunakan untuk indikasi yang sama seperli
siklosporin, khususnya pada transplantasi organ serta sel
punca. Penelitian-penelitian yang dilakukan oleh berbagai
pusat di AS dan di Eropa mengindikasikan bahwa baik
angka kesintasan graf maupun pasien serupa untuk kedua
obat tersebut. Takrolimus terbukti merupakan terapi yang
efektif mencegah penolakan pada pasien yang mendapat
transplan organ solid bahkan setelah terapi penolakan
standar, termasuk antibodi anti sel-T menemui kegagalan.
Takrolimus saat ini dianggap sebagai agen profilaktik
standar (biasanya dalam kombinasi dengan rnetolreksat
atau mikofenolat mofelil) pada reaksi graf-pejamu.
Takrolimus dapat diberikan per oral atau intravet-ra.
Waktu-paruh bentuk intravenanya adalah sekitar 9-12
jarn. Seperti siklosporin, takrolimus terutama dimetaboli-
sasi olel-r enzim P450 di hati, dan terdapat potensi untuk
terjadinya interaksi obat. Dosisnya ditentukan oleh kadar
dalam pembuluh darah pada keadaan mantap. Efek tok-
siknya serupa dengan efek toksik yang ditimbulkan oleh
siklosporin dan meliputi nefrotoksisitas, neurotoksisitas,
l-riperglikemia, hipertensi, hiperkalernia, dan keluhan gas-
trointestinal.
Karena takrolimus sistemik efektif terhadap beberapa
penyakit dermatologik, saat ini tersedia sediaan topikal-
nya. Saat ini, salep takrolimus digunakan dalam terapi
dermatiLis atopik dan psoriasis.
3, Sirolimus
Sirolimus (rapamisir-r) berasal d.ari Streptomyces hygrosco-
picr.ts. Obat ini mengikat imunofilin dan menghambat
kalsineurin, seperti halnya siklosporin dan takrolimus.
Namun, sirolimus ticlak menyekat produksi interleukin
oleh sel T teraktivasi, malah menyekat respons sel T ter-
hadap sitokin. In vitro, sirolimus mengantagonisasi res-
pons sel T yang dipicu oleh takrolimus tapi tampaknya
sinergistik dengan siklosporin. Lebih lanjul sirolimus
merupakan penghambat proliferasi sel B dan produksi
imunoglobulin yang poten. Sirolimus juga menghambat
respons proliferatif sel mononuklear terhadap faktor pen-
stimulasi koloni (colory-stimulating factors) dan menekan
pemulihan hematopoietik pascaterapi mielotoksik pada
mencit.
IML'NOFARMAKOLOGI / 949
Sirolimus hanya tersedia sebagai obat oral. Obat ini
cepat diserap dan elirninasinya serupa dengan siklosporin
dan takrolimus, menjadi substrat bagi sitokrom P450 3A
dan P-glikoprotein. Dapat timbul reaksi obat yang signi-
fikan, sehingga kadar obat daiam darah perlu dipantau.
Sirolimus efektif digunakan baik secara tersendiri mau-
pun dalam kombinasi dengan irnunosupresan lain (korti-
kosteroid, siklosporin, takrolimus, dan rnikofenolat mo-
fetil) untuk mencegah penolakan alograf organ solid.
Sirolirnus sedang dipelajari sebagai terapi reaksi graf-
pejamu akut dan kronik yang refrakter terhadap steroid
pada resipien transplan sel punca hematologik. Siroiirnus
topikal juga digunakan pada beberapa gangguan derrna-
toiogik dan, dalam kombinasi dengan siklosporin, pada
tatalaksana uveoretinitis. Baru-baru ini, sten koroner yang
mengandung sirolirnus terbukti tnenurunkan kejadian
restenosis dan kejadian simpang jantung lainnya.pada
penderita penyakit arteri koroner berat, akibat efek anti-
proliferasinya. Suatu turunan siroiimus, yakni everolimus,
merupakan pengharnbat sinyal proliferasi yang mungkin
bermanfaat menurunkan penolakan pada trar-rsplantasi
jantung.
Toksisitas sirolismus dapat rireliputi mieiosupresi
yang nyata (terutama trombositopenia), hepatotoksisitas,
diare, hipertrigliseridemia, dan nyeri kepala.
MIKOFENOLAT MOFETIL
Mikofenolat mofetil (MMF) adalah suatu lurunau semi-
sintetik asam mikofenolaf yang diisolasi dari kapang
Penicillium glaucum. In vitro, MMF menghambat respons
limfosit T dan B, termasuk mitogen dan respons limfosit
campuran, kemungkinan melalui irdribisi sintesis purin
de novo. Mikofenolat mofetil terhidrolisasi rnenjadi asam
mikofenolat, suatu gugus imunosupresif yang aktif; asarn
ini disintesis dan diberikan sebagai MMF untuk mening-
katkan bioavailabilitas. Mikofenolat mofetil digunakan
pada pasien yang mendapat transplan organ solid untuk
penolakan yang refrakter dan, dalam kombinasi dengan
prednison, sebagai alternatif siklosporin atau takrolimus
pada pasien yang tidak menoleransi obat-obat tersebut.
Mikofenolat mofetil digunakan untuk rnengobati reaksi
graf-pejamu yang refrakter terhadap steroid pada pasien
yang mendapat transplan sel punca hematopoietik. Obat
ini juga digunakan dalam kombinasi dengan takrolimus
atau imunosupresan lainnya sebagai profilaksis untuk
mencegah reaksi graf-pejamu. Penggunaan terbaru MMF
sebagai imunosupresan meliputi nefritis lupus, artritis
reumatoid, dan beberapa gangguan dermatologik.
Mikofenolat mofetil tersedia dalam bentuk oral dan
intravena. Bentuk oralnya dengan cepat dimetabolisasi
menjadi asam mikofenolat tapi tidak oleh sistem sitokrom
P450 3A, meskipun beberapa interaksi obat masih tetap
terjadi.
 950 / BAB s6

Toksisitasnya meliputi gangguan

saluran cerna (mual Karena profil toksisitas talidomid yang
.dan muntah' diare' nyeri berat, telah
yll*l nyeri
dan mielosupresi reversibel (tbrutama
kepala, hipertensi dirakukan berbagai
macam upaya untuk menciptakan
""t't'opu"aj. anarognya. Turunan imunomoduratorik
talidomid dina-
ffi f t"lf ?4fi Tffi jXiJffi, j"';1"'TLi""Hjxt?
Talidomid merupakan sedatif yang sel T. Lenal]domid adalah ,rru*-it,o"yu,.,g,
ditarik dari peredara"
pada tahun 1'960-an karena efel teratog"*dy" ;;f 11"111:*sipenelitian
menu1llt pada hewan dan in vitro, terbukti
berat ketika digunakan pada waktu
k"h"#;;.'rui;u1;;: efek y_a1g sama seperti talidomid, tapi
i:'"tllkt yang lebih sedikit, dengan
demikiary talidomid merupakan i*r.o*ol.il;^il; toksisitas terutama teratogenisitasnya.
sansat uaik aan saat ini aktf atgunat"" iisetujui or"n'in" Food and Drug Admi-
";;;;;i;t'a.;;
untuk lebih dari 40 penyakit y-ang berbedr.
ifit: _llalldomid
nistration pada akhir tahun 2005 sebagai
konsekuensi
menghambat angiogenesis dan me-mitiki berbagai uji yang membuktikan efektivitasnya
masi dan imunomodulatorik. Talido*ia"f"k
;;--fl;: pada terapi
mieloclisplastik clengan delesi kromosom
TNF-d, mengurangi fagositosis oleh -"rghu-;ut :11:-
Beberapa uji ktinis yur.g
5q31.
neurrofil;;ilil;- -"igrlikan lenalidomid untuk
kan produksi IL-10, mengubah ekspresi
molekul adhesi, mengobati mieloma rel'aps atau refrakter mulai mem-
danmeningkatkanimunitasberperantar" perlihatkan manfaat obat tersebut dan
aksi dengan sel T. Kerja talidomid
r"l-;i;i"t;;; tampakr-,yu ukur,
yu"g *;1;;;;;;;; disetujui oleh FDA untuk indikasi yang sama.
dipelajari seiring terus berkembur,g.,yu cc-4047 (Actimid) adaral.r ImiD lain yang
p".,il;;;;
\ oo- il;; , sedang
obatini' diteliti untuk terapi ,ir-r.l.o- mielodisplastik, mieloma,
. Talidomid saat ini digunakan dalam terapi mieloma dan kanker prostat.
multipel pada saat diagnosis ditegakkan
nyakit yang refrakter serta mengalairi
dJ p;;; ; . ]<llomnok
analog talidomid lainnya, yakni selectiae
relaps. p"rior;u:;- ls"tcror;, *"*iut* p"r",gh;*uu,
inhibitory drugr
nya menunjukkan tanda respons dalam 7r1k :: tip. 4 dengan aktivita; urltl-iNrlo yur.,g
waktu 2-3 bulan f,osf3!iestera:"_
sesudah obat dimulai, dengan angka kuat tapi tidak memilikt iktivttas kostimulatorik
respo"r ;"il;;; sel T.
dati 20 hingga 70To. Bila dikombinlsi
a""g""-a"ir"-"- 3,:_!:*0"
selCID saat ini masih diteliri ,r,.rtut p"r,gg.r.uu,-,
tason-angka respons pada mieroma adalah klinis.
s;02 utu., tulrh
pada beberapa penelitian. Sebagian .
par besar
jukkan."'p; ;";; bertahan rama-hingg"'iil;;; AGEN stroroKsrK
pada.penyakit yang refrakter dan bahiJn bb;h L Azatioprin
pada beberapa pasien yang diobati sewaktu
l;;
diagnosis di- Azatioprin merupakan
tegakkan. Keberhasilan talidomid dalam caron obat merkaptopurin dan,
terapi mieloma seperti merkaptopuriry
telah membuat obat ini juga diuji klinis berfungsi sebagai antimetabolit
untuk berbagai (liirat nab 55). Meskipun efeknya
penyakit lain seperti sindrom mielodisplastik, kemungkinan
leukeriia )"t oiJpu*tahannya menjadi merkaptopurin diperanta-
mielogenik akuf dan reaksi graf-pejamu, dan meta-
serta pada tumor bolitnya lebih lanjut,
solid seperti kanker kolon' karsinoma azatioprin lebih banyak digunakan
sel ginjal, melanoma, aaripada merkaptopurin
dan kanker prostat' dengan hasil yang sebagai imunosupresan pada ma-
ilervariasi hingga ,-,.rriu. Agun-agen ini
saat ini' Talidomid telah bertahun-tahun me*akili prototipe kelompok anti-
digunakan daLL metaborit obat imunosupresif
terapi beberapa manifestasi lepra dan diperdagangkan sitotoksik, dan banyak agen
lainnya yang membunuh ser proriferatif
kembali di AS unfuk eritema nodosum tampaknya be-
leprosum;
ini juga bermanfaat dalam tatalak,u,,u ,nu..if"stasi
obat kerya paia tingkat yang sama dulam."spor-rs imun.
penyakit lupus eritematosus'
kulit Aratioprin diserap dengan baik dari saluran cerna
dan
terutama dimetabolisasi menjadi merkaptopurin.
Profil efek simpang talidomid sangatlah Xantin
luas.
sitas yang paling penting adalah teritogenesis.
Toksi- oksidase memecah kebanyakan materi azatioprin
yang
adanya efek ini' peresepan aa'' pengg,riaan
K";;;; .tif*"";"ai asam 6-tiourat seberum diekskresi daram
talidomid urine. setelah pemberian azahoprin,sejumlah
sangat diatur oleh pabrik pu-u"utttyu' kecil obat
Efek simpang yang tidak diubah cran merkaptopurin juga
talidomid yang lain yaitu nluropati diekskresi
ierifer, to',rtipu,ri g*;rr, dan toksisitasnya dapat meningkat hingga
ruam' kelelahan' hipotiroidisme, dan peningkatan "i"n dua
trombosis vena dalam'- Trombosis tt'k.,p
risiko kah ipat pada pasien anefrik atau anurik. Karena
inakti-
,f.i.rg terjadi, vasi otat ini sangat bergantung pada xantin
khususnya pada populasi mieloma, oksidase, do-
sebagian sis azatiop_rin pacla pasien yang juga
besar pasien yang mendapat talidomia '"hlr'rggu mendapat alopurinol
*.1"i mendapat (lihat Bab 36 dan 55) untuk mengendalikan
warfarin' hiperurisemia
harus diturunkan menjadi seperempat hingga
sepertiga

dosis biasa untuk mencegah toksisitas akibat berlebihnya
kadar obai.
Azatioprin dan rnerkaptopurin tampaknya menghasil-
kan imunosupresi dengan mengganggu metabolisme
asuttt ttukluut purin pada tahap-tahap yang diperlukan
dalam "gelombang" proliferasi sel timfoid yang terjadi se-
telah stimulasi antigenik. Dengan demikian, analog purin
adalah agen sitotoksik yang menghancurkan sel limfoid
yang terstimulasi. Meskipun sintesis RNA perantara yang
bersinambungan diperlukan untuk mempertahankan sin-
tesis antibodi oleh sel plasma, analog-analog tersebut tam-
paknya memiliki efek yang lebih kecil terhadap proses ini
daripada terhadap sintesis asam nukleat dalam sel yang
berproliferasi. Imunitas selular serta respons antibodi
serum primer dan sekunder dapat disekat oleh agen sito-
toksik ini.
Azatioprin dan merkaptopurin tampaknya sangat
bermanfaat dalam mempertahankan alograf ginjal dan
mungkin bermanfaat dalam transplantasi jaringan lainnya.
Antimetabolit ini cukup berhasil digunakan dalam tatalak-
sana glomerulonefritis akut dan dalam komponen ginjal
penyakit lupus eritematosus sistemik. Keduanya juga ter-
bukti bermanfaat dalam beberapa kasus artritis reuma-
toid, penyakit Crohn, dan sklerosis multipel. Obat-obat ini
sesekali digunakan pada purpura trombositopenik idio-
patik berperantara-antibodi yang resisten terhadap pred-
nison dan anemia h.emolitik autoimun.
Efek toksik azatiaprrn dan merkaptopurin yang utama
adalah penekanan sumsum tulang, biasanya bermani-
festasi sebagai leukopenia, meskipun dapat pula terjadi
anemia dan trombositopenia. Timbul ruam kulit, demam,
mual dan muntah, dan sesekali diare, disertai gejala gas-
trointestinal yang terutama dijumpai pada dosis yang
lebih tinggi. Disfungsi hati yang bermanifestasi sebagai
sangat tingginya kadar alkali fosfatase serum dan ikterus
ringan, sesekali timbul, khususnya pada penderita yang
sebelumnya telah menderita disfungsi hati.
2. Siklofosfamid
Agen alkilasi siklofosfamid adalah salah satu obat imu-
nosupresif terefektif yang tersedia. Siklofosfamid meng-
hancurkan sel limfoid yang berproliferasi (lihat Bab 55)
tapi tampaknya juga mengalkilasi beberapa sel yang
sedang beristirahat. Pengamatan menunjukkan bahwa
dosis siklofosfamid yang sangat besar (misalnya, >120mg/
kg intravena selama beberapa hari) dapat menginduksi
toleransi spesifik yang nyata terhadap antigen baru jika
obat diberikan secara simultan dengan, atau tak berapa
lama setelah, antigen tersebut. Pada dosis yang lebih kecil,
siklofosfamid efektif terhadap penyakit autoimun (terma-
suk lupus eritematosus sistemik) dan pada pasien dengan
IMUNOFARMAKOLOGI I 951
antibodi faktor XIII didapat dan sindrom perdarahan, ane-
mia hemolitik autoimury aplasia sel darah merah murni
terinduksi antibodi, dan granulomatosis Wegener.
Terapi dengan siklofosfamid dosis besar mengandung
risiko besar untuk te4adinya pansitopenia dan sistitis he-
moragika sehingga umumnya dikombinasi dengan pro-
sedur penyelamatan (transplant) sel punca. Meskipun
siklofosfamid tampaknya menginduksi toleransi dalam
penanduran sel imun atau sumsum fulang, penggunaan-
nya tidak mencegah terjadinya sindrom reaksi graf-pejamu
selanjuhrya, yang mungkin berat atau menimbulkan ke-
matian jika kecocokan histokompabilitas donor buruk
(walaupun terjadi imunosupresi berat yang dipicu oleh
siklofosfamid dosis tinggi). Efek simpang siklofosfamid
yang lain di antaranya mual, muntah, toksisitas jantung,
dan gangguan elektrolit.
3. Leflunomid
Leflunomid adalah calon obat penghambat sintesis piri-
midin (bukan sintesis purin). Obat ini aktif secara oral, dan
metabolit aktifnya memiliki waktu-paruh yang panjang
selama beberapa minggu. Dengan dernikian, obat ini
harus mulai diberikan dengan loading dose tapi kemudian
dapat digunakan sekali sehari setelah mencapai keadaan
stabil. Leflunomid saat ini hanya disetujui penggunaarnya
untuk artritis reumatoid, meskipun berbagai penelitian
masih tetap dilakukan untuk menggabungkan leflunomid
dengan mikofenolat mofetil pada berbagai kelainan kulit
inflamatorik dan autoimun, serta pemeliharaan alograf
dalam transplantasi organ solid. Leflunomid tampaknya
juga (dari data murin) memiliki aktivitas antivirus.
Toksisitasnya meliptrti peningkatan enzim hati di-
sertai risiko kerusakan hati, gangguan ginjal, dan efek
teratogenik. Dari uji klinis, dilaporkan terdapat efek kar-
diovaskular yang ditimbulkan oleh leflunomid meskipun
frekuensinya rendah.
4. Hidroksiklorokuin
Hidroksiklorokuin merupakan agen antimalaria dengan
sifat imunosupresan. Obat ini dianggap menekan pem-
rosesan antigen intrasel dan penempatan peptida ke
molekul MHC kelas II dengan meningkatkan pH kom-
partemen lisosomal dan endosomal, sehingga menurunkan
aktivasi sel T.
Karena aktivitas imunosupresan tersebut, hidroksiklo-
rokuin digunakan untuk mengobati beberapa gangguan
autoimun, seperti artritis reumatoid dan lupus eritema-
tosus sistemik. Hidroksiklorokuin juga digunakan untuk
mengobati dan mencegah reaksi graf-pejamu pascatrans-
plantasi sel punca alogenik.
952 / BAB s5
5. Agen Sitotoksik Lain
Agen sitotoksik lain, termasuk vinkristiry metotreksat,
dan citarabin (lihat Bab 55), juga memiliki sifat imuno-
supresif. Metotreksat sudah sering digunakan pada terapi
reumatoid artritis (lihat Bab 36) dan pada terapi reaksi
graf-pejamu. Meskipun agen lain dapat digunakan untuk
melakukan imunosupresi, penggunaannya belumlah se-
luas penggunaan antagonis purin, dan indikasinya untuk
imunosupresi kurang jelas. Penggunaan metotreksat
(yang dapat diberikan per oral) tampaknya beralasan
pada pasien dengan reaksi idiosinkratik terhadap anta-
gonis purin. Antibiotik daktinomisin juga telah berhasil
digunakan pada keadaan ketika diperkirakan akan terjadi
penolakan transplan ginjal. Vinkristin tampaknya cukup
bermanfaat pada purpura trombositopenik idiopatik
yang refrakter terhadap prednison. Alkaloid vinca yang
terkaif yakni vinblastin, terbukti mencegah degranu-
Iasi sel mast in vitro dengan berikatan pada unit mikro-
tubulus di dalam sel dan mencegah pelepasan histamin
dan senyawa vasoaktif lainnya. Pentostatin adalah peng-
l-rambat adenosin deaminase yang terutama digunakan
sebagai agen antineoplastik pada keganasan limfoid, dan
menghasilkan limfopenia yang nyata. Saat ini, pentosta-
Lin sering digunakan pada reaksi graf-pejamu pascatrans-
plantasi sel punca alogenik yang resisten terhadap steroid,
serta juga digunakan dalam regimen persiapan sebelum
dilakukannya prosedur transplantasi untuk menciptakan
keadaan imunosupresi berat sehingga mencegah penolakan
alograf.
ANTIBODI IMUNOSUPRESIF
Ditemukarurya teknologi hibridoma oleh Milstein dan
Kohler pada tahun 1975 membawa revolusi dalam bidang
antibodi dan secara radikal meningkatkan kemurnian dan
spesifisitas antibodi yang digunakan dalam klinik dan untuk
uji diagnostik di laboratorium. Hibridoma terdiri atas sel
pembentuk antibodi yang berfusi dengan sel plasmasitoma
imortal. Sel hibrid yang stabil dan menghasilkan antibodi
yang diperlukan dapat disubklonisasi untuk biakan massai
untuk menghasilkan antibodi. Fasilitas fermentasi skala
besar saat ini digunakan untuk tujuan ini dalam bidang
farmaseu tika.
Lebih baru lagi, biologi molekular telah digunakan
untuk mengembangkan antibodi monoklonal. Kumpulan
cDNA kombinatorial yang menyandi rantai imunoglobu-
lin berat'dan ringan, yang terekspresi pada permukaan
bakteriofag, ditapiskan terhadap antigen murni. Hasilnya,
tercipta fragmen antibodi dengan spesifisitas dan afinitas
yang tingg untuk antigen yang ingin diperiksa. Teknik
ini telah digunakan untuk mengembangkan antibodi yang
spesi-fik untuk suatu virus (misalnya, HIV), protein bakteri,
antigen tumor, dan bahkan sitokin. Beberapa antibodi
yang dikembangkan menurut cara ini masih menjalani uji
klinis.
Metode dalam teknik genetika lainnya meliputi produksi
versi kimerik dan terhumanisasi antibodi monoklonal murin
untuk menurunkan antigenisitasnya dan meningkatkan
waktu-paruh antibodi dalam pasien. Antibodi murin yang
diberikan kepada pasien manusia tanpa modifikasi mence-
tuskan produksihuman antimouse antibodies (IIAMA), yang
dengan sangat cepat membersihkan protein murin yang
asli. Humanisasi melibatkan penggantian sebagian besar
antibodi murin dengan ekuivalennya pada manusia sambil
mempertahalkan hanya keutuhan daerah yang spesifik
antigen dan variabel saja. Antibodi manusia-tikus kimerik
memiliki sifat yang sama dengan antibocli tehumanisasi, tapi
penggantian komponen murin yang Lidak terlalu lengkap.
Kesepakatan penamaan terbaru untuk substansi-subtan-si
buatan tersebut meliputi aklriran " umab" atau " zumab" un-
tuk antibodi terhumanisasi, dan "imab" atau "ximab" untuk
produk kimerik. Prosedur irri berhasil menurunkan atau
mencegah produksi HAMA untuk sebagian besar antibodi
yang dibahas di bawah ini.
1. Antibodi Antilimfosit & Antitimosit
Antisera yang diarahkan terhadap limfosit telah diper-
siapkan secara sporadis selama lebih dari 100 tahun.
Dengan lahirnya transplantasi organ manusia sebagai
pilihan terapeutik, globulin antilimfosit (ALG) heterolo-
gus memiliki makna baru. ALG dan globulin anti-tirnosit
(ATG) sekarang digunakan secara klinis di banyak pu-
sat kesehatan, terutama pada program transplantasi.
Antiserum ini biasanya diperoleh melalui imunisasi he-
wan besar seperti kuda atau domba dengan sel limfoid
manusia.
Antibodi antilimfosit bekerja terutama pada limfosit
perifer yang berukuran kecil dan berusia lama, yang ter-
dapat dalam sirkulasi darah dan limfe. Dengan pemberian
yang bersinambungan, limfosit "dependen-timus" yang
berasal dari folikel limfoid juga turut habis, karena limfo-
sit ini biasanya turut berpartisipasi dalam kumpulan lim-
fosit yang bersirkulasi kembali. Akibat penghancuran atau
inaktivasi sel T, te4adi gangguan hipersensitivitas lambat
dan imunitas selular sementara pembentukan antibodi
humoral relatif tetap intak. ALG dan ATG bermanfaat me-
nekan beberapa kompartemen utama sistem imun (yaitu,
sel T) dan berperan penting dalam tatalaksana transplan-
tasi organ solid dan sumsum tulang.
Antibodi monoklonal yang diarahkan terhadap bebe-
rapa antigen tertentu, seperti CD3, CD4, CD25, CD40, re-
septor IL-2, dan TNF (dibahas di bawah), jauh lebih selektif
mempengaruhi fungsi subset sel T. Spesifisitas antibodi-

antibodi tersebut yang tinggi meningkatkan selektivitas
dan menurunkan toksisitas terapi dan mengubah perjalan-
an penyakit dalam berbagai macam gangguan autoimun.
Pada tatalaksana transplantasi, dapat digunakan ALG
dan antibodi monoklonal untuk menginduksi terjadinya
imunosupresi, dalam terapi penolakan awal, dan dalam
terapi penolakan yang resisten terhadap steroid. Peng-
gunaan ALG dan ATG plus siklosporin dalam memper-
siapkan penerima transplantasi sumsum tulang telah
menunjukkan beberapa keberhasilan. Pada prosedur ini,
penerima transplan diterapi menggunakan ALG atau
ATG dosis besar selama 7-L0 hafi sebelum transplantasi
sel sumsum tulang dari donor. ALG residual tampaknya
menghancurkan sel T dalam graf sumsum donor sehing-
ga kemungkinan terjadinya sindrom reaksi graf-pejamu
menurun.
Efek simpang ALG sebagian besar terkait dengan pe-
nyuntikan protein asing yang didapat dari derum hetero-
logus. Sering kali timbul nyeri dan eritema setempat pada
lokasi penyuntikan (hipersensitivitas tipe III). Karena me-
kanisme antibodi humoral tetaplah aktif, dapat terbentuk
antibodi yang menyebabkan presipitasi dan yang reaktif
pada kulit terhadap IgG asing. Reaksi yang sama terjadi
dengan antibodi monoklonal yang berasal dari murin,
dan reaksi yang diperkirakan terjadi akibat pelepasan
sitokin oleh sel T dan monoslt, juga telah dijelaskan.
Reaksi serum sickness dan anafilaktik terhadap ALG
dan antibodi monoklonal murin telah diamati terjadi dan
biasanya memerlukan penghentia4 terapi. Kompleks anti-
bodi pejamu dengan ALG kuda dapat mempresipitasi dan
terlokalisasi di glomerulus ginjal. HaI yang lebih meng-
ganggu lagi adalah timbulnya limfoma histiositik di lo-
kasi penyuntikan ALG di bokong. Insidens limfoma serta
berbagai bentuk kanker lainnya meningkat pada pasien
transplan ginjal. Tampaknya peningkatan risiko kanker
sebagian disebabkan oleh penekanan sistem pertahanan
yang normalnya kuat terhadap berbagai virus onkogenik
atau sel-sel yang mengalami transformasi. Dominannya
limfoma pada kasus kanker tersebut dipikirkan terjadi
akibat timbulrrya penekanan imun yang kronik dengan
proliferasi lim{osit tingkat-rendah yang kronik.
2. Muromonab-CD3
Antibodi monoklonal terhadap protein pada permuka-
an sel T semakin banyak digunakan dalam klinik pada
gangguan-gangguan autoimun dan prosedur transplan-
tasi. Penelitian klinis telah menunjukkan bahwa antibodi
monoklonal murin mwomonab-CD3 (OKT3) yang di-
arahkan terhadap molekul CD3 pada permukaan timosit
manusia dan sel T matur dapat juga bermanfaat daLam
terapi penolakan transplan ginjal. In vitro, muromunalr'
IMUNOFARMAKOLOGI I 953
CD3 menyekat aksi pembunuhan yang dilakukan oleh sel
T sitotoksik manusia dan beberapa fungsi sel T lainnya'
Pada satu uji prospektif teracak yang dilakukan oleh
berbagai pusat terhadap iransplan ginjal dari kadaver,
penggunaan muromonab-CD3 (bersama dengan dosis ste-
roid yang lebih rendah atau obat imunosupresif lairrrya)
terbukti lebih efektif memulihkan reaksi penolakan akut
dibandingkan terapi steroid konvensional. Muromonab-
CD3 disetujui penggunaannya dalam terapi krisis peno-
lakan alograf ginjal. Beberapa antibodi monoklonal lain-
nya yang diarahkan terhadap penanda pada permukaan
limfosit disetujui untuk beberapa indikasi (lihat bagian
antibodi monoklonal di bawah), sementara antibodi lain-
nya masih berada dalam berbagai tahap perkembangan
dan uji klinis.
3. lmun Globulin lntravena (IGIV)
Satu pendekatan imunomodulasi yang agak berbeda adalah
penggunaan intravena imunoglobulin poliklonal manusia.
Sediaan imunoglobulin (biasanya IgG) ini dibuat dari
kumpulan ribuan donor sehat, dan tidak ada satu antigen
spesifik yang menjadi sasaran "antibodi terapeutik". Di-
harapkary kumpulan berbagai antibodi yang berbeda
akan mempunyai efek menormalkan pada jaringan imun
pasien.
IGW dosis nnggi (2 g/kg) terbukti efektif dalam ber-
bagai macam kondisi, mulai dari defisiensi imunoglo-
bulin, Ialu gangguan autoimun, kemudian penyakit HIV,
hingga transplan sumsum tulang. Pada penderita pe-
nyakit Kawasaki, IGIV dosis tinggi terbukti aman dan
efektif, menurunkan peradangan sistemik dan mencegah
aneurisma arteri koroner. Obat ini juga menghasilkan res-
pons klinis yang baik pada lupus eritematosu3 sistemik
dan purpura trombositopenik idiopatik yang refrakter.
Kemungkinan mekanisme kerja IGIV meliputi penururum
selT helper, peningkatan sel T supresor, penurunan pro-
duksi imunoglobulin spontan, blokade resePtor Fc, pe-
ningkatan katabolisme antibodi, dan interaksi idiotipik-
anti-idiotipik dengan "antibodi patologik". Meskipun
mekanisme' kerja pastinya masih diperdebatkan, IGIV
memberikan manfaat klinis bagi banyak pasien dengan
berbagai macam sindrom imun.
4, Imun Glohulin Rh" (D) Dosis Mikto
Salah satu kemajuan besar yang palingdini dalam imu-
nofarmakologi adalah terciptanya teknik untuk mence-
gah penyakit hemotitik Rh pada neonatus- Teknik ini
didasarkan pada pengamatan bahwa respons antibodi
primer terhadap antigen asing- dapat disekat jika antibodi
spesifik terhadap antigen tersebut diberikan secara pasif
pada waktu pemajanan antigen. Imun globuli" Rh" (D)
954 / BAB s6
adalah suatu larutan IgG manusia terkonsentrasi (15%)
yang mengandung titer antibodi yang lebih tinggi terhadap
antigen Rh" (D) sel darah merah.
Sensitisasi ibu Rh-negatif terhadap antigen D biasanya
terjadi sewaktu ibu melahirkan anak dengan Rh" (D)-
positif atau D"-positif, ketika sel darah merah janin bocor
dan masuk ke dalam aliran darah ibu. Sensitisasi juga
sesekali terjadi sewaktu keguguran atau kehamilan ekto-
pik. Pada kehamilan berikutnya; antibodi maternal ter-
hadap sel Rh-positif ditransfer ke janin selama trimester
ketiga, menyebabkan timbulnya eritroblastosis fetalis (pe-
nyakit hemolitik neonatus).
Jika antibodi Rh" (D) disuntikkan pada ibu dalam
wakta 24-72 jam setelah kelahiran janin Rh-positif,
respons antibodi ibu sendiri terhadap sel Rh" (D)-positif
asing ditekan karena sel darah rnerah janin dibersihkan
dari sirkulasi sebelum ibu dapat membuat respons sel
B terhadap Rh" (D). Oleh sebab itu, ibu tidak memiliki
sel B memori yang dapat menjadi aktif pada kehamilan
berikutnya' dengan janin Rh (D)-positif.
Bila ibu telah diobati menurut cara di atas, penyakit
hemolitik Rh pada neonatus tidak ditemui pada keha-
milan berikutnya. Agar terapi profilaksis ini berhasil, ibu
haruslah Rh" (D)-negatif dan D'-negatif serta tidak boleh
pernah mendapat imunisasi faktor R\ (D). Terapi juga
sering kali disarankan bagi ibu Rh-negatif yang telah
mengalami keguguran, kehamilan ektopik, atau aborsi, bila
golongan darah janinnya tidak diketahui. Catatan: imun
globulin Rh" (D) diberikan kepada ibu dan tidak boleh diberikan
pada janin.
Dosis imun globulin Rh" (D) yang biasa adalah 2 mL
intramuskular, yang mengandung sekitar 300 mcg IgG
anti-Rho p). Efek simpangnya jarang timbul dan terdiri
atas nyeri setempat pada lokasi penyuntikan atau, jarang,
sedikit kenaikan suhu.
5. Imunoglobulin Hiperimun
Sediaan imunoglobulin hiperimun merupakan sediaan
IGIV yang dibuat dari kumpulan donor terpilih dari ma-
nusia atau binatang dengan titer antibodi yang tinggi ter-
hadap agen target tertentu seperti virus atau toksin (lihat
juga Apendiks 1). Tersedia berbagai macam IGIV hiperi-
mun untuk terapi respiratory syncytial ztirus, sitomegalo-
virus, varicella zoster, virus herpes 3 pada manusia, virus
hepatitis B, tetanus, dan overdosis digoksin. Pemberian
globulin hiperimun intravena merupakan cara transfer
pasif antibodi bertiter tinggi yang berman-faat menurun-
kan risiko atau mengurangi derajat keparahan infeksi.
Globulin hiperimun rabies disuntikkan di sekeliling luka
dan diberikan secara intravena. Globulin hiperimun teta-
nus diberikan secara intravena bila diindikasikan urrtuk
profilaksis. Globulin hiperimun (antivenin) ular derik dan
ular koral berasal dari kuda dan efektif terhadap ular derik
dari Amerika Utara dan Selatan serta beberapa ular koral
(tapi bukan ular koral Arizona). Antivenin yang berasal
dari kuda dan domba tersedia unfuk kasus keracunan ular
derik, tapi hanya antivenin yang berasal dari kuda saja
yang tersedia untuk kasus gigitan ular koral. Antivenin
yang berasal dari domba merupakan sediaan Fab dan
kurang imunogenik jika dibandingkan dengan antivenin
IgG utuh dari kuda, tapi tetap memiliki kemampuan untuk
menetralkan racun ular derik.
ANTIBODT MONOKLONAL (MABS)
Berbagai perkembangan terbaru dalam kemampuan
untuk memanipulasi gen imunoglobulin telah menghasil-
kan lahimya berbagai macam antibodi monoklonal ter-
humanisasi serta kimerik yang diarahkan terhadap target
terapeutik. Satu-satunya elemen murin dari antibodi mo-
noklonal terhumanisasi adalah adanya daerah penentu
afinitas (complementarity-determining region) dalan daerah
variabel di rantai imunoglobulin berat serta ringan. Daerah
penentu afinitas tersebut terutama berperanan penting
dalam kemampuan antibodi untuk mengikat antigen.
Antibodi kimerik biasanya mengandung daerah variabel
murin pengikat antigen dan daerah konstan manusia
(human constant region). Berikut ini adalah penjelasan
singkat tentang antibodi buatan yang telah disetujui oleh
FDA.
MAB Antitumor
Alemtuzumab adalah IgG, terhumanisasi, dengan rantai
kappa yang berikatan dengan CD52 yang dijumpai pada
limfosit T dan B normal maupun maligna, sel NK, mo-
nosit, makrofag, dan sejumlah kecil granulosit. Saat ini,
alemtuzumab disetujui sebagai terapi leukemia limfo-
sitik kronik sel B pada pasien yang telah diobati dengan
agen alkilasi dan gagal diterapi dengan fludarabin. Alem-
tuzumab tampaknya menghabiskan sel normal dan leu-
kemik melalui mekanisme lisis langsung bergantung-
antibodi. Pasien yang mendapat antibodi ini menjadi
limfopenik dan dapat juga menjadi neutropenik, anemik,
dan trornbositopenik. Akibatnya, pasien harus dipantau
dengan ketat untuk melihat apakah terdapat infeksi opor-
tunistik dan toksisitas l-rematologik.
Bevacizumab adalah antibodi monoklonal IgG, terhu-
manisasi yang berikatan dengan faktor pertumbuhan en-
dotel vaskular (VEGF) dan menghambat VEGF agar tidak
berikatan dengan reseptor, khususnya pada sei endotel.
Obat ini merupakan obat antiangiogenik yang terbukti
menghambat pertumbuhan pembuluh darah (angiogene-
sis) pada tumor. Bevacizumab disetujui penggunaannya
untuk terapi lini-pertama pada penderita kanker kolo-
rektal metastatik, baik sebagai obat tunggal maupun

dalam kombinasi dengan kemoterapi berbasis 5-FU. Ka-
rena bersifat antiangiogenik, bevacizumab tidak boleh di-
berikan sampai pasien pulih dari pembedahan. Pasien yang
menggunakan bevacizumab harus dipantau untuk menilai
apakah terdapat perdarahan, perforasi saluran cema, dan
masalah penyembuhan luka.
Cetuksimab adalah antibodi monoklonal kimerik
tikus-manusia dengan target pada reseptor faktor pertum-
buhan epidermal (EGFR). Ikatan cetuksimab dengan EGFR
menghambat pertumbuhan sel tumor dengan berbagai
macam mekanisme, termasuk penurunan aktivitas kinase,
aktivitas matriks metaloproteinase, dan produksi faktor
pertumbuhary serta peningkatan apoptosis. Cetuksimab
diindikasikan penggunaannya pada penderita kanker ko-
lorektal metastatik yang tumornya terlalu berlebihan
dalam mengekspresikan EGFR. Cetuksimab dapat diberi-
kan dalam kombinasi dengan irinotekan atau secara ter-
sendiri pada pasien yang tidak dapat menoleransi irino-
tekan.
Gemtuzumab merupakan antibodi monoklonal IgGo
terhumanisasi dengan rantai ringan kappa yang spesifik
untuk CD33, suatu protein sialoadhesi yang dijumpai di
dalam sel blast leukemik pada 80-90% penderita leukemia
mielogenik akut. Gemtuzumab sendiri memiliki beberapa
aktivitas antiblas. Dalam sediaan klinisnya, gemtuzumab
dikopel dengan agen sitotoksik, ozogamisin, yaihl turunan
semisintetik kalikeamisin, suatu antibiotik yang memiliki
aktivitas antitumor. Internalisasi gemfuzumab-ozogami-
sin oleh sel tumor menghasilkan lepasnya sitotoksin dari
antibodi dalam lisosom. Ozogamisin kemudian berikatan
dengan lekukan minor pada DNA, menyebabkan pecahnya
untai ganda dan kematian sel.
Gemtuzumab disetujui penggunaannya untuk meng-
obati pasien berusia 60 tahun atau lebih yang mengalami
relaps pertat'na leukemia mielogenik akut CD33 dan di-
anggap bukan merupakan kandidat untuk mendapat ke-
moterapi sitotoksik lainnya.
Kejadian simpang yang timbul akibat pemberian
gemfuzumab-ozogamisin antara lain mielosupresi berat
terutama neutropenia, membutuhkan pemantauan hema-
tologik. Kejadian simpang lain yang terkait dengan gem-
tuzumab adalah hepatotoksisitas dan berbagai reaksi
hipersensitivitas yang bermakna.
Rituksimab adalah IgG, (Fc manusia) monoklonal
manusia-murin kimerik yang berikatan dengan molekul
CD20 pada limfosit B normal dan maligna dan disetujui
untuk terapi penderita limfoma non-Hodgkin sel B foli-
kular atau derajat-rendah yang relaps atau refrakter. Me-
kanisme kerjanya meliputi lisis berperantara komplemen,
sitotoksisitas selular bergantung antibodi, dan induksi
apoptosis dalam sel limfoma maligna. Obat ini tampak-
nya sinergistik dengan kemoterapi (misalnya, fludarabin,
CHOP) untuk limfoma (lihat Bab 55).
IMUNOFARMAKOLOGI I 955
Trastuzumab merupakan antibodi monoklonal terhu-
manisasi rekombinan yang berasal dari DNA. Obat ini
berikatan dengan domain ekstrasel reseptor faktor pertum-
buhan epidermal manusia HER-Z/neu. Antibodi ini me-
nyekat ligan alamiah agar tidak berikatan dengan reseptor
dan mengurangi jumlah reseptor. Trastuzumab disetujui
penggunaannya pada terapi kanker payudara metastatik
yang tumomya mengekspresikan HER-2/neu secara ber-
lebihan. Sebagai suatu agen tunggal, trastuzumab meng-
induksi remisi pada sekitar 15-20% pasien; dalam kom-
binasi dengan kemoterapi, trastuzumab meningkatkan
angka respons dan durasi serta harapan hidup-1 tahun.
Trastuzumab masih diteliti penggunaannya untuk tumor
lain yang mengekspresikan HER-2 (lihat Bab 55).
MAB yang Digunakan untuk Mengirimkan
lsotop ke Tumor
Arcitumomab adalah fragmen F(ab'), murin yang berasal
dari antigen anti-karsinoembrionik (CEA) yang dilabel
dengan teknetium 99m (e'*Tc), dan digunakan untuk me-
lakukan pencitraan pada penderita karsinoma kolorektal
metastasis (imunoskintigrafi) untuk menentukan perluasan
penyakit. CEA sering kali meningkat jumlahnya di tumor
pada penderita karsinoma saluran cerna. Penggunaan frag-
men F(ab'), menurunkan imunogenisitas agen sehingga
dapat diberikan lebih dari sekali, tidak seperti antibodi
monoklonal murin intak lainnya.
Capromab pendetida merupakan antibodi monoklo-
nal murin yang spesifik untuk antigen membran spe-
sifik prostat. Obat ini terkopel ke indium (111In) isotopik
dan dig-unakan pada imunoskintigrafi penderita kanker
prostat yang telah dikonfirmasi melalui biopsi dan pasca-
prostatektomi pada pasien dengan peningkatan kadar
antibodi spesifik prostat untuk menentukan perldasan
penyakit.
Ibritumomab tiuksetan adalah antibodi monoklonal
murin anti-CD20 yang dilabel dengan yttrium (mY) iso-
topik atau 111In. Radiasi isotop memberikan aktivitas anti-
tumor mayor. Ibritumomab disetujui penggunaannya pa-
da penderita limfoma non-Hodgkin sel B folikular atau
derajat-rendah yang relaps atau refrakter, termasuk pasien
dengan penyakit folikular yang refrakter terhadap rituk-
simab. Obat ini digunakan bersama rituksimab dalam
regimen terapeutik dua langkah.
Nofetumomab adalah antibodi monoklonal tikus
yang terkopel dengan s*Tc, dan digunakan sebagai alat
diagnostik untuk menentukan perluasan penyakit serta
unfuk menentukan stadium penderita kanker paru sel
kecil. Obat ini mengikat antigen 40kD yang tidak hanya
banyak dijumpai pada sel tumor tapi juga pada beberapa
sel normal. Nofetumomab merupakan indikator akurat
perluasan penyakit pada kanker paru sel kecil yang telah
 956 / BAB s6

dikonfirmasi melalui biopsi, kecuali pada

penderita metas_ nusia (Fc) dan daerah variabel murin. Infliksimab
tasis ke otak atau adrenal. saat ini
disetujui penggunaannya pada penyakit
Tositumomab adalan antibodi monoklonal Crohn, kolitis
anti_CD20 ulseratif, artritis reumatoid, ,poniltlU,
lainnya dan dibuat dalam kompteks ankilosis, dan ar_
dengan iodin 131 fritis psoriatik.
(131I). Tositumomab digunakan
dalam t".upi ar.ru_lurlgkuh
pada penderita limfoma non_Hodgkin B. Asnrasrp
fotikrrtu. positif
CD20 yang refrakter terhadap ritukJmab Abatasep adalah protein
standar. Toksisitasnya serupa dengan
dan kemoterapi frri ruk@
ibritumomab dan atas daerah ekstrasel cytotoxic T_lymphocyte_associated
meliputi berbagai sitopenia berat, sJperti ,!!_*r" 4 (CTLA-4) yang digabungkan'keIgG
trombositopenia Fc manusia.
dan neutropenia. Tositumomab tidakboleh CTLA-4 adalah molekul kostimilatorik
diberikan pada dijumpai
pasien dengan keterlibatan sumsum
tulang lebih dari2l%. pada sel T yang berikatan dengan CDSO jan
|ang
CDg6 pada
antigen presenting cerl (Gambar s6-7). proteinfusi
MAB yang Digunakan sebagai ini me-
nyekat aktivasi sel T dengan mengikat
lmunosupresan dan Agen nlnti-lnflamasi CDSO atau CDg6
sehingga CD28 pada sel T ticlak dJpat
menglkat dan me_
A. MAB Arrrrr-TNF-Ar_rn rangsang sel T dan menyebabkan pelepasan-sitokin.
Aba_
Adalimumab, etanersep, au" i"ni@ tasep disetujui penggunaannya pada
penderita artritis reu-
bodi yang mengikat TNF-a, yakni suatu berat yang gagat diterapi
masi. Pencegahan TNF_a. uniuk berikatan
sitoki'n proinfla_ T:tt1
(lihat Bab 36). Pasien
dengan DMARDS lain
tidak boleh
dengan resep_ -".rg"gur"rukun obat anti_
tor TNF pada permukaan sel in{Iamatorik TNF lain atau anakinra selama *"r.,ggriiut
menyebabkan un abatasep.
tgrtekannya jalur produksi sitokin inflamatorik
seperti IL_1 C. Alerasep
dan IL-6 serta molekul adhesi yang
terlibat dalam aktivasi Alefasep merupakan protein f"utu^ yurrg
dan migrasi leukosit. Agen_agen-tersebut
menyebabkan
t"rr* utu,
bagian tempat ikatan CD2 dari leuko cyie_finction_as
meningkatnya risiko menderita limfoma. soci a te d
antigen-3.(LFA-3), yang digabungkan
Adalimumab sepenuhnya adalah IgG, k! daerah IgG, Fc
-.
disetujui penggunaannya pada artritis
manusia yang manusia (engsef CH,, dan CHr). Obat
ini disetujui penggu_
ieumatoid. seperbi naannya pada terapi psoriasis plak.
agen biologis anti-TNF_o lainnya, adalimumab Alefasep rnenghambat
*"r,y"kut
inlera]11 TNF-a dengan reseptor TNF
pada permukaan
sel; adalimumab fidak mengikat TNF,p.^penelitian
farma-
kodinamik menunjukkan bahwa pemberian
adalimumab
menurunkan kadar protein reaktif_C, laju
endap darah,
IL-6 serum serta matriks metaloproteinase
MMp_1 dan
MMP-3. In vitro, adalimumab meiisiskan
sel .
ekspresikan rrvr
" f"a" sendiri adanya
sien dapat menggunakan
keadaan *"dlX"TT:l
anubodi ini daram dosis
tunggal secara subkutan, dua minggu
sekali. Adalimumab
memiliki waktu-paruh serum selama dua
mrnggu, dan
bertambah paniang sebesar 2944% pada
pasien yang juga
menggunakan metokeksat.
Etanersep merupakan protein fusi
dimerik yang ter_
susun atas berbagai dalah kolstln IgG,
manusi a (CF.'
CHo dan daerah engsef tapi bukan L"') ,*, berfusi
dengan reseptor TNF. Etanersep berikatan
i"rrgun TNF_c
TNF-ry dan tampaknya merniliki efek
lan yang serupa Efalizumab
j:lt"r infliksimab, yakni inhibisi inflamasi b..perurrt
Gamb,ar_56-7. Kerja beberapa antibodi
TNF-a., tapi waktu-paruhnya Iebih "u monoklonal (warna
pendek akibat bentuk ge la p). prote i n f usi CTLA-4_tgec
f CrLA_a_rS, ll"i"."ptf
T*ly: (protein fusi) dan;alur
dua kali seminggu).
penyuntilrnoyu lr.rbkuran, berikata.n dengan cD80/86 plOu-oc oun
kostimutasiset T. Efatizumao
ii"ng'h;rnn"t
Etanersep disetujui p.nggrnr*yu -.nyetii
tidak berikatan dengan ICAM_1, mengl,amOat
coiiJiili_rl
untuk RA pada orang dewasa, potyariartir_ciise
juoenite a;i,esi, "g",
RA, dan artritis psoriatik. Obat ini dapat
digunakan
misrasi, dan aktivasiset T- Atefacept ;;ilt;;;i aktivasi
dalam dgngan menyekat interaksi *A_3 da;
ioz. nnirruri ,"t
kombinasi dengan metotreksat. lel,r
r oapar drpertahankan atau dipurihkan jika
interaksi crLA4
ln-f]iklimab merupakan antibodi monoklonal dengan CD80/8G disekat menggunakan
,.
kimerik tikus-manusia yang memiliki daerah
IgG,
. (ipilimumab,
antibodi anti_CTLA-4
saat ini berada d11am uji kfi"t;;;; il dan
konstan ma_ antibodi ini menghambat penyampai"n sinyui
lr);
Cfin+.

aktivasi sel T dengan mengikat CD 2 pada permukaan
sel, sehingga menghambat interaksi normal CDL/LF}
(Gambar SGf . Terapi pasien dengan alefasep juga meng-
hasilkan penurunan jumlah total sel T dalam sirkulasi
yang bergantung pada dosis, termasuk yang banyak ter-
dapat dalam plak psoriatik. Oleh sebab itu, jumlah sel T
pada pasien yang mendapat alefasep harus dipantau, dan
obat. dihentikan jika kadar limfosit CD4 turun di bawah
250 sel/pL.
D. Basrlrxstruna
Basiliksimab merupakan IgG, manusia-tikus kimerik yang
berikatan dengan CD25, suatu rantai alfa reseptor IL-2
pada limfosit yang teraktivasi. Obat ini berfungsi sebagai
antagonis IL-2, menyekatlL-2 agar tidak berikatan dengan
limfosit teraktivasi, sehingga bersifat imunosupresif. Basi-
liksimab diindikasikan untuk profilaksis penolakan organ
akut pada pasien yang mendapat transplantasi ginjal dan
biasanya digunakan sebagai bagian dari regimen imu-
nosupresif yang juga meliputi glukokortikoid dan siklos-
porin A.
E. Dexuzuiare
Daklizumab adalah IgG, terhumanisasi yang berikatan
dengan subunit alfa reseptor IL-2. Indikasinya sama de-
ngan basiliksimab, tapi cara pemberiannya berbeda.
F. Ernlrzunane
Efalizumab merupakan antibodi monoklonal anti-CD11a
terhumanisasi rekombinan yang disetujui penggunaannya
pada terapi pasien dewasa yang menderita psoriasis berat.
Ikatan efalizumab dengan CD11a (subunit alfa LFA-1)
menghambat interaksi LFA-1 pada semua limfosit dengan
intercellular adhesion moleatle-l (ICAM-l), sehingga meng-
hambat adhesi, aktivasi" dan migrasi limfosit ke dalam
kulit (Gambar 5G7). Efalizumab diberikan melalui sun-
tikan subkutan.
G. Onnauzulaea
Omalizumab adalah antibodi monoklonal terhumanisasi
rekombinan anti-IgE yang disetujui penggrnaannya pada
terapi asma alergik pada pasien dewasa dan remaja yang
gejalanya refrakter terhadap kortikosteroid inhalasi (lihat
Bab 20). Antibodi ini menyekat ikatan IgE dengan resep-
tor Fct berafinitas-tinggi pada basofil dan sel mast, yang
menekan pelepasan mediator alergi tipe 1 berperantara-
IgE seperti histamin dan leukotrien. Total kadar IgE dalam
serum dapat tetap meningkat pada pasien hingga men-
capai 1 tahun setelah pemberian antibodi ini.
MAB Lainnya
Abciksimab adalah fragmen Fab antibodi monoklonal
manusia-murin yang mengikat reseptor integrin GPIIb/
IMUNOFARMAKOLOGI I 957
IIIa pada trombosit yang feraktivasi dan menghambat
fibrinogen, faktor von Willebrand, dan molekul adhesi
lainnya agar tidak berikatan dengan trombosit teraktivasi,
sehingga mencegah agregasi trombosit tersebut. Lihat Bab
34 untuk perincian tambahan.
Palivizumab adalah antibodi monoklonal yang ber-
ikatan dengan protein fusi respiratory syncytial airus, men-
cegah infeksi pada sel yang peka di jalan napas. Obat ini
digunakan pada neonatus yang berisiko menderita infeksi
virus ini dan menurunkan frekuensi inJeksi dan rawat inap
sebesar 50% (lihat Bab 49).
N III. PENGGUNI\AN KLINIS OBAT
IMUNOSUPRESIF
Agen imunosupresif biasanya digunakan pada dua ke-
adaan klinis: gangguan autoimun dan transplantasi. Agen
yang.digunakan berbeda-beda menurui kelainan tertentu
yang diobati (lihat agen spesifik dan Tabel 56-1), begitu
juga dengan jadwal pemberiannya. Karena gangguan
autoimun sangatlah kompleks, jadwal terapi yang optimal
masih perlu disusun lebih lanjut untuk berbagai macam
sihrasi klinis.
TRANSPTANTASI SUMSUM TULANG DAN
ORGAN SOLID
Pada transplantasi orgary diperlukan penentuan tipe ja-
ringan berdasarkan pencocokan histokompabilitas donor
dan resipien dengan sistem haplotipe anfigen leukosit
manusia (HLA). Pencocokan histokompabilitas yang ketat
menurunkan kemungkinan penolakan tandur dan juga
menurunkan kebutuhan terapi imunosupresif intensif.
Sebelum transplantasi, pasien mendapat regimen irnuno-
supresif, termasuk globulin antitimosi! muromonab-CD3,
daklizumab, atau basiliksimab. Dapat timbul empat jenis
penolakan pada resipien transplan organ solid: hiperakut,
dipercepat, akut, dan kronik. Penolakan hiperakut ter-
jadi akibat adanya antibodi yang telah dibentuk sebelum-
nya terhadap organ donor, seperti antibodi anti-golongan
darah. Penolakan hiperakut terjadi dalam hitungan jam
setelah transplantasi dan tidak dapat dihentikan dengan
obat imunosupresif. Reaksi ini menyebabkan nekrosis ce-
pat dan kegagalan organ transplan. Penolakan dipercepat
diperantarai oleh antibodi dan sel T, tapi juga tidak dapat
dihentikan oleh obat imunosupresif. Penolakan akut ter-
hadap suatu organ terjadi dalam hitungan harian hingga
bulanan dan terutama melibatkan imunitas selular. Peno-
lakan akut biasanya dapat clipulihkan dengan obat imu-
nosupresif umum seperti azatioprin, mikofenolat mofetil,
siklosporin, takrolimus, glukokortikoid, siklofosfamid,
958 / BAB s6

Tabel 56-1. Penggunaan klinis agen imunosupresif.

Penyakit Autoimun
Purpura trombositopeni k Prednisone,tvincristine, sesekali cyclophosphamide, mercaptopurine, Biasanya baik
idiopatik (lTP) atau azathioprine; biasanya gamma globulin dosis-tinggi,
imunoadsorpsi plasma atau pertukaran plasma
Anemia hemolitik autoimun Prednisone,l cyclophosphamide, chlorambucil, mercaptopurine, Biasanya baik
azathioprine, gamma globulin dosis-tinggi
Glomerulonef ritis akut Prednisone,l mercaptopurine, cyclophosphamide Biasanya baik

Antibodi faktor Xlll didapat Cyclophosphamide plus faktor Xlll Biasanya baik

Kelainan autoreaktif Prednisone, cyclophosphamide, methotrexate, interferon-cr dan -B, Sering baik,
pada jaringan (penyakit azathioprine, cyclosporine, infliximab, etanercept, adalimumab bervariasi

Penyakit isoimun
Penyakit hemolitik pada Rh"(D) imunoglobulin Sangat baik

Transplantasi organ
Cyclosporine, azathioprine, prednisone, ALG, OKT3, tacrolimus, Sangat baik
._G.il!3l . ............_..................
basiliximab,3 daclizumab,3 sirolimus
Jantung Baik

Hati Cyclosporine, prednisone, azathioprine, tacrolimus, sirolimus Sedang

Sumsum tulang Cyclosporine, Cyclophosphamide, prednisone. methotrexate, ALG Baik

Pencegahan proliferasi sel

Sten koroner Sirolimus (terkandung dalam sten) Baik
lObat pilihan.
,Meliputi lupus eritematosus sistemik, artritis reumatoid, skleroderma, dermatomiositis, gangguan jaringan campuran, sklerosis multipel,
granulomatosis Wegener, hepatitis aktif kronik, nefrosis lipoid, penyakit peradangan pada usus.
38asiliximab dan daclizumab hanya disetujui penggunaannya pada transplantasi ginjal.

metotreksat, dan sirolimus. Baru-baru ini, agen biologik
seperti antibodi monoklonal anti-CD3 telah digunakan
untuk mengendalikan penolakan akut. Penolakan kronik
biasanya terjadi dalam hitungan bulanan atau bahkan
tahunan pascatransplantasi. Reaksi ini ditandai dengan
penebalan dan fibrosis vaskulatur organ yang ditrans-
plantasi, meliputi imunitas selular dan humoral. Penolak-
an kronik ditangani dengan obat yang sama seperti yang
digunakan pada penolakan akut.
Transplantasi sel punca hematopoietik allogenik ada-
lah terapi yang telah terbukti untuk berbagai penyakit
maligna dan nonmaligna. Dilakukan penentuan donor
dengan HLA yang cocok, biasanya dari anggota keluarga,
kemudian pasien dikondisikan dengan terapi radiasi atau
kemoterapi dosis-tinggi, lalu sel punca donor diinfuskan.
Regimen pengondisian ini tidak hanya digunakan untuk
membunuh sel kanker dalam kasus penyakit maligna, tapi
juga menekan sistem imun secara menyeluruh sehingga
pasien tidak menolak sel punca donor. Begitu hitung
darahnya membaik (setelah dikurangi oleh regimen peng-
ondisian), pasien memiliki sistem imun baru yang tercipta
dari sel punca donor. Penolakan sel punca donor jarang
terladi, dan hanya dapat diobati dengan lebih banyak lagi
menginfuskan sel punca dari donor.
Namun, reaksi tandur-pejamu (graf-aersus-host disease,
GVHD) sangat sering terjadi pada sebagian besar pasien
yang mendapat transplan alogenik. GVHD terjadi karena
sel T donor gagal mengenali kulit, hati, dan (biasanya)
usus pasien sebagai organ tubuh sendiri sehingga me-
nyerang jaringan-jaringan tersebut. Meskipun terapi imu-
nosupresif (siklosporin, metotreksat, dan lainnya) telah
diberikan pada pasien di awal rangkaian terapi untuk
membantu mencegah perkembangan ini, GVHD biasa-
nya terjadi tanpa dapat dicegah oleh terapi imunosupresif
ini. GVHD akut terjadi dalam 100 hari pertama, dan bia-
sanya bermanifestasi sebagai ruam kulit diare berat,
atau hepatotoksisitas. Diberikan terapi tambahan, yang
selalu diawali dengan kortikosteroid dosis-tinggi, dan di-
tambahkan obat seperti mikofenolat mofetil, sirolimus,
takrolimus, daklizumab, dan lainnya; dengan angka ke-
berhasilan yang bervariasi. Umumnya GVHD akut pada
pasien akan memburuk dan menjadi GVHD kronik
(setelah 100 hari), dan keadaan ini perlu diterapi dalam
periode yang bervariasi. Namun, tidak seperti transplantasi

organ solid, pasien transplan sel punca umumnya mampu
menghentikan obat imunosupresif begitu GVHD membaik
(umumnya 1-2 tahun setelah transplantasi).
GANGGUAN AUTOIMUN
Efektivitas obat imunosupresif pada gangguan autoimun
sangatlah bervariasi. Namun, dengan terapi imunosupre-
sif, dapat dicapai remisi pada berbagai keadaan anemia
hemolitik autoimury purpura trombositopenik idiopatik,
diabetes tipe I, tiroiditis Hashimoto, dan arteritis tempo-
ral. Adanya perbaikan juga sering kali dijumpai pada pa-
sien lupus eritematosus sisternik, glomerulonefritis akuf
penghambat faktor VIII didapat (antibodi), artritis reu-
matoid, miopati inflamatorik, skleroderma, dan berbagai
keadaan autoimun lainnya.
Terapi imunosupresif diberikan pada asma kronik
bera! siklosporin sering kali efektif dalam keadaan ini,
begitu juga dengan sirolimus. Omalizumab (antibodi anti-
IgE) baru-baru ini disetujui penggunaannya pada terapi
asrna berat (lihat bagian sebelumnya). Takrolimus saat
ini masih diteliti secara klinis untuk digunakan sebagai
tatalaksana hepatitis aktif kronik autoimun dan sklerosis
multipel, tempat IFN-B berperanan besar.
TERAPI IMUNOMODULASI
Lahirnya agen yang bekerla memodulasi respons imun
ketimbang menekannya telah menjadi satu bidang pen-
ting daiam farmakologi. Pemikiran yang mendasari
pendekatan ini adalah bahwa obat seperti demikian me-
ningkatkan responsivitas imun pasien yang menderita
imunodefisiensi selektif maupun generalisata. Potensi
penggunaannya yang utama adalah pada berbagai gang-
guan imunodefisiensi, penyakit infeksi kronik, dan kanker.
Epidemi AIDS sangat meningkatkan minat dalam me-
ngembangkan obat imunomodulasi yang lebih efektif.
Sitokin
Sitokin merupakan sekelompok protein berukuran besar
dan heterogen dengan berbagai macam fungsi. Beberapa
sitokin merupakanprotein imunoregulatorikyang disintesis
di dalam sel limforetikular dan memegang berbagai peran
interaksi dalam fungsi sistem imun dan dalam kontrol
hematopoiesis. Sitokin yang telah diidentifikasi dengan
jelas dirangkumkan dalam Tabel 56-2. Pada banyak kea-
daan, sitokin memerantarai efeknya melalui reseptor pada
sel target yang relevan dan tampaknya bertingkah laku
sama seperti mekanisme kerja hormon. Pada keadaan lain,
sitokin memiliki efek antiproliferattf, antimikroba, dan
antifumor.
Kelompok sitokin pertama yang ditemukan, yakni
interferon (IFN), diikuti oleh colony-stimulating factor
IMUNOFARMAKOLOGI I 959
(CSF, dibahas pada Bab 33). CSF mengatur proliferasi dan
diferensiasi sel progenitor sumsum tulang. Kebanyakan
dari sitokin yang baru-baru ini ditemukan dikelompok-
kan sebagai interleukin (IL) dan diberi nomor menurut
penemuan mereka. Sitokin diproduksi menggunakan
teknik pengklonan gen.
Kebanyakan sitokin (termasuk TNF-cr, IFN-y, IL-2,
granulo cte colony-s timulating factor [G-CSF], dan granulo cyte-
macrophage colony-stimulating factor [GM-CSF]) memiliki
waktu-paruh serum yang sangat pendek (hitungan menit).
Sitokin biasa diberikan secara subkutan membuatnya di-
lepaskan lebih lambat ke dalam sirkulasi sehingga durasi
kerjanya lebih lama. Tiap sitokin memiliki toksisitas
masing-masing yang unik, tapi beberapa toksisitas dimiliki
bersama oleh beberapa sitokin. Sebagai contoh, IFN-c,
IFN-B, IFN-y, IL-2, dan TNF-a memicu demam, gejala
seperti-flu, anoreksia, kelelahan, dan malaise.
Interferon merupakan protein yang saat ini dikelom-
pokkan ke dalam tiga kelompok: IFN-cr, IFN-B, dan
IFN-y. Kelompok IFN-cr dan IFN-B termasuk dalam IFN
tipe 1, yakni protein stabil-asam yang bekerja pada re-
septor yang sama pada sel target. IFN-y, yang termasuk
IFN tipe II, bersifat labil-asam dan bekerja pada reseptor
yang berbeda di sel target. IFN tipe I biasanya diinduksi
oleh infeksi virus, dengan leukosit yang menghasilkan
IFN-cr. Fibroblast dan sel epitel menghasilkan IFN-p.
IFN-y biasanya merupakan produk dari limfosit T yang
teraktivasi.
IFN berinteraksi dengan reseptor sel untuk meng-
hasilkan berbagai macam efek yang bergantung pada sel
dan jenis IFN. IFN, khususnya IFN-y, menunjukkan sifat
memperkuat imun, seperti meningkatkan presentasi anti-
gen dan makrofag, sel NK, dan aktivasi limfosit T sito-
toksik. IFN juga menghambat proliferasi sel. Dalam hal
ini, IFN-cr dan IFN-B lebih kuat daripada IFN-y. Efek IFN
lainnya yang poten adalah.meningkatkan ekspresi mole-
kul MHC pada permukaan sel. Sementara semua tiga
jenis IFN menginduksi molekul MHC kelas I, hanya IFN-y
yang memicu ekspresi MHC kelas II. Pada sel glia, IFN-B
mengantagonisasi efek ini dan bahkan dapat menurunkan
presentasi antigen di dalam sistem saraf.
IFN-cr disetujui penggunaannya pada terapi beberapa
neoplasma, termasuk hairy cell leukemia, leukemia mielo-
genik kronik, melanoma maligna, dan sarkoma Kaposi,
dan digunakan pula pada infeksi hepatitis B dan C. IFN-cr
juga menunjukkan aktivitas sebagai agen antikanker pada
karsinoma sel ginjal, sindrom karsinoid, dan leukemia sel
T. IFN-B disetujui penggunaannya pada sklerosis multipel
tipe relaps. IFN-y disetujui penggunaannya pada terapi
penyakit granulomatosa kronik danIL-2, pada melanoma
maligna dan penyakit granulomatosa kronik. Berbagai
macam pemeriksaan klinis terhadap sitokin lairl termasuk
960 / BAB s6

Tabel 56-2. Berbagai sitokin.

lnterferon-a (lFN-cr) Antivirus, onkostatik, mengaktifkan sel

lnterferon-B (lFN-B) Antivirus, onkostatik, mengaktifkan sel NK
lnterferon-y (lFN-y) Antivirus, onkostatik, disekresi oleh dan mengaktifkan atau
memperbanyak sel Tn1, sel NK, CTL, dan makrofag
Interleukin-1 (lL-1) Aktivasi sel T, proliferasi dan diferensiasi sel B

lnterleukin-2 (lL-2) Proliferasi sel T, aktivasi sel TH1, NK. dan LAK
lnterleukin-3 (lL-3) Proliferasi dan diferensiasi prekursor hematopoietik
lnterleukin-4 (lL-4) Aktivasi Tr-r2 dan CTL, proliferasi sel B

!nterleukin-5 (lL-5) Proliferasi eosinofil, proliferasi dan diferensiasi sel B

lnterleukin-8 (lL-8) Kemotaksis neutrof il, proinf lamasi

lnterleukin-9 (lL-9) Proliferasi sel T
lnterleukin-1 0 (lL-1 0) Supresi sel THl, aktivasi CTI proliferasi sel B

lnterleukin-l 1 (lL-l 1) Proliferasi megakariosit, diferensiasi sel B

lnterleukin-'l 2 (lL-1 2) Proliferasi dan aktivasi sel TUI dan CTL

lnterleukin-l 3 (lL-1 3)
-----.-.--Y:1y!-"-:i-lyig-:i-T-*I--'l?-s:PI-9-n-r9I-?-":-91-1.--.-.
lnterleukin-14 (lL-14) Proliferasi dan diferensiasi sel B
lnterleukin-l 5 (lL-1 5) Aktivasi Tn1, CTL, dan NI(LAK, perluasan depot memori sel T
lnterleukin-I 6 (lL-1 6) Kemotaksis limfosit T, menekan replikasi HIV
lnterleukin-l 7 (lL-1 7) Produksi sitokin oleh sel stroma
lnterleukin-1 8 (lL-I 8) Memicu respons TH1

lnterleukin-20 (lL-20) Mempromosikan diferensiasi kulit

lnterleukin-21 (lL-21 ) Mempromosikan proliferasi sel T teraktivasi, pematangan sel NK
lnterleukin-22 (lL-22) Regulator sel Tu2
lnterleukin-23 (lL-23) Mempromosikan proliferasi sel memori THI
lnterleukin-24 (lL-24) Memicu apoptosis tumor, memicu respons THI
lnterleukin-27 {lL-27) Merangsang sel CD4 untuk menghasilkan IFN-y
lnterleukin-28 dan 29 (lL-28, lL-29) Antivirus, sifat seperti interferon
lnterleukin-30 (lL-30) Subunit p28 dari lL-27
lnterleukin-3 1 (lL-31) Berperan pada hipersensitivitas tipe I dan respons TH2
lnterleukin-32 (lL-32) Terlibat dalam inflamasi

Tumor necrasis factor-F FNF-B) Onkostatik, proinflamasi, kemotaktik

9t ""tggrt:s9l-Tv-s-l-T-y!tlilg lls:.1-- lp9-Y$i.-s-19-1y-l-':i!-- --

Granulocyte-macrophage colony-stimutating factor Produksi granulosi! monosi! eosinofil-

Eritropoietin (epoetin, EPO) Produksi sel darah merah

Trombopoietin OPO) Produksi trombosit
HCE kofaktor hematopoietik; lAK. Iymphokine-activated killer cell.
Catatan.'Banyak aktivitas interleukin yang bertumpang tindih dan mempengaruhi satu sama lain.

IL-1,, -3, -4, -6, -11, dan -12, masih dalam perkembangan.
Toksisitas IFN, yang meliputi demam, menggigil, malaise,
mialgia, mielosupresi, nyeri kepala, dan depresi, dapat
sangat membatasi penggunaan klinisnya.
TNF-ci telah banyak diuji pada terapi berbagai macam
keganasan, tapi hasilnya mengecewakan akibat adanya
toksisitas yang membatasi dosisnya. Satu pengecualian
adalah penggunaan TNF-ct intra-arteri dosis-hinggi pada
melanoma maligna dan sarkoma jaringan lunak ekstre-
mitas. Pada keadaan ini, dijumpai angka respons yang
melebihi 80%.
Sitokin sedang menjalani uji klinis sebagai adjuvan
terhadap vaksin, dan IFN serta IL-2 telah menunjukkan
beberapa efek positif dalam respons manusia terhadap
vaksin hepatitis B. IL-12 dan GM-CSF juga menuniukkan
efek adjuvan dengan vaksin. GM-CSF menarik perhatian
karena mempromosikan perekrutan antigen-presenting
cells profesional seperti sel dendritik yang diperlukan un-
tuk mempersiapkan (piming) respons limfosit-T spesifik
antigen yang naif. Beberapa pihak berpendapat bahn'a
GM-CSF sendiri merangszrng respons imun antifumor,
menyebabkan regresi turr'.or pada kanker prostat dan me-
lanoma.
Penting untuk ditekankan bahrva interaksi sitokin de-
ngan sel target sering kali menyebabkan pelepasan kaska-
de berbagai sitokin endogen I'ang berbeda, yang memun-
culkan efeknya secara sekuensial atau serentak. Sebagai
conto\ pajanan IFN-1 meningkatkan jumlah ieseptor per-
mukaan sel untuk TNF-cr pada sel target. Terapi dengan
IL-2 memicu produksi TNF-c, sernentara terapi dengan IL-
12 menri.'.r produksi IFN-y.
Penghambat Sitokin
Penggunaan terkini clari terapi imunomodulasi melibat-
kan penggunaan penghambat sitokin untuk penyakit
inflarnasi dan syok septik; pada keadaan-keadaan ini,
sitokin seperti IL-1 dan TNF-a terlibat dalam patogenesis.
Obat yang sekarang masih diteliti meliputi antibodi
monoklonal antisitokin, reseptor sitokin mudah larut
(bentuk reseptor IL-1 dan TNF-a yang mudah larut dan
terkandung secara alamiah dalam tubuh manusia), dan
antagonis reseptor IL-1 (IL-1Rcr), yuk^i anakinra- Ana-
kinra merupakan bentuk rekombinan antagonis reseptor
IL-1 alamiah yang mencegah IL-1 agar tidak berikatan
dengan reseptornya, rnemtttus kaskade sitokin i'ang di-
lepaskan jika IL-1 berikatan dengan IL-1R- Anakinra di-
setuiui penggunaannya pada pasien artritis reumatoid
dewasa yang gagal diterapi dengan satu DMARD atau
lebih. Pasien harus dipaatau secara ketat jika mereka juga
menggunakan obat anti-TNF-ct, menderita infeksi kronik,
atau menurun imunitasnYa.
IMUNOFARMAKOLOGI / 961
N IV. REAKSI IMUNOLOGIK
TERHADAP OBAT & ALERGI
OBAT
Mekanisme imun dasar dan bagaimana imunitas tubuh
dapat ditekan atau dirangsang oleh obat-obatan telah
dibahas pada bagian sebelumnya dalam bab ini. Obat-
obatan juga mengaktifkan sistem imun dengan cara yang
tidak diinginkan sehingga bermanifestasi sebagai reaksi
obat simpang. Reaksi ini biasanya dikelompokkan dalam
satu klasifikasi luas sebagai" alergiobat". Memang, banyak
reaksi obat seperti yang ditimbulkan oleh penisilirl iodi-
da, fenitoin, dan sulfonamida bersifat alergik. Reaksi obat
ini bermanilestasi sebagai erupsi kulit, edema, reaksi
anafilaktoid, glomerulonefritis, demam, dan eosinofilia.
Reaksi obat yang diperantarai oleh respons imun dapat
terjadi akibat berbagai macam mekanisme yang berbeda.
Oleh sebab itu, masing-masing tipe dari empat tipe hiper-
sensitivitas utama yang dibahas sebelumnya dalam bab ini
(halaman 943) dapat dikaitkan dengan reaksi obat alergik:
. Tipe I: Reaksi alergik akut berperantara IgE terhadap
sengatan, serbuk sari, dan oba! meliputi anafilaksis,
urtikaria, dan angioedema. IgE menempel pada sel
rr.ast jaringan dan basofil darah, dan setelah berinter-
aksi dcngan antiget.r.. sel-sel tersebut melepaskar-. me-
diatcr yang poten.
o Tipe II: Ohat-obatan sering kali memodifikasi protein
pejamu, sehingga rnemunculkan respons antibodi ter-
hadap protein yang dimodifikasi. Respons alergik ini
melibatkan lgG atau IgM yang menempel pada sel
pejamu. Sel ini kemudian akan mengalami Iisis yang
berganfung pada komplemerL atau sitotoksisitas se-
lular yang bergantung pada antibodi.
o Tipe III: Obat-obatan dapat menyebabkan timbulnya
penyakit serum (serum sickness), yang melibatkan
kompleks rtnun yang mengandung IgG dan berupa
vaskulitis multisistem be.rgantung-komplemery yang
juga dapat menyebabkan urtikaria.
. TiPe IV: Alergi yang diperantarai oleh sel adalah me-
kanisme yang terlibat dalam dermatitis kontak alergi
akibat obat topikal atau indurasi kulit di tempat pe-
nyuntikan antigen intradermal'
Pacla beberapa reaksi obat, beberapa respons hiper-
sensiLivitas ini dapat muncul secara serentak. Beberapa
reaksi simpang terhadap obat dapat salah digolongkarl
sebagai alergik atau imun, padahal sebenamya reaksi ter-
sebut sebenarnya merupakan keadaan defisierui genetik
atau idiosinkratik dan tidak diperantarai oleh mekanisme
962 / BAB s6
imun (misalnya, hemolisis akibat primakuin pada defi-
siensi glukos a-6-fosfat dehidrogenase, atau anemia aplas-
tik yang disebabkan oleh kloramfenikol).
nlencr oBAT SEGERA (TIPE l)
Alergi sensititivitas tipe I (segera) terhadap obat-obatan
tertentu timbul ketika suatu obat, yang tidak mampu
sendirian memicu respons imun, secara kovalen bertaut
dengan protein karier pejamu (hapten). Bila hal ini terjadi,
sistem imun mendeteksi konjugat obat-hapten sebagai
"komponen milik sendirt yang termodifikasi (modifed
selfl" dan berespons dengan menghasilkan antibodi IgE
yang spesifik untuk obat-hapten. Tidak diketahui me-
ngapa beberapa orang memunculkan respons IgE terha-
dap obat, dan yang lainnya memunculkan respons IgG. Di
bawah pengaruh IL-4, IL-s, dan IL-13 yang disekresi oleh
sel Ts2, sel B yang spesifik untuk obat menyekresi anti-
bodi IgE. Mekanisme timbulnya hipersensitivitas segera
berperantara-IgE digambarkan pada Gambar 56-5.
Fiksasi antibodi IgE pada reseptor Fc afinitas-tinggi
(FceeR) di basofil darah atau ekuivalennya di jaringan
(sel mast) menimbulkan terjadinya reaksi alergik akut.
Lokasi distribusi sel mast yang paling penting adalah
di kulit, epitel nasal, paru, dan saluran cerna. Bila obat
yang menimbulkan reaksi dipajankan kembali ke tubuh,
obat ini mengikat dan bertautan silang dengan basofil
serta IgE pada permukaan sel rnast untuk memunculkan
sinyal pelepasan mediator (misalnya, histamiry leukotrien,
lihat Bab 16 dan 18) dari granula. Pelepasan mediator
menyebabkan inJluks kalsium dan penurunan cAMP in-
trasel di dalam sel mast. Banyak obat yang menyekat pe-
lepasan mediator tampaknya bekerja melalui mekanisme
cAMP (misalnya, katekolamin, glukokortikoid, teofilin),
lainnya bekerja dengan menyekat pelepasan histamin, dan
sisanya menyekat reseptor histamin. Zat vasoaktif lainnya
seperti kinin juga dapat turut dihasilkan selama terjadi-
nya pelepasan. histamin. Mediator-mediator ini memulai
proses relaksasi otot polos pembuluh darah, meningkat-
kan permeabilitas pembuluh darah, hipotensi, edema, dan
bron kokonstriksi segera.
Terapi Obat untuk Alergi Segera
Kita dapat menguji individu untuk mencari kemungkin-
an sensitivitas terhadap obat dengan uji gores sederhana,
yakni dengan mengoleskan larutan obat yang sangat encer
pada kulit dan menggoresnya dengan ujung jarum. Jika
terjadi alergi, akan muncul bentol (wheal, edema) (dalam
waktu 10-15 menit) dan flare (peningkatan aliran darah).
Namun, uji kulit mungkin negatif meskipun terdapat hi-
persensitivitas IgE terhadap hapten atau produk metabo-
lik suatu obat, terutama jika pasien menggunakan steroid
atau antihistamin.
Obat-obatan yang memodifikasi respons alergi bekerja
pada beberapa taut dalam rangkaian peristiwa ini.
Prednison, sering kali digunakah pada reaksi alergi berat,
bersilat imunosupresif; obat ini menyekat proliferasi klon
yang memproduksi IgE dan menghambat produksi IL-4
oleh sel T helper pada respons IgE, karena glukokortikoid
umumnya toksik terhadap limfosit. Pada lengan eferen
dari respons alergi, isoproterenol, epinefrirl dan teofilin
mengurangi pelepasan mediator dari sel mast dan basofil
serta menghasilkan bronkodilatasi. Epinefrin melawan his-
tamin; epinefrin merelaksasi otot polos bronkiolar dan
mengontraksikan otot vaskular, sehingga meredakan bron-
kospasme dan hipotensi. Antihistamin secara kompetitif
menghambat histamin, yang jika tidak dihambat akan
menghasilkan bronkokonstriksi dan meningkatkan permea-
bilitas kapilar di ujung organ. Glukokortjkoid juga berperan
mengurangi cedera jaringan dan edema pada jaringan yang
mengalami peradangan, serta memfasilitasi ke4a katekola-
min pada sel yang mungkin refrakter terhadap epinefrin
atau isoproterenol. Beberapa agen yang diarahkan terhadap
inhibisi sintesis leukotrien dapat berrnanfaat dalam gang-
guan alergik dan peradangan akut (lihat Bab 20).
Desensitisasi Obat
Bila tidak tersedia alternatif obat yang memadai, beberapa
obat (misalnya penisilin, insulin) harus digunakan pada
penyakit yang mengancam jiwa, bahkan pada keadaan
sudah diketahui adanya sensitivitas alergi sebelumnya.
Pada keadaan seperti ini, desensitisasi kadang dapat di-
capai dengan memulai pemberian obat dalarn dosis awal
yang sangat kecil, yang kemudian perlahan ditingkatkan
dalam hitungar-r jam hingga mencapai rentang terapeutik
utuh (lihat Bab 43). Praktik ini berbahaya dan harus di-
lakukan di bawah pemantauan medis langsung, karena
anafilaksis dapat timbul sebelum desensitisasi tercapai'
Pemberian obat secara perlahan dan progresif dipikirkan
akan rnengikat semua IgE yang ada pada sel mast, memicu
pelepasan granula secara bertahap. Setelah semua IgE pada
permukaan sel mast diikat dan sel telah didegranulasi,
dosis terapeutik obat dapat diberikan dengan reaksi imun
minimal. Oleh sebab itu, pasien hanya terdesensitisasi
selama penrberian obat.
REAKST AUTOIMUN (TIPE ll)
TERHADAP OBAT
Beberapa sindrom autoimun dapat dinduksi oleh obat,
seperti lupus eritematosus sistemik setelah terapi hidrala-
zin atau prokainamid, " hepatitis lup oid" akibat sensitivitas
katartik, anemia hemolitik autoimun yang timbul akibat
pemberian metildopa, purpura trombositopenik akibat
kuinidin, dan agranulositosis akibat berbagai macam obat.
Seperti diindikasikan pada bab lain dalam buku ini, terdapat

berbagai obat yang menyebabkan reaksi tipe I dan tipe II.
Pada berbagai keadaan autoimun yang diinduksi oleh
obat-obat ini, antibodi IgG berikatan dengan jaringan yang
termodifikasi obat dan dihancurkan oleh sistem komple-
men atau oleh sel fagositik dengan reseptor Fc. Untung-
nya, reaksi autoimun terhadap obat biasanya mereda
dalam beberapa bulan setelah obat yang menimbulkan
reaksi tidak digunakan lagi. Terapi imunosupresif hanya
diberikan jika respons autoimun yang timbul sangat berat.
PENYAKIT SERUM (SERUM SICKNESS)
& REAKST VASKULITIK (TIPE lll)
Reaksi imunologik terhadap obat yang menimbulkan
penyakit serum (serum sickness) lebih umum ditemui dari-
pada respons anafilaktik segera, tapi hipersensitivitas tipe
II dan tipe III sering kali bertumpang tindih. Gambaran
klinis penyakit serum meliputi erupsi kulit urtikaria dan
eritematosa, artralgia atau artritis, limfadenopati, glome-
rulonefritis, edema perifer, dan demam. Reaksi ini umum-
nya bertahan 6-12 hari dan biasanya mereda setelah obat
yang menimbulkan reaksi dihentikan penggunaannya.
Antibodi kelas IgM atau IgG biasanya ikut terlibat. Me-
Abatacept (Orencia)
Parenteral: bubuk terlipofilisasi 250 mg/vial
Abciximab (ReoPro)
Parenteral: larutan 2 mglmL untuk suntikan lV
Adalimumab (Humira)
Parenteral:40 mg/vial untuk suntikan lV
Alefacept (Amevive)
Parenteral: 7,5, 15 mg untuk suntikan lV
Alemtuzumab (Campath)
Parenteral: 30 mg/3 mL vial untuk suntikan lV
Anakinra (Kineret)
Parenteral: semprit kaca yang sudah terisi
(prefiileA 100 mg/mL untuk suntikan SC
Globulin antitimosit (Thymoglobulin)
Parenteral: 25 mg/vial untuk suntikan lV
Arcitumomab (CEA-Scan)
Parenteral: 1 mg arcitumomab dicampur
dengan.ee'Tc 20-30 mCi untuk suntikan lV
Azathioprine (generik, lmuran)
Oral: tablet 50 mg
Parenteral: 100 mg/vial untuk suntikan lV
iBeberapa obat yang dibahas dalam bab ini tersedia
"orphan drug", tetapi tidak tercantum di sini' Obat-obat lain
yang tidak tercantum di sini akan ditemukan di bab-bab lain (lihat
indeks)
IMUNOFARMAKOLOGI I 963
kanisme terjadinya cedera jaringan adalah terbentuk dan
tertumpuknya kompleks imun tersebut pada membran
basa (misalnya, paru, ginjal), diikuti oleh aktivasi kom-
plemen dan infiltrasi leukosit, sehingga menyebabkan ter-
jadinya destruksi jaringan. Glukokortikoid berguna mere-
dakan reaksi penyakit serum berat terhadap obat' Pada
kasus berat, plasmafaresis dapat digunakan untuk mem-
bersihkan obat yang menimbulkan reaksi dan kompleks
imun dari sirkulasi.
Vaskulitis imun juga dapat dipicu oleh obat. Golongan
sulfonamida, penisilin, tiourasil, antikonvulsan, dan iodi-
da telah dipikirkan terlibat dalam inisiasi angiitis hipersen-
sitivitas. Eritema multiforme adalah suatu kelainan kulit
vaskulitik yang relatif ringan yang mungkin terjadi akibat
hipersensitivitas obat. Sindrom Stevens-Johnson mungkin
merupakan bentuk reaksi hipersensitivitas ini yang lebih
berat, meliputi eritema multiforme, artritis, nefritis, ke-
lainan sistem saraf pusat, dan miokarditis. Sindrom ini
sering dikaitkan dengan terapi sulfonamida. Pemberian
antibodi poliklonal atau monoklonal yang bukan berasal
dari manusia (nonhuman)-seperti antivenin ular derik-
dapat menimbulkan penyakit serum.
Basiliximab (Simulect)
Parenteral: bubuk 20 mg; dilarutkan untuk
suntikan lV
Bevacizumab (Avastin)
Parenteral: 5 mg/kg dalam natrium klorida 100
mL untuk suntikan
Capromab pendetide (Prostascint)
Parenteral: Capromab Pendetide 0,5 mg
dicampur dengan 1111n 5 mCi untuk suntikan
IV
Cetuximab (Erbitux)
Parenteral: 2 mg/mL dalam vial 50 mL
Cyclophosphamide (Cytoxan, Neosar)
Oral: tablet 25, 50 mg
Parenteral: 100 mg/mL untuk suntikan
Cyclosporine (Sandimmune, Neoral, SangCya)
Oral: kapsul 25,50,100 mg; larutan 100 mg/mL
Parenteral: 50 mg/mL untuk pemberian lV
Daclizumab (Zenapax)
Parenteral: vial 25 mg/5 mL untuk infus lV
Etanercept (Enbrel)
Parenteral: bubuk terliofilisasi 25 mg untuk
suntikan 5C
sebagai
(berlanjut)
 964 / BAB s6
Gemtuzumab (Mylotarg)
Parenteral: bubuk 5 mg, dilarutkan untuk
suntikan
lbritumomab tiuxetan (Zevalin)
' Parenteral:3,2 mgl2 mL untuk suntikan
lmmune globulin intravenous (lGlV) (Gamimune,
Gammagard, lveegam, polygam, lainnya)
Parenteral: larutan 5,1Ao/o; bubuk 2,5; 5;6; 10;
12 g untuk suntikan
lnfliximab (Remicade)
Parenteral: bubuk terliofilisasi 100 mg untuk
suntikan lV
lnterferon alpha-2a (Roferon-A)
Parenteral: bubuk atau larutan dalam vial atau
semprit sekali-pakai yang sudah terisi 3-3G
juta unit
lnterferon alpha-2b (lntron-A)
Parenteral: 3-50 juta uniVvial
Interferon beta-la (Avonex, Rebif)
Parenteral: bubuk 22,33, zl4 mca untuk
suntikan lV
lntederon beta-1 b (Betaseron)
Parenteral: bubuk 0,3 mg untuk suntikan SC
lnterferon gamma-l b (Actimmune)
Parenteral: vial 100 mcg
lnterleukin-2 [lL-2, aldesleukinl (proleukin)
Parenteral: vial 22juta unit
Leflunomide (Arava)
Oral: tablet 10, 20. 100 mg
Lymphocyte immune globulin (Atgam)
Parenteral: 50 mg/mL untuk suntikan (dalam
5 mL ampul)
Methylprednisolone natrium succinate (Solu-
Medrol, lainnya)
Parenteral: bubuk40, 125, 500, 1000,2000 mg
untuk suntikan
Muromonab-CD3 [OKT3l (Orthoclone OKT3)
Parenteral: ampul 5 mg/5 mL untuk suntikan
Mycophenolate mofetil (CellCept)
Oral: kapsul 250 mg; tablet 500 mg; bubuk 200
mg untuk su3pensi
Parenteral: bubuk 500 mg; larutkan untuk
penyuntikan
REFERENSI
lmunologi Umum
Egen JG, Kuhns MS, Allison JP: CTLA4: New insights into its
biological funchon-and use in tumor immunotherapy. Nature
lmmunol 2ffi2;3:611.
Goldsby RA et a7: ImnurcIogy,Sh ed. Freeman,2fi)3.
faneway C et a7: Imrmurobiology: Thc Immune System in Health and
Diseax, 6th ed. Current Biology Publications, 2005.
Nofetumomab (Verluma)
Parenteral: kit untuk pengkopelan eeTc ke
fragmen Fab nofetumomab untuk infus lV
(lihat sisipan bungkus)
Omalizumab (Xolair)
Parenteral: 202,5 mg; untuk suntikan
Pegademase bovine (Ada gen)
Parenteral: 250 uniVmL untuk suntikan lM
Catatan: Pegadamase adalah adenosin
deaminase dari sapi
Peginterferon alfa-2a (Pegasys)
Parenteral: 180 mcg/mL
Peginterferon alfa-2b (PEG-l ntron)
Parenteral: 50, 80, 120, 150 mca/0,5 mL
Prednisone (generik)
Oral: tablet 1;2,5: 1O;20; 50 mE; larutan 1; 5
mg/mL
Rho (D) immune globulin mico-dose (BayRho-D,
BayRho-D Mini-Dose, MtCRhoGAM,
RhoGam, WinRho)
Parenteral: vial dosis-mikro dan dosis-tunggal
Rituximab (Rituxan)
Parenteral: 10 mg/ml untuk infus lV
Sirolimus (Rapamune)
Oral: tablet 1 mg, larutan 1 mglmL
Tacrolimus IFK 5061 (Prograf)
Oral: kapsul0,5; '1,5 mg
Parenteral: 5 mg/mL
Topikal (Protopic): salep 0,03%, 0,'t%
Thalidomide Cl-halom id)
Oral: kapsul 50 mg
Catatan: Menurut labelnya, thalidomide
hanya digunakan pada eritema nodosum
leprosum di .A5
Tositumomab (Bexxar)
Parenteral: dua vial 225 mg sekali-pakai, dan
satu vial 35 mg; tositumomab berlabel 1131,
1,1 mg/mL pada 5,6 mCi/ml; 0,1;14 mg/mL
Trastuzumab (Herceptin)
Parenteral: bubuk 44A mg; larutkan untuk
infus lV
Sel T Helper: Th, &Thz
Maker AZ et aI: Tumor regression and autoimmunity in patients
treated with rytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4
blockade and interleukin 2 A phase I/II study. Ann Surg
Oncol 2005;12:1004.
Phan GQ et al: Cancer regression and autoimmunity induced
by cytotoxic T lymphocyte-associated antigm 4 blockade in
patients with metastatic melanoma. Proc Natl Acad Sci U SA
208;100:8372.

Hipersensitivitas
Ballow, M: -ximab this and -zumab thatl Has the magic bullet
arrived in the new millennium of medicine and science? J
Allergy Clin Immunol 2A05;L1.6:738.
Chiu AM,'Kelly KJ: Anaphylaxis: Drug allergy, insect stings, and
latex. Immunol Allergy Clin North Am 2005;25:389.
Martin E et al: Drug hypersensitivity: lnsights into pathomecha-
nisms. Allerg Immunol (Patis) 2OO5;37:207.
Autoimunitas
Arnason BG: Long-term experience with interferon beta-1b
(Betaferon) in multiple sclerosis. j Neurol 2005;252(Snpp|
3):iii28.
Brown MA: Antibody treatments of inflammatory arthritis. Curr
Med Chem 2005 ;1,2:2943.
Czaja AJ: Autoimrnune liver disease. Curr Opin Gastroenterol
2005;21:293.
Hafler DA et al: Multiple sclerosis. Immunol Rev 2005;204:208.
Weinberg JM et aI: Biologic therapy for psoriasis: An update on
the tumor necrosis factor inhibitors inflixinlab, etanercept, and
adalirirumab, and the T-cell targeted therapies efalizumab and
alefacept. J Drugs Dermatol 2005;4:5M.
Penyakit I munodefisien si
Cunningham-Ruldles C et al: Molecular defects in T- and B-
cell primary immunodeficienry diseases. Nat Rev Immunol
2005;5:880.
DiRenzo M et al: Common variable immunodeficiency: A review.
Clin Exp Med2004;3:A1
Durandy A et al: Immunoglobulin replacement therapy in primary
antibody deficiency diseases-maximizing success. Int Arch
Allergy Immunol 2005;136:217.
Agen lmunosupresif
Crane E, List A: Immunomodulatory drugs. Cancer Invest
2ffi5'23:625.
Gerards AH et al: Cyclosporine A monotherapy versus cydospo-
rine A and methotrexate combination therapy in patients with
IMUNOFARMAKOLOGI I 965
early rheumatoid arthritis: A double blind randomised placebo
conholled trial. Ann Rheum Dis2A03;62:291.
McHutchison JG, Fri-ed MW: Current therapy for hepatitis C:
Pegylated interferon and ribavirin. Clin Liver Dis 2003;7:149.
McMurray RW, Harisdangkui V: Mycophenolate mofetil: Seiective
T cell inhibition. Am J Med Sci 2002323:194.
Reichenspurner H: Overview of tacrolimus-based immunosu-
pression after heart or lung transplantation. J Heart Lung
Transplant 2005 ;24:119.
Ribatti D, Vacca A: Therapeutic renaissance of thalidomide in
the treatrnent of haematological malignancies. Leukemia
2005;79:1,525.
Antibodi Monoklonal & Globulin Antilimfosit
Jolles S et al: Clinical uses of intravenous immunoglobulin. Clin
Exp Immunol 2005 ;742:L.
Jordan SC et al: Current approaches to treatment of antibody-
mediated rejection. Pediatr Transplant 2005;9:408.
Nashan B: Antibody induction therapy in renal transplant
palients receiving calcineurin-inhibitor immunosupressive
regimens: A comparative review. BioDrugs 2005;19:39.
Weiner LM: Fully human therapeutic monoclonal antibodies. J
Immunother 2006 ;29 :1,.
Sitokin
Disis ML, Feld JJ: Mechanism of action of interferon and ribavirin
in treatment of hepatitis C. Nature 2005;436:967.
Lawson DH: Choices in adjuvant therapy of melanoma. Cancer
Control2005;12:.?36.
Drug AIIergy
Greenberger PA: Drug allergy. J Allergy Clin Immunol
20061.17 (Suppl) :546a.
Sicherer SH, leung DY: Advances in allergic skin disease,
anaphylaxis, and hypersensitivity reactions to food, drugs,
and insects. J Allergy Clin Immunol 2005;116:153-
966