2.

2 jalur biosintesis senyawa terpenoid

Jalur pemebentukan senyawa isoprene secara biokimia melewati dua jalur yaitu asam mevalonik dan
metileritritol fosfat . selama bertahun tahun jalur asam mevalonim di yakini secara umum merupakan
jalur untuk keseluruhan jajaran senyawa terpenoid alami dan turunannya. Namun, setelah ditinjau
kembali telah terbukti bahwa jalur alternatif untuk IPP dan DMAPP ada, melalui MEP, dan jalur ini
adalah mungkin lebih banyak digunakan di alam daripada mevalonate jalan. Jalur ini juga disebut
sebagai jalur mevalonate-independent atau deoxyxylulose jalur fosfat.

Tiga molekul asetil-koenzim A adalah digunakan untuk membentuk asam mevalonat. Dua molekul
menggabungkan awalnya dalam kondensasi Claisen ke berikan acetoacetyl-CoA, dan yang ketiga
dimasukkan melalui penambahan aldol stereospecific memberikan ester rantai bercabang β-hidroksi-β-
methylglutaryl-CoA (HMG-CoA) (Gambar 5.4). Molekul asetil-KoA ketiga ini tampaknya terikat pada
enzim melalui kelompok tiol, dan ini linkage selanjutnya dihidrolisis untuk membentuk gugus asam
bebas dari HMG-CoA. Di asetat jalur, thioester asam asetoasetat (terikat pada protein pembawa asil)
akan terbentuk menggunakan lebih banyak nukleofilik dari malonat AC id. Jalur mevalonate tidak
menggunakan malonyl turunan dan dengan demikian menyimpang dari jalur asetat pada langkah
pertama. Dalam

Langkah kedua, harus dicatat bahwa, murni alasan kimia, acetoacetyl-CoA adalah lebih substrat asam,
dan mungkin diharapkan bertindak sebagai nukleofil daripada asetil-KoA ketiga molekul. Enzim itu
mencapai apa itu reaksi yang kurang menguntungkan. Konversi dari HMGCoA ke dalam (3R) -MVA
melibatkan pengurangan dua langkah dari kelompok thioester menjadi alkohol primer, dan memberikan
intinya tidak dapat dibalikkan dan ratelimiting transformasi. Penghambatan yang dimediasi obat enzim
ini (HMG-CoA reductase) bisa digunakan untuk mengatur biosintesis dan mevalonate akhirnya dari
kolesterol steroid Senyawa enam karbon MVA ditransformasikan ke dalam lima karbon isoprene
terfosforilasi unit dalam serangkaian reaksi, dimulai dengan fosforilasi kelompok alkohol primer. Dua
enzim ATP-dependen yang berbeda terlibat, menghasilkan asam mevalonat difosfat, dan dekarboksilasi
/ dehidrasi kemudian ikut memberi IPP. Sementara molekul ketiga ATP diperlukan untuk transformasi
terakhir ini, tidak ada bukti untuk fosforilasi hidroksil tersier, meskipun ini akan mengubah hidroksil
menjadi lebih baikmeninggalkan kelompok. Mungkin ATP membantu hilangnyahidroksil. IPP adalah di
isomerkan ke unit isoprene lainnya, DMAPP, oleh enzim isomerase yang stereospecificallymenghapus
pro-R proton (HR) dari C-2, dan menggabungkan proton dari air ke C-4. Sementara isomerisasi bersifat
reversibel, terletak keseimbangan banyak di sisi DMAPP. Konversi ini menghasilkan elektrofil reaktif dan
karenanya a agen alkilasi yang baik. DMAPP memiliki yang baik kelompok yang meninggalkan, difosfat,
dan dapat menghasilkan melalui suatu proses SN1 suatu karbokation alilik yang distabilkan oleh
delokalisasi muatan (Gambar 5.5).

Sebaliknya, IPP dengan ikatan rangkap terminalnya lebih cenderung bertindak sebagai nukleofil,
terutama menuju DMAPP elektrofilik. Ini berbeda reaktivitas adalah dasar dari biosintesis terpenoid, dan
fitur karbonasi sangat kuat dalam mekanistik rasionalisasi jalur. 1-Deoxy-D-xylulose 5-fosfat terbentuk
dari jalur glikolitik perantara piruvatasam dan gliseraldehida 3-fosfat dengan kehilangan dari piruvat
karboksil (Gambar 5.6).
Tiamin dekarboksilasi piruvat yang dipediasi difosfat (bandingkan halaman 21) menghasilkan
asetaldehida terikat setara dalam bentuk enamine, yang bereaksi sebagai nukleofil dalam reaksi adisi
dengan gliseraldehida 3-fosfat. Selanjutnya pelepasan dari pembawa TPP menghasilkan deoksixilulosa
fosfat, yang diubah menjadi 2-C-metil-D-erythritol 4-fosfat melalui penataan ulang Reaksi, mudah
dirasionalisasi sebagai penataan ulang seperti pinacol (Gambar 5.6), digabungkan dengan reduksi.
Produk aldehida yang diharapkan dari langkah penataan ulang tidak terdeteksi, dan enzim tunggal
mengkatalisis pengaturan ulang dan reaksi reduksi tanpa pelepasan zat antara. Pengaturan analog
terlihat di biosintesis asam amino valin, leusin, dan isoleusin. Metileritritol fosfat mengandung sistem
rantai cabang setara dengan unit isoprena, tetapi urutan langkah-langkah lengkap mengarah ke
isopentenyl fosfat menengah belum dijelaskan. Reaksi metileritritol fosfat dengan cytidine triphosphate
(CTP) menghasilkan turunan cytidine diphospho (bandingkan uridine diphosphoglucose dalam glukosilasi,
halaman 29), yang kemudian difosforilasi melalui ATP. 2-fosfat yang dihasilkan diubah menjadi siklik
phosphoanhydride dengan hilangnya cytidine phosphate. Siklofosfat ini, dengan langkah-langkah yang
belum diketahui (a kemungkinan urutan diusulkan pada Gambar 5.6), sadapan ke IPP, dan menautkan
jalur deoxyxylulose dengan jalur mevalonate. DMAPP kemudian mungkin diturunkan oleh isomerisme
IPP, atau dapat diproduksi secara mandiri; ini juga masih harus diklarifikasi. Deoksixilulosa fosfat juga
berperan penting berperan sebagai prekursor tiamin (vitamin B1, halaman 30) dan pyridoxol phosphate
(vitamin B6, halaman 33). Apakah jalur mevalonate atau jalur deoxyxylulose phosphate memasok
isoprene kekurangan fosfat deoksixilulosa jalur, jadi manfaatkan jalur mevalonate secara eksklusif.

Banyak organisme lain, termasuk tanaman, adalah diperlengkapi untuk menggunakan kedua jalur,
seringkali secara bersamaan. Pada tanaman, dua jalur tampak terkotak, sehingga jalur mevalonate
Enzim dilokalisasi dalam sitosol, sedangkan enzim jalur deoksixilulosa fosfat adalah ditemukan dalam
kloroplas. Dengan demikian, triterpenoid dan steroid (produk sitosolik) dibentuk oleh jalur mevalonate,
sedangkan sebagian besar terpenoid lainnya terbentuk di kloroplas dan berasal dari deoxyxylulose
phosphate. Tentu saja ada adalah pengecualian. Ada juga contoh dimana dua jalur dapat memasok
bagian yang berbeda dari a molekul, atau di mana ada pertukaran tahap akhir perantara antara kedua
jalur menghasilkan kontribusi unit isoprena dari setiap jalur. Di bagian selanjutnya dari bab ini,
komplikasi ini tidak akan dipertimbangkan lebih lanjut, dan dalam kebanyakan kasus tidak perlu
mempertimbangkan sumber yang tepat dari unit isoprena. Satu-satunya area minat farmakologis khusus
di mana awal jalur yang menjadi perhatian khusus adalah biosintesis steroid, yang tampaknya berasal
dari mevalonate di sebagian besar organisme. Jadi, inhibitorenzim jalur mevalonate HMG-CoA reduktase
akan mengurangi produksi steroid, tetapi akan tidak mempengaruhi pembentukan terpenoid yang
diturunkan melalui deoksixilulosa fosfat. Sama halnya, itu mungkin untuk menghambat produksi
terpenoid tanpa mempengaruhi pembentukan steroid dengan menggunakan deoxyxyxlulose inhibitor
jalur fosfat, seperti antibiotic fosmidomycin dari Streptomyces lavendulae. Ini bertindak sebagai analog
dari penataan ulang menengah